CN104672142B - 二元结构青藤碱衍生物的制备及医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及二元结构青藤碱衍生物的制备及医药用途，具体涉及二元结构青藤碱衍生物的合成及其在制备抗炎和抗神经退行性疾病药物中的应用，属于医药技术领域；本发明以青藤碱或青藤碱结构类似物为原料，与N‑碘代丁二酰亚胺 (NIS)，制备1‑碘代的青藤碱或青藤碱结构类似物；进一步通过Heck反应，与丙烯酸酯偶联得到1‑丙烯酸酯取代的二元青藤碱衍生物；采用二元结构青藤碱衍生物进行酶、细胞、小鼠药效试验，结果显示二元结构青藤碱衍生物能够抑制NF‑κB表达、抗炎、保护PC12神经细胞、降低神经小胶质细胞BV‑2释放NO、增强端粒酶活性等活性，具有良好的抗炎和抗神经退行性疾病的潜力和临床应用价值。

Description

二元结构青藤碱衍生物的制备及医药用途
技术领域
本发明涉及二元结构青藤碱衍生物的制备及医药用途，具体涉及二元结构青藤碱衍生物的合成及其在制备抗炎和抗神经退行性疾病药物中的应用，属于医药技术领域。
背景技术
青藤碱（sinomenine, abbr. sino， 式1）临床上主要用于治疗风湿、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎等难于治愈的炎症，与雷公藤多苷和白芍苷一起，是治疗类风湿性关节炎的三种常用植物药。青藤碱通过调节免疫细胞、NF-κB信号通路及相关炎症因子的活性而发挥显著的抗炎免疫效应(Wang, Y, et al., J. Ethnopharm., 2005, 98(1-2): 37-43；Zhao, Y, et al., Int. Immunopharmacol., 2007, 7(5): 637-645)，同时还具有抗肿瘤、神经保护及戒毒等生物活性。
式1 青藤碱和咖啡酸苯乙酯的化学结构
咖啡酸苯乙酯(CAPE，式1)是一种苯丙素类小分子化合物，通过阻止NF-κB通路中的p65亚单位核转录, 抑制NF-κB与DNA的结合，是一种针对NF-κB信号通路的特异性抑制剂(Natarajan, K, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1996, 93(17): 9090-9095)。CAPE通过抑制NF-κB活性，表现显著的抗炎、抗肿瘤、抑制氧化应激、保护神经元损伤等生物活性(马瑞丽, 等. 中国药理学与毒理学杂志，2012, 26(3): 393-396)。
根据药物协同原理，兼有青藤碱和CAPE的结构特点的二元结构青藤碱衍生物，可能存在基于NF-κB抑制和协同作用的抗神经炎症和神经保护活性。但是迄今未见兼有吗啡烷生物碱和苯丙素二元结构特征的青藤碱衍生物的制备方法及其防治神经退行性疾病的报道。
因此，设计并合成一系列兼有青藤碱和CAPE的结构特点的二元结构青藤碱衍生物，并从中寻找具有潜在的更强活性、更低毒性的化合物，并应用于防治神经退行性疾病，将具有重要的临床和社会意义。
式2 二元结构青藤碱衍生物的设计。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一类具有新的化学结构特征的青藤碱衍生物或其药学可接受的盐，其二元青藤碱衍生物通式如下式所示：
其中R1和R2 共同形成羰基或R1是H的同时R2是OH；
R3和R4 各是氢原子，或共同形成双键；
R5和R6 分别或同时为H, CH3和CH3CO；
R7为H，CH3，C2H5，C3H7，PhCH2，PhCH2CH2。
其中所述用以成盐的可药用酸选用盐酸、氢溴酸、硫酸、酒石酸、柠檬酸、草酸等，优选盐酸、氢溴酸或硫酸。
其药用盐的制备，以甲醇、丙酮、乙醇及其任意比例的混合液或其与水的混合液为溶剂，优选乙醇或甲醇。
本发明目的之二是提供上述二元青藤碱衍生物的制备方法。
其中所述1-丙烯酸酯取代的青藤碱衍生物的制备方法，按照下述步骤进行：以青藤碱或青藤碱结构类似物（6β-羟基青藤碱，7, 8-二氢青藤碱或6β-羟基-7, 8-二氢青藤碱）为原料，与N-碘代丁二酰亚胺 (NIS)，制备1-碘代的青藤碱或青藤碱结构类似物；进一步通过Heck反应，与丙烯酸酯偶联得到1-丙烯酸酯取代的二元青藤碱衍生物。
其中，1-丙烯酸酯取代的青藤碱衍生物：是指1-位上有丙烯酸酯的青藤碱衍生物；1指的是青藤碱及青藤碱结构类似物的1-位，在这类化合物中，统一的认为链接丙烯酸酯的位置为1位。
