ES2395035T3 - Formulaciones de antagonistas de la IL-1 - Google Patents

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ES2395035T3 ES05789252T ES05789252T ES2395035T3 ES 2395035 T3 ES2395035 T3 ES 2395035T3 ES 05789252 T ES05789252 T ES 05789252T ES 05789252 T ES05789252 T ES 05789252T ES 2395035 T3 ES2395035 T3 ES 2395035T3
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Abstract

Una formulación adecuada para liofilización, que contiene histidina 5-100 mM, 0,5-3,0% de PEG, 0,25-3% deglicina, arginina 5-50 mM, 0,5-30% de sacarosa y 5-50 mg/ml de un antagonista de la proteína IL-1 que comprendela secuencia de la proteína de fusión de la SEC ID Nº 10, donde el pH es de aproximadamente 6,5.

Description

Formulaciones de antagonistas de la IL-1
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
La presente invención se dirige a formulaciones farmacéuticas que contienen agentes capaces de inhibir la interleucina-1 (IL-1) y a métodos para preparar y utilizar dichas formulaciones.
Exposición de la técnica relacionada
Se han descrito antagonistas de la interleucina-1 (IL-1 ) capaces de bloquear o de inhibir la acción biológica de la IL
1. Se describe un ejemplo de antagonista de la IL-1, una trampa de IL-1, en la Publicación de Patente EE.UU. Nº 2003/0143697, publicada el 31 de Julio de 2003. Una trampa de IL-1 es una proteína de fusión específica para la IL1-que comprende dos componentes receptores de IL-1 y un componente de multimerización.
Se utiliza comúnmente la liofilización (desecación por congelación en condiciones controladas) para el almacenamiento a largo plazo de proteínas. La proteína liofilizada es substancialmente resistente a la degradación, a la agregación, a la oxidación y a otros procesos degenerativos mientras está en estado liofilizado (véase, por ejemplo, EE.UU. 6.436.897).
Breve resumen de la invención
Se proporcionan aquí formulaciones estables de un antagonista de la interleucina-1 (IL-1). Las formulaciones farmacéuticamente aceptables de la invención incluyen una trampa de IL-1 con un soporte farmacéuticamente aceptable. En realizaciones específicas, se proporcionan formulaciones líquidas y desecadas por congelación o liofilizadas.
En un primer ejemplo de aspecto, la invención muestra una formulación de preliofilización de un antagonista de la interleucina-1 (IL-1), que incluye un antagonista de la proteína IL-1 capaz de unirse a la IL-1 y de inhibir su acción biológica, un tampón, un cosolvente orgánico o agente volumétrico y uno o más lioprotectores. El antagonista de la IL-1 es una proteína de fusión capaz de unirse a la IL-1, el tampón es histidina, el cosolvente orgánico o agente volumétrico es PEG y el/los lioprotector(es) comprende(n) glicina, arginina y sacarosa. En una realización, la formulación preliofilizada de la invención no contiene conservante.
La formulación de preliofilización de la invención contiene histidina 5-100 mM, 0,5-3,0% de PEG, 0,25-3,0% de glicina, arginina 5-50 mM, 0,5-30,0% de sacarosa y 5-50 mg/ml de un antagonista de la IL-1 que incluye la secuencia de la proteína de fusión de la SEC ID Nº 10, donde el pH es de aproximadamente 6,5. En una realización, la formulación de preliofilización puede además incluir citrato hasta 5 mM y/o 0,003-0,005% de polisorbato. El polisorbato presente puede ser, por ejemplo, polisorbato 20 ó 80.
En una realización más específica, la formulación de preliofilización de un antagonista de la IL-1 incluye histidina aproximadamente 20 mM, aproximadamente un 1,5% de PEG 3350, aproximadamente un 0,5% de glicina, arginina aproximadamente 25 mM, aproximadamente un 1,0% de sacarosa y aproximadamente 40 mg/ml de trampa de IL-1, a un pH de aproximadamente 6,5. El antagonista de la IL-1 es una proteína de fusión atrapadora de la IL-1 como se muestra en la SEC ID Nº 10.
