ES2399166T3 - Formulaciones tópicas antivíricas en la forma de un gel bio-adhesivo - Google Patents

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ES2399166T3 ES08806976T ES08806976T ES2399166T3 ES 2399166 T3 ES2399166 T3 ES 2399166T3 ES 08806976 T ES08806976 T ES 08806976T ES 08806976 T ES08806976 T ES 08806976T ES 2399166 T3 ES2399166 T3 ES 2399166T3
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Carla Marcella Caramella
Silvia Rossi
Giuseppina Sandri
Giovanni Gennari
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Abstract

Formulaciones tópicas en la forma de geles bioadhesivos hidrófilos que contienen aciclovir como ingredienteactivo en un porcentaje en peso de entre 1 y 10%, hialuronato de sodio de peso molecular bajo preparado a partir deácido hialurónico con un peso molecular de entre 80.000 y 300.000 Da o derivados del mismo en un porcentaje enpeso de entre 0,1 y 1% y el carbómero de polímero acrílico en un porcentaje en peso de entre 1 y 5%.

Description

Formulaciones tópicas antivíricas en la forma de un gel bio-adhesivo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevas formulaciones tópicas de aciclovir en la forma de un gel hidrófilo muy bioadhesivo, que contiene ácido hialurónico de bajo peso molecular en asociación con poli(ácido acrílico).
Antecedentes de la invención
Aciclovir es un análogo acíclico del nucleósido natural 2'-desoxiguanosina que posee actividad antivírica contra el virus Herpes, un virus de ADN.
Las infecciones por herpes genital y labial leves causan la aparición de ampollas y úlceras locales de tamaño limitado, que pueden no requerir tratamiento farmacológico, aunque el tratamiento de primera línea para las infecciones por herpes leves es la administración local de aciclovir al 5%.
Las infecciones por herpes genital y labial graves pueden dar lugar a formación extensa de ampollas y ulceración de las membranas mucosas, acompañadas a veces por fiebre, linfadenopatía y disuria y en algunos casos también pueden implicar la cérvix (Rawls, W. E. (1.985). Herpes Simplex viruses. En "Virology" capítulo 26, págs. 527-561. Ed. Fields B. N., Knipe, D. M., Chanock, R. M., Melnick, J. L., Roizman, B., Raven Press, Nueva York.). El tratamiento preferido para dicho trastorno en ese caso es la administración oral de aciclovir (200 mg una vez al día), siempre asociado con tratamiento local.
Aciclovir es administrado localmente en formas farmacéuticas convencionales con un patrón de dosificación de cinco aplicaciones al día; sin embargo, esta dosis es incapaz de mantener niveles terapéuticamente eficaces del fármaco en el sitio de acción durante un periodo prolongado. El tratamiento local con frecuencia falla debido a los mecanismos de eliminación fisiológica activos (secreciones fisiológicas y/o tensión mecánica) que ocasiona la distribución incorrecta del fármaco en el área mucocutánea afectada por la infección, a la vista de las numerosas aplicaciones requeridas para mantener niveles eficaces del fármaco en el sitio de aplicación.
Para satisfacer requerimientos terapéuticos, las formulaciones que contienen aciclovir que se desean para administración tópica en áreas afectadas por lesiones por herpes deberían tener por consiguiente buenas propiedades de adherencia a las membranas mucosas y alta resistencia a mecanismos de eliminación fisiológicos, de manera que se mantenga contacto prolongado, íntimo, entre la formulación y la mucosa o epidermis afectada por las lesiones por herpes.
Las propiedades mucoadhesivas de sistemas de suministro de fármacos semisólidos son debidas a la presencia de polímeros semisintéticos o naturales capaces de interactuar con los sustratos biológicos. En contacto con disolventes acuosos, estos polímeros forman geles hidrófilos caracterizados por una red en que son atrapadas moléculas de agua.