其中所述Heck反应的实验操作如下：1-碘代的青藤碱或青藤碱结构类似物、四(三苯基膦)钯或醋酸钯/三苯基膦、丙烯酸酯，依次加至含有三乙胺和DMF混合液（1:3，v/v）中，75℃~90℃条件下搅拌2~5 h，优选80℃~85℃下搅拌2~3 h。
其中，1-碘代青藤碱衍生物与钯催化剂的摩尔比为1：1/10~1/30，优选 1：1/15~1/20； 1-碘代青藤碱衍生物与丙烯酸酯的摩尔比是1：1~1：10，优选 1：2~1：5。
本发明目的之三是提供了上述青藤碱衍生物在制备防治神经退行性疾病药物中的用途。
本发明中，采用NF-κB模型、小鼠耳肿胀模型，PC12细胞模型，BV-2细胞模型，端粒酶TRAP实验模型评价上述结构化合物的抗炎及神经保护、抗神经炎症活性。药理实验表明涉及的青藤碱衍生物具有良好的防治神经退行性疾病的潜力。
本发明提供的青藤碱衍生物结构新颖，兼具吗啡烷生物碱和苯丙素二元结构特征，并首次报道其在抗炎和防治神经退行性疾病领域中的应用。
附图说明：
图1为青藤碱衍生物作用于BV-2细胞的形态图。
图2 为青藤碱衍生物对HEK293T细胞端粒的影响图；图2A、2B为青藤碱衍生物的TRAP图；图2C、2D 为青藤碱衍生物对端粒酶活性图。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明进一步说明，以下所列举的实施例不以任何方式构成限制。
实施例1：1-碘青藤碱的制备
将990 mg (3 mmoL) 青藤碱溶于20 mL二氯甲烷（DCM）中，分两次加入NIS 739.5mg (3.3 mmoL)，室温下搅拌4 h，TLC检测，直至反应基本完全。蒸除大部分溶剂后加入50mL乙酸乙酯，用2×20 mL NH4Cl水洗涤，有机层用饱和食盐水 20 mL洗涤后经无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂后经硅胶柱纯化 (CHCl3:CH3OH=10:1)，得浅黄色固体1-碘青藤碱835.0 mg，得率84.6%，ESI-MS: m/z 456.1 [M+H]+。
实施例 2：二元结构青藤碱衍生物的制备
将1-碘代青藤碱 1.41 g (3.1 mmol)，三苯基膦（PPh3）280 mg (0.31 mmol)，醋酸钯（Pd(OAc)2）35 mg (0.16 mmol)加到35 mL DMF-三乙胺（DMF-Et3N） (3:1) 混合液中，抽真空15 min后补入N2，再抽真空15 min，注入1.8 mL(5 eq) 丙烯酸乙酯并补入N2，在80℃下反应3 h。反应结束后加入80 mL水，用100 mL×3 乙酸乙酯萃取，有机层合并后用50 mL×3饱和食盐水洗涤，合并3次的水层，用50 mL乙酸乙酯萃取，全部有机层合并，干燥。蒸除大部分溶剂至10 mL，于冰箱内静置过夜，析出淡黄色固体0.5 g，母液蒸干后经硅胶柱纯化，得0.4 g固体，总得1-丙烯酸乙酯青藤碱(H-1) 0.897 g，收率67.7％。
化合物H-1结构确证：ESI-MS: m/z 428.3 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.98 (1H, d, J =16.0 Hz, H-a), 6.92 (1H, s, H-2), 6.22 (1H, d, J =16.0 Hz, H-b), 5.44 (1H, d, J =2.0 Hz,H-8), 4.34 (1H, d, J =15.6 Hz, H-5a), 4.28 (2H, q,J = 7.2 Hz, H-1′), 3.85 (3H, s, 3-OCH 3), 3.49 (3H, s, 7-OCH 3), 3.28 (1H, t, J=4.4 Hz, H-9), 3.11 (1H, d, J =18.4 Hz, H-10a), 3.03 (1H, s, H-14), 2.69 (1H,dd, J =18.4, 5.6 Hz, H-10b), 2.55 (1H, dd, J =9.6, 2.4 Hz, H-16a), 2.48 (1H,d, J =16.0 Hz, H-5b), 2.43 (3H, s, N-CH 3), 1.86-2.07 (3H, m, 2×H-15, H-16b),1.38 (3H, br s, H-2′).