En una realización preferida, la formulación de preliofilización de antagonista de la IL-1 consiste esencialmente en histidina aproximadamente 20 mM, aproximadamente un 1,5% de PEG 3350, aproximadamente un 0,5% de glicina, arginina aproximadamente 25 mM, aproximadamente un 1,0% de sacarosa y aproximadamente 40 mg/ml de la proteína de fusión para la IL-1 que tiene la secuencia de la SEC ID Nº 10, a un pH de aproximadamente 6,5. Puede haber presencia de citrato (inferior o igual a aproximadamente 0,15 mM) y de polisorbato (inferior o igual a aproximadamente un 0,005%).
En un segundo aspecto, la invención muestra una formulación de preliofilización de antagonista de la IL-1 que consiste esencialmente en histidina aproximadamente 20 mM, aproximadamente un 1,5% de PEG 3350, aproximadamente un 0,5% de glicina, arginina aproximadamente 25 mM, aproximadamente un 1,0% de sacarosa y aproximadamente 40 mg/ml de la proteína de fusión para la IL-1 que tiene la secuencia de la SEC ID Nº 10, a un pH de aproximadamente 6,5, donde la formulación de preliofilización no contiene un conservante, un tampón fosfato, cantidades más que traza de NaCl y/o más de un 1,5% de sacarosa. Puede haber presencia de citrato en cantidades inferiores a aproximadamente 0,15 mM y también puede haber presencia de hasta aproximadamente un
0,005-0,01% de polisorbato 20.
En un tercer aspecto, la invención muestra un método de producción de una formulación liofilizada de un antagonista de la IL-1, que consiste en someter la formulación de preliofilización de antagonista de la IL-1 de la invención a liofilización para generar una formulación liofilizada de antagonista de la IL-1. Se puede liofilizar la formulación liofilizada por cualquier método conocido en la técnica para liofilizar un líquido.
En un cuarto aspecto relacionado, la invención muestra un método de producción de una formulación liofilizada reconstituida de un antagonista de la IL-1, consistente en reconstituir la formulación liofilizada de la invención para obtener una formulación reconstituida. En una realización, la formulación reconstituida tiene el doble de concentración que la formulación preliofilizada; v.g., el método de la invención consiste en: (a) producir una formulación de preliofilización de un antagonista de la IL-1 consistente en histidina aproximadamente 20 mM, aproximadamente un 1,5% de PEG 3350, aproximadamente un 0,5% de glicina, arginina aproximadamente 25 mM, aproximadamente un 1,0% de sacarosa y aproximadamente 40 mg/ml de un antagonista de la proteína IL-1, a un pH de aproximadamente 6,5; (b) someter la formulación preliofilizada de la etapa (a) a liofilización; y (c) reconstituir la formulación liofilizada de la etapa (b) para obtener una composición consistente en histidina aproximadamente 40 mM, aproximadamente un 3% de PEG 3350, aproximadamente un 1% de glicina, arginina aproximadamente 50 mM, aproximadamente un 2,0% de sacarosa y aproximadamente 80 mg/ml del antagonista de la proteína IL-1, donde la formulación reconstituida puede además contener citrato aproximadamente 0,2 mM y/o aproximadamente un 0,008% de polisorbato 20. El antagonista de la IL-1 es una proteína de fusión atrapadora de IL-1 como se muestra en la SEC ID Nº 10. En realizaciones independientes, la formulación reconstituida tiene 3 veces la concentración de la formulación preliofilizada; v.g., se reconstituye una formulación de preliofilización de 20 mg de proteína antagonista de la IL-1/ml para obtener una formulación final de 60 mg de proteína antagonista de la IL-1/ml. En general, se reconstituye la formulación liofilizada con agua estéril adecuada para inyección. En una realización, el líquido de reconstitución puede ser agua bacteriostática.
