ES2394838T3 - Análogos 12-ARIL de prostaglandinas - Google Patents

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ES2394838T3 ES05853429T ES05853429T ES2394838T3 ES 2394838 T3 ES2394838 T3 ES 2394838T3 ES 05853429 T ES05853429 T ES 05853429T ES 05853429 T ES05853429 T ES 05853429T ES 2394838 T3 ES2394838 T3 ES 2394838T3
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Abstract

Un compuesto que incluye o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde una línea punteada representa la presencia o ausencia de un enlace covalente; Y es un ácido carboxílico, un ácido sulfónico o un ácido fosfónico; o una amida o un éster de los mismos, que contiene de 0 a 12 átomos de carbono; o Y es un hidroximetilo, o un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)6-, cis -CH2CH>=CH-(CH2)3-, o -CH2C≡C-(CH2)3-, donde se pueden sustituir 1 o 2 átomos de carbono por S u O; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o- donde Ar es un fenilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo monocíclico; donde los sustituyentes pueden tener 4 átomos que no sean de hidrógeno o menos, la suma de m y o es de 1 a 4, y donde un CH2 puede sustituirse por S u O; X es CHCl; R es un hidrocarbilo o una fracción hidroxihidrocarbilo que contiene de 1 a 12 átomos de carbono; D es una fracción que independientemente contiene de 1 a 6 átomos que no son de hidrógeno; y n es un número entero de 0 a 4.

Description

Análogos 12-ARIL de prostaglandinas
ÁMBITO DE LA INVENCIÓN
Esta invención está relacionada con compuestos que resultan útiles para el tratamiento de enfermedades. En particular los compuestos relacionados con la invención son útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones relacionadas con las prostaglandinas o la actividad de los receptores de prostaglandinas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Descripción de la técnica relacionada
Los agentes hipotensivos oculares son útiles para el tratamiento de una serie de afecciones hipertensivas oculares diversas, como episodios hipertensivos oculares posquirúrgicos y posteriores a una trabeculectomía con láser, glaucoma, y también se usan como adyuvantes prequirúrgicos.
El glaucoma es una enfermedad ocular que se caracteriza por un aumento en la presión intraocular. Sobre la base de su etiología, el glaucoma se clasifica como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de ángulo abierto o de ángulo cerrado agudo o crónico. El glaucoma secundario se produce como resultado de enfermedades oculares preexistentes, como uveítis, tumores intraoculares o aumento de tamaño de una catarata.
Las causas de base del glaucoma primario aún se desconocen. El aumento en la presión intraocular se debe a la obstrucción de la salida del humor acuoso. En el caso del glaucoma de ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso se encuentra impedido. En el caso del glaucoma de ángulo cerrado agudo o crónico, la cámara anterior está aplanada, el ángulo de filtración se estrecha, y el iris puede obstruir la malla trabecular en la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz del iris hacia adelante, contra el ángulo, y puede producir un bloqueo pupilar y, por ende, precipitar un ataque agudo. Los ojos con ángulos estrechos en las cámaras anteriores quedan predispuestos a ataques de glaucoma de ángulo cerrado agudos de diversos grados de gravedad.
El glaucoma secundario se produce debido a cualquier interferencia en el flujo del humor acuoso desde la cámara posterior hacia adentro de la cámara anterior y, posteriormente, dentro del canal de Schlemm. Las enfermedades inflamatorias del segmento anterior pueden evitar la salida del humor acuoso provocando una sinequia posterior completa en iris bombé, y puede taponar el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son los tumores intraoculares, el agrandamiento de las cataratas, la oclusión de la vena central de la retina, traumatismos en el ojo, los procedimientos quirúrgicos y la hemorragia intraocular.
Si se consideran todos los tipos en conjunto, el glaucoma se produce en alrededor del 2% del total de personas de más de 40 años y puede ser asintomático durante años antes de progresar a una pérdida rápida de la visión. En los casos en que no está indicada cirugía, los fármacos elegidos para el tratamiento del glaucoma tradicionalmente han sido antagonistas de adrenorreceptores β tópicos.
Se ha informado que determinados eicosanoides y sus derivados tienen actividad hipotensiva ocular, y se los ha recomendado para el uso en el manejo del glaucoma. Los eicosanoides y sus derivados incluyen numerosos compuestos importantes desde el punto de vista biológico, como las prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas pueden describirse como derivados del ácido prostanoico que tienen la siguiente fórmula estructural:
Se conocen diversos tipos de prostaglandinas, según la estructura y los sustituyentes transportados en el anillo alicíclico del esqueleto de ácido prostanoico. Una clasificación adicional se basa en la cantidad de enlaces insaturados en la cadena lateral indicados por subíndices numéricos después del tipo genérico de prostaglandina
[p. ej., prostaglandina E1 (PGE1), prostaglandina E2 (PGE2)] y en la configuración de los sustituyentes en el anillo alicíclico, indicada por α o β [p. ej., prostaglandina F2α (PGF2β)].
El análogo de la prostaglandina E que se presenta a continuación se expresa en los siguientes documentos: Patente Estadounidense N.º 5,462,968; Patente Estadounidense N.º 5,698,598; Patente Estadounidense N.º 6,090,847; y Dragoli et al, J. Comb. Chem. 1999, 1, págs. 534-539.
Se cree que los agonistas selectivos de la prostaglandina EP2 tienen diversos usos médicos. Por ejemplo, en la Patente Estadounidense N.º 6,437,146 se desarrolla el uso de los agonistas selectivos de la prostaglandina EP2 “para el tratamiento o la prevención de la inflamación y del dolor articular y muscular (p. ej., artritis reumatoide, espondiloartritis, osteoartritis, artritis gotosa, artritis juvenil, etc.), afecciones cutáneas inflamatorias (p. ej., eritema solar, quemaduras, eccema, dermatitis, etc.), afecciones oculares inflamatorias (p. ej., conjuntivitis, etc.), trastornos pulmonares en los que hay inflamación (p. ej., asma, bronquitis, neumonitis de los avicultores, pulmón del granjero, etc.), afecciones del tracto gastrointestinal asociadas con inflamación (p. ej., úlcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atrófica, gastritis varioliforme, colitis ulcerativa, enfermedad celíaca, ileítis regional, síndrome del intestino irritable, etc.), gingivitis, inflamación, dolor y edema tras intervención quirúrgica o traumatismo, pirexia, dolor y otras afecciones asociadas con inflamación, alergias, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiositis, tendinitis, bursitis, periarteritis nodosa, fiebre reumática, síndrome de Sjögren, enfermedad de Behçet, tiroiditis, diabetes tipo I, complicaciones diabéticas (microangiopatía diabética, retinopatía diabética, neuropatía diabética, etc.) síndrome nefrótico, anemia aplásica, miastenia gravis, uveítis, dermatitis de contacto, psoriasis, enfermedad de Kawasaki, sarcoidosis, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Alzheimer, trastornos renales (nefritis, síndrome nefrítico, etc.), trastornos hepáticos (hepatitis, cirrosis, etc.) trastornos gastrointestinales (diarrea, enfermedad inflamatoria intestinal, etc.), shock, enfermedades óseas caracterizadas por un metabolismo óseo anormal, como osteoporosis (especialmente, osteoporosis posmenopáusica), hipercalciemia, hiperparatiroidismo, enfermedad ósea de Paget, osteólisis, hipercalciemia de las neoplasias malignas con o sin metástasis óseas, artritis reumatoide, periodontitis, osteoartritis, ostealgia, osteopenia, caquexia por cáncer, calculosis, litiasis (especialmente, urolitiasis), carcinoma sólido, glomerulonefritis proliferativa mesangial, edema (p. ej., edema cardíaco, edema cerebral, etc.), hipertensión maligna o similar, síndrome premenstrual, cálculos urinarios, oliguria como la provocada por la insuficiencia renal aguda o crónica, hiperfosfaturia o similar”.
En la Patente Estadounidense N.º 6,710,072 se desarrolla el uso de agonistas de EP2 para el tratamiento o
la prevención de “osteoporosis, estreñimiento, trastornos renales, disfunción sexual, calvicie, diabetes, cáncer y, en
trastornos de la regulación inmunitaria... diversas enfermedades fisiopatológicas, que incluyen infarto agudo de miocardio, trombosis vascular, hipertensión, hipertensión pulmonar, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca
congestiva y angina de pecho”.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
En la presente se describen los compuestos que contienen lo siguiente:
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; donde una línea punteada representa la presencia o ausencia de un enlace covalente; Y es un ácido carboxílico, un ácido sulfónico o un ácido fosfónico; o una amida o un éster de los mismos, que
5 contiene de 0 a 12 átomos de carbono; o Y es un hidroximetilo, o un grupo funcional tetrazolilo; A es –(CH2)6–, cis –CH2CH=CH-(CH2)3-, o –CH2C≡C-(CH2)3-, donde se pueden sustituir 1 o 2 átomos de carbono por S u O; o A es –(CH2)m-Ar-(CH2)o- donde Ar es un fenilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo monocíclico; donde los sustituyentes pueden tener 4 átomos que no sean de hidrógeno o menos, la suma de m y o es de 1 a 4, y donde un CH2 puede sustituirse por S u O;
10 X es CHCl; R es un hidrocarbilo o una fracción hidroxihidrocarbilo que contiene de 1 a 12 átomos de carbono; D es una fracción que independientemente contiene de 1 a 6 átomos que no son de hidrógeno; y n es un número
entero de 0 a 4. En la presente invención, también se desarrolla un compuesto que contiene un agonista selectivo de la 15 prostaglandina EP2, donde la cadena ∞ contiene un fenilo sustituido, donde, al menos, un sustituyente es un hidrocarbilo o un hidroxihidrocarbilo no lineal. Los métodos, las composiciones y los medicamentos relacionados también se desarrollan.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Las Figuras 1 a 17 ilustran una forma de preparar los compuestos desarrollados en la presente.
20 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Varios de los átomos de carbono en estos compuestos son centros quirales. Si bien no se pretende limitar el alcance de la invención de ningún modo ni atenerse de modo alguno a la teoría, se cree que muchos compuestos y sales o profármacos farmacéuticamente activos de los mismos con la misma estereoquímica que se presenta a continuación son particularmente útiles.
Una persona con capacidades normales en el área comprende el significado de la estereoquímica asociada
con las características estructurales en cuña quebrada/de trazo grueso. Por ejemplo, un manual introductorio de
química orgánica (Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-Hill Book Company 1987, p. 63) explica
que una cuña indica un enlace desde el plano del papel hacia el observador y la cuña quebrada, indicada como una línea con guiones, representa un enlace que se aleja del observador.
No obstante, también resulta beneficioso si uno o más de los enlaces tienen la estereoquímica indicada,
mientras que la estereoquímica de los demás enlaces respecto de los centros quirales puede variar. Por ende, si
bien no se pretende limitar el alcance de la invención de ningún modo, los compuestos que incluyen:
y similares, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son particularmente útiles en el contexto desarrollado en la presente patente.
Una “sal farmacéuticamente aceptable” es cualquier sal que conserve la actividad del compuesto original y
10 que no tenga ningún efecto perjudicial o adverso adicional para el sujeto a quien se le administra y en el contexto en que se administra en comparación con el compuesto original. La sal farmacéuticamente aceptable también se refiere a cualquier sal que pueda formarse in vivo como consecuencia de la administración de un ácido, otra sal o un profármaco que se convierte en ácido o sal.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los grupos funcionales ácidos pueden derivarse de bases
15 orgánicas o inorgánicas. La sal puede contener un ión monovalente o polivalente. Los iones inorgánicos, el litio, el sodio, el potasio, el calcio y el magnesio resultan de especial interés. Las sales orgánicas pueden obtenerse con aminas, particularmente sales de amonio, como mono, di y trialquil aminas o etanolaminas. Las sales también pueden formarse con cafeína, trometamina y moléculas similares. El ácido clorhídrico u otro ácido farmacéuticamente aceptable pueden formar una sal con un compuesto que incluya un grupo básico, como un anillo
20 de amina o piridina.
Y es un grupo funcional ácido carboxílico, ácido sulfónico o ácido fosfónico; o una amida o un éster de los
mismos, que contiene de 0 a 12 átomos de carbono; o Y es un hidroximetilo, o un grupo funcional tetrazolilo. Por
ende, si bien no se pretende limitar el alcance de la invención de ningún modo, en determinados compuestos, Y es
un grupo funcional ácido carboxílico, ácido sulfónico o ácido fosfónico, es decir, una de las estructuras que se
presentan a continuación.
También se contemplan las sales de cualquiera de estos ácidos o cualquier forma farmacéuticamente aceptable.
Adicionalmente, se contempla también una amida o un éster de uno de los ácidos orgánicos que se
10 presentan más arriba que contienen de 0 a 12 átomos de carbono. En un éster, una fracción hidrocarbilo reemplaza a un átomo de hidrógeno de un ácido, como en un éster de ácido carboxílico, p. ej., CO2R3. En una amida, un grupo amina reemplaza a un OH del ácido. Una amina es una fracción que tiene un nitrógeno central con, exactamente, tres enlaces a C o H. Algunos ejemplos de amidas son CON(R3)2, CON(OR3)R3, CON(CH2CH2OH)2 y CONH(CH2CH2OH). Las fracciones tales como CONHSO2R3 también son amidas del ácido carboxílico, a pesar del
15 hecho de que también pueden ser consideradas amidas del ácido sulfónico R3–SO3H.
Finalmente, Y también puede ser un hidroximetilo, o un grupo funcional tetrazolilo, es decir, compuestos con una estructura como una de las que se presentan a continuación.
Adicionalmente, si R3 es alquilo C1-C6, fenilo o bifenilo, son posibles otras formas isoméricas del grupo funcional tetrazolilo, como la que se observa a continuación, y se considera que todas estas formas se encuentran dentro del alcance del término “tetrazolilo”.
En una realización, Y se escoge del grupo compuesto por CO2(R3), CON(R3)2, CON(OR3)R3, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R3, SO2N(R3)2, SO2NHR3 y tetrazolilo-R3, donde R3 es independientemente H, alquilo C1-C6, fenilo o bifenilo.
En relación con la identidad de A que se describe en las estructuras químicas que se presentan en la
10 presente, en el sentido más amplio, A es –(CH2)6-, cis –CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2C≡C-(CH2)3-, donde se pueden sustituir 1 o 2 átomos de carbono por S u O; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o, donde Ar es un fenilo o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido, la suma de m y o es de 1 a 4, y donde un CH2 puede sustituirse por S u O.
En otras palabras, A puede ser –(CH2)6-, cis –CH2CH=CH-(CH2)3-, o -CH2C≡C-(CH2)3-.
Alternativamente, A puede ser un grupo que se relacione con una de estas tres fracciones en el sentido de 15 que cualquier carbono se sustituye por S u O. Por ejemplo, A puede ser una fracción sustituida por S, como una de las siguientes o similar.
Alternativamente, A puede ser un fracción sustituida por O, como una de las siguientes o similar.
Alternativamente, A puede tener la sustitución tanto por una O como por una S en la cadena, como una de las siguientes o similar.
5 Alternativamente, en ciertas realizaciones, A es –(CH2)m-Ar-(CH2)o, donde Ar es un fenilo o heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido, la suma de m y o es de 1 a 4, y donde un CH2 puede sustituirse por S u O. En otras palabras, en una realización, si bien no se pretende limitar el alcance de la invención de ningún modo, A contiene de 1 a 4 fracciones de CH2 y Ar, p. ej., -CH2-Ar, -(CH2)2-Ar, -CH2-ArCH2, CH2Ar(CH2)2, -(CH2)2-Ar-(CH2)2 y similares; o
10 A contiene O, de 0 a 3 fracciones de CH2 y Ar, p. ej., -O-Ar, Ar-CH2-O-, -O-Ar-(CH2)2-, O-CH2-Ar-, -O-CH2-Ar-(CH2)2 y similares; o
A contiene S, de 0 a 3 fracciones de CH2 y Ar, p. ej., -S-Ar, Ar-CH2-S-, -S-Ar-(CH2)2-, S-CH2-Ar-, -S-CH2-Ar-(CH2)2 y similares.
Ar es un fenilo sustituido o no sustituido, o un heteroarilo monocíclico sustituido o no sustituido. En una
15 realización, Ar es un fenilo, tienilo, furilo o piridinilo sustituido o no sustituido. En otra realización, Ar es un fenilo (Ph). En otra realización, A es un (CH2)2-Ph. Es posible que los sustituyentes tengan 4 átomos o átomos menos pesados o, en otras palabras, átomos que no sean de hidrógeno. También se incluirá cualquier cantidad de átomos de hidrógeno requeridos para un sustituyente particular. Por lo tanto, el sustituyente puede ser C4 o un hidrocarbilo menor, incluidos C4 o un alquilo, alquenilo o alquinilo menores y similares; C3 o un hidrocarbiloxi menor; CF3; halo,
20 como F, Cl o Br; hidroxilo; NH2 y grupos funcionales alquilaminas hasta C3; otros sustituyentes con contenido de N o S; y similares.
En una realización, A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o, donde Ar es fenilo, la suma de m y o es de 1 a 3 y donde un CH2 puede sustituirse con S u O.
En otra realización, A es -CH2-Ar-OCH2-. En otra realización, A es -CH2-Ar-OCH2- y Ar es fenilo.
25 En otra realización, A es –(CH2)6-, cis –CH2CH=CH-(CH2)3, o –CH2C≡C-(CH2)3, donde se pueden sustituir 1
o 2 átomos de carbono por S u O; o A es –(CH2)2Ph- donde se puede sustituir un CH2 por S u O.
En otra realización, A es –(CH2)6-, cis –CH2CH=CH-(CH2)3-, o –CH2C≡C-(CH2)3, donde se pueden sustituir 1 o 2 átomos de carbono por S u O; o A es –(CH2)2Ph-.
D es una fracción que contiene de 1 a 6 átomos que no son de hidrógeno, en otras palabras, hay de 1 a 6 30 átomos que no son de hidrógeno, y cualquier cantidad de átomos de hidrógeno requeridos para formar el sustituyente completo. Por ejemplo, un sustituyente metilo tiene un átomo de carbono y 3 átomos de nitrógeno. Otros sustituyentes de ejemplo incluyen otras fracciones hidrocarbilo que contienen de 1 a 6, incluidos alquilos como etilo, propilo, isopropilo, butilo y sus isómeros, pentilo y sus isómeros, hexilo y sus isómeros, hidrocarbilos cíclicos e insaturados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; CO2H y sales del mismo; alcoxi hasta C5, como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, un isómero de butoxi o un isómero de pentoxi, ésteres de ácido carboxílico; CN; NO2; CF3; F; Cl; Br; I; ésteres de sulfonilo; SO3H y sales del mismo; y similares. Es posible que D esté en cualquier posición del anillo de fenilo.
En determinados compuestos, n es 0. En otros compuestos, n es 1; en otros compuestos, n es 2; y en otros compuestos, n es 3.
Una fracción hidrocarbilo hace referencia a una fracción que contiene únicamente carbono e hidrógeno. Algunos ejemplos de los diferentes tipos de fracción hidrocarbilo son los siguientes.
Dentro del tipo de hidrocarbilo que es alquilo, se incluyen:
a) alquilo lineal, como metilo, etilo, propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares;
b) alquilo ramificado, como isopropilo, isómeros de butilo ramificados (es decir, butilo secundario, butilo terciario, etc.), isómeros de pentilo ramificados (es decir, isopentilo, etc.), isómeros de hexilo ramificados, y fragmentos mayores de alquilo ramificados;
c) ciloalquilo, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.; y
d) fragmentos de alquilo con componentes tanto cíclicos como no cíclicos, ya sean lineales o ramificados, que pueden unirse al resto de la molécula en cualquier posición disponible, ya sea terminal, interna o en los átomos de carbono del anillo.
De manera similar al alquilo, hay un cicloalquilo lineal ramificado; y un hidrocarbilo combinado.
Otro tipo de hidrocarbilo es alquienilo, que es similar al alquilo, con la excepción de que hay más de un enlace doble.
Otro tipo de hidrocarbilo es alqui(poli)enilo, que es similar al alquienilo, con la excepción de que hay más de un enlace doble.
Otro tipo de hidrocarbilo es alquinilo o un alqui(poli)inilo, que es similar al alquienilo y al alqui(poli)inilo, con la excepción de que hay uno o más enlaces triples.
Otro tipo de hidrocarbilo es arilo, que incluye fenilo, naftilo y otros hidrocarbilos aromáticos.
Adicionalmente, las combinaciones de cualquiera de las opciones anteriores en cualquier forma imaginable para las personas con capacidades normales en el área también son hidrocarbilos.
Una fracción hidrocarbilo que contiene una estructura cíclica contiene un cicloalquilo, cicloalquienilo, cicloalquinilo, cicloalquil(poli)inilo, arilo, y similares; y puede contener únicamente el anillo o puede ser una combinación del anillo y uno o más de los fragmentos hidrocarbilo lineales, ramificados o cíclicos; o puede ser una estructura fusionada policíclica.
