ES2462756T3 - Procedimientos de síntesis de alcaloides opiáceos con formación reducida de impurezas - Google Patents

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    • C07D489/09—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D489/10—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: containing 4aH-8, 9 c-Iminoethano- phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems with a bridge between positions 6 and 14
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Abstract

Un procedimiento de preparación de un compuesto que comprende la Fórmula (II) : comprendiendo el procedimiento: (a) formación de una mezcla de reacción mediante la combinación de un compuesto de Fórmula (I) con un dienófilo y un disolvente seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, tbutanol, n-butanol, y combinaciones de los mismos, comprendiendo el disolvente desde 10% hasta 35% (v/v) de agua, comprendiendo el compuesto de Fórmula (I) : (b) calentamiento de la mezcla de reacción para formar el compuesto de la Fórmula (II), en la que: R1 y R6 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrocarbilo e hidro carbilo substituido; R2 y R3 están independientemente seleccionadas entre el grupo de hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocar bilo substituido; R4 y R5 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido, halógeno, (-) OH, (-) NH2, (-) SH, (-) SR8, y (-) OR8; R6 y R7 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrógeno, un grupo de protección, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido; y X es un heteroátomo.

Description

Procedimientos de síntesis de alcaloides opiáceos con formación reducida de impurezas
Campo de la invención
La presente invención se refiere de manera general a procedimientos para la síntesis de alcaloides opiáceos. En particular, la presente invención proporciona procedimientos para la formación de alcaloides opiáceos que minimizan la formación de impurezas.
Antecedentes de la invención
La tebaína es un alcaloide opiáceo. Aunque la tebaína no se usa por sí misma terapéuticamente, puede convertirse industrialmente en una diversidad de alcaloides opiáceos importantes terapéuticamente incluyendo oxicodona, oximorfona, nalbufina, naloxona, naltrexona, diprenorfina, buprenorfina y etorfina. La buprenorfina, por ejemplo, es un derivado de tebaína con una poderosa analgesia de aproximadamente veinticinco a cuarenta veces más potente que la morfina, y está indicada para el tratamiento del dolor crónico moderado a severo o para la analgesia pre-operativa.
El Documento WO 2007/81506 divulga la reacción de Diels Alder de oropavina con metil vinil cetona en isopropanol. La buprenorfina se obtiene mediante una vía de síntesis que comienza con la conversión de tebaína a 6,14-endoeteno-7α-acetiltetrahidro-tebaína. En particular, la tebaína se ha hecho reaccionar con un dienófilo (por ejemplo, metil vinil cetona) en la presencia de un alcohol para producir el producto de Diels Adler 6,14-endo-eteno-7αacetiltetrahidro-tebaína (K.W. Bentley y D.G. Hardy, J. Amer. Chem. Soc., vol. 89, (nº. 13), págs. 3267-3273, (1967)). De manera más precisa, el producto de Diels Alder es una mezcla de dos epímeros: 6,14-endo-eteno-7αacetiltetrahidro-tebaína y 6,14-endo-eteno-7β-acetiltetrahidro-tebaína. La relación reportada del épimero 7α al epímero 7β formado mediante el procedimiento anteriormente mencionado es de 98,44:1,56, respectivamente. De estos dos epímeros, el epímero 7α es un importante compuesto intermediario primero usado para producir buprenorfina, y el epímero 7β es una impureza que da como resultado la formación de compuestos secundarios no deseados. Por ejemplo, si el epímero 7β no se aísla, este pasa a la síntesis de buprenorfina, produciendo la 7β-buprenorfina, una impureza, a niveles superiores a las directrices actualmente prescritas establecidas por la International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH). Como tal, son indeseables incluso cantidades traza del epímero 7β en un producto final. Por tanto, aunque la conversión de Diels Alder tradicional de tebaína a 6,14-endo-eteno-7α-acetiltetrahidro-tebaína da como resultado la formación de un rendimiento relativamente alto del producto de Diels Alder, este igualmente produce niveles inaceptablemente altos del epímero 7β en el compuesto intermedio clave. En consecuencia, existe una necesidad de un procedimiento que proporcione un alto nivel de 6,14-endo-eteno-7α-acetiltetrahidro-tebaína, al tiempo que minimice la formación de 6,14-endo-eteno-7β-acetiltetrahidro-tebaína.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una vía de síntesis para la producción de uno o más compuestos alcaloides en un procedimiento de un solo reactor mediante una reacción de Diels Alder que usa un sistema disolvente que comprende agua y un disolvente que es miscible en agua para reducir la formación de impurezas, tal como el epímero 7β de 6,14-endo-eteno-7-acetiltetrahidro-tebaína. La vía de síntesis puede usarse para producir una diversidad de compuestos, incluyendo compuestos intermedios usados en la producción de alcaloides opiáceos.
En resumen, de acuerdo con ello, en un aspecto, la presente invención abarca un procedimiento para la preparación de un compuesto que comprende la Fórmula (II) que contiene bajos niveles de epímero 7β.