将1-碘代青藤碱 1.4 1g (3.1 mmol)，四(三苯基膦)钯（Pd(PPh3)4 ）358 mg(0.31 mmol)，加到35 mL DMF-三乙胺（DMF-Et3N） (3:1) 混合液中，注入2.8 mL(10 eq)丙烯酸甲酯并N2保护，在90℃下反应2 h。反应结束后加入80 mL水，用100 mL×3 乙酸乙酯萃取，有机层合并后用50 mL×3饱和食盐水洗涤，合并3次的水层，用50 mL乙酸乙酯萃取，全部有机层合并，干燥。蒸除溶剂后经硅胶柱纯化，得1-丙烯酸甲酯青藤碱(H-2) 0.583 g，收率45.5％。
化合物H-2结构确证：ESI-MS: m/z 414.2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.98 (1H, d, J =16.0 Hz, H-a), 6.92(1H, s, H-2), 6.22 (1H, d, J =16.0 Hz, H-b), 5.45 (1H, d,J =2.0 Hz,H-8), 4.34 (1H, d, J =15.6 Hz, H-5a), 3.85 (3H, s,3-OCH 3), 3.82 (3H, s, H-1′), 3.49 (3H, s, 7-OCH 3), 3.32 (1H, t, J =4.4 Hz, H-9), 3.12 (1H, d, J =18.4 Hz, H-10a), 3.07 (1H, s, H-14), 2.75 (1H, dd, J =18.4, 5.6 Hz, H-10b), 2.58 (1H, dd, J =9.6, 2.4 Hz, H-16a), 2.50 (1H, d, J =16.0 Hz, H-5b), 2.46 (3H, s, N-CH 3), 1.92-2.05 (3H, m, 2×H-15, H-16b).
将1-碘代-6β-羟基青藤碱 1.42 g (3.1 mmol)，四(三苯基膦)钯（Pd(PPh3)4 ）120mg (0.10 mmol)，加到35 mL DMF-三乙胺（DMF-Et3N） (3:1) 混合液中，注入0.36 mL(1eq) 丙烯酸乙酯并N2保护，在75℃下反应5 h。反应结束后加入80 mL水，用100 mL×3 乙酸乙酯萃取，有机层合并后用50 mL×3饱和食盐水洗涤，合并3次的水层，用50 mL乙酸乙酯萃取，全部有机层合并，干燥。蒸除溶剂后经硅胶柱纯化，得1-丙烯酸乙酯-6β-羟基青藤碱(H-3) 0.540 g，收率40.6%。
化合物H-3结构确证：ESI-MS: m/z 430.2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.98 (1H, d, J =16.0 Hz, H-a), 6.96 (1H, s, H-2), 6.23 (1H, d, J =16.0 Hz, H-b), 4.47 (1H, d, J =1.6 Hz,H-8), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz, H-1′), 4.18(1H, d,J =7.2 Hz,H-6), 3.85 (3H, s, 3-OCH 3), 3.71 (1H, dd, J =14, 0.2 Hz, H-5a),3.49 (3H, s, 7-OCH 3), 3.24 (1H, t, J =4.4 Hz, H-9), 2.93 (1H, d, J =18.4 Hz,H-10a), 2.83 (1H, d, J =5.6 Hz, H-10b), 2.63 (1H, dd, J =9.6, 2.4 Hz, H-16a),2.62 (1H, s, H-14), 2.46 (3H, s, N-CH 3), 2.18 (1H, td, J =12.3, 3.6 Hz, H-16b), 2.01 (1H, d, J =10 Hz, H-5b), 1.70-1.75 (2H, m, 2×H-15), 1.35 (3H, brs, H-2′).