Una fracción de hidroxihidrocarbilo consta de una combinación de una fracción de hidrocarbilo y un grupo hidroxilo. En otras palabras, un átomo de hidrógeno de la fracción hidrocarbilo se sustituye con un grupo hidroxilo. La fracción de hidroxihidrocarbilo se une al resto de la molécula en un átomo de carbono.
R es un hidrocarbilo o una fracción hidroxihidrocarbilo que contiene de 1 a 12 átomos. Las realizaciones que tienen R como cualquiera de las fracciones hidrocarbilo o hidroxicarbilo detalladas anteriormente se contemplan específicamente en el presente documento. R también puede ser una fracción diferente que puede considerarse hidrocarbilo o hidroxihidrocarbilo de conformidad con la descripción proporcionada en la presente invención.
En determinados compuestos, R es un hidroxihidrocarbilo que tiene el grupo hidroxilo unido al átomo de carbono que también está unido al resto de la molécula. En otras palabras, el grupo hidroxilo y el resto de la molécula se encuentran en posiciones geminales en la fracción hidrocarbilo. Este tipo de fracción hidroxihidrocarbilo se denomina una fracción hidroxihidrocarbilo-1 en el presente documento. El hidroxihidrocarbilo no lineal es un hidroxihidrocarbilo donde la porción hidrocarbilo no es lineal, es decir, tiene ramificaciones y/o un anillo.
En otros compuestos, R es un hidroxihidrocarbilo que tiene el grupo hidroxilo unido al átomo de carbono que también está unido al resto de la molécula. Este hidroxihidrocarbilo en particular se denomina hidroxihidrocarbilo-2 en el presente documento. A continuación, se presenta una estructura general donde R es un hidrocarbilo-2.
Como en el caso de todas las demás estructuras que figuran en la presente, también se contemplan las sales 5 farmacéuticamente aceptables de los compuestos representados por estas estructuras.
En una realización relacionada con la estructura anterior, R3, R4 y R5 son, independientemente, H o alquilo C1-6. Como la línea punteada indica la presencia o la ausencia de un enlace, R4 y R5 pueden ser dos fracciones separadas. Por ejemplo, si bien no se pretende limitar esta invención, R4 y R5 pueden ser metilo, y no habría ningún enlace presente donde se indica con la línea punteada. Alternativamente, R4 y R5 pueden formar un anillo. En otras
10 palabras, es posible tener un compuesto como el que se presenta a continuación, donde x es de 1 a 6.
También se contemplan las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos representados por estas estructuras.
En determinados compuestos, R contiene de 6 a 9 átomos de carbono y una estructura cíclica. En otros compuestos, R contiene de 1 a 5 átomos de carbono. En determinados compuestos, R es un hidroxialquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono. En otros compuestos, R es una fracción hidroxihidrocarbilo-1 que contiene de 6 a 9 átomos de carbono y una estructura cíclica. En otros compuestos, R es una fracción hidroxihidrocarbilo-1 que
20 contiene de 6 a 9 átomos de carbono y una estructura cíclica que contiene 4-7 átomos de carbono. En otras palabras, la parte de la estructura cíclica de R es un fragmento de ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. La parte de la estructura cíclica de R también puede ser un fragmento de cicloalquenilo o cicloalquinilo, como ciclopentano o ciclohexano. En otros compuestos, R es una fracción hidrocarbilo que contiene de 1 a 5 átomos de carbono. En otras palabras, R es metilo, etilo, propilo, isopropilo, un isómero de butilo, como t-butilo, o un isómero
25 de pentilo. En determinados compuestos, R es t-butilo.
Ciertos grupos R se contemplan específicamente en la presente. Estos se expresan a continuación, donde PR representa la parte restante de la molécula.
Dado que hay una línea punteada entre R y el anillo de fenilo, es posible tener estructuras cíclicas con dos átomos de carbono del anillo de fenilo. Por lo tanto, es posible tener compuestos como el que se representa mediante la estructura que aparece a continuación.
También se contemplan las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otros compuestos útiles contienen:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos útiles contienen
5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las personas con conocimientos normales en la materia comprenden que cualquier valor que hace referencia a la cantidad de átomos, fracciones, etc. en una molécula pequeña será un número entero, es decir, 0, 1, 2, 3 etc.
10 Otros compuestos útiles contienen:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros ejemplos de compuestos útiles contienen:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos contienen:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización contiene:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
donde una línea punteada indica la presencia o la ausencia de un enlace. 10 Otros compuestos contienen:
donde R es alquilo con 3 a 6 átomos de carbono. Otros compuestos contienen:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R6 es un cicloalquilo que contiene de 3 a 10 átomos de carbono.
Otros compuestos contienen:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos contienen:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde q es un número entero con un valor de 0 a 3. 10 Otros compuestos contienen:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos contienen:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos útiles contienen:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otras realizaciones útiles contienen:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro compuesto útil es el siguiente:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro compuesto útil es el siguiente:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro compuesto útil es el siguiente:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Determinados compuestos contienen:
10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos contienen:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro compuesto útil es el siguiente:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro compuesto útil es el siguiente:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro compuesto útil es el siguiente:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos contienen:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro compuesto útil es el siguiente:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro compuesto útil es el siguiente:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro compuesto útil es el siguiente:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro compuesto útil es el siguiente:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro compuesto útil es el siguiente: 10 Otro compuesto útil es el siguiente: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro compuesto útil es el siguiente:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro compuesto útil es el siguiente:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro compuesto útil es el siguiente:
10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro compuesto útil es el siguiente:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro compuesto útil es el siguiente:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro compuesto útil es el siguiente:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro compuesto útil es el siguiente:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro compuesto útil es el siguiente:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro compuesto útil es el siguiente:
Otro compuesto útil es el siguiente:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10 Otro compuesto útil es el siguiente:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro compuesto útil es el siguiente:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro compuesto útil es el siguiente:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Estos compuestos pueden usarse en cualquier composición, método o medicamento contemplado para cualquier 10 otro compuesto expresado en la presente invención.
La siguiente lista incluye compuestos de conformidad con la invención, así como compuestos de referencia. Los compuestos conforme a la invención se expresan con un asterisco. Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(ciclohexilhidroximetil)-fenil]-3-hidroxy-5-oxo-ciclopentil}-hept-5-enoico
(5-4);
15 Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(ciclohexilhidroximetil)-fenil]-3-hidroxy-5-oxo-ciclopentil}-hept-5-enoico (5-5); Éster metílico de ácido 7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(ciclohexilhidroximetil)-fenil]-3-hidroxy-5-oxo-ciclopentil}-heptanoico (5-7); Ácido 7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(ciclohexilhidroximetil)-fenil]-3-hidroxy-5-oxo-ciclopentil}-heptanoico (5-8);
Éster metílico de ácido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[4-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil]-5-oxo-ciclopentil)hept-5-enoico;
Ácido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[4-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil]-5-oxo-ciclopentil)-hept-5-enoico; Éster metílico de ácido 7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[4-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil]-5-oxo-ciclopentil)heptanoico;
Ácido 7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[4-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil]-5-oxo-ciclopentil)-heptanoico; Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R)-2-(4-terc-butil-fenil)-3-hidroxi-5-oxo-ciclopentil]-hept-5-enoico; Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R)-2-(4-terc-butil-fenil)-3-hidroxi-5-oxo-ciclopentil]-hept-5-enoico; Éster metílico de ácido 7-[(1R,2S,3R)-2-(4-terc-butil-fenil)-3-hidroxi-5-oxo-ciclopentil]-heptanoico; Ácido 7-[(1R,2S,3R)-2-(4-terc-butil-fenil)-3-hidroxi-5-oxo-ciclopentil]-heptanoico .Éster metílico de ácido (Z)-7
{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil)-5-oxo-ciclopentil}-hept-5-enoico; Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil)-5-oxo-ciclopentil}-hept-5-enoico; Éster metílico de ácido 7-{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil)-5-oxo-ciclopentil}-heptanoico; Ácido 7-{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil)-5-oxo-ciclopentil}-heptanoico; Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-fenil)-5-oxo-ciclopentil}-hept-5-enoico
(e1-2); Éster metílico de ácido 7-{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-fenil)-5-oxo-ciclopentil}-heptanoico; Ácido 7-{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-fenil)-5-oxo-ciclopentil}-heptanoico; Éster metílico de ácido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-5-oxo-ciclopentil)
hept-5-enoico; Ácido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-5-oxo-ciclopentil)-hept-5-enoico (e2-1); Éster metílico de ácido 7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-5-oxo-ciclopentil)
heptanoico; Ácido 7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-5-oxo-ciclopentil)-heptanoico; Ácido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-5-oxo-ciclopentil)-hept-5-enoico (2
hidroxi-etil)-amida (e2-2, R = 2-hidroxietil);
Amida etílica de ácido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-5-oxo-ciclopentil)hept-5-enoico (e2-2, R = etil); Amida etílica de ácido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-5-oxo-ciclopentil)
hept-5-enoico (e2-2, R = H);
*
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}-hept-5enoico (6-3);
*
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}-hept-5-enoico (6-4);
*
Éster isopropílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}hept-5-enoico (6-5);
*
Éster metílico de ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}heptanoico (6-6);
*
Éster metílico de ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-ciclohexilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico (6-8);
*
Ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}-heptanoico (6-7);
*
Ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-ciclohexilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico (6-9);
*
Éster metílico de ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}ciclopentil)-hept-5-enoico;
*
Ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-ciclopentil)-hept-5-enoico;
*
Éster metílico de ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-ciclopentil)heptanoico;
*
Ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-ciclopentil)-heptanoico;
*
Éster metílico de ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{4-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}ciclopentil)-hept-5-enoico;
*
Ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{4-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-ciclopentil)-hept-5-enoico;
*
Éster metílico de ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{4-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-ciclopentil)heptanoico;
*
Ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{4-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-ciclopentil)-heptanoico;
*
Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-terc-butil-fenil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
*
Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-terc-butil-fenil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
*
Éster metílico de ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-terc-butil-fenil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico;
*
Ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-terc-butil-fenil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico;
*
Éster isopropílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-terc-butil-fenil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
*
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5enoico;
*
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
*
Éster metílico de ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-fenil]-ciclopentil}-heptanoico;
*
Ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-fenil]-ciclopentil}-heptanoico;
*
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-ciclopentil}-hept5-enoico;
*
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
*
Éster metílico de ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-ciclopentil}heptanoico;
*
Ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-ciclopentil}-heptanoico;
*
Éster isopropílico de ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-ciclopentil}heptanoico; Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenil)-5-oxo-ciclopentil]-hept-5-enoico (7-5); Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenil)-5-oxo-ciclopentil]-hept-5-enoico (7-6); Éster metílico de ácido 7-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenil)-5-oxo-ciclopentil]-heptanoico (7-7);
Éster metílico de ácido 7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-p-tolil-ciclopentil)-heptanoico (7-9); Ácido 7-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenil)-5-oxo-ciclopentil]-heptanoico (7-8);
*
Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenil)-ciclopentil]-hept-5-enoico (84);
*
Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenil)-ciclopentil]-hept-5-enoico (8-5);
*
Éster metílico de ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenil)-ciclopentil]-heptanoico (8-6);
* Ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenil)-ciclopentil]-heptanoico (8-7);
* Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2-metil-propil)-fenil]-ciclopentil}-hept5-enoico (9-5);
* Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-fenil]-ciclopentil}hept-5-enoico (9-6);
* Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2-metil-propil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (9-7);
* Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (9-8);
* Éster metílico de ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2-metil-propil)-fenil]-ciclopentil}heptanoico (9-9);
* Éster metílico de ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-fenil]-ciclopentil}heptanoico (9-10);
* Ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2-metil-propil)-fenil]-ciclopentil}-heptanoico (9-11);
* Ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-fenil]-ciclopentil}-heptanoico (9-12);
* Éster metílico de ácido (4-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}-but-2iniloxi)-acético (10-6);
* Ácido (4-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil]-but-2-iniloxi)-acético (10-7);
* Éster metílico de ácido ((Z)-4-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil]-but-2eniloxi)-acético (11-1);
* Ácido ((Z)-4-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil]-but-2-eniloxi)-acético (11-2);
* Éster metílico de ácido (4-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil]-butoxi)acético (11-3);
* Ácido (4-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}-butoxi)-acético (11-4);
Éster metílico de ácido [3-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-{3-[(S)-hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-5-oxociclopentilmetil)-fenoxi]-acético (13-3);
Ácido [3-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-{3-[(S)-hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-5-oxo-ciclopentilmetil)-fenoxi]-acético (13-4);
* Éster metílico de ácido [3-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[(S)-hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}ciclopentilmetil)-fenoxi]-acético (14-3);
* Ácido [3-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[(S)-hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-ciclopentilmetil)-fenoxi]acético (14-4); Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-5-oxo-ciclopentil]-hept-5-enoico (15-6); Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-5-oxo-ciclopentil]-hept-5-enoico (15-7); Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-(1-oxo-indan-5-il)-ciclopentil]-hept-5-enoico (15-8); Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-(1-oxo-indan-5-il)-ciclopentil]-hept-5-enoico (15-9); Éster metílico de ácido 7-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-5-oxo-ciclopentil]-heptanoico (15-10); Éster metílico de ácido 7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-indan-5-il-5-oxo-ciclopentil)-heptanoico (15-12); Ácido 7-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-5-oxo-ciclopentil]-heptanoico (15-11); Ácido 7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-indan-5-il-5-oxo-ciclopentil)-heptanoico (15-13);
* Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-ciclopentil]-hept-5-enoico (164);
*
Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-ciclopentil]-hept-5-enoico (16-5);
*
Éster isopropílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-ciclopentil]-hept-5-enoico (16-6);
*
Éster metílico de ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-ciclopentil]-heptanoico (16-7);
*
Éster metílico de ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-indan-5-il-ciclopentil)-heptanoico (16-9);
*
Ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-ciclopentil]-heptanoico (16-8);
*
Ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-indan-5-il-ciclopentil)-heptanoico (16-10); Éster metílico de ácido 7-[(1R,2S,3R)-5-fluoro-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-ciclopentil]-heptanoico (17-3); Ácido 7-[(1R,2S,3R)-5-fluoro-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-ciclopentil]-heptanoico (17-4); Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R)-5-fluoro-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-ciclopentil]-hept-5-enoico (17-5); Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R)-5-fluoro-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-ciclopentil]-hept-5-enoico (17-6);
*
Ácido 3-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-propil)-benzoico (18-13);
*
Éster etílico de ácido 3-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-propil)-benzoico;
*
Ácido 5-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (102);
*
Éster metílico de ácido 5-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-propil)-tiofeno2-carboxílico;
*
Éster isopropílico de ácido 5-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-propil)tiofeno-2-carboxílico;
*
Ácido 3-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentilmetil}-propil)-propiónico (20-5);
*
Éster metílico de ácido 3-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentilmetil}-propil)propiónico;
*
Ácido 3-(3-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-ciclopentilmetil}-fenil)propiónico (104);
*
Éster metílico de ácido 3-[3-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil}-fenil, ciclopentilmetil)-fenil]-propiónico;
*
Ácido 2-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-propil)-tiazol-5-carboxílico (21-7);
*
Éster etílico de ácido 2-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-propil)-tiazol-5carboxílico;
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-fluoro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (22-3); Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-fluoro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
*
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (23-5);
*
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
*
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (110);
*
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (24-4);
*
Éster isopropílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5enoico;
*
Ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-heptanoico (114);
*
Éster metílico de ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-heptanoico;
*
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(3-ciclohexil-1-hidroxi-propil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}-hept-5-enoico (115);
*
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(3-ciclohexil-1-hidroxi-propil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}hept-5-enoico;
*
Ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(3-ciclohexil-1-hidroxi-propil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}-heptanoico (116);
*
Éster metílico de ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(3-ciclohexil-1-hidroxi-propil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}heptanoico;
*
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(2-ciclohexil-1-hidroxi-etil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}-hept-5-enoico (117);
*
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(2-ciclohexil-1-hidroxi-etil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}hept-5-enoico;
*
Ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(2-ciclohexil-1-hidroxi-etil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}-heptanoico (118);
*
Éster metílico de ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(2-ciclohexil-1-hidroxi-etil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}heptanoico;
*
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-5,5-dimetil-hexil)-fenil]-ciclopentil}hept-5-enoico;
*
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-5,5-dimetil-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (119);
*
Éster metílico de ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-5,5-dimetil-hexil)-fenil]-ciclopentil}heptanoico;
*
Ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-5,5-dimetil-hexil)-fenil]-ciclopentil}-heptanoico (120);
*
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2-fenil-etil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5enoico;
*
Éster isopropílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2-fenil-etil)-fenil]-ciclopentil}-hept5-enoico;
*
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2-fenil-etil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (121);
*
Éster metílico de ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2-fenil-etil)-fenil]-ciclopentil}-heptanoico;
*
Ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2-fenil-etil)-fenil]-ciclopentil}-heptanoico (122);
*
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-3-fenil-propil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5enoico;
*
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-3-fenil-propil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (123);
*
Éster metílico de ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-3-fenil-propil)-fenil]-ciclopentil}heptanoico;
*
Ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-3-fenil-propil)-fenil]-ciclopentil}-heptanoico (124);
*
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-heptil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5enoico;
*
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-heptil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (125);
*
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-butil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
*
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-butil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (126);
*
Éster isopropílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-butil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5enoico;
*
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-pentil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5enoico;
*
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-pentil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (127);
*
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(hidroxi-fenil-metil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5enoico;
*
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(hidroxi-fenil-metil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (128);
*
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[3-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
*
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[3-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (129);
*
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[3-(1-hidroxi-pentil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5enoico;
*
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[3-(1-hidroxi-pentil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (130);
*
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-heptil)-fenil]-ciclopentil}hept-5-enoico;
*
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-heptil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (131);
*
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-hexil)-fenil]-ciclopentil}hept-5-enoico;
*
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (132);
*
Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-hexil-fenil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (26-2);
*
Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-hexil-fenil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
*
Éster isopropílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-hexil-fenil)-3-hidroxi-ciclopentil}-hept-5-enoico; y
*
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (211217).
Un agonista selectivo de la prostaglandina EP2 es un compuesto más activo en un receptor de prostaglandina EP2 que en otro receptor de prostaglandina.
Una realización es un compuesto que contiene un agonista selectivo de la prostaglandina EP2 donde la cadena- contiene un fenilo sustituido, donde, al menos, un sustituyente es un hidrocarbilo o un hidroxihidrocarbilo no lineal, donde dicho compuesto es eficaz en la reducción de la PIO en monos, en un 20%, como mínimo.
La reducción de la PIO en monos, según se usa en la presente, significa la reducción de la PIO mediante el método aquí expresado.
En una realización, el compuesto tiene un valor de CI50 de menos que 1 µM. En otra realización, el compuesto es más de 100 veces más activo en el receptor de EP2 que cualquier otro receptor. En otra realización, el compuesto es más de 1000 veces más activo en el receptor EP2 que en cualquier otro receptor.
La cadena- tiene el significado que normalmente adopta en la materia. En el caso de la prostaglandina E2, la cadena- se encuentra en la tercera posición del anillo de ciclopentanona, donde la posición 1 es el carbonilo y la cadena-α ocupa la posición 2. No obstante, el significado del término cadena-α debe adaptarse según las
posición 2.
Es posible que fenilo sustituido, donde, al menos, un sustituyente sea un hidrocarbilo o un hidroxihidrocarbilo no lineal tenga sustituyentes adicionales que no son hidrocarbilo ni hidroxihidrocarbilo no lineal, es decir, al menos, un sustituyente es un hidrocarbilo o un hidroxihidrocarbilo no lineal y al menos un sustituyente no lo es.
Los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para la prevención o el tratamiento del glaucoma o de la hipertensión ocular en mamíferos, o para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del glaucoma o de la hipertensión ocular. También son útiles para el tratamiento de las enfermedades conocidas en el área como susceptibles de tratamiento con agonistas de prostaglandina EP2, como las detalladas anteriormente.
Las personas con conocimientos especializados en el área comprenderán fácilmente que para la administración o la fabricación de medicamentos, los compuestos aquí expresados pueden mezclarse con excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico que, en sí, son bien conocidos en el área.
Específicamente, un fármaco que debe administrarse por vía sistémica, puede elaborarse como polvo, píldora, comprimido o formulaciones similares, o como solución, emulsión, suspensión, aerosol, jarabe o elixir adecuado para la administración oral, parenteral o por inhalación.