Los poli(ácidos acrílicos) (PA) son polímeros sintéticos ampliamente usados en sistemas de suministro de fármacos locales. Los PAA se caracterizan por buenas propiedades mucoadhesivas y excelente eficacia de espesamiento. Su estructura reticulada e insolubilidad sustancial en agua hace que los PAA sean adecuados para uso en sistemas de liberación de fármacos controlada (Singla A. K. et al., 2.000, Drug Dev. Ind. Pharm. 29: 913-924).
El ácido hialurónico (AH) es un heteropolisacárido compuesto por residuos alternos de ácido D-glucurónico y Nacetil-D-glucosamina. Es un polímero de cadena lineal, con un peso molecular que puede oscilar entre 50.000 y 13 x 106 Da, dependiendo de la fuente a partir de la cual se obtiene y los métodos de preparación usados.
Es un glicosaminoglicano presente en la naturaleza en los geles pericelulares, el fluido sinovial de las articulaciones, el humor vítreo y el cordón umbilical y está extensamente distribuido en la matriz extracelular de los tejidos conjuntivos. Se cree que el AH realiza funciones reguladoras y estructurales en la reconstrucción de los tejidos por modulación de proliferación de fibroblastos y la respuesta inflamatoria (Goa K. L. et al., 1.994, Drugs, 47: 536-566).
El AH por lo tanto desempeña un papel importante en el organismo biológico y, junto con los descritos anteriormente, también actúan como soporte mecánico para las células de muchos tejidos tales como piel, tendones, músculos y cartílago.
Las formulaciones mucoadhesivas que contienen polímeros sintéticos, incluyendo poli(ácidos acrílicos) y ácido hialurónico ya se han desvelado como sistemas de suministro de fármacos en IT 1273742; sin embargo, el polímero preferido es Polycarbophil (poli(ácido acrílico) reticulado con divinilglicol) en asociación con ácido hialurónico de alto peso molecular.
La patente de EE.UU. 2002/151521 desvela composiciones tópicas antivíricas que contienen diversos ingredientes activos, el ácido hialurónico (sin ninguna indicación del peso molecular pertinente) y un agente gelificante.
Esta invención se refiere a nuevas formulaciones tópicas de aciclovir en la forma de geles hidrófilos que son muy bioadhesivos debido a la presencia de ácido hialurónico (con bajo peso molecular) o derivados del mismo, en asociación con poli(ácido acrílico) para el tratamiento de todas las lesiones mucocutáneas causadas por el Herpes Simplex o Herpes Zoster.
Descripción de la invención
Ahora se ha descubierto que el aciclovir se puede formular ventajosamente en la forma de un gel hidrófilo con propiedades viscoelásticas y mucoadhesivas ideales, usando vehículos que contienen sales de ácido hialurónico y/o derivados del mismo, en combinación con al menos un polímero poliacrílico denominado Carbopol® o Carbomer®.
Las formulaciones de la invención se caracterizan por mejores propiedades de liberación, mejores propiedades de mucoadhesión y menor aptitud para la lixiviación que las formulaciones conocidas en el mercado. Las propiedades viscosimétricas de los geles según la invención también son compatibles con los requerimientos de fabricación (aptitud para ser trabajado, envasado) y requerimientos de uso (extrusión, aptitud para esparcirse) del producto.
Los derivados de AH que se pueden usar en las nuevas formulaciones de la invención se enumeran a continuación:
1.
AH salificado con bases orgánicas y/o inorgánicas;
2.
Hyaff®: ésteres de AH con alcoholes en las series alifáticas, arilalifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, cíclicas y heterocíclicas, con un porcentaje de esterificación que puede variar, dependiendo del tipo y la longitud del alcohol usado, de 0,1 a 100% (EP 216453 B1);
3.
Hyadd®: amidas de AH con aminas de las series alifáticas, arilalifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, cíclicas y heterocíclicas, con un porcentaje de amidación de 1 a 10%, preferiblemente 4% (EP 1095064 B1);
4.
