DE3100578A1 - Isoxazolyl- und isoxazolinyl-prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel - Google Patents

Isoxazolyl- und isoxazolinyl-prostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel

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DE3100578A1 DE19813100578 DE3100578A DE3100578A1 DE 3100578 A1 DE3100578 A1 DE 3100578A1 DE 19813100578 DE19813100578 DE 19813100578 DE 3100578 A DE3100578 A DE 3100578A DE 3100578 A1 DE3100578 A1 DE 3100578A1
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Mario Castel Verde Guarneri (Cremona)
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Description

Die Erfindung betrifft neue Isoxazolyl- und Isoxazolinyl-prostaglandine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinärmedizinische Mittel sowie ein neues Verfahren zur Herstellung von großes Delta[hoch]14(15)-13-Keto- und großes Delta[hoch]13(14)-15-Keto-prostaglandinen aus den erfindungsgemäßen neuen Isoxazolyl- und Isoxazolinyl-prostaglandinen.
Bei den Prostaglandinen handelt es sich um eine bekannte Klasse von Verbindungen, die von Prostansäure abgeleitet sind, die, wie nachgewiesen wurde, eine Vielzahl von wertvollen pharmakologischen Wirkungen (Aktivitäten) aufweisen (vgl. Bergstrom et al., "Pharmacol. Rev.", 20, 1, 1968).
Die Prostaglandine, ihre Derivate und analoge Verbindungen weisen eine extrem starke Fähigkeit auf, verschiedene biologische Wirkungen zu induzieren. Einige dieser biologischen Wirkungen sind beispielsweise die Stimulierung der glatten Muskulatur, die Inhibierung der Magensekretion, die Herabsetzung von uner- wünschten Gastrointestinal-Nebenwirkungen der systemischen Verabreichung von Prostaglandinsynthease-Inhibitoren, wie z.B. Indomethacin, Acetylsalicylsäure und Phenylbutazon, die Induktion von Wehen bei trächtigen weiblichen Säugetieren und dgl.
Aufgrund ihrer biologischen Wirkungen sind Prostaglandine vom PGE-, PGF- und PGI-Typ wertvoll für pharmazeutische und pharmakologische Zwecke, z.B. zur Untersuchung, zur Verhinderung, zur Kontrolle (Regulierung) und zur Linderung einer großen Vielzahl von Erkrankungen und unerwünschter pathologischer Zustände bei Säugetieren einschließlich Menschen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue optisch aktive oder racemische Prostaglandine der allgemeinen Formel
(I)
worin bedeuten:
R Wasserstoff; eine freie, veresterte oder geschützte Carboxygruppe; eine freie oder geschützte Formylgruppe oder eine freie oder geschützte Hydroxymethylgruppe; einer der Reste R[tief]1 und R[tief]2 Wasserstoff und der andere eine Hydroxygruppe oder geschützte Hydroxygruppe oder R[tief]1 und R[tief]2 gemeinsam eine Oxogruppe (=O) oder geschützte Oxogruppe bilden;
n die Zahl 0, 1 oder 2;
D -(CH[tief]2)[tief]d-, -(CH[tief]2)[tief]d-CF[tief]2-, worin d eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt, oder -CH=CH-(CH[tief]2)[tief]k-, worin k die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt;
R[tief]3 a) ,
worin darstellen m die Zahl 0 oder 1, g die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6, jeder der Reste R[tief]6 und R[tief]7, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, C[tief]1-C[tief]4-Alkyl oder Fluor, mit der Maßgabe, daß dann, wenn einer der Reste R[tief]6 und R[tief]7 Fluor darstellt, der andere C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, vorzugsweise Methyl, bedeutet; oder
b) ,
worin R[tief]6, R[tief]7 und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, Z -O-, -S- oder -(CH[tief]2)[tief]g-, worin g die oben angegebenen Bedeutungen hat, und G darstellen (a') eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehr Substituenten, ausgewählt aus C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, Halogen, Trihalogen-C[tief]1-C[tief]6-alkyl und C[tief]1-C[tief]4-Alkoxy; (b') eine cycloaliphatische Gruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehr Substituenten, ausgewählt aus C[tief]1-C[tief]4-Alkyl, Halogen, Trihalogen-C[tief]1-C[tief]6-alkyl und C[tief]1-C[tief]4-Alkoxy; oder (c') einen gesättigten heteromonocyclischen Ring, der mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Heteroatom enthält;
das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung, wobei dann, wenn das Symbol in dem Cyclopentanring eine Einfachbindung darstellt, einer der Reste R[tief]4 und R[tief]5 Wasserstoff und der andere Wasserstoff, eine Hydroxygruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe bedeuten; oder dann, wenn das Symbol in dem Cyclopentanring eine Doppelbindung darstellt, R[tief]4 und R[tief]5 gemeinsam Wasserstoff bedeuten.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Salze, insbesondere die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) sowie alle möglichen Isomeren, die Metabolite, die eine pharmakologische Aktivität (Wirksamkeit) aufweisen, und die metabolischen Vorläufer der Verbindungen der Formel (I).
