MX2010013663A - Proceso para la preparacion de compuestos 6-beta-hidroxi morfinanos. - Google Patents

Abstract

La invención proporciona procesos para convertir un 6-ceto morfinano en un 6-hidroxi morfinano. En particular, la invención proporciona un proceso estereoselectivo para convertir un 6-ceto morfinano en un 6-betahidroxi morfinano. La reducción se realiza preferentemente con ácido formamidosulfínico y en presencia de un receptor de proteínas (es decir, una base) que se agrega en dos porciones, la segunda porción después de que uno de los componentes de reacción haya precipitado en la solución.

Description

OCESO PARA LA PREPARACION DE COMPUESTOS 6 -BETA-HI MORFINANOS Campo de la Invención La presente invención se refiere en ge sos para convertir un 6-ceto morfinano en un 6- nano. En particular, la invención proporciona un eoselectivo para convertir un 6-ceto morfinano -hidroxi morfinano.

Antecedentes de la Invención La reducción estereoselectiva del grupo 6 os compuestos morfinanos es un paso necesari ración de muchos compuestos a base de opiác lo, los derivados de tipo 6 -beta-hidroxi m en un potencial médico valioso para cub sidades no satisfechas del control del dolor y la xi morfinano resultante está contaminado con dades del material de partida sin convert guiente, se necesita un proceso eficaz y que s r a gran escala para convertir 6-ceto morfinano hidroxi morfinanos de calidad farmacéutica. El garantizar un alto rendimiento, una pureza e da y un aislamiento simple del compuesto deseado .

Breve Descripción de la Invención Entre los diferentes aspectos de la ción se encuentra la provisión de un proce rtir un compuesto 6-ceto morfinano de Fórmula ompuesto 6 -beta-hidroxi morfinano de Fórmula ( so comprende dos pasos secuenciales . El prim ende poner en contacto el compuesto (I) con u tor y un primer aceptor de protones para fo ra mezcla de reacción homogénea, en donde la p en donde : R se selecciona del grupo conformado por hi carbilo, hidrocarbilo sustituido y un grupo prot xi ; R1 se selecciona del grupo conforma geno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; R2 y R3 se seleccionan independientemente d rmado por hidrógeno, OH, NH2, SH, hidro carbilo sustituido, cetal alquílico, cetal roxilo; y R9 se selecciona del grupo conforma geno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y ctor de hidroxi .

Otro aspecto de la presente invención eng so para convertir un compuesto 6-ceto morfi la (III) en un compuesto 6 -hidroxi morfinano de El primer paso del proceso comprende poner en mpuesto (III) con un agente reductor y un primer rotones para formar una primera mezcla de énea, en donde parte del compuesto (III) se conv esto (IV) para formar una mezcla de ncialmente heterogénea El segundo paso del ende poner en contacto la mezcla de reacción het un segundo aceptor de protones para formar una a de reacción homogénea, en donde parte del c en donde : R se selecciona del grupo conformado por hi carbilo, hidrocarbilo sustituido y un grupo prot xi ; R1 se selecciona del grupo conforma geno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; R2 y R3 se seleccionan independientemente d rmado por hidrógeno, OH, NH2/ SH, hidro carbilo sustituido, cetal alquílico, cetal co y cetal alquil ditiólico, en donde cuando R1 entes forman un par epimérico, y donde R1 y R n formar un grupo seleccionado entre el grupo co cetal cicloalquílico, cetal cicloalquil tiólico alquil ditiólico; R5, R6 y R7 se seleccionan independie grupo conformado por hidrógeno, halógeno, NH2, Descripción Detallada de la Invención -- La presente invención proporciona un proce onversión selectiva de 6-ceto morfinanos en xi morfinanos, sales, intermediarios y anál . Se ha descubierto que poner en contacto la m ión heterogénea formada durante la reducción esto 6-ceto morfinano en una mezcla de ntrada con aceptor de protones adicional pro ción de una mezcla de reacción homogénea, en del compuesto 6-ceto se puede convertir en el c roxi morfinano. Sorprendentemente, la adición de or de protones al comienzo de la reacción o ante eacción se vuelva heterogénea produciendo rend es, una menor conversión estereoselectiva ezas. Como se explica en los ejemplos, este ce altos rendimientos del isómero beta.