El procedimiento comprende la formación de una mezcla de reacción mediante la combinación de un compuesto de Fórmula (I), con un dienófilo y un disolvente seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, t-butanol, n-butanol, y combinaciones de los mismos, comprendiendo el disolvente desde 10% hasta 35% (v/v) de agua, comprendiendo el compuesto de Fórmula (I):
La mezcla de reacción se calienta durante un periodo de tiempo suficiente para permitir la formación de un compuesto que comprende la Fórmula (II). Para cada uno de los compuestos que comprenden la Fórmula (I) o (II), las variables representan lo siguiente:
R1 y R8 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo 10 substituido;
R2 y R3 están independientemente seleccionadas entre el grupo de hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido;
R4 y R5 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido, halógeno, (-)OH, (-)NH2, (-)SH, (-)SR8, y (-)OR8;
15 R6 y R7 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrógeno, un grupo de protección, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido; y
X es un heteroátomo.
Otro aspecto aún de la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto que comprende la Fórmula (IIa):
El procedimiento comprende la formación de una mezcla de reacción mediante la combinación de un compuesto de Fórmula (Ia), con un dienófilo y un disolvente seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, t-butanol, n-butanol, y combinaciones de los mismos, comprendiendo el disolvente desde 10% hasta 35% (v/v) de agua, comprendiendo el compuesto de Fórmula (Ia):
La mezcla de reacción se calienta durante un periodo de tiempo suficiente para permitir la formación de un compuesto que comprende la Fórmula (IIa). Para cada uno de los compuestos que comprenden la Fórmula (Ia) o (IIa), las variables representan lo siguiente:
5 R1 y R8 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido;
R2 y R3 están independientemente seleccionadas entre el grupo de hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido; y
R4 y R5 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, 10 hidrocarbilo substituido, halógeno, (-)OH, (-)NH2, (-)SH, (-)SR8, y (-)OR8.
Otro aspecto de la invención abarca un procedimiento para la preparación de un compuesto que comprende la Fórmula (IIb):
El procedimiento comprende la formación de una mezcla de reacción mediante la combinación de un compuesto de
15 Fórmula (Ib), con un dienófilo y un disolvente seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, t-butanol, n-butanol, y combinaciones de los mismos, comprendiendo el disolvente desde 10% hasta 35% (v/v) de agua, comprendiendo el compuesto de Fórmula (Ib):
La mezcla de reacción se calienta durante un periodo de tiempo suficiente para permitir la formación de un compuesto que comprende la Fórmula (IIb). Para cada uno de los compuestos que comprenden la Fórmula (Ib) o (IIb), las variables representan lo siguiente:
R1 y R8 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido;
R2 y R3 están independientemente seleccionadas entre el grupo de hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido; y
R4 y R5 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido, halógeno, (-)OH, (-)NH2, (-)SH, (-)SR8, y (-)OR8.
Más adelante se describen con mayor detalle otras características e iteraciones.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 representa una gráfica que ilustra la relación entre la cantidad de epímero 7β formado conforme se incrementa el porcentaje (v/v) de agua durante la reacción de tebaína con metil vinil cetona para producir 6,14-endoeteno-7α-acetiltetrahidro-tebaína. La gráfica representa el uso de seis cantidades diferentes de agua, fundamentalmente 0% (v/v), 15% (v/v), 26% (v/v), 37% (v/v), 55% (v/v), y 100% (v/v). Tal como se muestra en la gráfica, 0% (v/v) de agua da como resultado la formación de 1,401% en peso de epímero 7β, 15% (v/v) de agua da como resultado la formación de 0,828% en peso de epímero 7β, 26% (v/v) de agua da como resultado la formación de 0,724% en peso de epímero 7β, 37% (v/v) de agua da como resultado la formación de 1,010% en peso de epímero 7β, 55% (v/v) de agua da como resultado la formación de 1,155% en peso de epímero 7β, y 100% (v/v) de agua da como resultado la formación de 2,160% en peso de epímero 7β, Las reacciones se llevaron a cabo con los procedimientos descritos en el Ejemplo1.
La Figura 2 ilustra que el sembrado del procedimiento reduce adicionalmente los niveles de epímero β. En el lado izquierdo se presenta un análisis de capacidad del procedimiento, en el cual está representado el % en peso de epímero β para 6 ensayos en planta piloto. En el lado derecho se presentan los índices de capacidades del procedimiento (es decir, Cpk, Ppk) y en el lado derecho se presentan otros índices.