Derivados O-sulfonados derivados de AH hasta el 4º grado de sulfatación (EP 0702699 B1);
5.
ACP®: ésteres internos de AH con un porcentaje de esterificación interna que oscila entre 0,5 y 10% y preferiblemente 5% (EP 0341745 B1);
6.
Desacetilatos de AH: proceden de la desacetilación de la fracción de N-acetil-glucosamina con un porcentaje de desacetilación preferiblemente entre 0,1 y 30%, mientras que todos los grupos carboxilo de AH se pueden salificar con bases orgánicas y/o inorgánicas (EP1313772 B1);
7.
Hyoxx®: derivados percarboxilados de AH obtenidos por oxidación del hidroxilo primario de la fracción de N-acetilglucosamina con un grado de percarboxilación de entre 0,1 y 100%. Todos los grupos carboxilo de AH se pueden salificar con bases orgánicas y/o inorgánicas (EP1339753).
El AH usado en esta invención, como tal o en la preparación de sus derivados, puede proceder de cualquier fuente, por ej., extracción de crestas de gallo (EP0138572 B1), fermentación (EP0716688 B1) o un procedimiento tecnológico.
Las sales de ácido hialurónico o derivados del mismo son sales de sodio de ácido hialurónico con un peso molecular bajo de entre 80.000 y 300.000 Da, dependiendo de la fuente y la técnica de fabricación. Se usa preferiblemente el ácido hialurónico con un peso molecular de entre 90.000 y 230.000 Da. La sal de ácido hialurónico o derivados de la misma están presentes en las formulaciones según la invención en el porcentaje en peso de entre 0,1 y 1%, preferiblemente 0,2%.
El polímero acrílico es preferiblemente Carbopol® 974P o Carbopol® 934P (también denominado Carbomer® 974P y 934P, respectivamente), disponible en el mercado de BF Goodrich, Ohio USA y está presente en las formulaciones según la invención en el porcentaje en peso de entre 1 y 5%, preferiblemente 1,5%.
El porcentaje en peso de aciclovir puede oscilar aprox. de 1 a 10% y es preferiblemente 5%. Las formulaciones según la invención contienen excipientes convencionales compatibles con la administración tópica de la piel y membranas mucosas. Además conservantes (tales como parabenos), las formulaciones pueden contener, por ejemplo, glicerol y propilenglicol como agentes humectantes, polietilenglicol (tal como PEG 400) como solubilizante del ingrediente activo y reguladores del pH tales como trietanolamina.
El Solicitante ha encontrado sorprendentemente que la eficacia terapéutica de las formulaciones de la invención es ventajosa en particular debido a la asociación entre sal sódica de ácido hialurónico de bajo peso molecular y Carbopol® 974P o Carbopol® 934P, ya que produce:
1.
un aumento significativo en las propiedades mucoadhesivas de las formulaciones de la invención comparado con la formulación comercial conocida de crema de aciclovir (Zovirax®);
2.
un aumento significativo en la cantidad acumulativa de fármaco que penetra en la mucosa comparado con crema de aciclovir;
3.
un aumento significativo en la liberación del ingrediente activo comparado con crema de aciclovir;
4.
una reducción significativa en el porcentaje de fármaco retirado de la piel/mucosa mediante mecanismos de eliminación fisiológica comparado con crema de aciclovir (ensayo de “aptitud para ser lavado").
Los ensayos realizados para probar este hallazgo se realizaron con formulaciones basadas en sal sódica de AH de 5 bajo peso molecular (peso molecular medio: 200 KD) y sal sódica de AH de alto peso molecular (peso molecular medio: 1.800 KD), en asociación con Carbopol para la liberación del ingrediente activo aciclovir.