Bevorzugte Salze sind die Salze der Verbindungen der Formel (I), in denen R eine Carboxygruppe bedeutet, mit Basen, insbesondere pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Basen. Dabei kann es sich um anorganische Basen, wie z.B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kalium-, oder Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumhydroxide, und organi- sche Basen, z.B. Amine, wie Methylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecylamin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Dibenzylamin, kleines Alpha-Phenyläthylamin, kleines Beta-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin oder andere ähnliche aliphatische oder aromatische Amine oder heterocyclische Amine, wie z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, sowie substituierte Derivate, wie 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpholin, 1-Isopropylpyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin, hydrophile Derivate, wie Mono-, Di- und Triäthanolamin, 2-Amino-2-butanol, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert.-Amylphenyl)-diäthanolamin, Ephedrin, Procain, kleines Alpha- und kleines Beta-Aminosäuren, wie Lysin und Arginin, handeln.
Wenn R eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, handelt es sich dabei beispielsweise um eine Alkoxycarbonylgruppe, vorzugsweise eine C[tief]2-C[tief]5-Alkoxycarbonylgruppe. Wenn R eine geschützte Carboxygruppe bedeutet, ist sie beispielsweise geschützt durch eine der folgenden Schutzgruppen: tert.-Butyl, Benzhydryl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Trityl und Trialkylsilyl, vorzugsweise die Trialkylsilylgruppe.
Wenn R eine geschützte Formylgruppe bedeutet, ist sie beispielsweise geschützt durch einen Ketal- oder Thioketalrest, vorzugsweise in Form einer Äthylendioxid- oder Äthylenthioketalgruppe.
Wenn R eine geschützte Hydroxymethylgruppe bedeutet, ist die Hydroxygruppe beispielsweise geschützt in Form eines Äther- oder Esterrestes, der unter milden Bedingungen, beispielsweise durch saure Hydrolyse, leicht in eine Hydroxygruppe überführbar ist. Bevorzugte Schutzgruppen für die Hydroxylfunktion sind Acetaläther, insbesondere Tetrahydropyranyläther, und Silyläther, insbesondere Trialkylsilyläther.
Wenn R[tief]1 und R[tief]2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine geschützte Carbonylgruppe bedeuten, so handelt es sich dabei beispielsweise um eine Gruppe der Formel ,
worin X und X' unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel darstellen und jeder der Reste R[tief]a und R[tief]b, die gleich oder verschieden sein können, C[tief]1-C[tief]6-Alkyl bedeutet oder R[tief]a und R[tief]b gemeinsam eine geradkettige (unverzweigte) oder verzweigte C[tief]2-C[tief]6-Alkylenkette bilden.