Descripción detallada de la invención
La invención proporciona una vía de síntesis eficaz para la producción de alcaloides opiáceos en un procedimiento de un solo reactor, mediante una reacción de ciclo-adición entre un compuesto opiáceo que comprende un dieno conjugado y un dienófilo. Se ha descubierto que el uso de un sistema disolvente que comprende agua en el procedimiento reduce la formación de impurezas, tal como del epímero 7β de la 6,14-endo-eteno-7α-acetiltetrahidrotebaína. El sistema disolvente comprende generalmente una combinación de agua y uno o más de otros disolventes que son miscibles en agua. Tal como se ilustra en la Figura 1, la adición de agua la reacción de tebaína con metil vinil cetona reduce de manera significativa la cantidad de impureza formada (es decir, el epímero 7β de la 6,14endo-eteno-7α-acetiltetrahidro-tebaína). Por ejemplo, la adición de aproximadamente 25% (v/v) de agua al disolvente que comprende alcohol isopropílico en la reacción anteriormente mencionada, da como resultado un 50% a 80% de disminución en la cantidad de epímero 7β formado, en comparación a cuando el disolvente comprende alcohol isopropílico puro. Además de reducir la cantidad de impurezas formadas, se ha encontrado que el uso de un sistema disolvente que comprende agua da como resultado un producto de reacción que cristaliza más prontamente tras el enfriamiento, eliminándose, de esta forma, la necesidad de eliminar el dienófilo (por ejemplo, metil vinil cetona), lo cual es extremadamente ventajoso dado que el dienófilo es típicamente peligroso de manejar. Igualmente, se ha descubierto que la adición de una cantidad traza de material de siembra a la mezcla de reacción mientras se está enfriando, reduce adicionalmente la cantidad de impureza formada. Tal como se describe en el Ejemplo 2, la adición de 0,001 kg de material de siembra a la mezcla de reacción que comprende 20 kg de tebaína, metil vinil cetona y un 5
disolvente que contiene agua, da como resultado una reducción del 88% en la cantidad del epímero 7β formado. Los alcaloides producidos mediante el procedimiento de la invención son típicamente compuestos intermedios que pueden usarse para producir una diversidad de alcaloides biológicamente activos, incluyendo buprenorfina y diprenorfina.
5 (I) Síntesis de compuestos que comprenden la Fórmula (II)
El procedimiento de la invención comprende una reacción de ciclo-adición entre el compuesto opiáceo que comprende un dieno conjugado, fundamentalmente un compuesto que comprende la Fórmula (I), y un dienófilo en la presencia de un sistema disolvente que comprende agua, para producir un alcaloide opiáceo que comprende la Fórmula (II). La reacción se conoce generalmente como reacción de Diels Alder Con fines ilustrativos, el Esquema
10 de Reacción 1 representa la producción del compuesto que comprende la Fórmula (II) de acuerdo con un aspecto de la invención:
Esquema de Reacción 1
en el que:
15 R1 y R8 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido; R2 y R3 están independientemente seleccionadas entre el grupo de hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo
substituido; R4 y R5 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, 20 hidrocarbilo substituido, halógeno, (-)OH, (-)NH2, (-)SH, (-)SR8, y (-)OR8;
R6 y R7 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrógeno, un grupo de protección, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido; y X es un heteroátomo.
En un ejemplo de realización, el compuesto que comprende la Fórmula (II) es 6,14-endo-eteno-7α-acetiltetrahidro25 tebaína o un derivado de 6,14-endo-eteno-7α-acetiltetrahidro-tebaína que comprende la Fórmula (IIa): en la que:
R1, R2, R3, R4, y R5 son tal como se han definido para los compuestos que comprenden la Fórmula (II). En un ejemplo de realización, el compuesto de Fórmula (IIa) es 6,14-endo-eteno-7α-acetiltetrahidro-tebaína (es decir, cuando R1 es metilo, y R2, R3, R4, y R5 son hidrógeno).
5 En otro ejemplo aún de realización, el compuesto que comprende la Fórmula (II) es 6,14-endo-eteno-7αacetiltetrahidro-oripavina o un derivado de 6,14-endo-eteno-7α-acetiltetrahidro-oripavina que comprende la Fórmula (IIb):
en la que:
10 R1, R2, R3, R4, y R5 son tal como se han definido para los compuestos que comprenden la Fórmula (II). En un ejemplo de realización, el compuesto de Fórmula (IIb) es 6,14-endo-eteno-7α-acetiltetrahidro-oripavina (es decir, cuando R1 es metilo, y R2, R3, R4, y R5 son hidrógeno).
(a) Mezcla de reacción
El procedimiento comienza con la formación de una mezcla de reacción mediante la combinación de un compuesto
15 que comprende la Fórmula (I), con un dienófilo en la presencia de un disolvente seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, t-butanol, n-butanol, y combinaciones de los mismos, comprendiendo el disolvente desde 10% hasta 35% (v/v) de agua. Para uso en el procedimiento, son adecuados una diversidad de compuestos que tienen la Fórmula (I). En una iteración del procedimiento, para el compuesto que tiene la Fórmula (I), R1 es un alquilo o alquilo substituido, R2, R3, R4, y R5 son hidrógeno, y X es oxígeno. En una iteración alternativa, R6 es
20 metilo, y R7 es metilo. En otra iteración alternativa aún, R6 es hidrógeno y R7 es metilo.