Preparación de gel
La sal sódica de ácido hialurónico de origen fermentativo con un peso molecular bajo (AH-PMB) de 90-230 KDa (peso molecular medio: 200 KDa) o sal sódica de AH (AH-PMA) con un peso molecular alto (peso molecular medio:
10 1.800 KDa) o el derivado sulfonado de AH o el éster bencílico de AH usado para las formulaciones indicadas a continuación (no se añadió AH para las formulaciones de control), se hidrató en agua estéril bidestilada, después de solubilización en caliente de los conservantes p-hidroxibenzoato de metilo y p-hidroxibenzoato de propilo. Se añadieron a la disolución PEG 400 y Carbopol® 974P o 934P con agitación magnética. Después de hidratación completa del Carbopol®, se añadió TEA (trietanolamina) para tamponar la disolución polimérica a pH 6,0 a fin de
15 que gelificara el Carbopol®. Después se incorporaron glicerol, propilenglicol y finalmente aciclovir, aún con agitación. Se homogeneizó el gel así obtenido con un agitador de turbina Ultraturrax (T 25 Janke & Kunkel IKA® -Labortechnick, G) durante 5 minutos a la velocidad de 13.500 rpm.
Formulación 1:
Ingrediente
Cantidad (% p/p)
Aciclovir
5,000
Excipientes
Carbopol® 974P
1,500
Hialuronato de sodio (200 KDa) AH-PMB
1,000
Glicerol
10,000
Propilenglicol
6,675
Polietilenglicol 400 (PEG 400)
6,675
p-hidroxibenzoato de metilo
0,080
p-hidroxibenzoato de propilo
0,020
Agua purificada
69,05
Trietanolamina
c.s. para pH 6
20 Formulación Comparativa 2: (continuación)
Ingrediente
Cantidad (% p/p)
Aciclovir
5,000
Excipientes
Carbopol® 974P
0,750
Hialuronato de sodio (200 KD) AH-PMB
4,000
Glicerol
10,000
Propilenglicol
6,675
Polietilenglicol 400 (PEG 400)
6,675
p-hidroxibenzoato de metilo
0,080
p-hidroxibenzoato de propilo
0,020
Agua purificada
66,800
Trietanolamina
c.s. para pH 6
Formulación Comparativa 3:
Formulación 4:
Ingrediente
Cantidad (% p/p)
Aciclovir
5,000
Excipientes
Carbopol® 974P
0,750
Hialuronato de sodio (1.800 KD) AH-PMB
1,000
Glicerol
10,000
Propilenglicol
6,675
Polietilenglicol 400 (PEG 400)
6,675
p-hidroxibenzoato de metilo
0,080
p-hidroxibenzoato de propilo
0,020
Agua purificada
70,300
Trietanolamina
c.s. para pH 6
Ingrediente
Cantidad (% p/p)
Aciclovir
5,000
Excipientes
Carbopol® 974P
1,500
Hialuronato de sodio (200 KD) AH-PMA
0,200
Glicerol
10,000
Propilenglicol
6,675
Trietanolamina
1,325
Polietilenglicol 400 (PEG 400)
6,675
p-hidroxibenzoato de metilo
0,200
p-hidroxibenzoato de propilo
0,020
Agua purificada
68,405
Formulación de control (para formulaciones 1, 4):
Ingrediente
Cantidad (% p/p)
Aciclovir
5,000
Excipientes
Carbopol® 974P
1,500
Glicerol
10,000
Propilenglicol
6,675
Polietilenglicol 400 (PEG 400)
6,675
Excipientes
p-hidroxibenzoato de metilo
0,080
p-hidroxibenzoato de propilo
0,020
Agua purificada
70,050
Trietanolamina
c.s. para pH 6
Formulación de control (para formulaciones 2-3):
Ingrediente
Cantidad (% p/p)
Aciclovir
5,000
Excipientes
Carbopol® 974P
0,750
Glicerol
10,000
Propilenglicol
6,675
Polietilenglicol 400 (PEG 400)
6,675
p-hidroxibenzoato de metilo
0,080
p-hidroxibenzoato de propilo
0,020
Agua purificada
70,800
Trietanolamina
c. s. para pH 6
También se prepararon dos controles más para la Formulación 4 reemplazando:
1.