Eine cycloaliphatische Gruppe kann mono-, di- oder tricyclisch sein. Wenn sie monocyclisch ist, ist C[tief]3-C[tief]9-Cycloalkyl bevorzugt, insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Wenn sie bicyclisch ist, ist Norbornyl bevorzugt. Wenn sie tricyclisch ist, ist Adamantyl bevorzugt. Bei einem gesättigten heteromonocyclischen Ring handelt es sich vorzugsweise um einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heteromonocyclischen Ring, der O oder S enthält, insbesondere um Tetrahydrofuryl und Tetrahydrothienyl.
Bei einer Trihalogen-C[tief]1-C[tief]6-alkylgruppe handelt es sich vorzugsweise um eine Trihalogenmethylgruppe, insbesondere um Trifluormethyl oder Trichlormethyl, vorzugsweise Trifluormethyl.
Eine C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppe ist vorzugsweise Methyl oder Äthyl. Eine C[tief]1-C[tief]4-Alkoxygruppe ist vorzugsweise Methoxy oder Äthoxy. Ein Halogenatom ist vorzugsweise Fluor oder Chlor.
Bei den hier angegebenen Formeln gibt die unterbrochene Linie (""') an, daß die Substituenten in der kleines Alpha-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Cyclopentanringes, vorliegen, und die keilförmige Linie zeigt an, daß die Substituenten in der kleines Beta-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene des Cyclopentanringes, vorliegen. Eine wellenförmige Linie (~~~) zeigt an, daß ein Substituent sowohl in der kleines Alpha- als auch in der kleines Beta-Konfiguration bzw. sowohl in der S- als auch in der R-Konfiguration vorliegen kann.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin bedeuten R COOR', worin R' Wasserstoff, Methyl oder Äthyl darstellt; n die Zahl 2; D -(CH[tief]2)[tief]4- oder cis-CH=CH-(CH[tief]2)[tief]k-, worin k die Zahl 2 oder 3 darstellt; R[tief]1 Hydroxy und R[tief]2 Wasserstoff oder R[tief]1 und R[tief]2 gemeinsam eine Oxo- oder geschützte Oxogruppe; R[tief]3 die oben angegebenen Bedeutungen hat, jedoch vorzugsweise n-C[tief]5H[tief]11, n-C[tief]6H[tief]13, -C(CH[tief]3)[tief]2-n-C[tief]4H[tief]9, -C(CH[tief]3)[tief]2-O-n-C[tief]4H[tief]9, -CH[tief]2-C(CH[tief]3)[tief]2-O-n-C[tief]4H[tief]9, , , , ,
, ,
-CH(CH[tief]3)-n-C[tief]4H[tief]9, -CHF-n-C[tief]4H[tief]9, -CF[tief]2-n-C[tief]4H[tief]9, -CF(CH[tief]3)-n-C[tief]4H[tief]9, ,
oder ;
R[tief]4 Hydroxy und R[tief]5 Wasserstoff, sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon, insbesondere die Alkalimetallsalze (der Verbindungen, in denen R eine Carboxygruppe bedeutet).
Spezifische Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-methylcyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-allylcyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-carboxymethylcyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Hexyl)-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluorpentyl)-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Fluor-2'-hexyl)-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Cyclohexyläthylisoxazolyl)]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Phenyläthylisoxazolyl)]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-Cyclohexylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-Phenoxymethylisoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-n-Butoxy-2'-propyl)-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Methyl-2'-n-butoxy-propylisoxazolyl)]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-[2-Tetrahydrofuryl]-äthyl)-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-3(4)-enyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Hexylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-3(4)-enyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Hexyl)-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluorpentyl)-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Fluor-2'-hexyl)-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Cyclohexyläthyl)-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Phenyläthyl)-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-Cyclohexylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-Phenoxymethylisoxazoyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-n-Butoxy-2'-propyl)-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Methyl-2'-n-butoxypropyl)-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-[2-Tetrahydrofuryl]-äthyl)-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazol-2(3)-inyl)]-2 kleines Alpha-methyl-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazol-2(3)-inyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazol-2(3)-inyl)]-2 kleines Alpha-carboxymethyl-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Hexylisoxazol-2(3)-inyl)]}-2 kleines Alpha-(carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluorpentyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Fluor-2'-hexyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Cyclohexyläthyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Phenyläthyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-Cyclohexylisoxazol-2(3)-inyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-Phenoxymethylisoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-n-Butoxy-2'-propyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Methyl-2'-n-butoxy-propyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-[2-Tetrahydrofuryl]-äthyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Hexyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluorpentyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Fluor-2'-hexyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Cyclohexyläthyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Phenyläthyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-Cyclohexylisoxazol-2(3)-inyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-Phenoxymethylisoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-n-Butoxy-2'-propyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Methyl-2'-n-butoxypropyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-[2-Tetrahydrofuryl]-äthyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-allylcyclopentan-1 kleines Alpha-ol.