XÍ morfinano correspondiente hasta que se fo a de reacción sustancialmente heterogénea. El del proceso comprende poner »en contacto la me ión heterogénea con un segundo aceptor de protó r una segunda mezcla de reacción homogénea, en esto 6-ceto morfinano que no se convirtió esto ß-hidroxi morfinano en el primer paso se c compuesto 6-hidroxi morfinano. El isómero pred compuesto 6-hidroxi morfinano es el epímero xi .

A título informativo, los átomos de los an compuesto morfinano se enumeran como se i nuación en el diagrama. Los compuestos morfinano os asimétricos. En particular, el núcleo morfina cuatro carbonos quirales; concretamente, C-5, C-9. sión de un proceso para convertir un compuest nano de Fórmula (I) en un compuesto 6-hidroxi m rmula (II) . A título ilustrativo, el Esquema de resenta la formación del compuesto 6-hidroxi m rmula (II) de acuerdo con un aspecto de la inven Esquema de Reacción 1 en donde : R se selecciona del grupo conformado por hi carbilo, hidrocarbilo sustituido y un grupo prot etal cicloalquílico, cetal cicloalquil tiólico alquil ditiólico; R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independie rupo conformado por hidrógeno, halógeno, NH2/ CN, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; R8 se selecciona del grupo conformado por h roxilo y R9 se selecciona del grupo conforma geno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y ctor de hidroxi .

En una iteración preferida, los constituy acción comprenden: R se selecciona del grupo conformado por hi lo y metilo; R1 se selecciona del grupo conforma geno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, b rmula (I) puede ser (+) o (-) . Además, la confi s carbonos quirales C-5, C-13, C-14 y C-9 del c ser, respectivamente, RRRR, RASA, RRRS, RRSS RSRS, RSSS, SRRR, SRSR, SRAS, SRSS, SSRR, SSSR, siempre que los carbonos C-15 y C-16 se en en la cara alfa o en la cara beta de la molécul La actividad óptica de un 6-hidroxi m spondiente con la Fórmula (II) puede ser ( + ) o ( guración de los carbonos quirales, C-6, C-5, C- puede ser, respectivamente, RRRRR, RRRRS, RRRRS , RRRSS, RRSSR, RRSSS, RSRRR, RSRRS, RSSRR, , RSRSS, RSSSR, RSSSS, SRRRR, SRRRS, SRSRR, , SRRSS, SRSSR, SRSSS, SSRRR, SSRRS, SSSRR, , SSRSS, SSSSR o SSSSS, siempre que los carbono se encuentren ambos en la cara alfa o en la cara lécula y el 6-hidroxi se encuentre en la cara be Esquema de Reacción 2. en donde : R se selecciona del grupo conformado por hi carbilo, hidrocarbilo sustituido y un grupo prot xi ; R1 se selecciona del grupo conforma geno, hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido; R2 y R3 se seleccionan independientemente d rmado por hidrógeno, OH, NH2, SH, hidro R se selecciona del grupo conformado por h roxilo; y R9 se selecciona del grupo conforma geno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido y ctor de hidroxi .