Carbopol 974 P (1,5% p/p) con Polycarbophil (Noveon®AA-1) (1,5% p/p) y AH-PMB (0,2% p/p) con AH-PMA con un peso molecular de 1x106 Da (0,2% p/p) o
2.
reemplazando Carbopol 974 P (1,5% p/p) con Polycarbophil (1% p/p) y AH-PMB (0,2% p/p) con AH-PMA con un
10 peso molecular de 1x106 Da (0,15% p/p) y añadiendo alcohol polivinílico (PM 30.000-70.000) (Sigma-Aldrich) (1,5% p/p).
Estos dos controles se diseñaron para realizar ensayos de mucoadhesión específica por comparación con formulación 4 para demostrar que las composiciones tópicas según la invención son más eficaces que las de la técnica anterior.
15 También se prepararon más formulaciones que contienen derivados de AH, descritas a continuación: Formulación basada en derivado de AH O-sulfatado
Ingrediente
Cantidad (% p/p)
Aciclovir
5,000
Excipientes
Carbopol® 934P
1,500
Derivado de AH O-sulfatado, grado 3
0,200
Glicerol
10,000
Excipientes
Propilenglicol
6,675
Trietanolamina
1,325
Polietilenglicol 400 (PEG 400)
6,675
p-hidroxibenzoato de metilo
0,200
p-hidroxibenzoato de propilo
0,020
Agua purificada
68,405
Formulación basada en éster bencílico de AH
Ingrediente
Cantidad (% p/p)
Aciclovir
5,000
Excipientes
Carbopol® 974P
1,500
Éster bencílico de AH esterificado al 50%
0,200
Glicerol
10,000
Propilenglicol
6,675
Trietanolamina
1,325
Polietilenglicol 400 (PEG 400)
6,675
p-hidroxibenzoato de metilo
0,200
p-hidroxibenzoato de propilo
0,020
Agua purificada
68,405
5 Caracterización de las formulaciones
Mediciones de mucoadhesión
Se midió la mucoadhesión con una máquina para ensayos de tensión de tracción (Ferrari M. C. et al., 1.996, Drug Dev. Ind. Pharm. 22: 1.223-1.230).
Se usó mucosa vaginal porcina como sustrato biológico.
10 El equipo, ensamblado en un soporte con una base horizontal, consistió en una celda de carga con un intervalo de linealidad de 0-20 N y sensibilidad de ± 4 mN, formando parte de un carro móvil y conectado a un ordenador personal (IBM AT, IBM, I) por un amplificador.
Un motor provisto de transformador de velocidad desplaza un tornillo que, a medida que avanza, empuja la celda de carga hacia delante: el movimiento impartido por el motor se transmite así al carro móvil por la celda de carga.
Se aplicaron 100 mg de cada formulación a un disco de papel de filtro con un diámetro de 16 mm (en el caso de la Figura 2) o 30 mm (en el caso de la Figura 5), que se pegó al carro móvil. Un segundo disco de papel de filtro, del mismo diámetro, se fijó al soporte de la muestra, y se pegó la mucosa vaginal porcina a él con cola acrílica.
Se puso el carro móvil en contacto con el soporte de la muestra y se le aplicó una carga previa de 2.500 mN. Después de 3 minutos se retiró la carga previa y se desplazó el carro a una velocidad de 4 mm/min, hasta que se hubo separado completamente la interfase entre la película y la mucosa. Los valores del movimiento y los valores de la fuerza de adherencia obtenidos de la celda de carga se adquirieron y se registraron mediante el ordenador. Entonces se construyó una curva fuerza/movimiento, a partir de la cual se obtuvo el parámetro de trabajo de mucoadhesión, calculado por la regla del trapezoide, como el área que subyace de la curva de fuerza/movimiento.