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-allylcyclopentan-1 kleines Beta-ol.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1 kleines Beta-ol.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-carboxymethyl-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-carboxymethyl-cyclopentan-1 kleines Beta-ol.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-3(4)-enyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-3(4)-enyl)-cyclopentan-1 kleines Beta-ol.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1 kleines Beta-ol.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazol-2(3)-inyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazol-2(3)-inyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1 kleines Beta-ol.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazol-2(3)-inyl)]-2 kleines Alpha-carboxymethyl-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazol-2(3)-inyl)]-2 kleines Alpha-carboxymethyl-cyclopentan-1 kleines Beta-ol.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazol-2(3)-inyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-3(4)-enyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazol-2(3)-inyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-3(4)-enyl)-cyclopentan-1 kleines Beta-ol.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazol-2(3)-inyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazol-2(3)-inyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1 kleines Beta-ol.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxycarbonylmethyl)-cyclopent-3(4)-en-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxycarbonylmethyl)-cyclopentan-1-on.
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxycarbonylhexyl)-cyclopentan-1-on.
Die Erfindung umfaßt ferner auch die Salze, insbesondere die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Salze jeder der oben angegebenen Verbindungen 1 bis 71, insbesondere der Verbindungen, die eine Carboxygruppe enthalten.
In den oben genannten Verbindungsnamen gilt folgendes:
2'-Hexyl entspricht 1'-Methyl-n-pentyl;
1'-Fluorpentyl entspricht 1'-Fluor-n-pentyl;
2'-Fluor-2'-hexyl entspricht 1'-Fluor-1'-methyl-n-pentyl;
Phenoxymethyl entspricht (1'-Phenoxy)-methyl;
2'-n-Butoxy-2'-propyl entspricht (1',1'-Dimethyl-1'-butoxy)-methyl;
2'-Methyl-2'-n-butoxypropyl entspricht (2,2'-Dimethyl-2'-butoxy)-äthyl;
Hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl entspricht Hex-2(3)-enyl;
Hex-großes Delta[hoch]3,4-enyl entspricht Hex-3(4)-enyl; und
großes Delta[hoch]2,3-Isoxazolinyl entspricht Isoxazol-2(3)-inyl.
Die oben genannten alternativen Versionen werden hier angewendet.
Die Verbindungen der Formel (I) stellen wertvolle Ausgangsmaterialen für die Herstellung von großes Delta[hoch]14(15)-13-Oxo- und großes Delta[hoch]13(14)-15-Oxo-prostaglandin-Analogen der Formel dar
(II)
worin R, R[tief]1, R[tief]2, R[tief]4, R[tief]5, D und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und A oder bedeutet, worin R[tief]3 die oben angegebenen Bedeutungen hat. Das Herstellungsverfahren wird weiter unten näher beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (I) können nach einem einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt werden, das darin besteht, daß eine optisch aktive oder racemische Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, einer der Reste R'[tief]1 und R'[tief]2 Wasserstoff und der andere eine Hydroxyschutzgruppe (die von einer bekannten Art sein kann, in der Regel über ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebunden ist) bedeuten oder R'[tief]1 und R'[tief]2 gemeinsam eine Oxogruppe oder eine geschützte Oxogruppe bilden, einer der Reste R'[tief]4 und R'[tief]5 Wasserstoff und der andere Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe (die von einer bekannten Art sein kann, in der Regel über ein Äthersauerstoffatom an den Ring gebunden ist) bedeuten und D und n die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
B - R[tief]3 (IV)
worin B CH[tief]2=CH- oder CH kongruent C- bedeutet und R[tief]3 die oben angegebenen Bedeutungen hat,
umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(V)
worin R'[tief]1, R'[tief]2, R'[tief]4, R'[tief]5, R, D, n und R[tief]3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und das Symbol eine Einfachbindung bzw. eine Doppelbindung bedeutet, und
gewünschtenfalls die Schutzgruppen entfernt werden und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), worin R eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, verseift wird und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), worin R eine freie Carboxygruppe bedeutet, in ein Salz überführt wird und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon in eine andere Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon überführt wird und/oder gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren der Formel (I) in die einzelnen Isomeren aufgetrennt wird.