En una iteración preferida, los constituy accion comprenden: R se selecciona del grupo conformado por hi lo y metilo; R1 se selecciona del grupo conforma geno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo, b R2, R3, R4, R5 y R7 son cada uno hidrógeno; R8 se selecciona del grupo conformado por , OH, O-metilo y O-bencilo; R10 se selecciona del grupo conformado por La actividad óptica de un 6-hidroxi m spondiente con la Fórmula (IV) puede ser (+ ) o ( guracion de los carbonos quirales C-6, C-13, C- ser, respectivamente, RRRR, RRSR, RRRS, RRSS RSRS, RSSS, SRRR, SRSR, SRRS, SRSS, SSRR, SSSR, siempre que los carbonos C-15 y C-16 se en en la cara alfa o en la cara beta de la molécu oxi se encuentre en la cara beta de la molécula. (c) Paso ?: contacto con un agente reduct r aceptor de protones El paso A del proceso comprende poner en mpuesto 6-ceto morfinano (I) con un agente reduc r aceptor de protones para formar una primera m ión homogénea. En general, el agente reductor e para emplear en una reducción química. Los tores adecuados para la reducción estereoselec cloruro de cromo, acetato de cromo y análogos) orgánico o inorgánico (p. ej . , ácido acético bico, ácido fórmico, ácido propiónico, uoroacético, ácido p-toluensulfónico, ácido clo logos) . En una modalidad preferida, el agente ser un ácido sulfínico. En una modalidad ejem sulfínico puede ser el ácido formamidin sulfíni La cantidad de agente reductor que se cto con el compuesto 6-ceto morfinano puede rá . Normalmente, la molaridad/relación mol esto 6-ceto morfinano respecto al agente reduct r de 1:2 a aproximadamente 1:8. En una m rida, la molaridad/relación molar- del compuest nano respecto al agente reductor puede variar imadamente 1:5. En una modalidad ejempl idad/relación molar del compuesto 6-ceto m 4, y análogas) , sales de bicarbonato (tales co ío, NaHC03, KHC03, LiHC03 y análogas) y mez squiera de las anteriores. En una modalidad pr eptor de protones puede ser NaOH , KOH, Na2C03 o modalidad ejemplar, el aceptor de protones pu La cantidad del primer aceptor de protones en contacto con el compuesto 6-ceto morfinan r y variará. La molaridad/relación molar del c o morfinano respecto al primer aceptor de proton r de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:11. idad preferida, la molaridad/relación mol esto 6-ceto morfinano respecto al primer ace nes puede variar de aproximadamente imadamente 1:9. En una modalidad ejempl idad/relación molar del compuesto 6-ceto m diluida, una solución salina simple, una nada, etc.), un alcohol de cadena inferior (t ol, etanol y análogos) y combinaciones de ést íos no limitantes de solventes apróticos ntes etéreos, acetona, acetonitrilo, ilformamida (DMF) , sulfóxido de dimetilo (DMSO ilpropionamida, 1 , 3 -dimetil-3 ,4,5, 6 -tetrahidr idinona, 1 , 3-dimetil-2-imidazolidinona, oxietano, N, -dimetilacetamida, N-metilpirrol to de etilo, formiato de etilo, etil metil mida, hexametilfosforamida, acetato de meti acetamida, N-metilformamida, cloruro de m benceno, nitrometano, propionitrilo, su metilurea, tetrahidrofurano, tolueno, tricloro naciones de éstos. En una modalidad prefer nte puede ser un solvente prótico. En una m nano. En otra modalidad preferida; el vol nte que se pone en contacto con el compuesto nano puede variar de aproximadamente 9 li imadamente 16 litros de solvente por kilog esto 6-ceto morfinano. En una modalidad ejemp en del solvente que se pone en contacto con el c o morfinano puede ser de aproximadamente 10 li ramo de compuesto 6-ceto morfinano.

La reacción se suele llevar a cabo ratura que varía de aproximadamente 2 imadamente 75 °C. En una modalidad preferi ratura de la reacción puede variar de aproxim a aproximadamente 70 °C. En otra modalidad prefe ratura de la reacción puede ser de aproximadamen na modalidad ejemplar, la temperatura de la ser de aproximadamente 65 °C. La reacción se fase sólida. Cuando la mezcla de reacc ncialmente heterogénea, la reacción se detien rsión del compuesto 6-ceto en el compuesto 6 ialmente se paraliza. Como se emplea en la pres no "detenerse" se refiere a una reacción en d rsión se paraliza completamente o se ralentiz tan lenta que esencialmente se paraliza.