En realizaciones específicas del método de producción de una formulación liofilizada reconstituida, una solución de preliofilización está presente en un vial como una solución de 40 mg de proteína antagonista de la IL-1 por ml de la formulación de preliofilización, que se liofiliza y reconstituye para obtener una solución de 80 mg/ml. En otra realización, se liofiliza una solución de preliofilización de 20 mg/ml y se reconstituye para obtener una solución de 40 mg/ml. En otra realización, se liofiliza una solución de preliofilización de 25 mg/ml y se reconstituye para obtener una solución de 50 mg/ml. En otra realización, se liofiliza una solución de preliofilización de 12.5 mg/ml y se reconstituye para obtener una solución de 25 mg/ml. En otra realización, se liofiliza una solución de preliofilización de 12.5 mg/ml y se reconstituye para obtener una solución de 50 mg/ml. En otra realización, se liofiliza una solución de preliofilización de 25 mg/ml y se reconstituye para obtener una solución de 75 mg/ml. En otra realización, se liofiliza una solución de preliofilización de 40 mg/ml y se reconstituye para obtener una solución de 120 mg/ml. En otra realización, se liofiliza una solución de preliofilización de 40 mg/ml y se reconstituye para obtener una solución de 20 mg/ml. Preferiblemente, la formulación liofilizada reconstituida no contiene conservantes. En otra realización, la formulación reconstituida incluye hasta un 30% de sacarosa y uno o más conservantes.
Otros objetos y ventajas resultarán evidentes a partir de una revisión de la descripción detallada que se da a continuación.
Descripción detallada de la invención
La presente invención no se limita a los métodos y condiciones experimentales particulares descritos, ya que dichos métodos y condiciones pueden variar. También hay que entender que la terminología aquí utilizada tiene el fin de describir sólo realizaciones particulares y no pretende ser limitante a menos que se indique, ya que el alcance de la presente invención quedará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
Tal como se usan en esta descripción y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", “el" y "la" incluyen referencias plurales, a menos que el contexto establezca claramente algo diferente. Así, por ejemplo, las referencias a "un método" incluyen uno o más métodos y/o etapas del tipo aquí descrito y/o que resultarán evidentes a los expertos en la técnica a la lectura de esta descripción.
A menos que se indique algo diferente, todos los términos y frases técnicos y científicos aquí empleados tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por quien tiene un conocimiento ordinario en la técnica a la que la invención pertenece. Aunque se pueden usar cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos en la práctica o el ensayo de la presente invención, se describen ahora los métodos y materiales preferidos.
Descripción general
Una manipulación y una administración seguras de formulaciones que incluyen proteínas representan desafíos significativos para los formuladores farmacéuticos. Las proteínas poseen propiedades químicas y físicas únicas que presentan problemas de estabilidad: existen una variedad de rutas de degradación para las proteínas, que implican inestabilidad tanto química como física. La inestabilidad química incluye desaminación, agregación, corte del esqueleto peptídico y oxidación de residuos de metionina. La inestabilidad física abarca muchos fenómenos, incluyendo, por ejemplo, la agregación.
Se puede promover la estabilidad química y física eliminando agua de la proteína. Habitualmente se utiliza la liofilización (desecación por congelación en condiciones controladas) para el almacenamiento a largo plazo de proteínas. La proteína liofilizada es substancialmente resistente a la degradación, la agregación, la oxidación y otros procesos degenerativos mientras está en el estado desecado por congelación. La proteína liofilizada es normalmente reconstituida con agua que eventualmente contiene un conservante bacteriostático (v.g., alcohol bencílico) antes de su administración.
Definiciones
Mediante el término "dosis terapéutica o farmacéuticamente efectiva", se entiende una dosis que produce el efecto deseado para el cual se administra. La dosis exacta dependerá del propósito del tratamiento, y podrá ser determinada por un experto en este campo utilizando técnicas conocidas (véase, por ejemplo, Lloyd (1999), The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding).
Mediante el término "bloqueante", "inhibidor" o "antagonista", se entiende una substancia que retarda o evita una reacción o respuesta química o fisiológica. Como bloqueantes o inhibidores habituales, se incluyen, aunque sin limitación, moléculas antisentido, anticuerpos, antagonistas y sus derivados.