Schutzgruppen für die Hydroxylfunktionen sind Äther- oder Esterreste, die unter milden Bedingungen, beispielsweise durch Säurehydrolyse, leicht in Hydroxylgruppen überführt werden können. Zu bevorzugten Gruppen gehören Silyläther, z.B. Trialkylsilyläther, wie Trimethyl-, Dimethyl-tert.-butyl-, Dimethyl-isopropyl- oder Dimethyl-äthylsilyl-äther; sowie auch Acetal- und Enolätherreste, z.B. Tetrahydropyranyläther, Tetrahydrofuranyläther, Dioxanyläther, Oxathianyläther, , ,
worin Alk C[tief]1-C[tief]6-Alkyl darstellt.
Oxoschutzgruppen sind vorzugsweise Ketal- und Thioketalreste, z.B.
-Gruppen, worin X' und X, R[tief]a und R[tief]b die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) kann beispielsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in wasserfreiem Benzol, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 10 bis etwa 35°C, vorzugsweise bei 25°C, für einen Zeitraum innerhalb des Bereiches von 12 bis 24 Stunden durchgeführt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, bei dem es sich beispielsweise um ein tertiäres Amin, insbesondere Triäthylamin, handeln kann, und in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. Phenylisocyanat oder POCl[tief]3, durchgeführt.
Die gegebenenfalls durchgeführte Entfernung der Schutzgruppen in einer Verbindung der Formel (V) kann auf konventionelle Weise erfolgen. So können beispielsweise die Ätherschutzgruppen durch milde Säurehydrolyse, beispielsweise mit Mono- oder Polycarbonsäuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Zitronensäure, Oxalsäure oder Weinsäure, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan oder einem Alkohol mit einem niedrigen Molekulargewicht, oder mit einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure in einem Alkohol mit einem niedrigen Molekulargewicht, wie wasserfreiem Äthanol oder Methanol, oder mit einem Polystyrol-Sulfonsäure-Harz aus den Hydroxylfunktionen entfernt werden.
So wird beispielsweise eine 0,1 bis 0,25 n Polycarbonsäure (wie Oxalsäure oder Zitronensäure) zusammen mit einem geeigneten niedrigsiedenden, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, das unter Vakuum am Ende der Reaktion leicht entfernbar ist, verwendet.
Silylätherreste können in Gegenwart von anderen Schutzgruppen mit F[hoch]--Ionen in Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran und Dimethylformamid, selektiv entfernt werden. Esterschutzgruppen können unter Anwendung der folgenden typischen Verseifungsverfahren entfernt werden:
Ketal- und Thioketal-Schutzgruppen werden im allgemeinen durch milde Säurehydrolyse, wie vorstehend angegeben, entfernt. Thioketale können selektiv entfernt werden in Gegenwart von anderen Schutzgruppen mit beispielsweise Quecksilber(II)chlorid in wäßrigem Aceton oder Acetonitril oder einer Mischung davon in Gegenwart eines Erdalkalimetallcarbonats, wie Calcium- oder Magnesiumcarbonat. Die Carboxyschutzgruppen können durch milde Säurehydrolyse, z.B. mit HCl oder H[tief]2SO[tief]4, entfernt werden.