En el caso de las formas posológicas o los medicamentos sólidos, los vehículos sólidos no tóxicos incluyen grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, polialquilenglicoles, talco, celulosa, glucosa, sacarosa y carbonato de magnesio. Las formas posológicas sólidas pueden no tener recubrimiento o estar recubiertas mediante técnicas conocidas, a fin de demorar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y, por ende, brindar una acción sostenida durante un período más prolongado. Puede utilizarse, por ejemplo, un material de demora temporal como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo. También pueden estar recubiertas mediante la técnica descripta en las Patentes Estadounidenses N.º 4,256,108; 4,166,452 y 4,265,874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada. Las formas posológicas líquidas farmacéuticamente administrables pueden, por ejemplo, contener una solución o una suspensión de uno o más de los compuestos actualmente útiles y los excipientes farmacéuticos opcionales en un vehículo como, por ejemplo, agua, suero fisiológico, dextrosa en solución acuosa, glicerol, etanol y similares, para formar una solución o una suspensión. Si así se desea, el complejo farmacéutico que se administrará también puede contener cantidades menores de sustancias adyuvantes no tóxicas como agentes humectantes o emulsionantes, agentes amortiguadores del pH y similares. Constituyen ejemplos típicos de tales agentes adyuvantes el acetato de sodio, el monolaurato de sorbitán, la trietanolamina, el acetato de sodio, el oleato de trietanolamina, etc. Los métodos que efectivamente se usan para preparar tales formas posológicas son conocidos,
o serán evidentes, para quienes tienen las competencias específicas en la materia; consultar, por ejemplo, Remington, Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, 16.ª edición, 1980. La composición de la formulación que se administrará, en todo caso, contiene una cantidad de uno o más de los compuestos actualmente útiles en una cantidad eficaz para proporcionar el efecto terapéutico deseado.
Por lo general, la administración parenteral se caracteriza por ser una inyección, por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa. Las sustancias inyectables pueden prepararse de maneras convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adaptables para solución o suspensión en un líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Constituyen excipientes adecuados, por ejemplo, el agua, el suero fisiológico, la dextrosa, el glicerol, el etanol y similares. Además, si así se desea, los complejos farmacéuticos inyectables que se administrarán también pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, como agentes humectantes o emulsionantes, agentes amortiguadores del pH y similares.
La cantidad del compuesto o de los compuestos actualmente útiles depende, por supuesto, del (de los) efecto(s) terapéutico(s) deseado(s), del mamífero específico que reciba el tratamiento, de la gravedad y la naturaleza de la afección del mamífero, del modo de administración, de la potencia y la farmacodinamia del compuesto o de los compuestos en particular y del criterio del médico que indique el (los) compuesto(s). La dosis eficaz desde el punto de vista terapéutico del (de los) compuesto(s) actualmente útil (útiles) se encuentra, preferentemente, dentro del rango de alrededor de 0,5 o alrededor de 1 a aproximadamente 100 mg/kg/día.
Un líquido aceptable desde el punto de vista oftálmico se formula para que se pueda administrar por vía tópica en el ojo. La comodidad debe maximizarse lo más posible, aunque a veces las consideraciones de la formulación (p. ej., la estabilidad del fármaco) pueden requerir una comodidad inferior a la óptima. En caso de que no pueda maximizarse la comodidad, el líquido debe formularse de manera tal que sea tolerable para el paciente para uso oftálmico tópico. Adicionalmente, un líquido aceptable desde el punto de vista oftálmico debería envasarse para un uso único o contener un conservante para impedir la contaminación en caso de usos múltiples.
Para aplicación oftálmica, las soluciones o los medicamentos con frecuencia se preparan mediante una solución salina fisiológica como vehículo principal. Preferentemente, se debería mantener las soluciones oftálmicas en un pH conveniente, con un sistema de amortiguación adecuado. Es posible que las soluciones oftálmicas también contengan conservantes, estabilizantes o surfactantes convencionales, aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Los conservantes que pueden usarse en los complejos farmacéuticos de la presente invención incluyen cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico. Un surfactante útil es, por ejemplo, Tween 80. Del mismo modo, pueden usarse diversos vehículos útiles en las preparaciones oftálmicas de esta invención. Estos vehículos incluyen, entre otros, alcohol polivinílico, povidona, hidroxipopilmetilcelulosa, poloxameros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y agua purificada.
Pueden agregarse ajustadores de la tonicidad según sea necesario o conveniente. Estos incluyen sales, particularmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y glicerina, o cualquier otra sustancia adecuada que ajuste la tonicidad y resulte aceptable desde el punto de vista oftálmico.
Pueden usarse diversos amortiguadores y medios para ajustar el pH en la medida en que la preparación obtenida sea aceptable desde el punto de vista oftálmico. En función de lo anterior, los amortiguadores incluyen
amortiguadores de acetato, amortiguadores de citrato, amortiguadores de fosfato y amortiguadores de borato. Pueden usarse ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones en la medida en que sea necesario.
En un sentido similar, un antioxidante aceptable desde el punto de vista oftálmico para uso en esta invención incluye metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado y hidroxitolueno butilado.
Otros componentes excipientes que pueden incluirse en las preparaciones oftálmicas son agentes quelantes. Un agente quelante es el edetato disódico, aunque también pueden usarse otros agentes quelantes en su sustitución o en conjunto con él.
Los ingredientes habitualmente se usan en las siguientes cantidades:
Ingrediente
Cantidad (% p/v)
principio activo
Alrededor de 0,001-5
Conservante
0-0,10
Vehículo
0-40
sustancia para ajustar la 1-10 tonicidad
amortiguador 0,01-10
sustancia para ajustar el cantidad necesaria para lograr pH un pH de 4,5 a 7,5
antioxidante cantidad necesaria
surfactante cantidad necesaria
agua purificada cantidad necesaria para llegar al 100%
Para uso tópico, se emplean cremas, pomadas, geles, soluciones o suspensiones, etc., que contengan el compuesto divulgado en el presente documento. Por lo general, las formulaciones tópicas pueden contener un sistema de vehículo farmacéutico cosolvente, emulsionante, mejorador de la penetración, sistema conservante y emoliente.
La dosis real de los compuestos activos de esta invención depende del compuesto específico y de la afección que se trate; quienes tengan las competencias específicas en la materia sabrán seleccionar la dosis adecuada.
El siguiente ejemplo describe la síntesis de los compuestos de conformidad con la invención, así como los ejemplos de referencia.
Ejemplo I
Éster metílico de ácido propil-ciclobutanocarboxílico-1 (1-2). Se agregó éster 1-1 (2,043 g, 15,9 mmol) a -78 °C, a una solución de LDA (8 ml, 16 mmol, 2 m en heptano/THF/etilbenceno) en THF (16 ml), que se enjuagó con 1 ml de THF. Se agitó la reacción durante 30 min a -78 °C y, luego, se permitió que se calentara a temperatura ambiente. Después, se agregó la solución de enolato, mediante una cánula, a una solución de ioduro de n-propilo (4,087 g, 24 mmol) en 8 ml de DMSO. La temperatura interna se mantuvo entre 16-20 °C mediante el enfriamiento con un baño helado. Después de 1 h, se retiró el solvente y se diluyó el residuo con H2O (150 ml). Se extrajo la mezcla obtenida con hexanos (2 x 120 ml) y la solución orgánica combinada se lavó con HCl al 2% (100 ml) y salmuera (100 ml). Luego, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó la solución orgánica. Se combinó el producto crudo de otra reacción realizada (a partir de 14,858 g, 116 mmol de 1-1) y se purificó el producto combinado mediante destilación simple bajo presión reducida, para obtener 1-2 (9,744 g, 49%).
(1-propilciclobutil)-metanol (1-3). Se agregaron LiBH4 (524 mg, 24 mmol) y metanol (1 ml) a una solución a 0 °C de 1-2 (1,935 g, 11,4 mmol) en éter (22 ml). Después de 1 h a 0 °C y de 1,5 h a temperatura ambiente, se agregó lentamente NaOH 41 ml 2 M y la mezcla obtenida se agitó durante 1 h. La mezcla, luego, se extrajo con diclorometano (3 x 40 ml) y la solución combinada de diclorometano se lavó con solución saturada de NH4Cl y salmuera (150 ml cada uno). Luego, se secó, se filtró y se evaporó la solución orgánica. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (diclorometano) se obtuvo 1-3 (1,229 g, 87%).
Propil-ciclobutanocarbaldehído-1 (1-4). Se trataron una mezcla helada de N-óxido de 4-metilmorfolina (NMO) (1,683 g, 14,4 mmol), 1-3 (1,229 g, 9,59 mmol) y tamices moleculares 4Å (5,5 g) en diclorometano (20 ml) se trataron con perrutenato de tetrapropilamonio (tetrapropylammonium perruthenate, TPAP) (179 mg, 0,51 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 min y, luego, se permitió que se calentara a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se filtró con una almohadilla de gel de sílice (diclorometano) y se evaporó el diclorometano. El producto crudo se combinó con el producto crudo de otro lote (a partir de 4,986 g, 38,9 mmol de 1-3) y se purificó el producto combinado mediante destilación en condiciones de presión reducidas después de la cromatografía flash en gel de sílice (15% éter/pentano) para arrojar 1-4 (2,649 g, 43%).
2-(4-bromo-fenil)-2-metil-propan-1-ol (2-2). Se agregaron LiBH4 (387 mg, 17,8 mmol) y metanol (0,75 ml) a una solución de 2-1 a 0 °C (2,07 g, 8,05 mmol) en éter (75 ml). Después de 30 min a 0 °C y de 1,5 h a temperatura ambiente, la reacción se aplacó mediante la incorporación lenta de 40 ml de NaOH de 2 M. Las capas se separaron y se continuó extrayendo la capa acuosa con diclorometano (3 x 40 ml). Se lavó la solución orgánica combinada con salmuera y, luego, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (20% etanoato de etilo/hexanos) se obtuvo 2-2 (1,780 g, 97%).
[2-(4-bromo-fenil)-2-metilo-propoxi-]-terc-butil-dimetil-silano (2-3). Se agregó TBSOTf (2,9 ml, 12,6 mmol) a una solución de 0 °C de 2-2 (1,893 g, 8,26 mmol) y 2,6-lutidina (2,9 ml, 24,9 mmol) en diclorometano (24 ml). Se permitió que la reacción se calentara a temperatura ambiente y, después de 1 h, se agregó una solución saturada de 50 ml de NaHCO3. La mezcla obtenida se extrajo con etanoato de etilo (3 x 60 ml) y la solución de etanoato de etilo combinada se lavó con salmuera. Luego, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó la solución. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (hexanos) se obtuvo 2-3 (2,767 g, 98%).
1-(4-bromo-fenil-ciclobutanol) (3-1). Se agregó n-butilitio (1,2 ml, 1,92 mmol, 1,6 m/hexanos) a -78 °C, a una solución de dibromobenceno-1,4 (489 mg, 2,07 mmol) en THF (4,2 ml). Después de 30 min, se incorporó una solución de ciclobutanona (141 mg, 2,01 mmol) en THF mediante una cánula, y se enjuagó con 0,5 ml de THF. Se permitió que la reacción se calentara a temperatura ambiente y, después de 2 h, se agregó solución saturada de NH4Cl. La mezcla obtenida se extrajo con etanoato de etilo (3 x 30 ml) y se lavó la solución de etanoato de etilo con salmuera. Entonces, la solución se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (5% → 10% de etanoato de etilo/hexanos) se obtuvo 3-1 (235 g, 54%).
1-(4-bromo-fenil-ciclobutanol)-terc-butil-dimetil-silano (3-2). Se agregó TBSOTf (360 μl, 1,57 mmol) a una solución de 3-1 a 0 °C (235 g, 1,04 mmol) y trietilamina (450 μl, 3,23 mmol) en diclorometano (3 ml). Se permitió que la reacción se calentara a temperatura ambiente y, después de 1 h, se agregó una solución saturada de NaHCO3. La mezcla obtenida se extrajo con etanoato de etilo (3 x 30 ml) y la solución de etanoato de etilo combinada se lavó con salmuera. Luego, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó la solución. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (hexanos) se obtuvo 3-2 (329 g, 93%).
Procedimiento representativo para la reacción de dibromobenceno con aldehídos: (bromo-fenil-4)ciclohexilo-metanol (4,2, R = ciclohexilo, sustitución para)-. Se incorporó n-BuLi (14,4 ml, 23 mmol) a una solución de -78 °C de dibromobenceno-1,4 (5,442 g, 23,1 mmol) en THF (48 ml). La mezcla obtenida se agitó durante 30 min y, luego, se incorporó una solución de ciclohexanocarboaldehído (2,9 ml, 24,1 mmol) en THF (10 ml) mediante una cánula. Se permitió que la solución turbia obtenida se calentara a temperatura ambiente y se la agitó durante 2 h más. Luego, se agregó la solución saturada de NH4Cl (200 ml) y la mezcla se extrajo con etanoato de etilo (3 x 100 ml). La solución de etanoato de etilo combinada se lavó con salmuera (150 ml) y, luego, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (10% de etanoato de etilo/hexanos → 15% → 20%) se obtuvo el alcohol del título (5,095 g, 18,9 mmol, 82%).
Procedimiento representativo para la protección con TBS de los alcoholes de la cadena inferior: [(bromofenil-4)-ciclohexilo-metoxi]-terc-butil-dimetil-silano (4-3, R = ciclohexilo, sustitución para)-. Se trató una solución helada de 4-2 (5,095 g, 18,9 mmol) con 2,6-lutidina (2,9 ml, 24,9 mmol) y TBSOTf (5,2 ml, 22,6 mmol). Después de 2 h, se agregó una solución saturada de 100 ml de NAHCO3 y la mezcla obtenida se extrajo con 50 ml de diclorometano. La solución de diclorometano se lavó con 1 M de HCl (100 ml) y 100 ml de salmuera y, luego, se secó (NA2SO4), se filtró y se evaporó. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice se obtuvo el éter del título, TBS (6,772 g, 17,7 mmol, 94%).
[(bromo-fenil-4)-(propil-ciclobutil-1)-metoxi]-terc-butil-dimetil-silano (4-3, R = propilciclobutil, sustitución para). Este compuesto se preparó mediante la secuencia representativa (figura 4), a partir de dibromobenceno-1,4 y aldehído 1-4.
[(bromo-fenil-3)-(propil-ciclobutil-1)-metoxi]-terc-butil-dimetil-silano (4-3, R = propilciclobutil, sustitución meta). Este compuesto se preparó mediante la secuencia representativa (figura 4), a partir de dibromobenceno-1,3 y aldehído 1-4.
Procedimiento representativo para la agrupación de 2 componentes: éster metílico de ácido (Z)-7((1R,2S,3R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-{4-[(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil-metil]-fenil}-5-oxociclopentil-hept-5-enoico (5-3). Se agregó n-Buli (1,1 ml, 1,76 mmol, 1,6 M/hexanos) a una solución de -78 °C de tiofeno (195 mg, 2,32 mmol) en éter (2 ml). Se permitió que la reacción se agitara a 0 °C y, luego, se volvió a enfriar a -78 °C. La solución obtenida del litio tiofeno se trasvasó con una cánula a una mezcla de CuCN (226 mg) en éter (2 ml). Se permitió que se agitara la suspensión obtenida a temperatura ambiente durante 30 min, y a -78 °C durante 30 min.
En otro matraz, se agregó t-BuLi (2,3 ml, 3,91 mmol) a una solución de -78 °C de S-1 (747 mg, 1,95 mmol) en éter (2 ml). Se agitó la suspensión durante 1 h y, luego, se trasvasó la fórmula a la mezcla de litio tienilcianocuprato-2, que se enjuagó con 1 ml de éter. Se agitó la mezcla obtenida durante 15 min, a 0 °C y, luego, se volvió a enfriar a -78 °C. Luego, se agregó una solución de enona 5-2 (578 mg, 1,64 mmol, obtenida de Nissan Chemical Industries, LTD, División de Sustancias Químicas 3-7-1 Kanda-Nishiki-cho, Chiyoda-ku, Tokio 101-0054, Japón) en éter (2 ml) mediante una cánula, que se enjuagó con 1 ml de éter. La reacción se agitó durante 1 h a 78 °C, durante 1 h a 0 °C y durante 15 min a temperatura ambiente.
Luego, la reacción se aplacó mediante la incorporación de una solución de NH4OH concentrado al 10% en NH4CL saturado. La mezcla obtenida se extrajo con etanoato de etilo (3x), y la solución de etanoato de etilo combinado se lavó con salmuera. Se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó la solución. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 4%/hexanos → 5%) se obtuvo la cetona del título (760 mg, 71%).
Procedimiento representativo para la desprotección de TBS con HF-piridina: éster metílico de ácido (Z)-7{(1R,2S,3R)-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-5-oxo-ciclopentil}-hept-5-enoico (5-4). Se agregó HFpiridina (1,8 ml) a una solución helada CH3CN (9 ml) de 5-3 (196 mg, 0,30 mmol). Se agitó la reacción durante 1 h y, luego, se aplacó mediante la incorporación de solución saturada de NaHCO3. Se extrajo la mezcla obtenida con diclorometano y se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó la solución de diclorometano combinado. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 50%/hexanos) se obtuvo el diol del título 5-4 (117 mg, 91%).
Procedimiento representativo de hidrólisis de ésteres metílicos con esterasa hepática de conejos: ácido (Z)7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-5-oxo-ciclopentil}-hept-5-enoico (5-5). Durante la noche, se agitó una mezcla de 5-4 (46 mg, 0,11 mmol) y esterasa hepática de conejos (8 mg) en CH3CN (0,45 ml)/amortiguador de fosfato con pH 7,2 (9 ml). Se coevaporó la mezcla con CH3CN, y se purificó el residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (5% metanol/diclorometano) para obtener el ácido 5-5 del título (36 mg, 80%). 300 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7,3-7,1 (4 H, m) 5,3-5,2 (2 H, m) 5,5-4,5 (3 H, s amplia) 4,4-4,3 (2 H, m) 3,0-2,7 (2 H, m) 2,6-0,8 (21 H, m superpuesta).
Procedimiento representativo para la hidrogenación de la cadena superior: Éster metílico de ácido 7{(1R,2S,3R)-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-5-oxo-ciclopentil}-heptanoico. Se agitó una mezcla de éster 5-4 (67 mg, 0,16 mmol) y Pd/C al 5% (49 mg) en metanol (12 ml), en H2 a 1 atm durante 4 h. La mezcla se filtró con celite y el solvente se evaporó. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 50%/hexanos) se obtuvo el éster del título (15 mg, 22%).
Ácido 7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-5-oxo-ciclopentil}-heptanoico (5-8). Se siguió el procedimiento representativo con la esterasa hepática de conejos.
Éster metílico de ácido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-{4-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-5-oxociclopentil)-hept-5-enoico. Se siguió una secuencia análoga a la que se utilizó para preparar 5-4 (figura 4,5), a partir de [(bromo-fenil-4)-(propil-ciclobutil-1)-metoxi]-terc-butil-dimetil-silano (4-3).
Ácido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-{4-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-5-oxo-ciclopentil)-hept-5enoico. Se siguió el procedimiento representativo con la esterasa hepática de conejos, a partir del éster metílico correspondiente.
Éster metílico de ácido 7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-{4-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-5-oxociclopentil)-heptanoico. Se siguió una secuencia análoga a la que se utilizó para preparar 5-7 (figura 5).
Ácido 7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-{4-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-5-oxo-ciclopentil)-heptanoico. Se siguió el procedimiento representativo con la esterasa hepática de conejos, a partir del éster metílico correspondiente.
Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R)-2-(4-terc-butil-fenil)-3-hidroxi-5-oxo-ciclopentil]-hept-5-enoico.Se siguió una secuencia análoga a la que se utilizó para preparar 5-4 (figura 5), a partir de 1-bromo-4-terc-butilbenceno en lugar de 5-1.
Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R)-2-(4-terc-butil-fenil)-3-hidroxi-5-oxo-ciclopentil]-hept-5-enoico. Se siguió el procedimiento representativo con la esterasa hepática de conejos, a partir del éster metílico correspondiente.
Éster metílico de ácido 7-[(1R,2S,3R)-2-(4-terc-butil-fenil)-3-hidroxi-5-oxo-ciclopentil]-heptanoico. Se siguió el procedimiento de hidrogenación representativo.
Ácido 7-[(1R,2S,3R)-2-(4-terc-butil-fenil)-3-hidroxi-5-oxo-ciclopentil]-heptanoico. Se siguió el procedimiento representativo con la esterasa hepática de conejos, a partir del éster metílico correspondiente.
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil)-5-oxo-ciclopentil}hept-5-enoico. Se siguió una secuencia análoga a la que se utilizó para preparar 5-4 (figura 2, 5), a partir de 2-3 en lugar de 5-1.
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil)-5-oxo-ciclopentil}-hept-5-enoico. Se siguió el procedimiento representativo con la esterasa hepática de conejos, a partir del éster metílico correspondiente.
Éster metílico de ácido 7-{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil)-5-oxo-ciclopentil}heptanoico. Se siguió el procedimiento de hidrogenación representativo, se usó etanoato de etilo como solvente y se agitó el preparado durante la noche.
Ácido 7-{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil)-5-oxo-ciclopentil}-heptanoico. Se siguió el procedimiento representativo con la esterasa hepática de conejos, a partir del éster metílico correspondiente.