El término "farmacéuticamente aceptable" incluye la aprobación por una agencia reguladora del gobierno federal o de uno estatal o que aparece en la Farmacopea EE.UU. o en otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente en humanos.
El término "soporte" incluye un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra una composición. Como soportes, se pueden incluir líquidos estériles, tales como, por ejemplo, agua y aceites, incluyendo aceites de origen en el petróleo, animal, vegetal o sintético, tales como, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares.
El término "excipiente" incluye un agente no terapéutico añadido a una composición farmacéutica para obtener una consistencia o efecto estabilizador deseados. Como excipientes farmacéuticos adecuados, se incluyen, por ejemplo, almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, creta, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada deshidratada, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares.
El término "liofilizado" o "desecado por congelación" incluye un estado de una substancia que se ha sometido a un procedimiento de desecación, tal como liofilización, donde se ha eliminado al menos el 50% de la humedad.
La frase "agente volumétrico" incluye un compuesto que es farmacéuticamente aceptable y que añade volumen a una torta liofilizada. En general, como agentes volumétricos aceptables conocidos en la técnica, se incluyen, por ejemplo, carbohidratos, incluyendo azúcares simples, tales como la dextrosa, la ribosa, la fructosa y similares, azúcares de alcoholes, tales como manitol, inositol y sorbitol, disacáridos, incluyendo la trehalosa, la sacarosa y la lactosa, polímeros naturales, tales como el almidón, los dextranos, el quitosano, el hialuronato, las proteínas (v.g., gelatina y seroalbúmina) y el glicógeno, y monómeros y polímeros sintéticos. En las formulaciones de la invención, el PEG 3350 es un cosolvente orgánico que se utiliza para estabilizar el antagonista de la proteína IL-1 cuando se agita, mezcla o manipula, y como agente volumétrico para ayudar a producir un volumen aceptable.
El término "lioprotector" incluye una substancia que se puede añadir a una formulación desecada por congelación o liofilizada para ayudar a mantener la estructura proteica cuando se deseca por congelación o liofiliza.
Un "conservante" incluye un compuesto bacteriostático, bactericida, fungistático o fungicida que se añade generalmente a las formulaciones para retardar o eliminar el crecimiento de bacterias o de otros microorganismos contaminantes en las formulaciones. Como conservantes, se incluyen, por ejemplo, alcohol bencílico, fenol, cloruro de benzalconio, m-cresol, timerosol, clorobutanol, metilparabén, propilparabén y similares. Se pueden encontrar otros ejemplos de conservantes farmacéuticamente aceptables en la USP.
Antagonistas de la IL-1
Un antagonista de la IL-1 es un compuesto capaz de bloquear o de inhibir la acción biológica de la IL-1, incluyendo proteínas de fusión capaces de atrapar la IL-1, tales como una trampa de IL-1. En una realización preferida, la trampa de IL-1 es una proteína de fusión específica para la IL-1 que tiene dos componentes receptores de IL-1 y un componente multimerizante, por ejemplo una trampa de IL-1 descrita en la Publicación de Patente EE.UU. Nº 2003/0143697, publicada el 31 de Julio de 2003. La trampa de IL-1 es la proteína de fusión mostrada en la SEC ID Nº 10. Además, en realizaciones específicas, el antagonista de la IL-1 es una trampa de IL-1 modificada que tiene uno o más componentes receptores y uno o más componentes derivados de inmunoglobulinas específicos para la IL-1 y/o un receptor de IL-1. En otra realización, el antagonista de la IL-1 es una trampa de IL-1 modificada que tiene uno o más componentes derivados de inmunoglobulinas específicos para la IL-1 y/o un receptor de IL-1.