Die gegebenenfalls durchgeführte Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin R eine veresterte Carboxygruppe (d.h. eine C[tief]1-C[tief]5-Alkoxycarbonylgruppe) bedeutet, in eine solche, worin R eine freie Carboxylgruppe bedeutet, kann unter Anwendung von Standard-Verseifungsverfahren durchgeführt werden: durch Behandlung mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid in Wasser oder in einem wäßrigen Alkohol und anschließendes Ansäuern.
Die gegebenenfalls durchgeführte Überführung einer Verbindung der Formel (I) in ein Salz kann unter Anwendung üblicher Verfahren erfolgen durch Behandlung mit einer stöchiometrischen Menge der gewünschten Base.
Auch die gegebenenfalls durchgeführte Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon in eine andere Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon kann unter Anwendung bekannter Verfahren durchgeführt werden. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), worin das Symbol eine Einfachbindung bedeutet, durch Oxidation in die entsprechende Verbindung der Formel (I) überführt werden, in der das Symbol eine Doppelbindung darstellt.
Die Oxidationsreaktion kann mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie z.B. CrO[tief]3/MnO[tief]2, KMnO[tief]4, kleines Gamma-MnO[tief]2, N-Bromsuccinimid, vorzugsweise mit kleines Gamma-MnO[tief]2 in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol oder Gemischen davon, vorzugsweise in Benzol, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 50°C bis zur Rückflußtemperatur und mit einem Überschuß des Oxidationsmittels durchgeführt werden. Vorzugsweise werden 5 bis 15, insbesondere 10 Mol-Äquivalente des Oxidationsmittels pro Mol-Äquivalent der Verbindung (I) verwendet.
Außerdem kann eine Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste R[tief]1 und R[tief]2 Wasserstoff und der andere Hydroxy bedeuten, hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (I), worin R[tief]1 und R[tief]2 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, durch Reduktion, beispielsweise mit einem gemischten Hydrid, vorzugsweise mit NaBH[tief]4 in Wasser, in einem wäßrigen alkoholischen Lösungsmittel oder Dimethylformamid oder mit LiAlH[tief]4 in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, oder mit Kaliumselectidrid unter Anwendung üblicher Verfahren.
Eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]1 und R[tief]2 gemeinsam eine Oxogruppe bilden, kann hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste R[tief]1 und R[tief]2 Wasserstoff und der andere Hydroxy bedeuten, durch selektive Oxidation mit überschüssigem aktiviertem MnO[tief]2 in einem inerten, vorzugsweise chlorierten, Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, bei Raumtemperatur oder alternativ mit 1,1 bis 1,2 Mol-Äquivalenten Dichlordicyanobenzochinon in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol oder einer Mischung davon bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 40°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]1 und R[tief]2 gemeinsam eine geschützte Carbonylgruppe bilden, R verestertes -COOH und D eine Alkylenkette bedeuten, kann gewünschtenfalls überführt werden in eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]1 und R[tief]2 gemeinsam eine geschützte Carbonylgruppe bilden, D eine Alkylenkette bedeutet und R die oben angegebenen Bedeutungen hat, durch Reduktion des veresterten -COOH in der 2 kleines Alpha-Kette zu einer Formylgruppe und anschließende Umsetzung mit einem geeigneten Wittig-Reagens der allgemeinen Formel (C[tief]6H[tief]5)[tief]3P[hoch](-)-(CH[tief]2)[tief]d-R, worin d und R die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Reduktion kann unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z.B. DIBAH in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, durchgeführt werden. Die Wittig-Reaktion kann in DMSO als Lösungsmittel und bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel (I), worin D eine Alkylenkette und R ein verestertes -COOH bedeuten, kann gewünschtenfalls in eine Verbindung der Formel (I), worin D eine Alkenylenkette bedeutet und R die oben angegebenen Bedeutungen hat, überführt werden unter Anwendung eines Verfahrens, das umfaßt:
a) eine Verseifung durch Behandlung bei Raumtemperatur mit Lithiumhydroxid in wäßrigem Methanol, wobei man nach dem Ansäuern, beispielsweise mit Schwefelsäure, ein 2-Oxa-bicyclo[3.3.0]octan-3-on-Derivat erhält;
b) eine Reduktion, beispielsweise mit DIBAH; und
c) eine Behandlung mit einem geeigneten Wittig-Reagens der allgemeinen Formel (C[tief]6H[tief]5)[tief]3P[hoch](-)-(CH[tief]2)[tief]d-R, worin d und R die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Wenn in der erhaltenen Verbindung R eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, so kann sie unter Anwendung bekannter Verfahren in freier Form erhalten werden.