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-fenil)-5-oxo-ciclopentil}-hept-5enoico (e1-2). Se siguió una secuencia análoga a la que se utilizó para preparar 5-4 [a partir de 3-2 en lugar de 5-1 (figura 3, 5)] con la excepción del paso de desprotección de TBS, que se efectuó a través del siguiente procedimiento (ver la ecuación 1): Se permitió que una mezcla de e1-1 (46 mg, 0,075 mmol) en AcOH/H2O/THF 3:1:1 (0,6 ml) se agitara a temperatura ambiente. Después de 2 días, se agregó una solución saturada de NaHCO3 y la mezcla obtenida se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). Se secó, se filtró y se evaporó la solución combinada de diclorometano (Na2SO4). En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 50%/hexanos) se obtuvo el diol del título, e1-2 (6 mg, 21%).
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-fenil)-5-oxo-ciclopentil}-hept-5-enoico. Se siguió el procedimiento representativo con la esterasa hepática de conejos, a partir de e1-2.
Éster metílico de ácido 7-{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-fenil)-5-oxo-ciclopentil}-heptanoico. Se siguió el procedimiento de hidrogenación representativo, se usó etanoato de etilo como solvente y se agitó el preparado durante la noche.
Ácido 7-{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-fenil)-5-oxo-ciclopentil}-heptanoico. Se siguió el procedimiento representativo con la esterasa hepática de conejos, a partir del éster metílico correspondiente.
Éster metílico de ácido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-5-oxociclopentil)-hept-5-enoico. Se siguió una secuencia análoga a la que se utilizó para preparar 5-4 (figura 4,5), a partir de [(bromo-fenil-3)-(propil-ciclobutil-1)-metoxi]-terc-butil-dimetil-silano (4-3).
Ácido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-5-oxo-ciclopentil)-hept-5enoico (e2-1). Se siguió el procedimiento representativo con la esterasa hepática de conejos, a partir del éster metílico correspondiente.
Éster metílico de ácido 7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-5-oxociclopentil)-heptanoico. Se utilizó el procedimiento de hidrogenación representativo.
Ácido 7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-5-oxo-ciclopentil)-heptanoico. Se siguió el procedimiento representativo con la esterasa hepática de conejos, a partir del éster metílico correspondiente.
Procedimiento representativo para la formación de amida secundaria: Ácido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-{3[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-5-oxo-ciclopentil)-hept-5-enoico (2-hidroxi-etil)-amida (e2-2, R = 2hidroxietil, ecuación 2).Se agregaron DMF (0,5 ml) y N-hidroxisuccinimida (12 mg, 0,10 mmol) ál ácido e2-1 (8 mg, 0,02 mmol). Se agitó la mezcla durante 5 min y se agregó 1-(3-dimetilaminopropil)-3-clorhidrato de etilcarbodiimida (EDCI) (39 mg, 0,20 mmol). La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y se agregó aminoetanol-2 (6 μl, 0,10 mmol). Después de agitarla durante la noche, se diluyó la reacción con etanoato de etilo y la mezcla obtenida se lavó con H2O (3 x 15 ml) y salmuera. Luego, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó la solución orgánica. En la purificación del residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (5% → 7% metanol/diclorometano) se obtuvo la amida del título (5,4 mg, 63%).
Amida etílica de ácido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-5-oxociclopentil)-hept-5-enoico (e2-2, R = etil). Se siguió un procedimiento análogo al que se usó anteriormente.
Amida etílica de ácido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-5-oxociclopentil)-hept-5-enoico (e2-2, R = H). Se agregaron diclorometano (0,2 ml) y trietilamina (15 μl, 0,11 mmol) a e2-1 (8 mg, 0,02 mmol). Se agitó la reacción durante 10 min, se enfrió en un baño helado, y se le agregó cloroformiato de etilo (7 μl, 0,073 mmol). Después de 1 h a 0 °C, se agregó NH4OHaq concentrado (10 μl, 0,26 mmol). Se agitó la reacción durante la noche a temperatura ambiente y, luego, se agregó HCl 0,5 M (5 ml). La mezcla obtenida se extrajo con etanoato de etilo (3 x 25 ml) y la solución combinada de etanoato de etilo se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera. Luego, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó la solución. En la purificación del residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (5% metanol/diclorometano) se obtuvo la amida del título (2,2 mg, 28%).
Procedimiento representativo para la reducción de la cetona C9: éster metílico de ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5S)3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-{4-[(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil-metil]-fenil}-5-oxo-ciclopentil)hept-5-enoico (6-1). Se agregó L-selectrida (300 μl, 0,3 mmol, 1M/THF) a -78 °C a una solución de cetona 5-3 (159 mg, 0,24 mmol) en 12 ml de THF. Se agitó la reacción durante 30 min a -78 °C y, luego, se agregó H2O2 al 3% (7 ml). Se agitó la reacción durante 2 h a temperatura ambiente y, luego, se vertió en una solución saturada de NH4Cl. La mezcla se extrajo con etanoato de etilo (3 x 50 ml) y la solución combinada de etanoato de etilo se lavó con salmuera para, luego, secarse (Na2SO4), filtrarse y evaporarse. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (8% etanoato de etilo/hexanos) se obtuvo el alcohol del título (149 mg, 93%).
Procedimiento representativo para la conversión de alcohol C9 en el cloruro C9: éster metílico de ácido (Z)7-((1R,2S,3R,5S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-{4-[(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil-metil]-fenil}-5cloro-ciclopentil)-hept-5-enoico (6-2). Se agregaron MsCl (125 μl, 1,62 mmol) a una solución de 6-1 (117 mg, 0,18 mmol) y trietilamina (250 μl, 1,79 mmol) en dicloroetano-1,2 (0,5 ml). Se agitó la reacción durante 3 h y, luego, se la aplacó mediante la incorporación de NaHCO3. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 40 ml), y se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó la solución combinada de diclorometano para obtener el mesilato crudo (196 mg).
Se agitó una mezcla del mesilato crudo y (n-Bu)4NCl (214 mg, 0,077 mmol) en tolueno (1,8 ml) a 40 °C durante la noche. Luego, se filtró la mezcla a través de gel de sílice para obtener el cloruro del título, 6-2 (24 mg, 20%) junto con un compuesto con contenido de mono TBS (36 mg, 36%).
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}hept-5-enoico (6-3). Se agregó HF-piridina (0,60 ml) a una solución a 0 °C de CH3CN de cloruro 6-2 (24 mg, 20%) y al derivado de mono TBS (36 mg, 36%). Se agitó la reacción durante 1 h y, luego, se la aplacó mediante la incorporación de solución saturada de NaHCO3. Se extrajo la mezcla con diclorometano (3 x 30 ml) y se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó la solución combinada de diclorometano. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (20% etanoato de etilo/hexanos) se obtuvo el diol del título, 6-3 (37 mg, 93%).
Procedimiento representativo para la hidrólisis del éster metílico C1 con LiOH: Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}-hept-5-enoico (6-4). Se agregó LiOH acuoso (0,75 ml, 0,75 mmol, 1 M) a una solución de éster 6-3 (32 mg, 0,07 mmol) en THF (4 ml). Se agitó la reacción durante la noche y, luego, se agregó HCl 1 M. La mezcla obtenida se extrajo con diclorometano y se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó la solución combinada de diclorometano. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (3% metanol/diclorometano) seguida de la cromatografía en capa fina preparativa (5% metanol/diclorometano) se obtuvo el ácido del título (26 mg, 83%). 300 MHz 1H NMR (CDCl3, ppm) δ 7,3-7,2 (4 H, m) 5,41-5,35 (2 H, m) 4,42-4,36 (1 H, m) 4,34 (1 H, d, J = 7,3 Hz) 4,2-4,1 (1 H, m) 2,7-0,8 (23 H, m superpuestas).
Éster isopropílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxiciclopentil}-hept-5-enoico (6-5). Se siguió un procedimiento análogo al que se usó para preparar 16-6.
Éster metílico de ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}heptanoico (6-6) y éster metílico de ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-ciclohexilmetil-fenil)-3-hidroxi
ciclopentil]-heptanoico (6-8). Se empleó el procedimiento de hidrogenación representativo, a partir de 6-3 (52 mg, 0,12 mmol), Pd/C al 5% (32 mg) en 6 ml de metanol. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 50%/hexanos) se obtuvieron 6-6 (18 mg, 35%) y el producto 6-8 desoxigenado (27 mg, 52%).
Ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}-heptanoico (6-7). Se usó el procedimiento representativo de LiOH.
Ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-ciclohexilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico (6-9). Se usó el procedimiento representativo de LiOH.
Éster metílico de ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}ciclopentil)-hept-5-enoico. Se siguió una secuencia análoga a la que se usó para preparar 6-3 (figura 6).
Ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-ciclopentil)-hept-5enoico. Se usó el procedimiento representativo de LiOH, a partir del éster metílico correspondiente.
Éster metílico de ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}ciclopentil)-heptanoico. Se siguió una secuencia análoga a la que se usó para preparar 6-6 (figura 6).
Ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-ciclopentil)heptanoico. Se usó el procedimiento representativo de LiOH, a partir del éster metílico correspondiente.
Éster metílico de ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{4-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}ciclopentil)-hept-5-enoico. Se siguió una secuencia análoga a la que se usó para preparar 6-3 (figura 6).
Ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{4-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-ciclopentil)-hept-5enoico. Se usó el procedimiento representativo de LiOH, a partir del éster metílico correspondiente.
Éster metílico de ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{4-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}ciclopentil)-heptanoico. Se siguió una secuencia análoga a la que se usó para preparar 6-6 (figura 6).
Ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{4-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-ciclopentil)heptanoico. Se usó el procedimiento representativo de LiOH, a partir del éster metílico correspondiente.
Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-terc-butil-fenil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico. Se siguió una secuencia análoga a la que se usó para preparar 6-3 (figura 6).
Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-terc-butil-fenil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico. Se usó el procedimiento representativo de LiOH, a partir del éster metílico correspondiente.
Éster metílico de ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-terc-butil-fenil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico. Se siguió el procedimiento de hidrogenación representativo, y se agitó la reacción durante la noche.
Ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-terc-butil-fenil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico. Se usó el procedimiento representativo de LiOH, a partir del éster metílico correspondiente.
Éster isopropílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-terc-butil-fenil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5enoico. Se siguió un procedimiento análogo al que se usó para preparar 16-6.
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-fenil]-ciclopentil}hept-5-enoico. Se siguió una secuencia análoga a la que se usó para preparar 6-3 con la excepción del paso de desprotección de TBS, que se efectuó mediante un procedimiento análogo al que se usó para preparar e1-2.
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico. Se usó el procedimiento representativo de LiOH, a partir del éster metílico correspondiente.
Éster metílico de ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-fenil]-ciclopentil}heptanoico. Se siguió el procedimiento de hidrogenación representativo, se usó etanoato de etilo como solvente y se agitó el preparado durante la noche.
Ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-fenil]-ciclopentil}-heptanoico. Se usó el procedimiento representativo de LiOH, a partir del éster metílico correspondiente.
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]ciclopentil}-hept-5-enoico. Se siguió una secuencia análoga a la que se usó para preparar 6-3 (figura 2, 5, 6), a partir de 2-3 en lugar de 5-1.
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico. Se usó el procedimiento representativo de LiOH, a partir del éster metílico correspondiente.
Éster metílico de ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-ciclopentil}heptanoico. Se siguió el procedimiento de hidrogenación representativo, se usó etanoato de etilo como solvente y se agitó el preparado durante la noche.
Ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-ciclopentil}-heptanoico. Se usó el procedimiento representativo de LiOH, a partir del éster metílico correspondiente.
Éster isopropílico de ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]ciclopentil}-heptanoico. Se siguió un procedimiento análogo al que se usó para preparar 16-6, a partir del ácido correspondiente.
Éter de bromobencilo-4 (metoxibencilo-4) (7-2). Se agregó una solución de alcohol 4-bromobencilo (2,011 g, 10,7 mmol) en THF (42 ml) a una mezcla de NaH (663 mg, 16,6 mmol, 60% en aceite) en DMF (13 ml). Se agitó la mezcla durante 1,5 h y se agregó cloruro de 4-metoxibencilo (MPMCl, 2 ml, 14,8 mmol). Después de 24 h, se agregó una solución saturada de 100 ml de NH4Cl. La mezcla obtenida se extrajo con etanoato de etilo (3 x 60 ml) y la solución combinada de etanoato de etilo se lavó con agua y salmuera. Luego, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó la solución. En la purificación del residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 5%/hexanos) se obtuvo 7-2 (2,43 g, 98%).
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-[4-(4-metoxi-benciloximetil)-fenil]-5oxo-ciclopentil}-hept-5-enoico (7-3). Se siguió el procedimiento representativo de agrupación de 2 componentes, según se describe respecto de 5-3, y esto dio lugar a 7-3 (1,548 g, 73%).
Procedimiento representativo para la desprotección de DDQ de los éteres MPM: Éster metílico de ácido (Z)7-[(1R,2S,3R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(4-hidroximetoxi-fenil)-5-oxo-ciclopentil]-hept-5-enoico (7-4): se agregó DDQ (24 mg, 0,10 mmol) a una mezcla de 7-3 (47 mg, 0,08 mmol) en diclorometano (1,6 ml)/H2O (80 μl). Después de 1,5 h, se agregó solución saturada de 10 ml de NaHCO3. La mezcla obtenida se extrajo con etanoato de etilo (3 x 30 ml) y la solución combinada de etanoato de etilo se lavó con salmuera. Luego, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó la solución. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 25%/hexanos) se obtuvo 7-4 (25 mg, 67%).
Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenil)-5-oxo-ciclopentil]-hept-5-enoico (75). Se usó el procedimiento representativo de desprotección de HF-piridina para obtener 7-5 (165 mg, 65%).
Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenil)-5-oxo-ciclopentil]-hept-5-enoico (7-6). Se usó el procedimiento representativo de la esterasa hepática de conejos.
Éster metílico de ácido 7-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenil)-5-oxo-ciclopentil]-heptanoico (7-7). Durante 5 h, una mezcla de 7-5 (17 mg, 0,05 mmol) y catalizador de Wilkinson (12 mg, 0,01 mmol) en 1 ml de THF, se agitó en H2 a 1 atm (balón). Luego, la mezcla se filtró con celite y los elementos volátiles se evaporaron. En la purificación del residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 65%/hexanos) se obtuvo 7-7 (11 mg, 62%).
Éster metílico de ácido 7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-p-tolil-ciclopentil)-heptanoico (7-9). Se usó el procedimiento representativo de H2, Pd/C, se reemplazó metanol con etanoato de etilo como solvente y se agitó durante la noche. Esto permitió obtener 7-9 (43 mg, 79%).
Ácido 7-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenil)-5-oxo-ciclopentil]-heptanoico (7-8). Se usó el procedimiento representativo de la esterasa hepática de conejos.
Ácido 7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-p-tolil-ciclopentil)-heptanoico (7-10). Se usó el procedimiento representativo de la esterasa hepática de conejos.
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-hidroxi-2-[4-(4-metoxibenciloximetil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (8-1). Se usó el procedimiento representativo de L-selectrida.
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-cloro-2-[4-(4-metoxibenciloximetil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (8-2) y éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5S)-5-cloro-3hidroxi-2-[4-(4-metoxi-benciloximetil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (8-3). Se usó el procedimiento representativo mediante el cual se obtuvo 8-2 (365 mg, 39%) y 8-3 (290 mg, 38%).
Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenil)-ciclopentil]-hept-5enoico (8-4). Se usó el procedimiento representativo de DDQ que dio lugar a 8-4 (184 mg, 84%).
Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenil)-ciclopentil]-hept-5-enoico (8-5). Se usó el procedimiento representativo de LiOH.
Éster metílico de ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenil)-ciclopentil]-heptanoico (86). Se siguió el procedimiento representativo de H2, Pd/C y se usó etanoato de etilo como solvente.
Ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenil)-ciclopentil]-heptanoico (8-7). Se usó el procedimiento representativo de LiOH.
Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-cloro-2-(4-hidroximetil-fenil)ciclopentil]-hept-5-enoico (9-1). Se usó el procedimiento representativo de DDQ.
Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-cloro-2-(4-formil-fenil)ciclopentil]-hept-5-enoico (9-2). Se trató una mezcla helada de 9-1 (43 mg, 0,089 mmol), tamices moleculares 4Å (56 mg) y NMO (16 mg, 0,14 mmol) en diclorometano (0,5 ml) con TPAP (3 mg, 0,009 mmol). La mezcla se agitó durante 5 min a 0 °C y, luego, durante 1 h a temperatura ambiente. Después, se filtró la mezcla a través de una almohadilla de gel de sílice y se lavó con etanoato de etilo. Se evaporaron los solventes y el residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 10%/hexanos) a fin de obtener 9-2 (34 mg, 79%).
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-cloro-2-[4-(1-hidroxi-2-metilpropil)-fenil]-ciclopentil]-hept-5-enoico (9-3). Se agregó cloruro de i-propilmagnesio (335 μl, 0,67 mmol, 2M/THF) a una solución helada de 9-2 (161 mg, 0,34 mmol) en THF (1,4 ml). Se agitó la reacción durante 3 h a 0 °C y, luego, se la aplacó mediante la incorporación de solución saturada de 20 ml de NH4Cl. La mezcla se extrajo con etanoato de etilo (3 x 30 ml) y la solución combinada de etanoato de etilo se lavó con salmuera. Luego, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó la solución. En la purificación del residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (5% → 7% → etanotato de etilo al 9%/hexanos) se obtuvo 9-3 (76 mg, 43%).
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-cloro-2-[4-(1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-fenil]-ciclopentil]-hept-5-enoico (9-4). Se siguió el procedimiento anterior, y se usó t-BuMgCl en lugar de cloruro de i-propilmagnesio para obtener 9-4 (60 mg, 62%).
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2-metil-propil)-fenil]-ciclopentil}hept-5-enoico (9-5). Se siguió el procedimiento representativo de desprotección de HF-piridina para obtener 9-5 (45 mg, 81%).
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-fenil]ciclopentil}-hept-5-enoico (9-6). Se siguió el procedimiento representativo de desprotección de HF-piridina para obtener 9-6 (84 mg, 96%).
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2-metil-propil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (97). Se siguió el procedimiento representativo de hidrólisis mediada por LiOH.
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (9-8). Se siguió el procedimiento representativo de hidrólisis mediada por LiOH.
Éster metílico de ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2-metil-propil)-fenil]-ciclopentil}heptanoico (9-9). Se siguió el procedimiento de hidrogenación representativo y se usó etanoato de etilo como solvente.
Éster metílico de ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-fenil]-ciclopentil}heptanoico (9-10). Se siguió el procedimiento de hidrogenación representativo y se usó etanoato de etilo como solvente.
Ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2-metil-propil)-fenil]-ciclopentil}-heptanoico (9-11). Se usó el procedimiento representativo de LiOH.
Ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-fenil]-ciclopentil}-heptanoico (912). Se usó el procedimiento representativo de LiOH.
Procedimiento representativo de agrupación de tres componentes: éster metílico de ácido [4-((1R,2S,3R)(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-{4-[(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-ciclohexil-metil]-fenil}-5-oxo-ciclopentil)-but-2iniloxi]-acético (10-3). Se agregó t-Buli (3,3 ml, 5,6 mmol, 1,7 M/pentano) a -78 °C a una solución de THF (4,0 ml) de 5-1 (990 mg, 2,58 mmol). Después de 30 min, se agregó Me2Zn (1,5 ml, 3,0 mmol, 2M/tolueno) y se colocó el matraz en un baño helado durante 15 min. La reacción volvió a enfriarse a -78 °C, y se le agregó una solución de enona 10-1 (387 mg, 1,83 mmol, obtenida de Evotec OAI, 151 Milton Park, Abington, Oxon, OX 14 4SD, RU) en THF (2,0 ml) mediante una bomba de infusión durante 1,75 h, para luego enjuagar con 0,5 ml de THF. Se permitió que la reacción se agitara durante 30 min y, luego, se agregó HMPA (2,8 ml, 16,1 mmol) seguido de ioduro 10-2 (2,487 g, 9,3 mmol, preparado de conformidad con la Solicitud de Patente Estadounidense cuyo Número de Serie es 861,957, presentada el 3 de junio de 2004). La reacción se agitó a -40 °C durante 19 h y, luego, se aplacó mediante la incorporación de solución saturada de NH4Cl (40 ml). Se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó la solución combinada de diclorometano. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice se obtuvo la cetona del título (563 mg, 0,86 mmol, 47%).
Éster metílico de ácido [4-((1R,2S,3R,5S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-{4-[(terc-butil-dimetil-silaniloxi)ciclohexil-metil]-fenil}-5-hidroxi-ciclopentil)-but-2-iniloxi]-acético (10-4). Se agregó L-selectrida (0,76 ml, 0,76 mmol, 1 M/THF) a -78 °C a una solución de THF (20 ml) de 10-3 (415 mg, 0,63 mmol). La reacción se agitó durante 1 h y, luego, se agregó H2O2 al 3% (14 ml). La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 45 min, y, luego, se agregó solución saturada de NH4Cl (60 ml). La mezcla obtenida se extrajo con etanoato de etilo (3 x 40 ml) y la solución combinada de etanoato de etilo se lavó con salmuera. Luego, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó la solución. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 25%/hexanos) se obtuvo el alcohol del título (255 mg, 0,39 mmol, 61%).