参照H-1制备，以1-碘代-7, 8-二氢青藤碱代替1-碘代青藤碱，制得1-丙烯酸乙酯-7, 8-二氢青藤碱(H-4)，收率50.8%。
化合物H-4结构确证：ESI-MS: m/z 430.2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.94 (1H, d, J =15.6 Hz, H-a), 6.94 (1H, s, H-2), 6.21 (1H, d, J =15.6 Hz, H-b), 4.28 (1H, d, J =7.2 Hz, H-5a), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz, H-1′), 4.16(1H,dd, J =12.3, 6.9 Hz, H-7), 3.86 (3H, s, 3-OCH 3), 3.43 (3H, s, 7-OCH 3), 3.24(1H, t, J =4.4 Hz, H-9), 2.97 (1H, d, J =18.4 Hz, H-10a), 2.83 (1H, d, J =5.6Hz, H-10b), 2.63 (1H, dd, J =9.6, 2.4 Hz, H-16a), 2.50 (1H, s, H-14), 2.47(3H, s, N-CH 3), 2.32(1H, m, H-8a), 2.06 (1H, td, J =12.3, 3.6 Hz, H-16b),2.03(1H, dm,J=15.4 Hz, H-8b), 1.99 (1H, d, J =10 Hz, H-5b), 1.40-1.75 (2H, m,2×H-15), 1.35 (3H, br s, H-2′).
参照H-1制备，以丙烯酸苯乙酯代替丙烯酸乙酯，制得1-丙烯酸苯乙酯-青藤碱(H-10)，收率42.3 %。
化合物H-10结构确证：ESI-MS: m/z 504.2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (1H, d, J =15.6 Hz, H-a), 7.27-7.36 (5H, m, H-Ph), 6.92 (1H, s, H-2), 6.21 (1H, d, J =15.6 Hz, H-b), 5.46 (1H, d, J =1.6Hz, H-8), 4.45 (2H, q, J = 7.2 Hz, H-1′), 4.34 (1H, d, J =15.6 Hz, H-5a),3.86 (3H, s, 3-OCH 3), 3.50 (3H, s, 7-OCH 3), 3.28 (1H, t, J =4.4 Hz, H-9), 3.10(1H, d, J =18.4 Hz, H-10a), 3.03-3.05 (3H, m, 2×H-2′, 14), 2.69 (1H, dd, J =18.4, 5.6 Hz, H-10b), 2.55 (1H, dd, J =11.6, 2.4 Hz, H-16a), 2.48 (1H, d, J =15.6 Hz, H-5b), 2.44 (3H, s, N-CH 3), 1.86-2.04 (3H, m, 2×H-15, H-16b).
参照H-1制备，以丙烯酸苯乙酯代替丙烯酸乙酯，1-碘代-6β-羟基青藤碱代替1-碘代青藤碱，制得1-丙烯酸苯乙酯-6β-羟基青藤碱(H-11)，收率46.5 %。
化合物H-11结构确证：ESI-MS: m/z 506.2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ7.99 (1H, d, J =16.0 Hz, H-a), 7.29 (5H, m, H-Ph), 6.93(1H, s, H-2), 6.20(1H, d, J =16.0 Hz, H-b), 4.48 (1H, d, J =2.0 Hz,H-8), 4.44 (2H, t, J = 12.0Hz, H-1′), 4.17(1H, d, J =4 Hz, H-6), 3.86 (3H, s, 3-OCH 3), 3.69 (1H, d, J =12 Hz, H-5a), 3.48 (3H, s, 7-OCH 3), 3.14 (1H, t, J =4.4 Hz, H-9), 3.06 (2H,t, J =6.8 H, 2×H-2′), 3.04 (1H, d, J =8 Hz, H-10a), 3.01 (1H, dd, J =18.4,5.6 Hz, H-10b), 2.70 (1H, d, J =16.0 Hz, H-5b), 2.56 (1H, dd, J =9.6, 2.4 Hz,H-16a), 2.54 (1H, s, H-14), 2.40 (3H, s, N-CH 3), 1.97-1.99 (3H, m, 2×H-15,H-16b).