Sin embargo, antes de detener la reacció A, normalmente al menos aproximadamente un esto ß-ceto se convierte en el compuesto 6-hid odalidad, al menos aproximadamente un 50% del c o se puede convertir en el compuesto 6-hidroxi so A. En otra modalidad, al menos aproximadament compuesto ß-ceto se pude convertir en el comp xi durante el paso A. En otra modalidad más, imadamente un 70% del compuesto 6-ceto s (d) Paso B: contacto con un segundo ace nes El paso B del proceso comprende agregar un or de protones a la mezcla de reacción sustanc ogénea, en donde se forma una segunda mezcla de énea y el compuesto 6-ceto que no se convirti esto 6-hidroxi en el paso A se convierte en el c roxi . En general, el segundo aceptor de protone a mayor de aproximadamente 10.0. Se presentan a rotones adecuados anteriormente en (II) (c) . La i segundo aceptor de protones empleado en el paso la misma que la del primer aceptor de protones i paso A. Como alternativa, la identidad del or de protones puede ser diferente de la del or de protones. En una modalidad preferida, el or de protones puede ser hidróxido sódico. do aceptor de protones se agrega en un volumen lumen total de la mezcla de reacción no aumente imadamente un 20%. En algunas modalidades, el vo acción aumenta menos de un 20%, menos de aproxim 5%, menos de aproximadamente un 10%, me imadamente un 5%, menos de aproximadamente un 2 roximadamente un 1%.

Sin unirse a ninguna teoría en particular, la adición del segundo aceptor de protones c saturación del compuesto 6 -ceta, en la cual la m ión se vuelve homogénea. Por lo tanto, la form eacción homogénea permite la conversión del comp sin reaccionar en el compuesto 6-hidroxi. La rea a cabo a la temperatura y en las condiciones i iormente. Normalmente, la reacción se deja re te un periodo de tiempo suficiente para que f variar dependiendo del compuesto que se si lmente, el rendimiento del producto puede ser aproximadamente un 70%. Dicho de otra , forma, imadamente un 70% del compuesto 6-ceto se rtir en el compuesto 6-hidroxi en ambos pasos A acción. En una modalidad, al menos aproximadam el compuesto 6-ceto se puede convertir en el c roxi en los pasos A y B. En otra modalidad, a imadamente un 90% del compuesto 6-ceto s rtir en el compuesto 6-hidroxi durante los pasos tra modalidad, al menos aproximadamente un esto 6-ceto se puede convertir en el compuesto 6 te los pasos A y B.

El producto de la reacción puede compren a de epímeros 6-beta-hidroxi y 6-alfa-lmente, la relación epimérica de 6-beta-hidroxi formamidin sulfínico, el primer y el segundo ac nes son hidróxido sódico y el solvente prótico elaciones molares del compuesto 6-ceto morfinano gente reductor, al primer aceptor de protone do aceptor de protones pueden ser 1:4:7:1, imadamente se emplean 10 litros de solvente pró ramo de compuesto 6-ceto morfinano. La reacción o a una temperatura de aproximadamente 65 °C en a e .

(II) Compuestos preparados a partir de xi morfinanos Los procesos para convertir el grupo 6-cet 6-beta-hidroxi pueden dar como resultado un morfinano o un intermedio morfinano, que S icar en uno o más pasos adicionales para obt esto final deseado. Además,- la conversión de u Nalbufma Oximotfol Oxicodol tereoméricas , q irales y todas las formas is tricas de una estructura, a menos que se íficamente la estereoquímica o la forma i a .

El término "aciio" , como se emplea en la p o incluido en otro grupo, denota la fracción por eliminación del grupo hidroxi del grupo C0 carboxílico orgánico, por ejemplo, RC(O)-, don RiO- , R^ -, o RiS-, Ri es hidrocarbilo, hidr osustituido o heterociclo, y R2 es hi carbilo o hidrocarbilo sustituido.

El término "alquilo" , como se emplea nte, describe grupos que son preferentemente iores que contienen de uno a ocho átomos de ca dena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pu dena lineal o ramificada, o cíclicos, e incluyen nte, describe grupos que son preferiblemente al iores que contienen de dos a ocho átomos de ca dena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pu dena lineal o ramificada, e incluyen etinilo, pr ilo, isobutinilo, hexinilo y análogos.