Éster metílico de ácido [4-((1R,2S,3R,5R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-{4-[(terc-butil-dimetil-silaniloxi)ciclohexil-metil]-fenil}-5-cloro-ciclopentil)-but-2-iniloxi]-acético (10-5). Se agregó MsCl (0,13 ml, 1,7 mmol) a una solución de diclorometano (2 ml) del alcohol (255 mg, 0,39 mmol) y trietilamina (0,27 ml, 1,9 mmol). Después de 2,5 h, se agregó una solución saturada de NaHCO3 y la mezcla obtenida se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). Luego, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó la solución combinada de diclorometano.
Se agitó una mezcla del mesilato crudo y (n-Bu)4NCl (1,032 g, 3,7 mmol) en tolueno (3,5 ml) a 40 °C durante 22 h. Se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y, después, se la filtró a través de gel de sílice y se la extrajo con etanoato de etilo. Se evaporó el solvente y se eliminó el residuo en el siguiente paso.
Éster metílico de ácido (4-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}but-2-iniloxi)-acético (10-6). Se agregó HF-piridina (1,7 ml) a 0 °C a una solución de CH3CN (10 ml) del cloruro crudo mencionado anteriormente (0,39 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 21 h y, luego, se agregó una solución saturada de NaHCO3 (255 ml). La mezcla obtenida se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml) y se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó la solución combinada de diclorometano. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 40%/hexanos → 45% → 50%) se obtuvo el diol del título (152 mg, 0,34 mmol, 87% a partir de 10-4).
Ácido (4-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil]-but-2-iniloxi)-acético (10-7). Durante 24 h, se agitó una mezcla de éster (11 mg, 0,024 mmol) y esterasa hepática de conejos (5 mg) en CH3CN (0,2 ml)/amortiguador de fosfato de pH 7,2 (2 ml). Después, la mezcla se coevaporó con CH3CN (2 x 50 ml) y el residuo se colocó en metanol al 10%/diclorometano y se filtró a través de lana de vidrio. En la purificación mediante cromatografía en capa fina preparativa (metanol al 20%/diclorometano) se obtuvo el ácido del título (6 mg, 0,014 mmol, 57%).
Éster metílico de ácido ((Z)-4-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil]but-2-eniloxi)-acético (11-1). Se agregó etanol (95%, 2 ml) a NiCl2 (47 mg, 0,36 mmol) y NaBH4 (5 mg, 0,13 mmol). La mezcla negra obtenida se agitó durante 5 min y, luego, se agregó etilenediamina (35 μl, 0,52 mmol). Después de 15 min, se agregó una solución de alquino 10-6 (29 mg, 0,065 mmol) en 0,5 ml de etanol al 95% , y se enjuagó con 0,5 ml de etanol. El matraz se purgó con H2 y se dejó agitar con H2 a 1 atm durante 24 h. Luego, la mezcla se filtró a través con celite, se evaporó, y se purificó el residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (45 → 50% etanoato de etilo/hexanos) para obtener 17 mg (0,038 mmol, 58%) de 11-1.
Ácido ((Z)-4-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil]-but-2-eniloxi)acético (11-2). Se siguió el procedimiento representativo de la esterasa hepática de conejos, a partir del éster metílico correspondiente.
Éster metílico de ácido (4-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil]butoxi)-acético (11-3). Se agitó una mezcla de 10-6 (11 mg, 0,024 mmol) y Pd/C al 5% (6 mg, 0,003 mmol) en etanoato de etilo (1 ml) en H2 a 1 atm (balón) durante 18 h. Se filtró y se evaporó la mezcla. Se purificó el residuo mediante cromatografía en capa fina preparativa en gel de sílice (etanoato de etilo al 45%/hexanos) para obtener 11-3 (8 mg, 0,018 mmol, 75%).
Ácido (4-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}-butoxi)-acético (114). Se siguió el procedimiento representativo con la esterasa hepática de conejos, a partir del éster metílico correspondiente.
Éster metílico de ácido (3-hidroximetilo-fenoxi)-acético (12-2). Se trató una mezcla de 12-1 (5,031 g, 40,5 mmol) y K2CO3 (5,750 g, 41,6 mmol) en 10 ml de metanol con metil bromoacetato (3,9 ml, 42,4 mmol). Se agitó la reacción en un baño de aceite a 50 °C durante 23 h y, luego, se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después, se agregó HCl (100 ml, 1 M) y se extrajo la mezcla con diclorometano (3 x 75 ml). Se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó la solución combinada de diclorometano, y se purificó el residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 10% → 15% → 20% → 25%/hexanos) para obtener 12-2 (5,795 g, 29,5 mmol, 73%).
Éster metílico de ácido (3-iodometil-fenoxi)-acético (12-3). Se agregaron diclorometano (85 ml) a Ph3P (4,942 g, 18,8 mmol), imidazol (1,311 g, 19,3 mmol) e I2 (4,735 g, 18,7 mmol). Se agitó la mezcla durante 5 min y, luego, se agregó una solución de 12-2 (2,937 g, 15,0 mmol) en 15 ml de diclorometano mediante una cánula. Se agitó la reacción durante 3 h, se agregó gel de sílice y se evaporó la mezcla. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 10% → 20% → 30%/hexanos) para obtener 12-3 (4,246 g, 13,9 mmol, 93%).
Éster metílico de ácido [3-((1R,2S,3R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-{3-[(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-(1propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-5-oxo-ciclopentilmetil)-fenoxi]-acético (13-2). Se usó el método representativo de agrupación de tres componentes, según se describe respecto de 10-3, y dio lugar a 13-2 (278 mg, 43%).
Éster metílico de ácido [3-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-{3-[(S)-hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-5-oxociclopentilmetil)-fenoxi]-acético (13-3). Se usó el procedimiento representativo de desprotección de HF-piridina.
Ácido [3-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-{3-[(S)-hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-5-oxo-ciclopentilmetil)fenoxi]-acético (13-4). Se siguió el procedimiento representativo con la esterasa hepática de conejos.
Éster metílico de ácido [3-((1R,2S,3R,5S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-{3-[(S)-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-5-hidroxi-ciclopentilmetil)-fenoxi]-acético (14-1). Se usó el procedimiento representativo de L-selectrida.
Éster metílico de ácido [3-((1R,2S,3R,5R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-{3-[(S)-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-5-cloro-ciclopentilmetil)-fenoxi]-acético (14-2). Se usó el método representativo para la conversión del alcohol C9 al cloruro C9, según se describe para 6-2.
Éster metílico de ácido [3-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[(S)-hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}ciclopentilmetil)-fenoxi]-acético (14-3). Se usó el procedimiento representativo de desprotección de HF-piridina.
Ácido [3-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[(S)-hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-ciclopentilmetil)fenoxi]-acético (14-4). Se siguió el procedimiento representativo con la esterasa hepática de conejos.
5-bromo-indan-1-ol (15-2). Se agregó NaBH4 (350 mg, 9,25 mmol) a una solución helada de cetona 15-1 (1,632 g, 7,73 mmol) en metanol (15 ml). Se permitió que la reacción se entibiara a temperatura ambiente y, después de 45 min, se agregaron 50 ml de HCl de 1 M. La mezcla obtenida se extrajo con etanoato de etilo (3 x 60 ml) y la solución combinada de etanoato de etilo se lavó con salmuera. Luego, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó la solución. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 25%/hexanos) para obtener 15-2 (1,607 g, 98%).
5-bromo-1-(4-metoxi-benciloxi)-indano (15-3). Se usó un procedimiento similar al de 7-2.
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-[1-(4-metoxi-benciloxi)-indan-5-ilo]5-oxo-ciclopentil}-hept-5-enoico (15-4). Se trató una solución a -78 °C de tiofeno (240 μl, 3,0 mmol) en éter (2,5 ml) con n-BuLi (2,1 ml, 3,36 mmol, 1,6 M/hexanos). Se agitó la reacción a 0 °C durante 1 h y, luego, se la volvió a enfriar a -78 °C. Luego, se trasvasó con una cánula la mezcla obtenida a una mezcla a -78 °C de CuCN (306 mg, 3,4 mmol) en 2,5 ml de éter. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 30 min y, luego, se la volvió a enfriar a -78 °C.
En otro matraz, se trató una solución a -78 °C de bromuro de arilo 15-3 (833 ml, 2,5 mmol) con t-BuLi (3,2 ml, 5,4 mmol, 1,7 M/pentano). Se agitó la mezcla obtenida durante 1 h a -78 °C y, luego, se agregó a la mezcla de 2-tienilCuCNLi anterior, y se enjuagó con 1 ml de éter. Se agitó la reacción durante 15 min a 0 °C y, después, se la volvió a enfriar a -78 °C, en cuyo momento, se agregó una solución de enona 5-2 (893 mg, 2,5 mmol, obtenida de Nissan Chemical Industries, LTD, División de Sustancias Químicas 3-7-1 Kanda-Nishiki-cho, Chiyoda-ku, Tokio 1010054, Japón) en 3 ml de éter mediante una cánula. La reacción se agitó durante 15 min a -78 °C y, luego, se permitió que se calentara a temperatura ambiente.
Después de 1 h, la reacción se aplacó mediante la incorporación de una solución de 65 ml de NH4OH al 10% (conc.)/NH4CL saturado. La mezcla obtenida se extrajo con etanoato de etilo (3 x 50 ml), y se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó la solución de etanoato de etilo combinado. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 15%/hexanos) se obtuvo el compuesto del título (792 mg, 1,3 mmol, 52%).
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[1-(4-metoxi-benciloxi)-indan-5-il]-5-oxo-ciclopentil}hept-5-enoico (15-5). Se agitó una mezcla de 15-4 (20 mg, 0,032 mmol) en ácido acético (0,3 ml)/agua (0,1 ml)/THF (0,1 ml) a temperatura ambiente. Después de dos días, se agregó la solución saturada de NaHCO3 y la mezcla obtenida se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó la solución combinada de diclorometano. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 20%/hexanos → 30% → 40%), lo que dio lugar al compuesto del título (11 mg, 67%).
Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-5-oxo-ciclopentil]-hept-5-enoico (15-6). Se agregó DDQ (41 mg, 0,18 mmol) a una mezcla de 15-5 (11 mg, 0,021 mmol) en diclorometano (3,5 ml)/agua (175 μl). Después de 55 min, se agregó la solución saturada de NaHCO3 y la mezcla obtenida se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Se lavó con salmuera la solución combinada de diclorometano y, luego, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 50% → 60%/hexanos) se obtuvo 15-6 (34 mg, 60%).
Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-5-oxo-ciclopentil]-hept-5-enoico (15-7). Se siguió el procedimiento representativo con la esterasa hepática de conejos.
Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-(1-oxo-indan-5-il)-ciclopentil]-hept-5-enoico (15-8). Se agregó DDQ (10 mg, 0,041 mmol) a una mezcla de 15-5 (11 mg, 0,021 mmol) en diclorometano (0,5 ml)/agua (25 μl). Después de 1 h, se agregó diclorometano y, durante la noche, se agitó la reacción. Se agregó una solución saturada de NaHCO3 y la mezcla obtenida se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Se lavó con salmuera la solución combinada de diclorometano y, luego, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. En la purificación del residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 60%/hexanos) se obtuvo 15-8 (5 mg, 59%).
Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-(1-oxo-indan-5-il)-ciclopentil]-hept-5-enoico (15-9). Se siguió el procedimiento representativo con la esterasa hepática de conejos.
Éster metílico de ácido 7-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-5-oxo-ciclopentil]-heptanoico (15-10) y éster metílico de ácido 7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-indan-5-il-5-oxo-ciclopentil)-heptanoico (15-12). Se siguió el proceso de hidrogenación representativo, se usó etanoato de etilo como solvente, y se obtuvieron 15-10 (13 mg, 0,034 mmol, 63%) y 15-12 (3,9 mg, 0,011 mmol, 20%).
Ácido 7-[(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-5-oxo-ciclopentil]-heptanoico (15-11). Se siguió el procedimiento representativo con la esterasa hepática de conejos.
Ácido 7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-indan-5-il-5-oxo-ciclopentil)-heptanoico (15-13). Se siguió el procedimiento representativo con la esterasa hepática de conejos.
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-hidroxi-2-[1-(4-metoxi-benciloxi)indan-5-il]-ciclopentil}-hept-5-enoico (16-1). Se usó el procedimiento representativo de L-selectrida.
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-cloro-2-[1-(4-metoxi-benciloxi)indan-5-il]-ciclopentil}-hept-5-enoico (16-2). Se usó el procedimiento representativo.
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[1-(4-metoxi-benciloxi)-indan-5-il]-ciclopentil}hept-5-enoico (16-3). Se empleó un procedimiento análogo al que se usó para preparar 15-5.
Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-ciclopentil]-hept-5enoico (16-4). Se empleó un procedimiento análogo al que se usó para preparar 15-6.
Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-ciclopentil]-hept-5-enoico (16-5). Se usó la hidrólisis representativa de la esterasa hepática de conejos.
Procedimiento representativo para la preparación de ésteres isopropílicos: éster isopropílico de ácido (Z)-7[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-ciclopentil]-hept-5-enoico (16-6). Se agregó ioduro isopropílico (32 μl, 0,032 mmol) a una solución de 16-5 (12 mg, 0,032 mmol) en acetona (0,5 ml). Después de 3 días, se agregó HCl (10 ml, 1 M) y la mezcla obtenida se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). Se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó la solución combinada de diclorometano. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 50%/hexanos → 53%) para obtener 16-6 (9 mg, 0,021 mmol, 67%).
Éster metílico de ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-ciclopentil]-heptanoico (167) y éster metílico de ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-indan-5-il-ciclopentil)-heptanoico (16-9). Se agitó una mezcla de 16-4 (22 mg, 0,056 mmol) y Pd/C al 5% (13 mg, 0,006 mmol) en etanoato de etilo (2,5 ml) con H2 a 1 atm (balón). Después de 19 h, se filtró la mezcla con celite y se evaporó. En la purificación mediante
cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 40% → 45%/hexanos) se obtuvieron 12 mg (0,030 mmol, 53%) de 16-7 y 10 mg (0,025 mmol, 45%) de 16-9.
Ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-ciclopentil]-heptanoico (16-8). Se usó el procedimiento representativo de la esterasa hepática de conejos.
Ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-indan-5-il-ciclopentil)-heptanoico (16-10). Se usó el procedimiento representativo de la esterasa hepática de conejos.
Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-fluoro-2-[1-(4-metoxi-benciloxi)indan-5-il]-ciclopentil}-hept-5-enoico (17-1) y éster metílico de ácido (Z)-7-{(4R,5R)-4-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-5-[1-(4-metoxi-benciloxi)-indan-5-il]-ciclopent-1-enil}-hept-5-enoico (17-2). Se agregó una solución de 16-1 (212 mg, 0,35 mmol) en 1 ml de THF a una solución a -78 °C de trifluoruro de azufre dietilamino (DAST, 50 μl, 0,38 mmol) en 1 ml de THF y se lo enjuagó con 0,5 ml de THF. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1,5 h y se evaporaron los elementos volátiles. Se purificó el residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo 5% → 8%/hexanos) para obtener 17-1 (54 mg, 25%) y 17-2 (54 mg, 26%).
Éster metílico de ácido 7-[(1R,2S,3R)-5-fluoro-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-ciclopentil]-heptanoico (17-3). Este compuesto se preparó mediante una secuencia análoga al derivado de cloro-9 (16-7, figura 16).
Ácido 7-[(1R,2S,3R)-5-fluoro-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-ciclopentil]-heptanoico (17-4). Se usó el procedimiento representativo de LiOH.
Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R)-5-fluoro-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-ciclopentil]-hept-5-enoico (17-5). Este compuesto se preparó mediante una secuencia análoga al derivado de cloro-9 (16-4, figura 9).
Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R)-5-fluoro-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-ciclopentil]-hept-5-enoico (17-6). Se usó el procedimiento representativo de LiOH.
INFORMACIÓN EXPERIMENTAL
(R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-iodo-ciclopent-2-enona (18-2). Se siguió un procedimiento similar al descripto en A.G. Myers and P.S.Dragovich J. Am. Chem. Soc. 1993, , 115,7021. Se trató una solución a 0 °C de enona 10-1 (3,163 g, 14:9 mmol, Evotec OAI, 151 Milton Park, Abington, Oxon, OX 14 4SD, RU) y piridina (5 ml) en diclorometano (5 ml) con una solución de I2 (6,511 g, 25,7 mmol) en piridina (12 ml)/diclorometano (12 ml). Se permitió que la reacción se calentara a temperatura ambiente y, después de 2 h, se agregó HCl de 1 M (60 ml). La mezcla obtenida se vertió en 100 ml de HCl de 1 M y, luego, se extrajo con diclorometano (3 x 60 ml). La solución combinada de diclorometano se lavó con solución saturada de NaHSO3 y con salmuera, y, luego, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 5%/hexanos), se obtuvo el compuesto del título (4,600 g, 91%).
1-(4-bromo-fenil)-hexan-1-ol (18-4). Se agregó n-PentilMgBr (29 ml, 58 mmol, 2M/éter) a una solución a 0 °C de bromobenzaldehído-4 (9,953 g, 54 mmol) en THF (100 ml). Después de 1 h, se aplacó la reacción mediante la incorporación de 200 ml de solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla obtenida se extrajo con etanoato de etilo (3 x 100 ml), y se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó la solución combinada de etanoato de etilo. En la purificación del residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice, se obtuvo 18-4 (10,501 g, 76%).
[1-(4-bromo-fenil)-hexiloxi]-terc-butil-dimetil-silano (18-5). Se agregó TBSOFf (2,9 ml, 12,6 mmol) a una solución helada de 18-4 (3,017 g, 11,7 mmol) y 2,6-lutidina (1,6 ml, 13,7 mmol) en diclorometano (30 ml). Se agitó la reacción durante 2 h a temperatura ambiente y, luego, se agregó una solución saturada de 100 ml de bicarbonato de sodio. La mezcla obtenida se extrajo con diclorometano (30 ml), y se lavó la capa de diclorometano con HCl de 1 M (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). Después, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó la solución de diclorometano. En la purificación del residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (hexanos), se obtuvo 18-5 (3,843 g, 88%).
Éster etílico de ácido 3-alil-benzoico (18-7). Se trató a -45 °C una solución de etil 3-iodobenzoato (2,434 g, 8,8 mmol) en 40 ml de THF con i-PrMgCl (4,8 ml, 9,6 mmol, 2M/éter). Después de 1 h, se agregó bromuro de alilo (1,6 ml, 18,9 mmol), seguido de CuCN (79 mg, 0,88 mmol). Se agitó la reacción durante 1 h y, luego, se aplacó con la incorporación de una solución saturada de 50 ml de NH4Cl. Se agregó agua y la mezcla obtenida se extrajo con etanoato de etilo (3 x 50 ml). Se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó la solución combinada de etanoato de etilo. En la purificación del residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 5%/hexanos → 10%), se obtuvo el compuesto del título (1,145 g, 68%).
Éster etílico de ácido 3-[3-[(R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-oxo-ciclopent-1-enil]-propil]-benzoico (1-8). Se agregó una solución de 18-7 (303 mg, 1,6 mmol) en 0,5 ml de THF a una solución de dímero 9-BBN (393 mg, 1,6 mmol) en 6 ml de THF. Después de 4 h, se agregó 0,1 ml de H2O. Se agitó la solución durante 20 min y, luego, se trasvasó con una cánula a una mezcla de PdCl2 (dppf) (78 mg, 0,11 mmol) y 18-2 (387 mg, 2,0 mmol) en DMF (3,2 ml). Se agregó K3PO4 (0,7 ml, 2,1 mmol, 3 M) y se agitó la solución oscura durante 1,25 h. Luego, se vertió la solución en 50 ml de salmuera y la mezcla obtenida se extrajo con etanoato de etilo (2 x 30 ml). Se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó la solución combinada de etanoato de etilo. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice se obtuvieron 292 mg de enona 1-8.
1-8→→Ácido 3-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-propil)-benzoico (18-13). Se completó la secuencia para elaborar 18-13 según figura en el esquema 18, y según se describe en la figura 5,6.
Éster metílico de ácido 5-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-propil)tiofeno-2-carboxílico. El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al que se describe respecto de 18-12, a partir de éster metílico de ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico, que se preparó a partir de ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico del siguiente modo: se agregó cloruro de etanoilo (6,87 ml, 96,6 mmol) a una solución de ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico (4,0 g, 19,3 mmol) en metanol (30 ml). Se permitió que la reacción se agitara durante la noche y, luego, se la calentó a reflujo durante 1,5 h. Se permitió que la reacción se enfriara a temperatura ambiente y, después, se evaporó. Se trató el residuo con 120 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla obtenida se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó la solución combinada de diclorometano para dar lugar a 3,57 g (84%) de éster metílico de ácido 5-bromo-tiofeno-2-carboxílico.
Ácido 5-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2carboxílico (102). El compuesto del título se preparó mediante hidrólisis del éster metílico mediante el procedimiento de esterasa hepática de conejos descripto.