La trampa de IL-1 de los métodos y formulaciones de la invención puede ser preparada por cualquier método adecuado conocido en la técnica o que resulte conocido y que sea útil en la preparación de una trampa de IL-1. La trampa de IL-1 está preferiblemente substancialmente libre de contaminantes proteicos en el momento de su uso para preparar la formulación farmacéuticamente aceptable. Por "substancialmente libre de contaminantes proteicos" se entiende, preferiblemente, que al menos un 90% del peso de proteína de una preparación de trampa de IL-1 utilizada para preparar una formulación que contiene una trampa de IL-1 es proteína atrapadora de IL-1, más preferiblemente al menos un 95%, más preferiblemente al menos un 99%. La trampa de IL-1 está preferiblemente substancialmente libre de agregados. "Substancialmente libre de agregados" significa que al menos un 90% del peso de la proteína atrapadora de IL-1 no está presente en un agregado en el momento de utilizar la trampa de IL-1 para preparar la formulación farmacéuticamente efectiva. La trampa de IL-1 de los métodos y formulaciones de la invención puede contener cantidades bajas o traza de compuestos como resultado del proceso de purificación, por ejemplo cantidades bajas o traza de citrato y/o polisorbato. En una realización de la formulación de preliofilización de la invención que contiene aproximadamente 40 mg de trampa de IL-1/ml, puede haber presencia de citrato a una concentración aproximadamente 0,1 mM, y/o puede haber presencia de polisorbato a una concentración de aproximadamente el 0,004%. Si se reconstituye la formulación de preliofilización tras liofilización a la mitad del volumen original (v.g., 80 mg/ml de trampa de IL-1), las concentraciones resultantes pueden ser de citrato 0,2 mM y/o polisorbato al 0,008%. Si se reconstituye la formulación de preliofilización tras liofilización a un tercio del volumen original (v.g., 120 mg/ml de trampa de IL-1), las concentraciones resultantes pueden ser de citrato 0,6 mM y/o polisorbato al 0,012%.
Liofilización y formulaciones liofilizadas
En un aspecto de la invención, se proporciona una formulación farmacéuticamente aceptable que contiene una trampa de IL-1, donde la formulación es una formulación desecada por congelación o liofilizada. Preferiblemente, la formulación desecada por congelación o liofilizada contiene una cantidad farmacéuticamente efectiva de una trampa de IL-1. Las formulaciones liofilizadas pueden ser reconstituidas en soluciones, suspensiones, emulsiones o cualquier otra forma adecuada para su administración o uso. Las formulaciones liofilizadas son típicamente preparadas en primer lugar como líquidos y luego congeladas y liofilizadas. El volumen líquido total antes de la liofilización puede ser inferior, igual o superior al volumen reconstituido final de la formulación liofilizada. El procedimiento de liofilización es bien conocido para quienes tienen conocimientos ordinarios en la técnica, y típicamente incluye la sublimación del agua a partir de una formulación congelada en condiciones controladas.
Las formulaciones liofilizadas pueden ser almacenadas a un amplio rango de temperaturas. Las formulaciones liofilizadas pueden ser almacenadas a 30°C o menos, por ejemplo refrigeradas a 4°C, o a temperatura ambiente (v.g., aproximadamente 25°C). Preferiblemente, las formulaciones liofilizadas son almacenadas por debajo de aproximadamente 25°C, más preferiblemente a aproximadamente 4-20°C, por debajo de aproximadamente 4°C, por debajo de aproximadamente -20°C, a aproximadamente -40°C o a aproximadamente -70°C.
Las formulaciones liofilizadas son típicamente reconstituidas para su uso por adición de una solución acuosa para disolver la formulación liofilizada. Se puede usar una amplia variedad de soluciones acuosas para reconstituir una formulación liofilizada. Preferiblemente, las formulaciones liofilizadas son reconstituidas usando agua. Las formulaciones liofilizadas son preferiblemente reconstituidas con una solución consistente esencialmente en agua (v.g., WFI USP, o agua para inyección) o agua bacteriostática (v.g., WFI USP con un 0,9% de alcohol bencílico). Sin embargo, también se pueden utilizar soluciones que contengan tampones y/o excipientes y/o uno o más soportes farmacéuticamente aceptables.