Ensayo de permeación
Se usó una celda de difusión de Franz con una abertura de diámetro de 20 mm para las medidas de permeación. Se midió la permeación con mucosa vaginal porcina conservada en tampón de fosfato isotónico a pH 7,4 hasta el momento de su uso. Se usó la mucosa completa, sin reducción, de manera que no se dañara el epitelio. Se pusieron 100 mg de cada formulación en un área circular de la mucosa (diámetro 25 mm), que se colocó sobre un disco de papel absorbente para separar el compartimento del donador del compartimento del receptor. Se puso un tampón isotónico a pH 7,4 en el compartimento del receptor para termostatizar la mucosa y mantenerla hidratada. Se realizó el ensayo de permeación durante 5,5 horas. Al final del ensayo, se congeló el tejido a -20°C. Después se corta el tejido en rodajas de 40 μm de espesor con un criostato (Leica CM 1510, Leica Microsystems, I). Se extrajo el fármaco que había permeado las diversas capas de tejido según el método descrito en Volpato N. M. et al., 1.997, J Pharm. Biomed Anal, 16: 515-520 y se ensayó por el método HPLC. Se evaluó la cantidad de fármaco referente a la profundidad del tejido y la cantidad total de fármaco recuperada de la mucosa. Se realizaron seis replicaciones para cada muestra.
Ensayo de "aptitud para ser lavado"
La celda de difusión de Franz se tuvo que modificar para realizar medidas de aptitud para ser lavado. El compartimento del donador usado para estas medidas estaba equipado con dos brazos laterales para permitir la entrada y salida del tampón de acetato a pH 5,0, termostatizado a 37°C, a un caudal de 0,2 ml/min, para simular las secreciones vaginales. El compartimento del donador presenta ventilación de aire en la punta, que se cierra mediante un tornillo en la fase de llenado del compartimento.
Se usó mucosa vaginal porcina de aprox. 1 cm de espesor, almacenada a -20°C, como sustrato biológico. Después de descongelar, se puso la mucosa sobre una membrana de diálisis (corte 12-14 kD) y se colocó en el compartimento donador. Después se pusieron 100 mg de cada formulación en un área de 2 cm2 de mucosa. El compartimento del receptor que contenía tampón de fosfato isotónico a pH 7,4 se usó para el único fin de mantener la mucosa hidratada y termostatizada a la temperatura de 37°C. La muestra de retorno del compartimento del donador se recogió en un vaso de precipitados provisto de un sistema de agitación magnética. Se absorbió 1 ml de tampón de retorno del vaso de precipitados a tiempos pre-establecidos (30 minutos) durante un total de 5,5 horas y se reemplazó con 1 ml de tampón fresco. La cantidad total de fármaco "arrastrada" se midió por espectrofotometría, como se describió en el ensayo de liberación.
Cada muestra se analizó por triplicado.
Ensayo de liberación
El ensayo de liberación se realizó con una celda de difusión de Franz con una abertura de 20 mm de diámetro. El sistema, que consistía en un compartimento donador superior y un compartimento “receptor” inferior con un volumen de 10 ml, se termostatizó con una camisa externa a la temperatura de 37°C. Se usó tampón de acetato a pH 5,0 como fase receptora para imitar el entorno vaginal. Se desgaseó el tampón antes de su uso y se agitó durante las mediciones a una velocidad constante con un ancla magnética. Los dos compartimentos se separaron mediante una membrana de diálisis con un corte de 12-14 kD. Se hirvió la membrana de diálisis en agua destilada durante 10 minutos antes de su uso y después se esparció por la abertura del compartimento receptor, teniendo cuidado para no atrapar aire durante la operación.
Se aplicaron 100 mg de las formulaciones ensayadas a un disco de papel de filtro con un área constante (2 cm2), que se puso sobre la membrana de diálisis humedecida con la fase receptora para evitar que el aire quede atrapado entre las dos superficies. Se fijó el compartimento donador al compartimento receptor con una abrazadera. La abertura superior del compartimento donador se cerró mediante una membrana impermeable. A intervalos preestablecidos, durante un total de 5,5 horas, se absorbieron 500 μl de fase receptora con una microjeringa desde el centro del compartimento receptor a través del brazo de muestreo.