El término "aromático" , como se emplea nte solo o incluido en otro grupo, denota grupos ocíclicos aromáticos opcionalmente sustituidos s aromáticos son preferiblemente grupos mono-, clicos que contienen de 6 a 14 átomos en la po o. El término "aromático" engloba los grupos " roarilo" que se definen a continuación.

El término "arilo" , como se emplea en la o incluido en otro grupo, denota grupos homo ticos opcionalmente sustituidos, preferentemente licos que contienen de 6 a 12 carbonos en la po plean en la presente solos o incluidos en otr an grupos aromáticos o no aromáticos, m licos, completamente saturados o insa nalmente sustituidos que poseen al menos un het menos un anillo y preferiblemente 56 6 átomos o. El grupo heterociclo posee preferiblemente s de oxígeno y/o de 1 a 4 átomos de nitrógen o, y está unido al resto de la molécula a trav no o un heteroátomo. Los grupos hetero iares incluyen heteroaromáticos como los iben a continuación. Los sustituyentes ej yen uno o más de los siguientes grupos: hidro carbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, xi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, h , amino, ciano, cetales, acétales, esteres y éte El término "reacción homogénea" , como se e nilo y arilo. Estos restos también incluyen lo, alquenilo, alquinilo y arilo sustituidos p s hidrocarburo alifáticos o cíclicos como a narilo y alquinarilo. A menos que se ind ario, estas fracciones comprenden preferentement omos de carbono .

El término "grupo protector de hidroxi", a en la presente, denota un grupo capaz de pro hidroxi libre ("hidroxi protegido") que, ión de protección, se puede eliminar sin afe de la molécula. Los grupos protectores lares incluyen grupos protectores de oxí natos de alquilo y sulfonatos de arilo, éte lo, alilo, trifenilmetílico (tritílico o Tr) , be oxibencílico (PMB) , p-metoxifenílico (PMP) ) , ejemplo, de metoximetilo (MOM) , 8-metoxieto S grupos protectores para el grupo hidroxi y su rotective Groups in Organic Synthesis" de T.W. . Wuts, John Wiley & Sons, 1999.

Las fracciones "hidrocarbilo sustituido" iben en la presente son fracciones hidrocarb sustituidas con al menos un átomo que no sea idos las fracciones en las cuales un átomo de l nada está sustituido con un heteroátomo como ni no, silicio, fósforo, boro, azufre o un átomo h sustituyentes incluyen halógeno, heterociclo, noxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, xi , nitro, amino, amido, nitro, ciano, les, ésteres y éteres.

Cuando se presentan elementos de la ción o modalidades preferidas de estos, se pret artículos "un/una", "el/la" y "dicho/a" indiq limitante .

Los siguientes ejemplos se incluyen como mu idades preferidas de la invención. Los experto ia se darán cuenta de que las técnicas present siguientes ejemplos representan técnicas q tores han descubierto que funcionan bien en la invención. Sin embargo, los expertos en la ma ista de la presente descripción, se darán cuent ueden realizar muchos cambios en las mod íficas que se presentan y se seguiría obteni tado idéntico o similar sin distanciarse aleza y el alcance de la invención, par lo tan puesto se debe interpretar con carácter ilustrat ante .