Las formulaciones desecadas por congelación o liofilizadas son típicamente preparadas a partir de líquidos, es decir, de soluciones, suspensiones, emulsiones y similares. Así, el líquido que experimentará desecación por congelación
o liofilización preferiblemente incluye todos los componentes deseados en una formulación líquida reconstituida final. Como resultado, cuando se reconstituya, la formulación desecada por congelación o liofilizada dará una formulación líquida deseada por reconstitución. Una formulación líquida preferida utilizada para generar una formulación desecada por congelación o liofilizada incluye una trampa de IL-1 en una cantidad farmacéuticamente efectiva, un tampón, un estabilizador y un agente volumétrico. Las formulaciones desecadas por congelación o liofilizadas preferiblemente incluyen histidina, ya que la histidina, en comparación con el fosfato, es más efectiva en la estabilización de la trampa de IL-1 cuando se liofiliza la trampa de IL-1. Se utilizan cosolventes orgánicos, tales
5 como PEG 3350, para estabilizar la trampa de IL-1 cuando se agita, mezcla o manipula. Se utiliza preferiblemente un lioprotector en las formulaciones desecadas por congelación o liofilizadas. Los lioprotectores ayudan a mantener la estructura secundaria de las proteínas cuando se desecan por congelación o se liofilizan. Tres ejemplos preferidos de lioprotectores son la glicina, la arginina y la sacarosa, que se utilizan preferiblemente de manera conjunta.
10 Las formulaciones, ya sean líquidas o desecadas por congelación y liofilizadas, pueden ser almacenadas en un ambiente desprovisto de oxígeno. Se pueden generar ambientes desprovistos de oxígeno almacenando las formulaciones bajo un gas inerte, tal como, por ejemplo, argón, nitrógeno o helio.
Se determinó la estabilidad de formulaciones preliofilizadas y liofilizadas. Se incubó una formulación preliofilizada
15 que contenía 40 mg/ml de trampa de IL-1 (SEC ID Nº 10), histidina 20 mM, 1,5% de PEG-3350, 1% de sacarosa, 0,5% de glicina y arginina-HCl 25 mM, pH 6,5, a 5°C durante 0-52 semanas. Tal como se muestra en la Tabla 1, la forma nativa (no agregada) de la IL-1 disminuyó de 94,9 (0 semanas) a 92,3 (52 semanas) y el porcentaje de agregado aumentó del 1% al 1,8% en el mismo período de tiempo.
20 Tabla 1
Tiempo de incubación (semanas a 5ºC)
% Nativa % Agregada
0
94,9 1,0
4
94,3 1,3
12
93,5 1,7
24
93,3 1,5
36
92,6 1,5
52
92,3 1,8
Se incubó una formulación liofilizada que contenía 40 mg/ml de trampa de IL-1 (SEC ID Nº 10), histidina 20 mM, 1,5% de PEG-3350, 1% de sacarosa, 0,5% de glicina y arginina-HCl 25 mM, pH 6,5, (concentraciones
25 preliofilizadas) a 25°C durante 0-56 semanas. Tal como se muestra en la Tabla 2, la forma nativa (no agregada) de la IL-1 disminuyó de 97,0 (0 semanas) a 94,0 (56 semanas) y el porcentaje de agregado aumentó del 0,8% al 3,6% en el mismo período de tiempo.