En un ejemplo de realización del procedimiento, el compuesto que comprende la Fórmula (I) es tebaína o un derivado de tebaína que comprende la Fórmula (Ia):
en la que:
R1, R2, R3, R4, y R5 son tal como se han definido para los compuestos que comprenden la Fórmula (I). En un ejemplo de realización, el compuesto de Fórmula (Ia) es tebaína (es decir, cuando R1 es metilo, y R2, R3, R4, y R5 son hidrógeno). En el procedimiento, cuando el compuesto de Fórmula (Ia) comprende tebaína, en ese caso, el producto resultante es 6,14-endo-eteno-7α-acetiltetrahidro-tebaína.
En una realización alternativa del procedimiento, el compuesto que comprende la Fórmula (I) es oripavina o un derivado de oripavina que comprende la Fórmula (Ib):
en la que:
R1, R2, R3, R4, y R5 son tal como se han definido para los compuestos que comprenden la Fórmula (II). En un ejemplo de realización, el compuesto de Fórmula (Ib) es oripavina (es decir, cuando R1 es metilo, y R2, R3, R4, y R5 son hidrógeno). En el procedimiento, cuando el compuesto de Fórmula (Ib) comprende oripavina, en ese caso, el producto resultante es 6,14-endo-eteno-7α-acetiltetrahidro-oripavina.
Además de un compuesto que comprende la Fórmula (I), la mezcla de reacción comprende también un dienófilo. Típicamente, el dienófilo es un dienófilo deficiente en electrones α,β-insaturado, tal como metil vinil cetona.
La relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (I) al dienófilo puede variar y variará. Típicamente, la relación molar es desde aproximadamente 1:1,5 hasta aproximadamente 1:5,5. En una realización preferida, la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (I) al dienófilo es desde aproximadamente 1:1,75 hasta 1:3.
La mezcla de reacción, tal como se detalla en la presente invención, incluye también un sistema disolvente que comprende agua. Tal como se muestra en los ejemplos, la inclusión de agua dentro de un intervalo optimizado minimiza la formación de impurezas, y en particular, el epímero β tanto de la 6,14-endo-eteno-7α-acetiltetrahidrotebaína como de la 6,14-endo-eteno-7α-acetiltetrahidro-oripavina. Como tal, el disolvente puede comprender al menos 10%, 15%, 20%, 25%, o 30% de agua.
El disolvente comprenderá agua y al menos un alcohol seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, t-butanol, n-butanol y combinaciones de los mismos.
(b) Condiciones de reacción y adición de material de siembra
En general, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que varía desde aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 100ºC durante un período de tiempo que es suficiente para convertir una porción substancial del compuesto que comprende la Fórmula (I) al compuesto que comprende la Fórmula (II). En una realización preferida, la temperatura de la reacción puede variar desde aproximadamente 75ºC hasta aproximadamente 85ºC. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo bajo presión ambiente, y preferiblemente en una atmósfera inerte (por ejemplo, nitrógeno o argón).
Típicamente, la reacción se deja desarrollar durante un período de tiempo suficiente hasta que la reacción se competa, tal como se determina mediante cromatografía (por ejemplo, HPLC). En este contexto, una “reacción completada” generalmente significa que la mezcla de reacción contiene una cantidad significativamente disminuida de compuestos que comprenden o bien la Fórmula (I), (Ia) o bien (Ib) y una cantidad significativamente incrementada de compuestos que comprenden la Fórmula (II), (IIa) o (IIb) en comparación con las cantidades presentes de cada uno al comienzo de la reacción. Típicamente, la cantidad de compuestos que comprenden la Fórmula (I), (a) o (Ib) que permanece en la mezcla de reacción puede ser menor de aproximadamente 0,01%.
Cuando la reacción se ha completado, la mezcla de reacción se enfría. Típicamente, tal como se detalla en los Ejemplos, la mezcla de reacción se enfría desde la temperatura de reacción (es decir, aproximadamente 80ºC) hasta aproximadamente temperatura ambiente y, a continuación, hasta aproximadamente 5ºC. Al enfriarse la mezcla de reacción, el compuesto que comprende la Fórmula (II), (IIa), o (IIb) típicamente cristaliza a partir de la mezcla de reacción. En este momento, la mezcla de reacción comprende el disolvente, compuestos sin reaccionar de Fórmula
(I) y dienófilo. Puesto que el producto cristaliza directamente después de una reacción en un solo reactor, el compuesto que comprende la Fórmula (II) puede fácilmente separarse de la mezcla de reacción sin destilación del disolvente. Esto evita de manera beneficiosa la necesidad de manipular la mezcla de reacción que comprende el dienófilo con el fin de aislarlo del producto de reacción.