Se reemplazó el volumen absorbido con disolvente fresco cada vez. Se ensayó espectrofotométricamente el fármaco, después de dilución adecuada de las muestras, a la longitud de onda de 252 nm.
Se realizaron tres replicados para cada muestra.
Resultados
Ensayo de permeación
La Figura 1 muestra los perfiles de permeación (en las diferentes capas de la mucosa vaginal porcina) del aciclovir contenido en las formulaciones 1-4 y en la formulación comercial Zovirax®, comparado con las respectivas formulaciones de control medido al final del ensayo (5,5 horas). La cantidad de aciclovir ensayada en las primeras capas se refiere a un espesor de 0-600 μm. se analizaron las rodajas con una profundidad de hasta 5 mm. Se encontró el fármaco en las diferentes capas examinadas en todos los casos. La cantidad de fármaco medida tiende a disminuir con la distancia desde la superficie de la mucosa. La formulación 4 produce un contenido en fármaco superior en el tejido analizado que la formulación 1 y la formulación comparativa 2, que presentaron perfiles casi idénticos. La formulación comercial, la formulación comparativa 3 que contienen AH de peso molecular alto y la formulación de control PAA 1,5, presentaron perfiles casi idénticos, mucho inferiores a las otras formulaciones 1 y formulación comparativa 2. La formulación de control PAA 0,75 presenta el perfil de distribución más bajo de todos.
Mediciones de mucoadhesión
La Figura 2 muestra los valores de trabajo de la mucoadhesión de las formulaciones 1 y 4, formulaciones comparativas 2 y 3 y la formulación comercial. Como se verá, todas las formulaciones presentaron valores de mucoadhesión significativamente mayores que la formulación comercial. En particular, la formulación 4 presenta un valor mucho mayor que las otras examinadas, que indica que la formulación que contenía AH de peso molecular bajo a la concentración de 0,2%, en asociación con 1,5% de PAA, presenta las mejores propiedades mucoadhesivas.
Como se describió previamente, las formulaciones tópicas basadas en AH y polímeros sintéticos (incluyendo PAA) ya se conocían como sistemas de suministro de fármacos controlado. La Patente IT1273742 desvela el uso de varias clases de polímeros sintéticos, seleccionándose polycarbophil y alcohol polivinílico como los polímeros preferidos, en asociación con AH con un peso molecular alto de 1x106 Da. Para demostrar que las formulaciones de la invención son mejores que las composiciones conocidas, se realizaron comparaciones directas entre la formulación 4 (que presenta la mejor realización en términos de mucoadhesión, aptitud para ser lavado, liberación y permeación) y dos formulaciones de control similares a la formulación 4 pero con las sustituciones descritas anteriormente relativas a polycarbophil, el peso molecular de AH, y alcohol polivinílico. La Figura 5 muestra los resultados obtenidos por comparación del trabajo de mucoadhesión de la composición 4 con las formulaciones de control 1 y 2, que demuestra su clara superioridad en términos de mucoadhesión para la piel/mucosa.
Ensayo de liberación
La Figura 3 muestra los perfiles de liberación media de aciclovir, obtenidos en tampón de acetato pH 5,0, para la formulación 4 y la formulación comercial. Es evidente que la formulación 4 presenta un perfil deliberación en el tiempo muy superior al de la formulación comercial Zovirax®.
Ensayo de “aptitud para ser lavado"
La Figura 4 muestra los perfiles medios del aciclovir "arrastrado" por las formulaciones ensayadas. La formulación 4 sólo alcanza el valor de 90% de fármaco "arrastrado" después de 5,5 horas, mientras que la formulación comercial se elimina totalmente de la mucosa en la primera hora después de su aplicación.