Éster isopropílico de ácido 5-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}propil)-tiofeno-2-carboxílico. El compuesto del título se preparó a partir del ácido correspondiente, mediante el procedimiento estándar descripto.
Éster metílico de ácido (E)-3-(3-hidroximetil-fenil)-acrílico (19-3). Se siguió el procedimiento descripto en Reich,
S. H. et.al. J.Med.Chem. 2000, 43, 1670. Se agregaron Pd(OAc)2 (8,2 mg, 0,037 mmol) y trietilamina (0,360 ml, 2,58 mmol) a una solución del alcohol 3-iodobencilo 19-1 (0,27 ml, 2,13 mmol) y al acrilato de metilo 19-2 (0,220 ml, 2,44 mmol) en CH2CN (4,5 ml). El vaso de la reacción se selló con una tapa a rosca de teflón y se calentó a 100 °C durante 5 h. En este momento, se permitió que la reacción se enfriara a temperatura ambiente y el tubo se cargó con 0,22 ml más de acrilato de metilo, 11,7 mg de Pd(OAc)2 y 0,360 ml de trietilamina. Se calentó la reacción a 100 °C durante la noche y, luego, se agregaron 10 ml de solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla obtenida se extrajo con diclorometano (3 x 40 ml) y se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó la solución combinada de diclorometano. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 30%/hexanos), se obtuvieron 395 mg (97%) de 19-3.
Éster metílico de ácido 3-(3-hidroximetil-fenil)-propiónico (19-4). Se agregó (Ph3P)3RhCl (11,5 mg, 0,012 mmol) a una solución de 19-3 (25 mg, 0,13 mmol) in 0,400 ml de etanol. Se agitó la reacción con H2 a 1 atm durante 20 h y, luego, se filtró con celite. En la evaporación hasta la sequedad y la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 30%/hexanos), se obtuvo 192-4 (21 mg, 82%).
Éster metílico de ácido 3-(3-iodometil-fenil)-propiónico (19-5). Se agitó una mezcla de Ph3P (36 mg, 0,14 mmol), I2 (41 mg, 0,16 mmol) e imidazol (10,5 mg, 0,15 mmol) en 0,40 ml de dicloroetano-1,2 durante 15 min y, luego, se agregó una solución de 2-4 (20,5 mg, 0,11 mmol) en 0,1 ml de dicloroetano-1,2 mediante una cánula. Se agitó la mezcla obtenida durante 1 h, luego, se la filtró con alúmina básica y se la lavó con etanoato de etilo. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para obtener 19-5 (26 mg, 81%).
Éster metílico de ácido 3-[3-((1R,2S,3R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-{4-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)hexil]-fenil}-5-oxo-ciclopentilmetil)-fenil]-propiónico (20-1). Se trató una solución a -78 °C de bromuro de arilo 18-5 (759 mg, 2,0 mmol) en THF (3 ml) con terc-butilitio (2,6 ml, 4,4 mmol, 1,7 M/pentano). Después de 30 min, se agregó Me2Zn (1,1 ml, 2,2 mmol, 2 M/tolueno), se agitó la solución obtenida durante 15 min a 0 °C y, luego, se volvió a enfriar a -78 °C. Se agregó una solución de enona 10-1 (319 mg, 1,5 mmol, Evotec OAI, 151 Milton Park, Abington, Oxon, OX 14 4SD, RU) en 1,7 ml de THF mediante una bomba de infusión durante 1 h. Se agitó a -78 °C la mezcla obtenida durante 2 h y, luego, se agregó HMPA (2,2 ml, 12,6 mmol) seguida de una solución de 19-5 (2,641 g, 8,7 mmol) en THF (1,6 ml). Se agitó la reacción durante la noche a -40 °C y, luego, se aplacó mediante la incorporación de 40 ml de solución saturada de cloruro de amonio. Se agregó un poco de agua para disolver las partes sólidas, y la mezcla obtenida se extrajo con etanoato de etilo (3 x 30 ml). Se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó la solución combinada de etanoato de etilo. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 10%/hexanos), se obtuvo la cetona del título contaminada con ioduro de bencilo 19-5 (438 mg) en alrededor del 35%.
Éster metílico de ácido 3-[3-((1R,2S,3R,5S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-{4-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)hexil]-fenil}-5-hidroxi-ciclopentilmetil)-fenil]-propiónico (20-2). Usó el procedimiento estándar de L-selectrida descripto anteriormente, que dio lugar a 224 mg (22% a partir de enona 1-1) de 20-2 puro.
3-2→→Ácido 3-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentilmetil}-propil)propiónico (20-5). Se completó la secuencia según se presenta en el esquema 3, mediante los procedimientos estándares en la figura 6.
Éster metílico de ácido 3-[3-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}ciclopentilmetil)-fenil]-propiónico y ácido 3-[3-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propilciclobutil)-metil]-fenil}-ciclopentilmetil)-fenil]-propiónico (104). Los compuestos del título se prepararon de manera similar a 20-4/20-5, a partir de bromuro de arilo 20-6 (preparado según se describe en la figura 1,4).
(2S,3S,4R)-2-alil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-{4-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-hexil]-fenil}ciclopentanona (21-1). El compuesto 21-1 se preparó con un procedimiento análogo al descripto respecto de 16-1.
4-1→(1R,2S,3R,5R)-2-alil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-{4-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-hexil]-fenil}ciclopentanol (21-1)→1-[(1R,2S,3R,5R)-2-alil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-cloro-ciclopentil]-4-[1-(terc-butildimetil-silaniloxi)-hexil]-benceno (21-3). Esta secuencia se realizó según se describe en la figura 6.
Éster etílico de ácido 2-[3-((1R,2S,3R,5R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-{4-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)hexil]-fenil}-5-cloro-ciclopentil)-propil]-tiazol-5-carboxílico (21-5). Se trasvasó con una cánula una solución de 21-3 (39 mg, 0,069 mmol) en 0,2 ml de THF a una mezcla de dímero BBN-9 (17 mg, 0,07 mmol) en 0,2 ml de THF, y se lo enjuagó con 0,2 ml de THF. Se colocó la reacción en un baño de aceite a 50 °C durante 2,5 h, se permitió que se enfriara a temperatura ambiente y se le agregó H2O (10 μl). Después de 30 min, se trasvasó la solución con una cánula a una solución de etil 2-bromotiazol-5-carboxilato 21-4 (15 mg, 0,063 mmol) y PdCl2(dppf) (5 mg, 0,007 mmol) en DMF (0,2 ml). Se agregó K3PO4 (31 μl, 0,09 mmol, 3 M) y se colocó la solución en un baño de aceite a 50 °C. Se agitó la reacción durante la noche y, luego, se la dividió en 15 ml de etanoato de etilo/15 ml de agua (se agregó un poco de salmuera). La capa acuosa, luego, se extrajo con 15 ml de etanoato de etilo, y se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó la solución combinada de etanoato de etilo. En la purificación mediante cromatografía en capa fina preparativa en gel de sílice (etanoato de etilo al 10%/hexanos), se obtuvo el compuesto del título (4 mg, 0,0057 mmol, 8%).
4-5→Éster metílico de ácido 2-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}propil)-tiazol-5-carboxílico (21-6)→Ácido 2-(3-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]ciclopentil}-propil)-tiazol-5-carboxílico (21-7). Esta secuencia se realizó según se describe en la solicitud 17693, figura 6.
Éster metílico de ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-{4-[1-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-hexil]-fenil}-5-fluoro-ciclopentil-hept-5-enoico (22-1). Se trasvasó con cánula una solución de 22-0 (109 mg, 0,17 mmol) en 0,5 ml de diclorometano a una solución de trifluoruro de deoxofluor [bis(2metoxietil)aminosulfuro (34 μl, 0,18 mmol) a-78 °C, en 0,75 ml de diclorometano, y se enjuagó con 0,25 ml de diclorometano. Se agitó la reacción durante 2 h a -78 ºC y, luego se aplacó con la incorporación de 10 ml de NaHCO3. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml) y se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó la solución combinada de diclorometano. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 1%/hexanos→2%) se obtuvieron 53 mg de 22-1 impuro.
Éster metílico de ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-fluoro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5enoico (22-2). Se siguió el procedimiento de la HF-piridina descripto en la solicitud 17693, que dio lugar a 30 mg de 22-2 impuro después de la cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo 40%/hexanos). Luego, en la purificación mediante cromatografía en capa fina preparativa (etanoato de etilo al 35%/hexanos) dio lugar a 7 mg de 22-2 puro.
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-fluoro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (22-3). Se usó el procedimiento de LiOH descripto anteriormente.
Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-{4-[1-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-hexil]-fenil}-5-hidroxi-ciclopentil)-hept-5-enoico (18-0) y éster metílico de ácido (Z)-7[(1R,2S,3R,5R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-{4-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-hexil]-fenil}-5-hidroxiciclopentil)-hept-5-enoico (23-2). Se agregó NaBH4 (9 mg, 0,24 mmol) a una solución de éster metílico de ácido (Z)-7-((1R,2S,3R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-{4-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-hexil]-fenil}-5-oxo-ciclopentil)hept-5-enoico (23-1) (55 mg, 0,087 mmol, preparado según se describe en la figura 5) en metanol (0,5 ml). Después de 20 min, se agregó HCl de 1 M (10 ml) y la mezcla obtenida se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó la solución combinada de diclorometano. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 10%/hexanos → 15%) se obtuvieron 27 mg (49%) de 23-2 y 16 mg (29%) de 22-0 junto con una fracción mezclada de 8 mg.
Éster metílico de ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-{4-[1-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-hexil]-fenil}-5-cloro-ciclopentil)-hept-5-enoico (23-3). Se agregaron cloruro de metanosulfonilo (15 µl, 0,19 mmol) y trietilamina (30 µl, 0,21 mmol) a una solución de 23-2 (50 mg, 0,08 mmol) en diclorometano (0,3 ml). Después de 1,5 h, se agregó solución saturada de bicarbonato de sodio (15 ml) y la mezcla obtenida se extrajo con diclorometano (3 x 15 ml). La solución combinada de diclorometano se evaporó para dar lugar al mesilato crudo.
Se tomó el mesilato crudo en 0,7 ml de tolueno y se le agregó (n-Bu)4NCl (246 mg, 0,90 mmol). Se agitó la mezcla a 80 ªC durante 1 h y, luego, se la filtró mediante gel de sílice (etanoato de etilo al 20%/hexanos) para obtener 22-3 (40 mg, 77%).
7-3 → Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentilhept-5-enoico (23-4) → Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}hept-5-enoico (23-5). Esta secuencia se completó según se presenta en la figura 23, siguiendo los procedimientos descriptos anteriormente.
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico (24-4). El compuesto del título se preparó según se muestra en la figura 24, de manera similar al que se describe en la figura 9.
Éster isopropílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept5-enoico (24-5). El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento estándar descripto anteriormente.
Preparación de los diastereómeros individuales de 20-4. Los diastereómeros individuales se separaron mediante cromatografía líquida de alto rendimiento en la etapa de 24-2: aproximadamente, 5 mg muestra/vez; columna semipreparativa Chiralcel OD (1 x 25 cm), índice de flujo de 2,4 ml/min , alcohol isopropílico al 10%/hexanos; tiempos de retención=17,6 min y 23,8 min. Luego, se tomaron los diastereómeros individuales por separado, según se presenta en el esquema 8 y según se describió anteriormente.
Compuestos 115-130. Estos compuestos se prepararon de manera análoga a 24-4 (figura 24).
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-heptil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico
(131) y ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5enoico (132). Los compuestos del título se prepararon según se presenta en la figura 25, mediante procedimientos análogos a los que se describen en las figuras 7-9.
Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-hexil-fenil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (261). Se agregó Et3SiH (30 µl, 0,19 mmol) seguido de TFA (90 µl, 1,17 mmol) a una solución de 24-3 (23 mg, 0,046 mmol) en dicloroetano (0,10 ml). Después de 15 min, se aplacó la reacción mediante la incorporación de 4 ml de solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla obtenida se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml) y se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó la solución combinada de diclorometano. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 10%/hexanos → 15% → 20%), se obtuvieron 21 mg (110%) de 26-1.
Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-hexil-fenil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico (26-2). El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento estándar de LiOH descripto anteriormente.
Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-[4-(1-acetoxi-hexil)-fenil]-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-clorociclopentil]-hept-5-enoico (27-1). Se agregó n-PentilMgBr (130 µl, 0,26 mmol) a una solución de 0 ºC de 24-1 (114 mg, 0,24 mmol) en THF (0,9 ml). Después de 2,5 h, etanoato de etilo (3 x 30 ml). Se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó la solución combinada de etanoato de etilo. En la purificación mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 10%/hexanos), se obtuvieron 113 mg (80%) de 27-1.
Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-[4-(1-acetoxi-hexil)-fenil]-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5enoico (27-2). Se usó la desprotección estándar de la HF-piridina previamente descripta.
Éster de 4-ácido nitro-benzoico (1R,2S,3R,4R)-2-[4-(1-acetoxi-hexil)-fenil]-4-cloro-3-((Z)-6-metoxicarbonil-hex2-enil)-ciclopentil (27-3). Se agregó azodicarboxilato de diisopropilo (11 µl, 0,057 mmol) a una mezcla de Ph3P (15,6 mg, 0,059 mmol), ácido 4-nitrobenzoico (8,3 mg, 0,050 mmol), y 27-2 (17 mg, 0,036 mmol) in THF (0,600 ml). Se agitó la reacción durante la noche y, luego, los elementos volátiles se evaporaron en el vacío. En la purificación del residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (etanoato de etilo al 30%/hexanos), se obtuvieron 10 mg (45%) de 27-3.
Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,4R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico. Se usó el procedimiento estándar de hidrólisis mediada por LiOH descripto anteriormente.
Ejemplo 2
Datos de unión
Ki
Los experimentos de unión competitiva se realizaron en un medio que contenía una solución de sal balanceada de Hank, Hepes 20 mM, pH 7,3, membranas (proteína de ~60 µg) o 2x105 células de las células HEK 293 que expresan establemente los receptores EP2 humanos, [3H]PGE2 (10 nM) y concentraciones diversas de compuestos de prueba en un volumen total de 300 µl. Las mezclas de reacción se incubaron a 23 ºC durante 60 min, y se filtraron a través de filtros Whatman GF/B al vacío. Los filtros se lavaron tres veces con un amortiguador helado de 5 ml que contenía 50 mM de Tris/HCl (pH 7,3). Se calculó una unión no específica en presencia de PGE2 no marcado en exceso (10 µM). Los datos de unión se aplicaron al modelo de unión de una única clase de lugares de unión, mediante análisis de regresión no lineal. Por ende, los valores de la CI50 obtenidos se convirtieron en Ki mediante la ecuación de Ki=(CI50/(1+[L]/KD) donde [L] representa la concentración de PGE2 (10 nM) y KD, la constante de disociación de [3H]PGE2 en receptores EP2 humanos (40 nM).
Unión a radioligando
Células que expresan establemente los receptores EP1, EP2, EP4 y FP
Las células HEK 293 que expresan establemente el receptor FP humano o felino, o los receptores EP1, EP2
o EP4 se lavan con amortiguador TME, se raspan del fondo de los matraces y se homogeneizan durante 30 s usando un politrón Brinkman PT 10/35. Se agrega el amortiguador TME para alcanzar un volumen final de 40 ml en los tubos centrífugos (el complejo del TME es de base TRIS de 100 mM, MgCl2 20 mM, EDTA 2 M; se incorporan 10 N HCl para alcanzar un pH de 7,4).
El homogenado celular se centrifugó a 19.000 rpm durante 20 min a 4 ºC usando un rotor Beckman Ti-60. Se volvió a suspender la bolita resultante en el amortiguador TME para obtener una concentración final de proteínas de 1 mg/ml, según lo determinó el ensayo Biorad. Se realizaron ensayos de unión competitiva a radioligandos en comparación con [3H]17 –fenil PGF2α (5 nM) en un volumen de 100 µl durante 60 min. Las reacciones de unión se iniciaron mediante la incorporación de una fracción de membrana plasmática. La reacción finalizó mediante la incorporación de 4 ml de amortiguador helado TRIS-HCl y la rápida filtración a través de filtros de fibra de vidrio GF/B mediante una cosechadora de cultivo celular Brandel. Los filtros se lavaron 3 veces con un amortiguador helado y se secaron en el horno durante una hora.
El [3H] PGE2 (actividad específica de 180 Ci mmol) se usó como radioligando de los receptores EP. El [3H]17 –fenil PGF2α se empleó para estudios de unión a receptores FP. Los estudios de unión en que se utilizan receptores EP1, EP2, EP4 y FP se realizaron por duplicado en, al menos, tres experimentos separados. Se usó un volumen del ensayo de 200 µl. Las incubaciones se realizaron durante 60 min a 25 ºC y se terminaron con la incorporación de 4 ml de amortiguador helado TRIS-HCl y la rápida filtración a través de filtros GF/B Whatman y tres lavados adicionales de 4 ml en una cosechadora de cultivo celular (Brandel). Los estudios de competencia se realizaron con una concentración final de 5 nM [3H] PGE2, o 5 nM de [3H]17 –fenil PGF2α y la unión no específica se determinó con 10-5M de PGE2 no marcado o 17 –fenil PGF2α, según el subtipo de receptor que se estudie.
MÉTODOS PARA LOS ESTUDIOS FLIPRTM
(a)
CULTIVO CELULAR
Las células HEK-293(EBNA), que expresan establemente un tipo o un subtipo de receptores de prostaglandina humana recombinante (receptores de prostaglandina expresados del siguiente modo: hDP/Gqs5; hEP1; hEP2/Gqs5; hEP3A/Gqi5; hEP4/Gqs5; hFP; hIP; hTP) se cultivaron en placas de cultivo de 100 mm, en un medio DMEM con alto contenido de glucosa que contenía un 10% de suero fetal bovino, 2 mM de I-glutamina, 250 µg/ml de geneticina (G418) y 200 µg/ml de higromicina B como marcadores de selección, y 100 unidades/ml de penicilina G, 100 µg/ml de estreptomicina y 0,25 µg/ml de anfotericina B
(b)
ESTUDIOS DE SEÑALES DE CALCIO EN FLIPRTM
Se sembraron las células con una densidad de 5x104 células por pocillo en placas Biocoat® de 96 pocillos de fondo transparente, de paredes negras, recubiertas con poli-D-lisina (Becton-Dickinson); y se les permitió fijarse durante la noche en una incubadora a 37 ºC. Luego, las células se lavaron dos veces con un amortiguador HBSS-HEPES (Solución Salina Equilibrada Hanks sin bicarbonato y rojo de fenol, 20 mM HEPES, pH 7,4) con una lavadora de placas Denley Cellwash (Labsystems). Después de 45 minutos de carga de la tintura a oscuras, con la tintura sensible al calcio Fluo-4 AM y con una concentración final de 2 µM, se lavaron las placas cuatro veces con un amortiguador HBSS-HEPES para retirar el exceso de tintura y se dejan 100 µl en cada pocillo. Se volvieron a equilibrar las placas a 37 ºC durante algunos minutos.
Las células se excitaron con un láser argón a 488 nm, y la emisión se midió a través de un filtro de emisión
5 de ancho de banda de 510-570 nm (FLIPRTM, Dispositivos moleculares, Sunnyvale, CA, EE.UU.). Se incorporó una solución farmacológica en un volumen de 50 µl para cada pocillo a fin de obtener la concentración final deseada. Se registró el aumento máximo en la intensidad de la fluorescencia respecto de cada pocillo. En cada placa, cada uno de los cuatro pocillos funcionaron como controles negativos (amortiguador HBSS-HEPES) y positivos (agonistas estándares: BW245C [hDP], PGE2 [hEP1; hEP2/Gqs5; hEP3A/Gqi5; hEP4/Gqs5]; PGF2α [hFP]; carbaciclina [hIP]; U
10 46619 [hTP], según el receptor). Luego, se expresó el cambio en la fluorescencia máxima en cada pocillo con contenido del fármaco, con respecto a los controles.
Los compuestos se probaron en formato de alto rendimiento (high-throughput, HTS) o de concentraciónrespuesta (CoRe). En el formato HTS, se examinaron cuarenta y cuatro compuestos por placa en duplicados, a una concentración de 10-5 M. Para generar las curvas de concentración-respuesta, se evaluaron cuatro compuestos por
15 placa en duplicados, en un rango de concentración de 10-5 M a 10-11 M. Los valores duplicados se promediaron. En cada uno de los formatos, HTS o CoRe, cada compuesto se evaluó en 3 placas separadas, con células de diferentes pasajes, para obtener un n≥3.
Los resultados de los estudios de unión y de actividad se presentan en la Tabla 1 a continuación. Los datos demuestran que los compuestos conforme a la invención son agonistas selectivos de la prostaglandina EP2, y que, 20 por ende, son útiles para el tratamiento de glaucoma, hipertensión ocular y las demás enfermedades o afecciones
expresad en la presente.