Se ha descubierto que la adición de material de siembra a la mezcla de reacción cuando está enfriándose, reduce adicionalmente la cantidad de impurezas formadas. Típicamente, el material de siembra comprende una forma cristalina del compuesto que comprende la Fórmula (II). Además, el material de siembra comprende igualmente típicamente un porcentaje en peso muy bajo de la impureza diana, tal como por debajo de aproximadamente 0,5% en peso. La cantidad de material de siembra agregado puede variar y variará, pero la adición de incluso cantidades traza (tal como un único cristal) puede reducir la impureza diana. En una iteración a modo de ejemplo, el compuesto que comprende la Fórmula (I) es tebaína, el compuesto que comprende la Fórmula (II) es 6,14-endo-eteno-7αacetiltetrahidro-tebaína, y la impureza diana a minimizar es el epímero 7β de la 6,14-endo-eteno-7α-acetiltetrahidrotebaína. En esta iteración, a modo de ejemplo no limitativo, pueden agregarse 0,001 kg de material de siembra que comprende 6,14-endo-eteno-7α-acetiltetrahidro-tebaína cristalina por cada 20 kg de tebaína cargada a la mezcla de reacción. El material de siembra puede agregarse al enfriarse la reacción, tal como, por ejemplo, cuando la reacción se ha enfriado a aproximadamente 45ºC. Tal como se ilustra en los ejemplos, el uso de este protocolo de sembrado en combinación con un sistema disolvente que comprende agua, puede reducir la cantidad del epímero 7β en tanto como el 90% en peso.
El rendimiento del compuesto que comprende la Fórmula (II) puede variar. Típicamente, el rendimiento del compuesto puede variar desde aproximadamente 70% hasta aproximadamente 95%. En una realización, el rendimiento del compuesto puede variar desde aproximadamente 70% hasta aproximadamente 80%. En otra realización, el rendimiento del compuesto puede variar desde aproximadamente 80% hasta aproximadamente 90%. En una realización adicional, el rendimiento del compuesto puede ser superior al 90%.
En una realización ejemplar, cuando el compuesto de Fórmula (I) es tebaína u oripavina y el producto del procedimiento es 6,14-endo-eteno-7α-acetiltetrahidro-tebaína o 6,14-endo-eteno-7α-acetiltetrahidro-oripavina, en ese caso, la cantidad del epímero 7β formado es menor de aproximadamente 1% del producto (es decir, el compuesto que comprende la Fórmula (II)). En otra realización, la cantidad del epímero 7β formado es menor de aproximadamente 0,75% en peso del producto. En otra realización aún, la cantidad del epímero 7β formado es menor de aproximadamente 0,5% en peso del producto. En otra realización todavía, la cantidad del epímero 7β formado es menor de aproximadamente 0,25% en peso del producto. En una realización ejemplar, la cantidad del epímero 7β formado es menor de aproximadamente 0,20% en peso del producto. Dicho de otra manera, preferiblemente la cantidad del epímero 7α formado es típicamente superior al 99% en peso del producto, más típicamente, superior a aproximadamente 99,5% en peso del producto, y en un ejemplo de realización, la cantidad del epímero 7α formado es típicamente superior al 99,8% en peso del producto.
(II) Síntesis de compuestos que comprenden la Fórmula (III)
Cualquiera de los compuestos que comprenden las Fórmulas (II) pueden someterse a hidrogenación para formar un compuesto que comprende la Fórmula (III). La hidrogenación puede llevarse a cabo mediante procedimientos comúnmente conocidos en la técnica, tal como mediante la puesta en contacto de los compuestos que comprenden las Fórmulas (II) con agua o un donante de protones bajo condiciones de reacción adecuadas de acuerdo con el Esquema de Reacción 2:
Esquema de Reacción 2
en el que:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son tal como se han descrito anteriormente para los compuestos que tienen la Fórmula (II). 9
Los compuestos que comprenden cualquiera de las Fórmulas (I), (II), o (III) pueden ser (-) o (+) con respecto a la rotación de la luz polarizada en base a si el material de partida usado están en la forma absoluta opiácea (-) o (+). Más específicamente, cada centro quiral puede tener una configuración R o una S. Los compuestos formados mediante los procedimientos de la invención comprenden morfinanos. Para fines ilustrativos, los átomos de anillo de un compuesto morfinano están numerados de acuerdo con el diagrama siguiente.
Algunos compuestos descritos en la presente invención, tales como los compuestos que comprenden la Fórmula (II), pueden tener al menos seis centros quirales, fundamentalmente los carbonos C5, C6, C7, C9, C13, y C14.
La invención abarca igualmente el uso de sales aceptables farmacéuticamente de cualquiera de los compuestos descritos en la presente invención. Los ejemplos de sales incluyen sin limitación: hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, sulfato, metanosulfonato, acetato, formiato, ácido tartárico, maléico, málico, citrato, isocitrato, succinato, lactato, gluconato, glucoronato, piruvato, oxalato, fumarato, propionato, aspartato, glutamato, benzoato, fluoruro de metilo, cloruro de metilo, bromuro de metilo, yoduro de metilo, y similares.