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran varias mod Se agregaron 1.00 gramos ele HCl de oxi .28 gramos de ácido formamidin sulfín valentes) al matraz de tres bocas dotado ador, un equipo de calentamiento y una fu ógeno . Posteriormente, se agregaron 10.0 mi ción acuosa de NaOH 2N en atmósfera de nit ncendió el agitador y la mezcla se calent La reacción se dejó reaccionar durante 2 temperatura, periodo durante el cual la ujo una suspensión blanca. Tras agregar 1 solución acuosa de NaOH 3N a la suspens vo una solución transparente. La reacc uvo a esta temperatura durante 2 horas eriormente se enfrió. El pH de la soluc ción se ajustó a 10-10.5 empleando una s sa saturada de NH4C1. El producto precipi Se agregaron 1.00 gramo de HCl de naltrexon s de ácido formamidin sulfínico (4 equivalente z de tres bocas dotado de un agitador, un e tamiento y una fuente de nitrógeno. Posteriorm aron 10.0 mi de una solución acuosa de NaO fera de nitrógeno. La mezcla se agitó y se calen . La reacción se dejó reaccionar durante 2 hora ratura, periodo durante el cual la mezcla pro nsión blanca. Tras agregar 1 mi de una solució NaOH 3N a la suspensión, se formó una Ejemplo 3. Preparación de 6 -beta-hidroxilsi educción de sinomenina La síntesis de 6-beta-hidroxil sinomen senta en el siguiente esquema: Se agregaron 1.00 gramo de HCl de naltrexon de ácido formamidin sulfínico (4 equivalente z de tres bocas dotado de un agitador, un e tamiento y una fuente de nitrógeno. Posteriorm aron 10.0 mi de una solución acuosa de NaO ólido blanco y se separó por filtración. La rsión fue normalmente superior a un 99% en este ecuperación fue normalmente superior a un eoselectividad del isómero beta fue aproxim .

Ejemplo 4. Preparación del derivado de tipo xilbromosinomenina La síntesis de 6 -beta-hidroxil bromo-sinom senta en el siguiente esquema: Se agregaron 1.03 gramos de naftrexona . HC parente . La reacción se mantuvo a esta tem te 2 horas más y posteriormente se enfrió. El p ión de reacción se ajustó a 10-10.5 emplea ión acuosa saturada de NH4C1. El producto precip ólido blanco y se separó por filtración. La rsión fue normalmente superior a un 90% en este ecuperación fue normalmente superior a un eoselectividad del isómero beta fue aproxim .

Ejemplo 5: Preparación de (+) -ß-naltrexol Se preparó (+) ß-naltrexol a partir exona de acuerdo con el siguiente esquema de rea a reacción había finalizado. Se agregó agua (15 e ajustó con ácido acético glacial hasta pH=9 nido acuoso se extrajo con cloroformo (3 X 10 de cloroformo combinadas se lavaron con agua Los solventes volátiles se eliminaron a presión alentamiento ligero. Se recuperó el (+) ß—naltre omo un sólido blanquecino.

Ejemplo 6: Preparación de (+) -3-naloxol Se preparó ( + ) -ß-naloxol a partir de ( + ) - uerdo con el siguiente esquema de reacción: -Naltrexona (4 ct- Nalo mayor menor nido acuoso se extrajo con cloroformo (3 X 10 de cloroformo combinadas se lavaron con agua Los solventes volátiles se eliminaron a presión calentamiento ligero. Se recuperó el (+) -ß—nalo omo un sólido blanquecino.