Tabla 1. Los compuestos de acuerdo con la invención están marcados con un asterisco
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
NA
NA
>10K >10K >10K
NA
NA
NA
NA
NA
>10K >10K >10K NA >10K >10K
NA
NA
5294 1698
NA
NA
NA
NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
NA
NA
5259
NA
NA
NA
NA
e2-2
NA NA NA NA NA NA NA NA
e2-2
NA NA >10K NA >10K NA NA NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
e2-2
NA NA 322 455 NA >10K NA >10K
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
NA
NA
>10K >10K NA >10K
NA
NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
NA
NA
322 455 NA >10K NA >10K
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
1479 3118
NA
NA
NA
NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
NA
NA
NA
NA
NA
>10K
NA
NA
NA
NA
>10K
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
>10K
NA
NA
NA
NA
NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
NA
NA
3723
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
635
NA
NA
NA
NA
NA
NA NA 2270 NA NA NA NA NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
>10K NA NA >10K
NA
NA
NA
NA
>10K NA NA >10K
NA
NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
NA
>10K 1709
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
936 >10K >10K >10K
NA
NA
NA
NA
>10K >10K
NA
NA
NA
NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
NA
>10K 102 3390 NA 4273 >10K
NA
NA >10K 118 2053 >10K 1269 NA >10K
NA
NA
>10K
NA
NA
NA
NA
NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
NA
>10K 264 >10K NA >10K NA >10K
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
5-4
NA NA >10K NA >10K NA NA NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
5-5
NA NA >10K NA NA NA NA NA
5-7
NA NA >10K NA NA NA NA NA
5-8
NA NA 450 NA NA NA NA NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
6-3
NA NA >10K NA NA NA NA NA
6-4
NA NA 392 NA NA NA NA NA
6-6
NA NA NA NA NA NA NA NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
6-8
NA NA NA NA NA NA NA NA
6-9
NA NA 3445 NA NA NA NA >10K
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
6-7
NA NA 2813 NA NA NA NA NA
6-5
NA NA NA NA NA NA NA NA
13-3
NA NA NA NA NA NA NA NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
13-4
NA NA NA NA NA NA NA >10K
14-3
NA NA NA NA NA NA NA NA
14-4
5200 NA NA NA NA 266 NA NA NA NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
11-2
NA NA 3844 NA NA NA NA NA
11-1
NA NA NA NA NA NA NA NA
11-3
NA NA NA NA NA NA NA NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
11-4
NA NA 20773 NA NA NA NA NA
10-7
NA NA 1550 NA NA NA NA NA
10-6
NA NA NA NA NA NA NA NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
15-7
NA NA NA NA NA NA NA
15-12
NA NA >10K >10K >10K >10K NA NA
15-10
NA NA NA NA NA NA NA NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
15-11
NA NA NA NA >10K NA NA
15-6
NA NA NA NA NA NA NA NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
15-8
NA NA NA NA NA NA NA NA
16-4
NA NA
16-5
2281 NA NA 405 NA NA NA NA NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
16-8
13139 NA NA 529 NA NA 2993 NA NA
16-7
NA NA NA NA 22457 17525 NA NA
16-9
13100 NA NA NA NA NA 506 NA NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
16-10
6251 NA 221 818 NA NA 200 NA
e1-2
NA NA NA NA NA NA NA NA
NA NA >10K NA NA NA NA NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
>10K NA NA NA >10K
NA
NA
NA
>10K
NA
NA
NA
NA
NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
NA
NA
513 NA NA >10K
NA
NA
NA NA >10K NA NA >10K NA NA
NA
NA
743 NA NA >10K
NA
NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
NA
>10K
NA NA >10K NA NA NA NA
NA
NA
>10K NA 26289
NA
NA
NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
18735
NA NA 526 NA NA NA NA
48765
>10K >10K
4185
NA NA 173 NA NA NA NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
>10K
>10K
8950
NA NA 708 NA >10K NA NA NA
7-5
NA NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
7-6
NA NA
7-9
NA NA >10K NA NA NA NA NA
7-10
NA 1873 3128 NA NA 94 NA NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
7-7
NA NA
7-8
NA NA
8-4
>10K NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
8-5
13150 NA NA NA NA NA NA NA
8-6
NA >10K
8-7
>10K NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
9-6
NA NA 4995 NA >10K NA NA NA
9-8
NA NA 779 NA >10K NA NA NA
NA
NA
6575 NA >10K
NA
NA
NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
3630
NA NA 1265 NA >10K NA NA NA
9-5
>10K >10K
9-7
Ki 1340 NA NA 497 NA NA NA NA NA
NÚMERO
ESTRUCTURA CI50 de UNIÓN (nm) CE50 FUNCIONAL (nm)
HEP2
HEP3 HEP4 HFP HEP1 HEP2 HEP3A HEP4 HP HIP HDP
>10K
>10K
Ki 3022
>10K NA
NA equivale a “No activo”.
Ensayo cAMP
Se preparó una placa con 384 pocillos, para que tuviera 6 compuestos de prueba, PGE2 y cAMP en 16 diluciones en serie por triplicado, con un equipo Biomek. Las células HEK-EBNA que expresaran un subtipo de receptores (EP2 o EP4) se suspendieron en un amortiguador de estimulación (HBSS, 0,1 % BSA, 0,5 mM IBMX y
5 5 mM HEPES, pH 7,4) en una densidad de 104 células/5 µl. Se inició la reacción mezclando 5 µl de diluciones farmacológicas con 5 µl de células HEK-EBNA en un pozo, se llevó a cabo durante 30 min a temperatura ambiente, y se siguió con la incorporación de 5µl de bolitas de anti-cAMP del receptor en el amortiguador de control, con Tween-20 (25 mM de NaCl, 0,03% de Tween-20, 5 mM de HEPES, pH 7,4). Después de 30 min a oscuras, a temperatura ambiente, se incubaron las mezclas con 15 µl de bolitas del donante de cAMP biotinilada/estreptadivina
10 en amortiguador de lisis/detección (0,1% BSA, 0,3% Tween-20 y 5 nM HEPES, pH 7,4) durante 45 min a temperatura ambiente. Los cambios en la fluorescencia se leyeron mediante el lector de microplacas Fusion-alpha HT.
La Tabla 2 proporciona datos sobre compuestos adicionales analizados con el ensayo cAMP, al igual que los descriptos anteriormente. Los compuestos conforme a la invención son los que se marcan con un asterisco.
Compuesto
ESTRUCTURAa UNIÓN-Ki (nm) Señal Ca2+ -CE50 (nm)b
EP2
EP4 FP EP1 EP2 EP3 EP4 TP IP DP
18-13
Noactivo 917 2446 4152 Noactivo Noactivo Noactivo Noactivo
102
24 3018 Noactivo 664 4(2) 348 Noactivo Noactivo Noactivo Noactivo
20-5
2779 3950 Noactivo Noactivo 158(56) 4674 Noactivo Noactivo Noactivo
Compuesto
ESTRUCTURAa UNIÓN-Ki (nm) Señal Ca2+ -CE50 (nm)b
EP2
EP4 FP EP1 EP2 EP3 EP4 TP IP DP
104
>10K >10K Noactivo Noactivo 4111(69) Noactivo >10K Noactivo Noactivo Noactivo
21-7
6175 Noactivo Noactivo 619(1065) Noactivo >10K Noactivo Noactivo Noactivo
22-3
804 >10K Noactivo Noactivo 53(8) 1451 Noactivo Noactivo 10061 Noactivo
Compuesto
ESTRUCTURAa UNIÓN-Ki (nm) Señal Ca2+ -CE50 (nm)b
EP2
EP4 FP EP1 EP2 EP3 EP4 TP IP DP
23-5
3951 4586 Noactivo Noactivo 242(324) 7235 947 Noactivo 6882 Noactivo
110
Noactivo Noactivo 3956 Noactivo Noactivo Noactivo Noactivo Noactivo
Compuesto
ESTRUCTURAa UNIÓN-Ki (nm) Señal Ca2+ -CE50 (nm)b
EP2
EP4 FP EP1 EP2 EP3 EP4 TP IP DP
24-4
209 >10K Noactivo Noactivo 7(3) 456 >10K Noactivo Noactivo Noactivo
24-4 c
209 >10K Noactivo Noactivo 36(38) Noactivo >10K Noactivo Noactivo Noactivo
Compuesto
ESTRUCTURAa UNIÓN-Ki (nm) Señal Ca2+ -CE50 (nm)b
EP2
EP4 FP EP1 EP2 EP3 EP4 TP IP DP
24-4 d
73 >10K Noactivo Noactivo 11(3) 2999 >10K Noactivo Noactivo Noactivo
114
287 8612 Noactivo Noactivo 28(76) 477 >10K Noactivo Noactivo Noactivo
Compuesto
ESTRUCTURAa UNIÓN-Ki (nm) Señal Ca2+ -CE50 (nm)b
EP2
EP4 FP EP1 EP2 EP3 EP4 TP IP DP
115
260 3812 Noactivo Noactivo 495(176) 2224 Noactivo Noactivo Noactivo Noactivo
116
1289 5581 Noactivo Noactivo 2334(5259) 1708 Noactivo Noactivo Noactivo Noactivo
Compuesto
ESTRUCTURAa UNIÓN-Ki (nm) Señal Ca2+ -CE50 (nm)b
EP2
EP4 FP EP1 EP2 EP3 EP4 TP IP DP
117
483 15922 Noactivo Noactivo 953(495) Noactivo Noactivo Noactivo Noactivo Noactivo
118
2287 4940 Noactivo Noactivo 2254(2660) Noactivo >10K Noactivo Noactivo Noactivo
Compuesto
ESTRUCTURAa UNIÓN-Ki (nm) Señal Ca2+ -CE50 (nm)b
EP2
EP4 FP EP1 EP2 EP3 EP4 TP IP DP
119
1053 6287 >10K >10K
120
3849 3805 Noactivo Noactivo 5394(>10K) 4449 10725 Noactivo Noactivo Noactivo
Compuesto
ESTRUCTURAa UNIÓN-Ki (nm) Señal Ca2+ -CE50 (nm)b
EP2
EP4 FP EP1 EP2 EP3 EP4 TP IP DP
121
77 >10K Noactivo Noactivo 9(14) Noactivo >10K Noactivo Noactivo Noactivo
122
148 >10K Noactivo Noactivo 51(59) Noactivo 15806 Noactivo Noactivo Noactivo
Compuesto
ESTRUCTURAa UNIÓN-Ki (nm) Señal Ca2+ -CE50 (nm)b
EP2
EP4 FP EP1 EP2 EP3 EP4 TP IP DP
123
1128 >10K Noactivo Noactivo 548(125) 13712 >10K Noactivo Noactivo Noactivo
124
2162 >10K Noactivo 4523 735(628) 8826 >10K Noactivo Noactivo Noactivo
Compuesto
ESTRUCTURAa UNIÓN-Ki (nm) Señal Ca2+ -CE50 (nm)b
EP2
EP4 FP EP1 EP2 EP3 EP4 TP IP DP
125
278 2263 Noactivo Noactivo 58(12) 5932 Noactivo Noactivo Noactivo Noactivo
126
1657 >10K Noactivo Noactivo 154(7) Noactivo Noactivo Noactivo Noactivo Noactivo
Compuesto
ESTRUCTURAa UNIÓN-Ki (nm) Señal Ca2+ -CE50 (nm)b
EP2
EP4 FP EP1 EP2 EP3 EP4 TP IP DP
127
589 Noactivo Noactivo (10) Noactivo Noactivo Noactivo Noactivo Noactivo
128
564 Noactivo Noactivo Noactivo 142(9) Noactivo Noactivo Noactivo 1647
Compuesto
ESTRUCTURAa UNIÓN-Ki (nm) Señal Ca2+ -CE50 (nm)b
EP2
EP4 FP EP1 EP2 EP3 EP4 TP IP DP
129
1388 >10K Noactivo Noactivo 119(38) 37 Noactivo Noactivo 8489 Noactivo
130
1255 Noactivo Noactivo 68(10) 23 Noactivo 3747 2059 Noactivo Noactivo
Compuesto
ESTRUCTURAa UNIÓN-Ki (nm) Señal Ca2+ -CE50 (nm)b
EP2
EP4 FP EP1 EP2 EP3 EP4 TP IP DP
131
182 Noactivo Noactivo 544(19) 1301 Noactivo Noactivo Noactivo Noactivo Noactivo
132
225 Noactivo Noactivo 164(9) 2811 Noactivo Noactivo Noactivo Noactivo Noactivo
Compuesto
ESTRUCTURAa UNIÓN-Ki (nm) Señal Ca2+ -CE50 (nm)b
EP2
EP4 FP EP1 EP2 EP3 EP4 TP IP DP
26-2
83 >10K Noactivo Noactivo 26(27) Noactivo >10K Noactivo Noactivo Noactivo
27-4
12 Noactivo Noactivo 16(5) 25 Noactivo 6931 3283 Noactivo
a) Todos los compuestos son mezclas de diastereómeros, salvo donde se indica lo contrario. b) Los datos entre paréntesis hacen referencia a la medición de cAMP (ver información experimental para obtener los detalles). c) Diastereómero de elución más rápida (HPLC); estereoquímica indeterminada. d) Diastereómero de elución más lenta (HPLC); estereoquímica indeterminada.
Pruebas in vivo
Presión intraocular (PIO)
Los estudios de presión intraocular en perros incluyeron neumatonometría realizada a perros Beagle de ambos sexos (10 a 15 kg) en estado de conciencia. Los animales estuvieron conscientes durante todo el estudio y se los
5 inmovilizó suavemente con las manos. Los fármacos se administraron en forma tópica en un ojo, en forma de una gota de 25 µl, mientras que en el otro ojo se aplicaron 25 µl de un vehículo (polisorbato 80 al 0,1% :10 mM de TRIS) como control.
Durante la tonometría se utilizó proparacaína (0,1%) como anestésico de la córnea. La presión intraocular se determinó inmediatamente después de administrar el fármaco y 2, 4 y 6 horas después cada uno de los 5 días del
10 estudio. El fármaco se administró inmediatamente después de la primera lectura de la PIO.
Hiperemia de la superficie ocular
La hiperemia de la superficie ocular se evaluó en forma visual y se le asignó un puntaje de acuerdo con un sistema de uso típico en la clínica.
Puntaje de la hiperemia Valor asignado
<1 vestigios 0,5
1 leve 1
Moderada 2
Grave 3
La hiperemia de la superficie ocular se evaluó en los mismos puntos cronológicos que la presión intraocular. Cabe destacar que los ojos no tratados de los perros suelen tener un todo rosado/rojo. Por lo tanto, los valores correspondientes a vestigios, o incluso a leve, no necesariamente se encuentran fuera del rango normal. Se usaron pruebas similares para determinar la hiperemia de la superficie ocular de monos y conejos.
20 En las Tablas 3 y 4 a continuación se presentan los resultados de las pruebas in vivo. Todos los compuestos son compuestos conforme a la invención.
Tabla 3 Tabla 4
NÚMERO
ESTRUCTURA Conc. (g/100 ml) PERRO MONO CONEJO
ΔPIO máx. (mmHg)
Hiperemia máxima ΔPIO máx. (mmHg) Hiperemia máxima
0,10%
-4 0,9 0
0,01%
8 0,1
6-4
0,10% -4 1 0
6-5
0,01% -4 0,6 5
16-5
0,30% -7 1 7
16-6
0,10% -12 0,25
0,30%
-8 0,9
0,10% -5 0,7 6 0,1
NÚMERO
ESTRUCTURA Conc. (g/100 ml) PERRO MONO CONEJO
ΔPIO máx. (mmHg)
Hiperemia máxima ΔPIO máx. (mmHg) Hiperemia máxima
24-3ª
0,1% -50 1,5
24-4ª
0,03% -221 1 21 0
24-5ª
0,03% -33 1 16 0,2
24-5b
0,1% -13 0,5 24
24-5c
0,1% -47 1,5 26 1,5
26-2
0,1% -43 0,6 32 0,25
207
0,1 20 0,5 21
NÚMERO
ESTRUCTURA Conc. (g/100 ml) PERRO MONO CONEJO
ΔPIO máx. (mmHg)
Hiperemia máxima ΔPIO máx. (mmHg) Hiperemia máxima
208
0,1% -40 0,8 39 0
209
0,1% -36 0,5 35
210
0,1 -50 1,8 1
(a)
Mezcla de diastereómeros
(b)
Diastereómero de elución más rápida (HPLC)
(c)
Diastereómero de elución más lenta (HPLC)

Claims (57)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que incluye
    5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde una línea punteada representa la presencia o ausencia de un enlace covalente; Y es un ácido carboxílico, un ácido sulfónico o un ácido fosfónico; o una amida o un éster de los mismos, que
    contiene de 0 a 12 átomos de carbono; o Y es un hidroximetilo, o un grupo funcional tetrazolilo;
    A es –(CH2)6–, cis –CH2CH=CH-(CH2)3-, o –CH2C≡C-(CH2)3-, donde se pueden sustituir 1 o 2 átomos de carbono 10 por S u O; o A es –(CH2)m-Ar-(CH2)o- donde Ar es un fenilo sustituido o no sustituido o un heteroarilo monocíclico;
    donde los sustituyentes pueden tener 4 átomos que no sean de hidrógeno o menos, la suma de m y o es de 1 a 4, y donde un CH2 puede sustituirse por S u O; X es CHCl; R es un hidrocarbilo o una fracción hidroxihidrocarbilo que contiene de 1 a 12 átomos de carbono;
    15 D es una fracción que independientemente contiene de 1 a 6 átomos que no son de hidrógeno; y n es un número entero de 0 a 4.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde n es 0
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde R contiene de 6 a 9 átomos de carbono y una estructura cíclica
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 3, donde R es una fracción 1-hidroxihidrocarbilo
    20 5. El compuesto de la reivindicación 1, donde R contiene de 1 a 5 átomos de carbono
  5. 6.
    El compuesto de la reivindicación 5, donde R consiste en t-butilo
  6. 7.
    El compuesto de la reivindicación 1, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
    25 8. El compuesto de la reivindicación 4, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
  7. 9. El compuesto de la reivindicación 4, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
  8. 10. El compuesto de la reivindicación 1, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
  9. 11. El compuesto de la reivindicación 10, que incluye
    Donde X es CHCl; y R es un alquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
  10. 12. El compuesto de la reivindicación 10, que incluye o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde R1 es un cicloalquilo compuesto por 3 a 10 átomos de carbono
  11. 13. El compuesto de la reivindicación 12, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
  12. 14. El compuesto de la reivindicación 12, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 10 donde n es un número entero que tiene un valor de 0 a 3
  13. 15. El compuesto de la reivindicación 14, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
  14. 16. El compuesto de la reivindicación 11, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
  15. 17. El compuesto de la reivindicación 10, que incluye
    5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde R6 es un alquilo ramificado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono
  16. 18. Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxiciclopentil}-hept-5-enoico; Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}-hept-5-enoico; 10 Éster isopropílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}hept-5-enoico; Éster metílico de ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}-heptanoico; Éster metílico de ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-ciclohexilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico; Ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}-heptanoico;
    15 Ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-ciclohexilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico; Éster metílico de ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}ciclopentil)-hept-5-enoico;
    Ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-ciclopentil)-hept-5-enoico; Éster metílico de ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-ciclopentil)
    20 heptanoico; Ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-ciclopentil)-heptanoico; Éster metílico de ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{4-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}
    ciclopentil)-hept-5-enoico; Ácido (Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{4-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-ciclopentil)-hept-5-enoico;
    25 Éster metílico de ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{4-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-ciclopentil)heptanoico; Ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{4-[hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-ciclopentil)-heptanoico;
    Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-terc-butil-fenil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico; Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-terc-butil-fenil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico; Éster metílico de ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-terc-butil-fenil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico; Ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-terc-butil-fenil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico; Éster isopropílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(4-terc-butil-fenil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico; Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5
    enoico; Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico; Éster metílico de ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-fenil]-ciclopentil}-heptanoico; Ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-fenil]-ciclopentil}-heptanoico; Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5
    enoico; Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico; Éster metílico de ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-ciclopentil}
    heptanoico; Ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-ciclopentil}-heptanoico; Éster isopropílico de ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-fenil]-ciclopentil}
    heptanoico; Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenil)-ciclopentil]-hept-5-enoico; Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenil)-ciclopentil]-hept-5-enoico; Éster metílico de ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenil)-ciclopentil]-heptanoico; Ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenil)-ciclopentil]-heptanoico; Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2-metil-propil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5
    enoico;
    Éster metílico de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-fenil]-ciclopentil}
    hept-5-enoico;
    Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2-metil-propil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
    Ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
    Éster metílico de ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2-metil-propil)-fenil]-ciclopentil}-heptanoico;
    Éster metílico de ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-fenil]-ciclopentil}
    heptanoico; Ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2-metil-propil)-fenil]-ciclopentil}-heptanoico ; Ácido 7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-fenil]-ciclopentil}-heptanoico; Éster metílico de ácido (4-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}-but-2
    iniloxi)-acético; Ácido (4-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil]-but-2-iniloxi)-acético; Éster metílico de ácido ((Z)-4-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil]-but-2
    eniloxi)-acético; Ácido ((Z)-4-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil]-but-2-eniloxi)-acético;
    Éster metílico de ácido (4-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil]-butoxi)acético; Ácido (4-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-[4-(ciclohexil-hidroxi-metil)-fenil]-3-hidroxi-ciclopentil}-butoxi)-acético; Éster metílico de ácido [3-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[(S)-hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}
    5 ciclopentilmetil)-fenoxi]-acético; Ácido [3-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-{3-[(S)-hidroxi-(1-propil-ciclobutil)-metil]-fenil}-ciclopentilmetil)-fenoxi]acético;
    Éster metílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-ciclopentil]-hept-5-enoico; Ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
    10 Éster isopropílico de ácido (Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-ciclopentil]-hept-5-enoico; Éster metílico de ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-ciclopentil]-heptanoico; Éster metílico de ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-indan-5-il-ciclopentil)-heptanoico; Ácido 7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-5-il)-ciclopentil]-heptanoico; Ácido 7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-indan-5-il-ciclopentil)-heptanoico.