Definiciones
Los compuestos descritos en la presente invención pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente substituido puede aislarse en forma racémica u ópticamente activa. Todas las formas quirales, diastereómeras, racémicas y todas las formas isómeras geométricas de una estructura están incluidas, salvo que esté específicamente indicada la forma isómera o estereoquímica específica. Todos los procedimientos usados para preparar los compuestos de la presente invención y compuestos intermedios obtenidos en la presente invención se consideran que forman parte de la presente invención.
El término “acilo”, tal como se usa en la presente invención, solo o como parte de otro grupo, indica el resto formado mediante la eliminación del grupo hidroxi procedente del grupo COOH de un ácido carboxílico orgánico, por ejemplo, RC(O)-, en el que R es R1, R1O-, R1R2N-, o R1S-, R1 es hidrocarbilo, hidrocarbilo heterosubstituido, o heterociclo, y R2 es hidrógeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo substituido.
El término “aciloxi”, tal como se usa en la presente invención, solo o como parte de otro grupo, indica un grupo acilo tal como se ha descrito anteriormente unido a través de un enlace oxígeno (O), por ejemplo, RC(O)O-en el que R es tal como se ha definido en relación con el término “acilo”.
El término “alquilo”, tal como se usa en la presente invención, describe grupos que son preferiblemente alquilos inferiores que contienen desde uno hasta ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena recta o ramificada o cíclicos e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, hexilo y similares.
El término “alquenilo”, tal como se usa en la presente invención, describe grupos que son preferiblemente alquenilos inferiores que contienen desde dos hasta ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena recta o ramificada o cíclicos e incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, hexenilo y similares.
El término “alquinilo”, tal como se usa en la presente invención, describe grupos que son preferiblemente alquinilos inferiores que contienen desde dos hasta ocho átomos de carbono en la cadena principal y hasta 20 átomos de carbono. Pueden ser de cadena recta o ramificada e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, hexinilo y similares.
El término “aromático”, tal como se usa en la presente invención, solo o como parte de otro grupo, indica grupos aromáticos homo-o heterocíclicos opcionalmente substituidos. Estos grupos aromáticos son preferiblemente grupos monocíclicos, bicíclicos, o tricíclicos que contienen desde 6 hasta 14 átomos de carbono en la porción anillo. El término “aromático” abarca los grupos “arilo” y “heteroarilo” definidos más adelante.
El término “arilo” o “Ar”, tal como se usa en la presente invención, solo o como parte de otro grupo, indica grupos aromáticos homocíclicos opcionalmente substituidos, preferiblemente grupos monocíclicos o bicíclicos que contienen
desde 6 hasta 12 átomos de carbono en la porción anillo, tales como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo substituido, bifenilo substituido o naftilo substituido. El fenilo y fenilo substituido son los arilo más preferidos.
Los términos “halógeno” o “halo”, tal como se usan en la presente invención, solos o como parte de otro grupo, se refieren a cloro, bromo, flúor, y yodo.
El término “heteroátomo” suele indicar átomos diferentes de carbono e hidrogeno.
Los términos “heterociclo” o “heterocíclico”, tal como se usan en la presente invención, solos o como parte de otro grupo, indican grupos aromáticos o no aromáticos, monocíclicos o bicíclicos, saturados o insaturados que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo, y preferiblemente 5 ó 6 átomos en cada anillo. El grupo heterociclo preferiblemente tiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y/o 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y está unido al resto de la molécula a través de un carbono o heteroátomo. Los ejemplos de grupos heterociclo incluyen heteroaromáticos tal como se describen más adelante. Los ejemplos de substituyentes incluyen uno o más de los grupos siguientes: hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, ésteres y éteres.
El término “heteroarilo”, tal como se usa en la presente invención, solo o como parte de otro grupo, indica grupos aromáticos opcionalmente substituidos que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo, y preferiblemente 5 ó 6 átomos en cada anillo. El grupo heterarilo preferiblemente tiene 1 ó 2 átomos de oxígeno y/o 1 a 4 átomos de nitrógeno en el anillo, y está unido al resto de la molécula a través de un carbono. Los ejemplos de heteroarilos incluyen furilo, benzofurilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piracinilo, piridacinilo, indolilo, isoindolilo, indolicinilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridacinilo, carbazolilo, purinilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo, imidazopiridilo y similares. Los ejemplos de substituyentes incluyen uno o más de los grupos siguientes: hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halógeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, ésteres y éteres.
Los términos “hidrocarbono” e “hidrocarbilo”, tal como se usan en la presente invención, describen compuestos orgánicos o radicales que consisten exclusivamente en los elementos carbono e hidrógeno. Estos restos incluyen restos alquilo, alquenilo, y arilo. Igualmente, estos restos incluyen restos alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo substituidos con otros grupos hidrocarburo alifáticos o cíclicos, tales como alcarilo, alquenarilo, y alquinarilo. Salvo que se indique lo contrario, estos restos comprenden preferiblemente 1 a 20 átomos de carbono.