Conclusiones
Los ensayos realizados demuestran claramente que la asociación entre ácido hialurónico de bajo peso molecular y Carbopol 974P conduce a la formación de geles muy hidrófilos que presentan las mejores realizaciones tanto en el ensayo de mucoadhesión como el ensayo de aptitud para ser lavado, permeación y liberación de ingrediente activo, no sólo comparado con la formulación de crema comercial Zovirax®, sino también comparado con las formulaciones que contienen AH de peso molecular alto y formulaciones basadas en PAA sin AH.
Estas propiedades se consideran un índice inestimable de estabilidad del fármaco aciclovir suspendido en dichas nuevas formulaciones: de hecho, sólo la fuerte estructura interna del gel de la invención evita la sedimentación del ingrediente activo.
La formulación 4 presenta la mejor realización en términos de mucoadhesión, aptitud para ser lavado, liberación y permeación, que demuestra que su relación entre concentración de AH (0,2%) y concentración de Carbopol (1,5%) es la mejor entre las elegidas. La formulación, debido a su composición, es capaz por consiguiente de prolongar la liberación del fármaco a la piel/mucosa dañada y asegurar que se absorbe una cantidad mayor del ingrediente activo. La mucoadhesión mejorada también permite una menor frecuencia de administración comparado con la formulación de crema, con evidentes ventajas de practicidad y economía de tratamiento.
La eficacia terapéutica de las formulaciones descritas anteriormente se demostró ventajosa en particular debido a la acción del ácido hialurónico, que también facilita la curación de las úlceras creadas de manera local por los virus manteniendo la piel dañada y las membranas mucosas muy hidratadas. Las nuevas formulaciones proporcionan, por lo tanto, tanto eficacia terapéutica como las mejores propiedades de reconstrucción para la dermis y/o mucosa alterada.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Formulaciones tópicas en la forma de geles bioadhesivos hidrófilos que contienen aciclovir como ingrediente activo en un porcentaje en peso de entre 1 y 10%, hialuronato de sodio de peso molecular bajo preparado a partir de
    5 ácido hialurónico con un peso molecular de entre 80.000 y 300.000 Da o derivados del mismo en un porcentaje en peso de entre 0,1 y 1% y el carbómero de polímero acrílico en un porcentaje en peso de entre 1 y 5%.
  2. 2. Formulaciones según la reivindicación 1, en las que los derivados de AH están seleccionados de AH salificado con bases orgánicas y/o inorgánicas, ésteres de AH, amidas de AH, derivados de AH O-sulfatados, ésteres de AH internos, derivados de AH desacetilado o percarboxilado.
    10 3. Formulaciones según la reivindicación 1, en las que aciclovir está presente en un porcentaje en peso de 5%.
  3. 4.
    Formulaciones según la reivindicación 1, en las que el hialuronato de sodio o derivados del mismo es preparado a partir de ácido hialurónico con un peso molecular de entre 90.000 y 230.000 Da.
  4. 5.
    Formulaciones según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en las que el hialuronato de sodio o derivados del mismo están presentes en un porcentaje en peso de 0,2%.
    15 6. Formulaciones según las reivindicaciones 1-5, en las que el polímero acrílico es Carbomer 974P o Carbomer 934P.
  5. 7. Formulaciones según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en las que el polímero acrílico está presente en un porcentaje en peso de 1,5%.
  6. 8. Formulaciones según las reivindicaciones 1-7, para su uso en el tratamiento de lesiones mucocutáneas causadas 20 por Herpes Simplex y/o Herpes Zoster.
  7. 9.
    Formulaciones según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para la reconstrucción de la dermis y membranas mucosas dañadas por Herpes Simplex y/o Herpes Zoster.
  8. 10.
    Formulaciones según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para la liberación prolongada del fármaco a la piel/mucosa dañada por Herpes Simplex y/o Herpes Zoster.
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