参照H-1制备，以丙烯酸苯乙酯代替丙烯酸乙酯，1-碘代-7, 8-二氢青藤碱代替1-碘代青藤碱，制得1-丙烯酸苯乙酯-7, 8-二氢青藤碱(H-12)，收率48.3 %。
化合物H-12结构确证：ESI-MS: m/z 506.2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.93 (1H, d, J =15.6 Hz, H-a), 7.29(5H, m, H-Ph), 6.91 (1H, s, H-2), 6.17(1H, d, J =16.0 Hz, H-b), 4.43 (1H, t, J =16.0 Hz, H-5a), 4.25 (2H, d, J =12.0 Hz, H-1′), 3.93(1H, dd, J =12.3, 6.9 Hz, H-7), 3.86 (3H, s, 3-OCH 3),3.42 (3H, s, 7-OCH 3), 3.09 (1H, t, J =4.4 Hz, H-9), 3.05 (2H, m, 2×H-2′),3.01 (1H, d, J =12.0 Hz, H-10a), 2.60 (1H, d, J =5.6 Hz, H-10b), 2.63 (1H,dd, J =9.6, 2.4 Hz, H-16a), 2.50 (1H, s, H-14), 2.42 (3H, s, N-CH 3), 2.28(1H,m, H-8a), 2.15 (1H, td, J =12.3, 3.6 Hz, H-16b), 1.99(1H, dm, J =15.4 Hz, H-8b), 1.95 (1H, d, J =10 Hz, H-5b), 1.70-1.95 (2H, m, 2×H-15).
实施例3：二元青藤碱衍生物的抑制NF-κB活性
将稳定转染pNF-κB-luc的293细胞（中国科学院上海细胞生物研究所），以1×105cells/孔接种96孔板，分别加入12.5和50 μg/mL的药物或DMSO，加药15 min后再加入LPS10 µg/mL刺激6 h，荧光素酶活性用试剂盒(Promega公司)测定。上机检测(Berthold公司，Sirius单管光检测系统)发光值。雷公藤甲素(LGT，中国药品生物制品鉴定所，纯度≥99%)作阳性对照。具体数据见表1。
表1.青藤碱及衍生物对NF-κB信号通路的抑制作用
** p <0.01, * p <0.05; a) 空白对照, b) 阳性对照
部分衍生物对NF-κB通路具有显著的抑制作用，特别是1-丙烯酸乙酯青藤碱(H-1)和1-丙烯酸苯乙酯青藤碱(H-10)对NF-κB通路抑制作用显著优于青藤碱，说明制备的青藤碱衍生物可能有较好的抗炎和抗神经炎症潜力。
实施例 4：二元青藤碱衍生物的抗炎活性实验
雄性ICR 小鼠40 只，体重18-20g，随机分作5 组，其中一组空白对照，正常进水进食，室温24±4℃，湿度40~70％，实验前6 h前停止进食进水。空白组灌胃0.5%吐温水溶液，治疗组分别为青藤碱衍生物(H-1， H-2，H-10，H-11)，青藤碱(sino) 和CAPE，药物与水制成混悬液（含有0.5%生物吐温）。小鼠给药30 min 后，右耳两面涂二甲苯0.05 mL/只致肿， 左耳不涂，30 min 后处死，用7 mm 打孔器取左右耳同一部位圆片，用电子天平精确称量两耳重量，以左、右重量之差为肿胀度。抑制率=(空白组平均肿胀度-治疗组平均肿胀度)/ 空白组平均肿胀度×100%。具体数据见表2：
表2. 青藤碱及衍生物对二甲苯致炎小鼠耳肿胀的抑制活性
* p <0.5, ** p <0.01
表2中的数据表明，二元结构的青藤碱衍生物（H-1和H-10）表现出优于前体化合物青藤碱和CAPE的抗小鼠耳肿胀活性，其抑制率分别为67.3%和68.4%，折算摩尔浓度，更是优于CAPE的抗炎活性。