Los restos “hidrocarbilo substituido” descritos en la presente invención, son restos hidrocarbilo que están substituidos con al menos un átomo distinto del carbono, incluyendo restos en los cuales un átomo de carbono está substituido con un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno, silicio, fósforo, boro, azufre, o un átomo de halógeno. Estos substituyentes incluyen halógeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, cetales, acetales, ésteres y éteres.
Cuando se introducen los elementos de la presente invención o la(s) realización(es) preferidas de los mismos, los artículos “uno”, “un”, “el” y “dicho” están destinados a indicar que existen uno o más elementos. Los términos “comprenden”, “incluyen” y “tienen” están destinados a ser inclusivos y significan que pueden ser elementos adicionales distintos de los elementos listados.
Una vez descrita la invención detalladamente, resultará obvio que son posibles modificaciones y variaciones sin apartarse del alcance de la invención definida en las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes ilustran diversas iteraciones de la invención.
Ejemplo 1: Preparación de 6,14-endo-eteno-7α-acetiltetrahidro-tebaína
Bajo nitrógeno, se suspendieron mediante agitación en 1 litro de isopropanol (grado ACS), 575 g de tebaína grado técnico húmeda (72% de humedad mediante ensayo = 414,11 g; 1,329 moles; 28% p/p de agua). A continuación, se agregaron a la mezcla 264 ml de metil vinil cetona al 90% (~2,2 equiv.) y 200 ml de agua. El agua total en la mezcla es igual al agua obtenida de tebaína + agua agregada [(574 x 0,28 = 161 ml) + 200 ml = 361 ml; ~26% v/v con relación al disolvente total: isopropanol + agua total = ~1361 ml]. A continuación, la mezcla se calentó suavemente a reflujo (79º -80ºC) durante un período de 4 horas usando un condensador eficaz con un depurador por lavado para minimizar la pérdida de vapores de metil vinil cetona. La reacción fue ligeramente exotérmica pero no autosostenida. A continuación, la mezcla se calentó a 79º -80ºC durante 14 horas. (Después de aproximadamente 1 hora a reflujo, la masa pastosa heterogénea se volvió homogénea).
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 4 horas y, a continuación, se enfrió a 5ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 4 horas (la solución de color rojo/pardo cristalizó al enfriar, proporcionando una suspensión de color amarillo). En la manta calefactora se observó típicamente un calor de cristalización a 4-5ºC, pero en un reactor encamisado únicamente se observó a 1ºC. El sólido se filtró y se lavó con isopropanol a 5ºC (2 x 100 ml), proporcionando el producto en forma de un sólido cristalino de color blanco. Los licores madre (los cuales típicamente contenían aproximadamente 6% de rendimiento de producto) se descartaron como resto peligroso.
El producto sólido se secó bajo vacío (aproximadamente 559 mm de Hg) durante aproximadamente 12 horas, pro
5 porcionando 464,99 g de sólido cristalino de color blanco. Cuando el producto (464,65 g; 91,58%, p.fus. 118-120ºC) fue para almacenar, se llevó a cabo un secado secundario en una estufa de vacío a 559 mm de Hg y 60ºC durante aproximadamente 12 horas (con las trampas apropiadas). HPLC del producto sólido típicamente ensayado con más del 99% en peso de producto: aproximadamente 0,32-0,73% en peso de epímero 7β, y menos del 0,0087% en peso de tebaína sin reaccionar.
10 Ejemplo 2: Preparación de 6,14-endo-eteno-7α-acetiltetrahidro-tebaína con sembrado
La 6,14-endo-eteno-7α-acetiltetrahidro-tebaína se preparó esencialmente tal como se ha detallado anteriormente en el Ejemplo 1, excepto que se agregaron cristales de siembra de 6,14-endo-eteno-7α-acetiltetrahidro-tebaína (1 g por 20 kg de tebaína) a 45ºC cuando la reacción se enfrió. Los valores del ensayo fueron similares excepto que los niveles de epímero 7β fueron consistentemente de aproximadamente 0,19% en peso.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento de preparación de un compuesto que comprende la Fórmula (II):
    comprendiendo el procedimiento:
    (a) formación de una mezcla de reacción mediante la combinación de un compuesto de Fórmula (I) con un dienófilo y un disolvente seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, tbutanol, n-butanol, y combinaciones de los mismos, comprendiendo el disolvente desde 10% hasta 35% (v/v) de agua, comprendiendo el compuesto de Fórmula (I):
    10
    (b) calentamiento de la mezcla de reacción para formar el compuesto de la Fórmula (II), en la que:
    R1 y R6 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrocarbilo e hidro
    carbilo substituido;
    R2 y R3 están independientemente seleccionadas entre el grupo de hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocar
    bilo substituido;
    15
    R4 y R5 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido, halógeno, (-)OH, (-)NH2, (-)SH, (-)SR8, y (-)OR8;
    R6 y R7 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrógeno, un grupo
    de protección, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido; y
    X es un heteroátomo.