Tabla 2 30
Tiempo de incubación (semanas a 25ºC)
% Nativa % Agregada
0
97,0 0,8
3,9
96,3 1,4
6,1
95,5 1,5
12,3
95,4 1,9
25,7
94,7 2,2
39,3
94,4 2,9
56
94,0 3,6
Lista de secuencias
35
<110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc. <120> Formulaciones de antagonistas de la IL-1
<130> 302OA-WO
40
<140> A asignar <141>
45
<150> 60/602.137 <151> <160> 26
<170> FastSEQ para Windows Versión 4.0
<210> 1
<211> 2733
<212> ADN
<213> Homo sapiens
<400> 1
<210> 2
<211> 910 15 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
<210> 3
<211> 2703
<212> ADN
<213> Homo sapiens
<400> 3
<210> 4
<211> 900
<212> PRT
<213> Homo sapiens 15
<400> 4
<210> 5
<211> 2709
<212> ADN
<213> Homo sapiens
<400> 5
<210> 6
<211> 902
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
<210> 7
<211> 2709
<212> ADN
<213> Homo sapiens
<400> 7
<210> 8
<211> 902
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
<210> 9
<211> 2703
<212> ADN
<213> Homo sapiens
<400> 9
<210> 10
<211> 900
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
<210> 11
<211> 2709
<212> ADN
<213> Homo sapiens
<400> 11
<210> 12
<211> 902
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
<210> 13
<211> 2709
<212> ADN
<213> Homo sapiens
<400> 13
<210> 14
<211> 902
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
<210> 15
<211> 2748
<212> ADN
<213> Homo sapiens
<400> 15
<210> 16
<211> 915
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
<210> 17
<211> 2754
<212> ADN
<213> Homo sapiens
<400> 17
<210> 18
<211> 917
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
<210> 19
<211> 2754
<212> ADN
<213> Homo sapiens
<400> 19
<210> 20
<211> 917
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
<210> 21
<211> 2748
<212> ADN
<213> Homo sapiens
<400> 21
<210> 22
<211> 915
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
<210> 23
<211> 2754
<212> ADN
<213> Homo sapiens
<400> 23
<210> 24 10 <211> 917
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24 15
5 <210> 25
<211> 2754
<212> ADN
<213> Homo sapiens
10 <400> 25
<210> 26 5 <211> 917
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26 10

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una formulación adecuada para liofilización, que contiene histidina 5-100 mM, 0,5-3,0% de PEG, 0,25-3% de
    glicina, arginina 5-50 mM, 0,5-30% de sacarosa y 5-50 mg/ml de un antagonista de la proteína IL-1 que comprende 5 la secuencia de la proteína de fusión de la SEC ID Nº 10, donde el pH es de aproximadamente 6,5.
  2. 2. La formulación de la reivindicación 1, que contiene histidina aproximadamente 20 mM, aproximadamente un 1,5% de PEG 3350, aproximadamente un 0,5% de glicina, arginina aproximadamente 25 mM, aproximadamente un 1,0% de sacarosa y aproximadamente 40 mg/ml de antagonista de la IL-1.
  3. 3. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que no contiene tampón fosfato, ni más de aproximadamente un 1,5% de sacarosa, ni más de aproximadamente 0,15 mM de citrato, ni más de aproximadamente un 0,005% de polisorbato 20.
    15 4. Una formulación liofilizada obtenible por liofilización de una formulación preliofilizada de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
  4. 5. Un método de producción de una formulación liofilizada de un antagonista de la IL-1, consistente en liofilizar una
    formulación preliofilizada de cualquiera de las reivindicaciones precedentes para generar una formulación de 20 antagonista de la IL-1 liofilizada.
  5. 6. Un método de producción de una formulación liofilizada reconstituida de un antagonista de la IL-1, consistente en reconstituir una formulación liofilizada de la reivindicación 4 o una formulación liofilizada obtenida mediante el método de la reivindicación 5 para obtener una formulación reconstituida.
  6. 7. El método de la reivindicación 6, donde la formulación reconstituida contiene aproximadamente 20-120 mg/ml del antagonista de la IL-1.
  7. 8. El método de la reivindicación 6, donde la formulación reconstituida tiene dos o tres veces la concentración de la 30 formulación preliofilizada.
  8. 9. Una formulación liofilizada reconstituida de un antagonista de la proteína IL-1 que comprende la secuencia de la proteína de fusión de la SEC ID Nº 10, cuya formulación contiene histidina aproximadamente 40 mM, aproximadamente un 3% de PEG 3350, aproximadamente un 1% de glicina, arginina aproximadamente 50 mM,
    35 aproximadamente un 2,0% de sacarosa y aproximadamente 80 mg/ml de dicho antagonista de la proteína IL-1, donde el pH es de aproximadamente 6,5.
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