实施例5：二元结构青藤碱衍生物保护PC12细胞活性实验
取对数生长期的PC12细胞配制成细胞悬浮液，铺96孔板，浓度1×104个/mL，每孔100 μL。待贴壁后，加不同浓度的青藤碱衍生物100 μL，孵育1 h后加15 mM的谷氨酸（Glu）100 μL，孵育24 h后，弃上清，加80 μL无血清培养基，再加20 μL MTT。孵育4h后，弃上清，加100 μL DMSO，待紫色结晶充分溶解后，在570 nm处测OD，数据见表3。数据表明，H-1，H-10，H-11，H-12，H-13和H-14对Glu损伤的PC12细胞具有良好的保护作用，特别是H-10，H-11和H-12在0.1μg/mL和1μg/mL浓度范围内对PC12细胞的保护作用优于青藤碱。
表3. 青藤碱及衍生物对PC12神经细胞的保护作用
实施例6：二元结构青藤碱衍生物的抑制BV-2细胞NO释放活性实验
取指数生长期BV-2细胞配制成细胞悬浮液接种于24孔板，密度为1×105个/mL，每孔1 mL，于37 ℃，5% CO2条件下孵育24 h，加入梯度浓度的样品 (10，1，0.2 μg/mL) 孵育24 h，再加入脂多糖 (LPS，1.0 μg/mL ) 孵育24 h，离心，收集上清，与Griess试剂反应15min后，于酶标仪490 nm处检测每孔的OD值，参照回归方程y = 0.017x +0.0497（r2=0.9996）计算NO浓度，数据见表4。
结果：H-10, H-11对小胶质细胞BV-2释放NO能力有显著的抑制作用，1.0 μg/mL浓度抑制率达61.4和53.7%，强于对照药物青藤碱的50.3%。并且在0.1μg/mL和1μg/mL浓度范围内对BV-2细胞存活率没有明显的抑制作用。镜下可以观察到LPS刺激的BV-2细胞出现明显的阿米巴样，处于激活状态，给予药物处理后，其激活状态受到明显抑制（附图1）。
表4. 青藤碱及衍生物对BV-2细胞NO释放的抑制作用
实施例7：二元结构青藤碱衍生物调节端粒酶活性实验
HEK 293T细胞接种于12孔板中，置于37 ℃，5% CO2孵箱培养48 h，收集细胞，离心除去培养液，加入PBS洗涤，Chaps消化，离心，取上清液，参照TRAPEZE ®端粒酶试剂盒操作说明，测定H-1 （0.1，10 μM），H-10（0.1，1.0，10 μM），H-11（0.1，10 μM）和sino（0.1，1.0，10 μM）对端粒酶活性的影响，空白组为30 % DMSO。
结果：H-10对端粒酶具有温和的激活作用，在0.1，1.0，10 μM浓度下，端粒酶活性分别增加32.5%，14.5%和14.2%（图2C和2D的平均值），且作用强度高于青藤碱的8.1% （1.0μM）和11.0%（10 μM）。说明H-10具有基于端粒酶机制的抗神经细胞衰老和防治神经退行性疾病的潜力。

Claims (4)

1.一种二元结构青藤碱衍生物，其特征在于，所述二元结构青藤碱衍生物结构式如下：
其中，R1和R2 共同形成羰基或R1是H的同时R2是OH；
R3和R4 各是氢原子，或共同形成双键；
R5和R6 分别或同时为H, CH3和CH3CO；
R7为PhCH2CH2。
2.如权利要求1所述的二元结构青藤碱衍生物在制备防治神经退行性疾病药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的二元结构青藤碱衍生物在制备防治神经退行性疾病药物中的应用，其特征在于，所述的神经退行性疾病是阿尔茨海默病。
4.根据权利要求2所述的二元结构青藤碱衍生物在制备防治神经退行性疾病药物中的应用，其特征在于，所述的神经退行性疾病是帕金森病。
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