Se hace constar que con relación a esta f método conocido por la solicitante para llev ica la citada invención, es el que resulta cla nte descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, s ropiedad lo contenido en las siguientes reivindicacione 1.- Un proceso para preparar un compuesto, cara comprende: (a) poner en contacto el compuesto 6-ceto mor ia ,(I) con un agente reductor y un primer aceptor de fornar una primera mezcla de reacción homogénea, en do ompuesto (I) se convierte en un compuesto 6-hidroxi mor la (II) para obtener una mezcla de reacción sustan ogénea; y (b) poner en contacto la mezcla de reacción he n segundo aceptor de protones para formar una segunda ión homogénea, en donde parte del compuesto (I) q rtió en compuesto (II) en el paso (a) se convierte en - en donde : R se selecciona entre hidrógeno, hidro carbilo sustituido y grupo protector de hidroxi; R1 se selecciona entre hidrógeno, hidroca carbilo sustituido; R2 y R3 se seleccionan independientement geno, OH, NH2, SH, hidrocarbilo, hidr tuido, cetal alquílico, cetal alquil tiólico l ditiólico, en donde cuando R y R son di n un par epimérico, y donde R1 y R2 juntos puede rupo seleccionado entre cetal cicloalquílico alquil tiólico y cetal cicloalquil ditiólico; R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independie hidrógeno, halógeno, NH2, CN, SH, CF3, OR9, hidr rocarbilo sustituido; R8 se selecciona entre hidrógeno e hidroxi; 9 obtener una mezcla de reacción sustanc ogénea; y (b) poner en contacto la mezcla de ogénea con un segundo aceptor de protones para egunda mezcla de reacción homogénea, en donde p esto (III) que no se convirtió en compuesto (I (a) se convierte en compuesto (IV) , teniendo so de los pasos (a) y (b) de acuerdo con el e ión : n un par epimérico, y donde R y R juntos puede rupo seleccionado entre cetal cicloalquílico alquil tiólico y cetal cicloalquil ditiólico; R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independie hidrógeno, halógeno, NH2, CN, SH, CF3/ OR9, hidr rocarbilo sustituido; R8 se selecciona entre hidrógeno e hidroxi; R9 se selecciona entre hidrógeno, hidro carbilo sustituido y grupo protector de hidroxi. 3. - El proceso de conformidad c ndicación 1 ó 2, caracterizado porque: R se selecciona entre hidrógeno, alquilo y R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, bencilo y C(0)nR10; R2, R3, R4, R5 y R7 son cada uno hidrógeno; R6 se selecciona entre H, Br, Cl, F, OH, O- 5. - El proceso de conformidad c ndicación 4, caracterizado porque la relación e los epímeros 6 -beta-hidroxi y 6 -alfa-hidroxi m lecciona entre al menos 4:1, al menos 50:1 y imadamente 99:1. 6. - El proceso de conformidad con cualqu reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el tor es un ácido sulfínico seleccionado entre midin sulfínico y el ácido hidroximetansulfínic r aceptor de protones y el segundo aceptor de eleccionan independientemente entre hidróxido d xido de potasio, carbonato de potasio y bicarb . 7. - El proceso de conformidad con cualq reivindicaciones 1 y 3 a 6, caracterizado po idad/relación molar del compuesto (I) respecto a e reductor es de aproximadamente 1:2 a aproxim la molaridad/relación molar del compuesto (III) rimer aceptor de protones es de aproximadament imadamente 1:11; y la molaridad/relación mo esto (III) respecto al segundo aceptor de proton imadamente 1:0.5 a aproximadamente 1:2. 9. - El proceso de conformidad con cualqu eivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la eva a cabo en presencia de un solvente prótico. 10. - El proceso de conformidad con cualq reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la lleva a cabo a una temperatura que va imadamente 20 °C a aproximadamente 75 °C. 11. - El proceso de conformidad con cualq reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque imadamente un 40% del compuesto (I) se convier (a) como en el (b) . 13. - El proceso de conformidad con cualqu eivindicaciones 1,3 a 7, y 9 a 12, caracterizad ctividad óptica del compuesto (I) es (+ ) o (-) guracion de C-5, C-13, C-14 y C-9, respectivame ciona entre RRRR, RRSR, RRRS , RRSS, RSRR, RSSR SRRR, SRSR, SRRS, SRSS , SSRR, SSSR, SSRS re que los carbonos C-15 y C-16 se encuentren ra alfa de la molécula o en la cara beta de la m actividad óptica del compuesto (II) es (+) o (- guracion de C-6, C-5, C-13, C-14 y C-9, respecti lecciona entre RRRRR, RRRR, RRSRR, RRSRR, RRRSR, , RRSSS, RSRRR, RSRRS, RSSRR, RSSRS, RSRSR, , RSSSS, SRRRR, SRRRS , SRSRR, SRSRS, SRRSR, , SRSSS, SSRRR, SSRRS, SSSRR, SSSRS, SSRSR, SSRS SS, siempre que los carbonos C-15 y C-16 se en ra alfa de la molécula o en la cara beta de la m actividad óptica del compuesto (IV) es (+) o (-guracion de C-6, C-13, C-14 y C-9, respectivam ciona entre RRRR, RRSR, RRRS , RRSS, RSRR, RSS SRRR, SRSR, SRRS, SRSS, SSRR, SSSR, SSRS re que los carbonos C-15 y C-16 se encuentren ra alfa de la molécula o la cara beta de la mol hidroxi se encuentre en la cara beta de la moléc