    20
    2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el dienófilo es metil vinil cetona; la relación molar del com
    puesto que comprende la Fórmula (I) al dienófilo es desde aproximadamente 1:1,5 hasta aproximadamente
    1:5,5;
    y la mezcla de reacción se calienta a una temperatura de aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 100ºC durante un período de tiempo que es suficiente para la conversión de una porción substancial del compuesto que comprende la Fórmula (I) al compuesto que comprende la Fórmula (II).
  2. 3. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que:
    5 R2, R3, R4, y R5 son hidrógeno; R6 está seleccionada entre el grupo que consiste en (-)CH3, e hidrógeno; R7 es (-)CH3; y X es un oxígeno.
  3. 4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que un material de siembra que comprende
    10 una forma cristalina del compuesto que comprende la Fórmula (II) se agrega a la mezcla de reacción al enfriarse la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 5ºC.
  4. 5. Un procedimiento de la reivindicación 1 para la preparación de un compuesto que comprende la Fórmula (IIa):
    comprendiendo el procedimiento:
    (a)
    formación de una mezcla de reacción mediante la combinación de un compuesto de Fórmula (Ia) con un dienófilo y un disolvente seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, tbutanol, n-butanol, y combinaciones de los mismos, comprendiendo el disolvente desde 10% hasta 35% (v/v) de agua, comprendiendo el compuesto de Fórmula (Ia):
    (b)
    calentamiento de la mezcla de reacción para formar el compuesto de la Fórmula (IIa), en la que:
    R1 y R3 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido;
    R2 y R3 están independientemente seleccionadas entre el grupo de hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido; y
    R4 y R5 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido, halógeno, (-)OH, (-)NH2, (-)SH, (-)SR8, y (-)OR8.
  5. 6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula (Ia) al dienófilo es desde aproximadamente 1:1,75 hasta aproximadamente 1:3; la mezcla de reacción se calien
    5 ta a una temperatura de aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 100ºC durante un período de tiempo que es suficiente para la conversión de una porción substancial del compuesto que comprende la Fórmula (Ia) al compuesto que comprende la Fórmula (II) y, a continuación, la mezcla de reacción se enfría.
  6. 7. El procedimiento de la reivindicación 6, que comprende además la adición de material de siembra que comprende una forma cristalina del compuesto que tiene la Fórmula (IIa) al enfriarse la mezcla de reacción.
    10 8. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, que comprende además someter el compuesto que comprende la Fórmula (IIa) a hidrogenación para formar un compuesto que comprende la Fórmula (IIIa):
    en la que: R1, R2, R3, R4, y R5 son tal como se han definido en la reivindicación 6.
    15 9. Un procedimiento de la reivindicación 1 para la preparación de un compuesto que comprende la Fórmula (IIb):
    comprendiendo el procedimiento:
    (a)
    formación de una mezcla de reacción mediante la combinación de un compuesto de Fórmula (Ib) con un dienófilo y un disolvente seleccionado entre metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, tbutanol, n-butanol, y combinaciones de los mismos, comprendiendo el disolvente desde 10% hasta 35% (v/v) de agua, comprendiendo el compuesto de Fórmula (Ib):
    (b)
    calentamiento de la mezcla de reacción para formar el compuesto de la Fórmula (IIb), en la que:
    R1 y R8 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido;
    5 R2 y R3 están independientemente seleccionadas entre el grupo de hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido; y
    R4 y R5 están independientemente seleccionadas entre el grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido, halógeno, (-)OH, (-)NH2, (-)SH, (-)SR8, y (-)OR8.
  7. 10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que la relación molar del compuesto que comprende la Fórmula
    10 (Ib) al dienófilo es desde aproximadamente 1:1,75 hasta aproximadamente 1:3; la mezcla de reacción se calienta a una temperatura de aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 100ºC durante un período de tiempo que es suficiente para la conversión de una porción substancial del compuesto que comprende la Fórmula (Ib) al compuesto que comprende la Fórmula (IIb) y, a continuación, la mezcla de reacción se enfría.
  8. 11. El procedimiento de la reivindicación 10, que comprende además la adición de material de siembra que com15 prende una forma cristalina del compuesto que tiene la Fórmula (IIb) al enfriarse la mezcla de reacción.
  9. 12.
    El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en el que el dienófilo es metil vinil cetona y R2, R3, R4, y R5 son hidrógeno.
  10. 13.
    El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la cantidad del epímero α formado en C(7) es mayor de aproximadamente 99,5% en peso de la cantidad de compuesto que comprende la Fórmula
    20 (II), (IIa) o (IIb); y la cantidad del epímero α formado en C(7) es menor de aproximadamente 0,50% en peso de la cantidad de compuesto que comprende la Fórmula (II), (IIa) o (IIb).
  11. 14. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, que comprende además someter el compuesto que comprende la Fórmula (IIb) a hidrogenación para formar un compuesto que comprende la Fórmula (IIIb):
    25 en la que: R1, R2, R3, R4, y R5 son tal como se han definido en la reivindicación 9.
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