    15 19. El compuesto de la reivindicación 13, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  17. 20. El compuesto de la reivindicación 11, que incluye
    20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  18. 21. El compuesto de la reivindicación 19, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  19. 22. El compuesto de la reivindicación 20, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  20. 23. El compuesto de la reivindicación 15, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  21. 24. El compuesto de la reivindicación 1, que incluye
    10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  22. 25.
    El compuesto de la reivindicación 24, donde A es –(CH2)6–, cis –CH2CH=CH-(CH2)3-, o –CH2C≡C-(CH2)3-.
  23. 26.
    El compuesto de la reivindicación 25, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  24. 27. El compuesto de la reivindicación 26, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  25. 28.
    El compuesto de la reivindicación 5, donde R es un hidroxialquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono.
  26. 29.
    El compuesto de la reivindicación 28, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  27. 30. El compuesto de la reivindicación 1, donde Y se escoge del grupo compuesto por CO2(R3), CON(R3)2,
    10 CON(OR3)R3, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R3, SO2N(R3)2, SO2NHR3 y tetrazolilo-R3, donde R3 es independientemente H, alquilo C1-C6, fenilo o bifenilo.
  28. 31.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde R es 2-hidroxihidroxicarbilo.
  29. 32.
    El compuesto de la reivindicación 31, que incluye
    15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde R3, R4 y R5 son, independientemente, H o alquilo C1-6 o R4 y R5 pueden formar un anillo.
  30. 33.
    El compuesto de la reivindicación 32, donde R4 y R5 son metilo.
  31. 34.
    El compuesto de la reivindicación 33, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  32. 35.
    El compuesto de la reivindicación 1, donde A es –(CH2)m-Ar-(CH2)o-, donde Ar es fenilo, la suma de m y o es de 1 a 4 y donde un CH2 puede estar sustituido por S u O.
  33. 36.
    El compuesto de la reivindicación 35, donde A es -CH2-Ar-O-CH2- .
  34. 37.
    El compuesto de la reivindicación 36, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  35. 38. El compuesto de la reivindicación 26, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  36. 39. El compuesto de la reivindicación 28, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  37. 40. El compuesto de la reivindicación 39, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  38. 41. El compuesto de la reivindicación 34, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  39. 42. El compuesto de la reivindicación 2, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  40. 43. El compuesto de la reivindicación 2, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  41. 44. El compuesto de la reivindicación 2, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  42. 45. El compuesto de la reivindicación 2, que incluye
    10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  43. 46. El compuesto de la reivindicación 2, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  44. 47. El compuesto de la reivindicación 2, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  45. 48. El compuesto de la reivindicación 2, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  46. 49. El compuesto de la reivindicación 2, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  47. 50. El compuesto de la reivindicación 2, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  48. 51. El compuesto de la reivindicación 2, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  49. 52. El compuesto de la reivindicación 2, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  50. 53. El compuesto de la reivindicación 2, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  51. 54. El compuesto de la reivindicación 2, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  52. 55. El compuesto de la reivindicación 2, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  53. 56. El compuesto de la reivindicación 2, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  54. 57. El compuesto de la reivindicación 2, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  55. 58. El compuesto de la reivindicación 2, que incluye
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  56. 59. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del glaucoma o la reducción de la presión intraocular.
  57. 60. Un líquido, que incluye un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 58, donde 15 dicho líquido es oftálmicamente aceptable.
    Fig. 1
    (a) LDA; yoduro de propilo; (b) LiBH4; (c) TPAP, NMO, tamices de 4A.
    5
    Fig. 2
    (a) LiBH4; (b) TBSOTf, 2,6-lutidina
    Fig. 3
    5
    (A) n-BuLi; ciclobutanona; (b) TBSOTf, 2-6-lutidina
    Fig. 4
    (a) n.BuLi; RCHO; (b) TBSOTf, 2,6-lutidina
    Fig. 5
    (a) t-BuLi; (b) 2-tienilcuprato de litio; (c) 5-2, THF -78 ºC; (d) HF-piridina, 0 ºC;
    (e) esterasa de hígado de conejo; (f) H2 Pd/C
    (a) EtOCOCI TEA; RNH2 o N-hidroxisuccinimida, EDCI, RNH2, DMF.
    Fig. 6
    (a) L-selectrida; (b) MsCI, TEA; (c) (n-Bu)4NCl 40 ºC; (d) HF-piridina, 0 ºC; (e) LiOH, H2O, THF; (f) i.Prl, DBU; (g) H2, Pd/C
    Fig. 7
    (a) NaH; NPMCI; (b) t.BuLi; (c) 2-tienilcuprato de litio; (d) DDQ; (e) HF-piridina 0 ºC; (f) esterasa de hígado de conejo; (g) H2, Pd/C; EtOAc; (h) catalizador de Wilkinson, H2, THF
    Fig. 8
    (a) L-selectrida; H2O2; (b) MsCl, Et3N; (c) (n-Bu)4NCl 40 ºC; (d) DDQ; (e) 1 M LIOH; (f) H2, Pd/C, acetato de etilo
    Fig. 9
    (a) DDQ; (b) TPAP, NMO; (c) i-PrMgCl o tBuMgBr; (d) HF-piridina 0 ºC; (e) 1 M KIOH; (f) H2, Pd/C, acetato de etilo
    Fig. 10
    (a) t-BuLi; (b) Me2Zn; (c) L-selectrida; H2O2; (d) MsCl, TEA; (e) n-Bu4NCl; (f) HF-piridina, 0 ºC; (g) esterasa de hígado de conejo
    Fig. 11
    (a) H2, NiCl2, NaBH4, H2NCH2CH2NH2; (b) esterasa de hígado de conejo; (c) H2, Pd/C
    Fig. 12
    (a) K2CO3, bromoacetato de metilo; (b) Ph3P, I2, imidazol, CH2CH2
    Fig. 13
    (a) t-BuLi; (b) Me2Zn; (c) HF-piridina, 0 ºC; (d) esterasa de hígado de conejo
    Fig. 14
    (a) L-selectrida; (b) MsCl, TEA; (n-Bu)4NCl; (c) HF piridina, 0 ºC; (d) LiOH, H2O; THF
    Fig. 15
    (a) NaBH4; (b) MPMCl, NaH; (c) t-BuLi; (d) 2-tienilCuCNLi; (e) HOAc/H2/THF; (f) DDQ; (g) esterasa de hígado de conejo; (h) H2, Pd/C
    Fig. 16
    (a) L-selectrida; H2O2; (b) MsCl, TEA; (c) TBAC 40 ºC; (d) HOAc/H2O/THF; (e) DDQ; (esterasa de hígado de conejo;
    (g) I-Prl, DBU; (h) H2m Pd/C
    Fig. 17
    (a) DAST; CH2CL2 -78 ºC; (b) 1 M LiOH, THF
    Fig. 18 Fig. 19
    5
    10
    (a) I2, piridina, CH2Cl2; (b) n-pentilMgBr; (c) TBSOTf, 2,6-lutidina, CH2CL2; (d) i-PrMgCl; cat. CuCN, alilbromuro; (e) 9-BBN; (f) PdCl2(dppf), K3PO4; DMF, (g) t-BuLi; 2-tienilCuCNLi; (h) L-selectrida; (i) MsCl, TEA; TBAC 40 ºC; (j) HFpiridina 0 ºC: (k) 1 M LIOH, THF
    (a) Pd(OAc)2, Et3N CH3CN 100 ºC; (b) H2, (Ph3P)3RhCl, EtOH; (c) Ph3P, I2, imidazol, ClCH2CH2Cl
    Fig. 20
    (a) t-BuLi; Me2Zn; (b) L-selectrida; (c) MsCl, TEA; TBAC 40 ºC; (d) HF-piridina; (e) LiOH ac.
    Fig. 21
    (a) t-BuLi; Me2Zn; (b) alilbromuro, HMPA; (c) L-selectrida; (d) MsCl, TEA; TBAC 40 ºC; (e) 9-BBN; PdCl2(dppf), K3PO4, DMF 50 ºC; (f) HF piridina 0 ºC; (g) LiOH ac., THF
    Fig. 22
    (a) MsCl, TEA; NaCN, DMSO 80 º; (b) HF-piridina, 0 ºC; (c) LiOH ac., THF
    Fig. 23
    (a) NaBH4; (b) MsCl, TEA, TBAC 80 ºC; (c) HF-piridina, 0 ºC; (d) esterasa de hígado de conejo
    Fig. 24
    (a) n-pentilMgBr; (b) HF-piridina 0 ºC; (c) 1 M LiPH, THF; (d) 2-iodopropano; DBU, acetona
    Fig. 25
    (a) cloruro de 4-metiloxibencilo, NaH; (b) DDQ; (c) TPAP, NMO; (d) RMgX; (e) HF-piridina 0 ºC; (f) 1 M LiOH, THF;
    (g) 2.iodopropano; DBU, acetona
    Fig. 26
    (a) Et3SiH, TFA, ClCH2CH2Cl; (b) LiOH ac., THF
    Fig. 27
    (a) n-pentilMgBr, EtOAc; (b) HF-piridina 0 ºC; (c) Ph3P, azodicarboxilato diisopropílico; ácido 4-nitrobenzoico, THF;
    (d) 1 M LiOH, THF
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Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8722097B2 (en) 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
US9498457B2 (en) 2004-04-30 2016-11-22 Allergan, Inc. Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants
US7993634B2 (en) 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
US7799336B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US8673341B2 (en) 2004-04-30 2014-03-18 Allergan, Inc. Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants
US7674786B2 (en) * 2005-05-06 2010-03-09 Allergan, Inc. Therapeutic β-lactams
US8039507B2 (en) * 2005-06-29 2011-10-18 Allergan, Inc. Therapeutic substituted gamma lactams
US7427685B2 (en) * 2005-12-06 2008-09-23 Allergan, Inc. Therapeutic substituted cyclopentanes
US7585895B2 (en) * 2005-12-06 2009-09-08 Allergan, Inc. Therapeutic substituted cyclopentanes
US7592364B2 (en) * 2006-02-28 2009-09-22 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as therapeutic agents
EP3069752B1 (en) 2006-03-29 2018-03-28 Dignity Health Microburst electrical stimulation of cranial nerves for the treatment of medical conditions
US20090016981A1 (en) * 2006-05-03 2009-01-15 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
US7491844B2 (en) * 2006-05-04 2009-02-17 Allergan, Inc. Therapeutic cyclopentane derivatives
US7476755B2 (en) 2006-05-04 2009-01-13 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
US7547727B2 (en) * 2006-05-22 2009-06-16 Allergan, Inc. Therapeutic cyclopentane derivatives
EP2057128A2 (en) * 2006-09-01 2009-05-13 Allergan, Inc. Therapeutic substituted hydantoins and related compounds
US7429671B2 (en) * 2006-12-06 2008-09-30 Air Products And Chemicals, Inc. Process for the fluorination of boron hydrides
BRPI0806716A2 (pt) * 2007-01-22 2011-09-06 Allergan Inc arilciclopentenos substituìdos como agentes terapêuticos
EP2114913B1 (en) * 2007-01-22 2011-06-01 Allergan, Inc. Thiophene derivatives useful as ocular hypotensive agents
CA2676252A1 (en) * 2007-01-25 2008-07-31 Allergan, Inc. Substituted arylcyclopentenes as therapeutic agents
US9365485B2 (en) 2007-01-25 2016-06-14 Allergan, Inc. Substituted arylcyclopentenes as therapeutic agents
US8377984B2 (en) * 2008-01-29 2013-02-19 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as therapeutic agents
BRPI0808377B8 (pt) * 2007-01-31 2021-05-25 Allergan Inc composto, composição e uso de um composto
EP2118094B1 (en) * 2007-02-15 2013-04-17 Allergan, Inc. Gamma-lactams for the treatment of glaucoma or elevated intraocular pressure
US7589213B2 (en) * 2007-04-27 2009-09-15 Old David W Therapeutic substituted lactams
EP2155733B1 (en) * 2007-05-23 2012-09-26 Allergan, Inc. Cyclic lactams for the treatment of glaucoma or elevated intraocular pressure
BRPI0813176A2 (pt) * 2007-06-15 2014-12-30 Mission Pharma Co Moléculas e composições par ainibir fator edema e adenilil ciclase
US7662850B2 (en) * 2007-07-13 2010-02-16 Allergan, Inc. Therapeutic substituted chlorocyclopentanols
US7947732B2 (en) 2007-07-13 2011-05-24 Allergan, Inc. Therapeutic substituted chlorocyclopentanols
US20090062361A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-05 Allergan, Inc. Therapeutic hydantoins
CN102977048A (zh) * 2007-11-09 2013-03-20 阿勒根公司 具有前列腺素活性的取代环戊烷
CA2706879A1 (en) 2007-11-29 2009-06-11 Robert M. Burk Substituted cyclopentanes having prostaglandin activity
US8063033B2 (en) 2008-01-18 2011-11-22 Allergan, Inc. Therapeutic beta-lactams
US7956051B2 (en) * 2008-01-24 2011-06-07 Allergan, Inc. Therapeutic amides and related compounds
US8455547B2 (en) * 2008-02-05 2013-06-04 Allergan, Inc. Substituted cyclopentanes having prostaglandin activity
US8633310B2 (en) * 2008-02-19 2014-01-21 Allergan, Inc. Therapeutic substituted lactams
US8440819B2 (en) * 2008-02-22 2013-05-14 Allergan, Inc. Therapeutic substituted beta-lactams
US8487091B2 (en) * 2008-03-04 2013-07-16 Allergan, Inc. Substituted cyclopentanes having prostaglandin activity
US7964596B2 (en) * 2008-03-07 2011-06-21 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
US20090233921A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Allergan, Inc. Therapeutic cyclopentane derivatives
US7960379B2 (en) * 2008-03-14 2011-06-14 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
US7732443B2 (en) * 2008-03-18 2010-06-08 Yariv Donde Therapeutic substituted cyclopentanes
US8198318B2 (en) * 2008-03-18 2012-06-12 Allergen, Inc. Therapeutic amides
US7705001B2 (en) * 2008-03-18 2010-04-27 Allergan, Inc Therapeutic substituted gamma lactams
US7956055B2 (en) * 2008-03-25 2011-06-07 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as therapeutic agents
AU2009236356A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Allergan, Inc. Combination therapy for glaucoma
US7964634B2 (en) * 2008-04-24 2011-06-21 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
AU2009239372B2 (en) * 2008-04-24 2013-09-19 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as therapeutic agents
WO2009131977A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
CA2722403C (en) * 2008-04-24 2017-03-07 Allergan, Inc. Substituted arylcyclopentenes as therapeutic agents
ES2381435T3 (es) * 2008-04-24 2012-05-28 Allergan, Inc. Derivados de tiofeno útiles como agentes hipotensores oculares
WO2009132085A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 Allergan, Inc. Substituted arylcyclopentenes as prostaglandin ep2 agonists
EP2285782A2 (en) * 2008-05-09 2011-02-23 Allergan, Inc. Therapeutic n-aryl or n-heteroaryl pyrazolidine and pyrazolidinone derivatives
AU2009244513B2 (en) * 2008-05-09 2014-04-10 Allergan, Inc. Therapeutic cyclopentane derivatives
JP2011519939A (ja) * 2008-05-09 2011-07-14 アラーガン インコーポレイテッド 治療用化合物
WO2009137411A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
US8569349B2 (en) * 2008-05-09 2013-10-29 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
CA2723894A1 (en) 2008-05-09 2009-11-12 Allergan, Inc. Therapeutic substituted hydantoins, and related compounds
AU2009249388B2 (en) * 2008-05-20 2014-04-03 Allergan, Inc. Therapeutic lactams
EP2300412A1 (en) * 2008-05-27 2011-03-30 Allergan, Inc. Prostaglandin produgs as hypotensive agents
US20110293549A1 (en) 2009-02-03 2011-12-01 Athena Cosmetics, Inc. Composition, method and kit for enhancing hair
US8952051B2 (en) * 2009-11-05 2015-02-10 Allergan, Inc. Ophthalmic formulations containing substituted gamma lactams and methods for use thereof
US9090584B2 (en) 2010-01-26 2015-07-28 Allergan, Inc. Therapeutic agents for treatment of ocular hypertension
US8299068B2 (en) 2010-01-29 2012-10-30 Allergan, Inc. Therapeutically active cyclopentanes
ES2711425T3 (es) * 2012-08-27 2019-05-03 Allergan Inc Espesamiento de la córnea central reducido mediante el uso de profármacos de éster hidrófilos de beta-clorociclopentanos
WO2014194209A1 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Allergan, Inc. Substituted cyclopentenes as therapeutic agents
US10100028B2 (en) 2013-09-30 2018-10-16 Patheon Api Services Inc. Synthesis routes for prostaglandins and prostaglandin intermediates using metathesis
WO2016054596A1 (en) 2014-10-02 2016-04-07 Allergan, Inc. Ester prodrugs of gamma-lactams and their use
KR102069205B1 (ko) * 2017-08-09 2020-01-22 연성정밀화학(주) 라타노프로스틴 부노드의 제조 방법 및 그를 위한 중간체

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4066834A (en) * 1974-01-24 1978-01-03 Miles Laboratories, Inc. Cycloalkenyl analogues of prostaglandins E
US4166452A (en) * 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4168452A (en) * 1976-06-10 1979-09-18 Zenith Radio Corporation Tetrode section for a unitized, three-beam electron gun having an extended field main focus lens
US4256108A (en) * 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
DE3100578A1 (de) * 1980-01-25 1982-02-11 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano Isoxazolyl- und isoxazolinyl-prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel
US4265874A (en) * 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
DE4330177A1 (de) * 1993-08-31 1995-03-02 Schering Ag Neue 9-Chlor-prostaglandin-derivate
US5462968A (en) * 1994-01-19 1995-10-31 Allergan, Inc. EP2 -receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure
US5902726A (en) * 1994-12-23 1999-05-11 Glaxo Wellcome Inc. Activators of the nuclear orphan receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma
US5698598A (en) 1995-08-04 1997-12-16 Allergan EP2 -receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure
US6090874A (en) * 1995-12-13 2000-07-18 Zeon Chemicals L.P. High clarity carboxylated nitrile rubber
JP3162668B2 (ja) * 1997-02-04 2001-05-08 小野薬品工業株式会社 ω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ２誘導体
US6531485B2 (en) * 1997-06-23 2003-03-11 Pfizer Inc. Prostaglandin agonists
US6090847A (en) * 1997-11-21 2000-07-18 Allergan Sales, Inc. EP2 -receptor agonists as neuroprotective agents for the eye
US6437146B1 (en) * 1998-09-25 2002-08-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazole compounds as prostaglandin e2 agonists or antagonists
JP2001527063A (ja) * 1998-12-24 2001-12-25 小野薬品工業株式会社 ω−シクロアルキル−プロスタグランジンＥ２誘導体
CA2416906A1 (en) * 2000-08-09 2002-02-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of (r)-3-(4-bromobenzyl)-1-(3,5-dichlorophenyl)-5-iodo-3-methyl-1-h-imidazo[1,2-a]imidazol-2-one
WO2003040126A1 (en) * 2001-11-05 2003-05-15 Allergan, Inc. φ-CYCLOALKYL 17-HETEROARYL PROSTAGLANDIN E2 ANALOGS AS EP2-RECEPTOR AGONISTS
US6747037B1 (en) * 2003-06-06 2004-06-08 Allergan, Inc. Piperidinyl prostaglandin E analogs
GB0329620D0 (en) 2003-12-22 2004-01-28 Pharmagene Lab Ltd EP2 receptor agonists
US7476747B2 (en) * 2005-03-10 2009-01-13 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as therapeutic agents
US7592364B2 (en) * 2006-02-28 2009-09-22 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as therapeutic agents
WO2007109578A2 (en) * 2006-03-20 2007-09-27 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as prostaglandin ep2 agonists

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US7799821B2 (en) 2010-09-21
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