Die gegebenenfalls durchgeführte Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin R eine Hydroxymethyl- oder Formylgruppe bedeutet, in eine solche, worin R jeweils eine Formyl- oder freie Carboxygruppe bedeutet, kann durchgeführt werden unter Anwendung von Standard-Oxidationsverfahren, wie sie in der organischen Chemie allgemein bekannt sind. Auch die gegebenenfalls durchgeführte Umwandlung einer Verbindung der Formel (I), worin R eine Carboxy- oder Formylgruppe bedeutet, in eine solche, worin R jeweils eine Formyl- oder Hydroxymethylgruppe bedeutet, kann durchgeführt werden unter Anwendung von Standardreduktionsverfahren, wie sie in der organischen Chemie an sich bekannt sind.
Eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]1 und R[tief]2 gemeinsam eine geschützte Carbonylgruppe bedeuten, R[tief]4 und R[tief]5 beide Wasserstoff darstellen und das Symbol in dem Cyclopentanring eine Einfachbindung darstellt, kann unter Anwendung bekannter Verfahren in eine Verbindung der Formel (I), worin R[tief]1 und R[tief]2 gemeinsam eine Carbonylgruppe bedeuten, das Symbol in dem Cyclopentanring eine Doppelbindung darstellt und R[tief]4 und R[tief]5 gemeinsam Wasserstoff darstellen, überführt werden, beispielsweise durch Halogenierung des Cyclopentanringes in einer Verbindung der Formel (I) und nachfolgende Dehydrohalogenierung des dabei erhaltenen Zwischenprodukts.
Die Halogenierung einer Verbindung der Formel (I) kann durchgeführt werden unter Anwendung von Standardverfahren sowie des Dehydrohalogenierungsverfahrens; als Halogenierungsmittel kann beispielsweise Pyridiniumbromidperbromid verwendet werden und als Dehydrohalogenierungsmittel kann beispielsweise Diazabicycloundecen verwendet werden. Auch die Entfernung der Carbonylschutzgruppe kann unter Anwendung von in der organischen Chemie bekannten Verfahren durchgeführt werden, wie sie beispielsweise oben in Bezug auf die Entfernung von Schutzgruppen in einer Verbindung der Formel (V) angegeben worden sind.
Die gegebenenfalls durchgeführte Auftrennung eines Gemisches von isomeren Verbindungen der Formel (I) in die einzelnen Isomeren kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden unter Anwendung von Standardmethoden, wie z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chromatographie, entweder durch Dünnschichtchromatographie, Säulenchromatographie oder Flüssig-Flüssig-Chromatographie bei niedrigem, mittlerem oder hohem Druck. Als Träger kann Silicagel oder Magnesiumsilicat verwendet werden zusammen mit einem Lösungsmittel, wie Cyclohexan, n-Hexan, Benzol, Methylenchlorid, Äthyläther, Isopropyläther, Äthylacetat oder Methylacetat als beweglicher Phase. Die Verbindungen der Formel (III), worin R'[tief]1 und R'[tief]2 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine geschützte Carbonylgruppe bilden, können erhalten werden aus dem 3-Nitromethylen-2-substituierten Cyclopentan-1-on der allgemeinen Formel
(IIIa) worin R, R'[tief]4, R'[tief]5, D und n die oben angegebenen Bedeutungen haben,
unter Anwendung eines konventionellen Ketalisierungsverfahrens.
Die Verbindungen der Formel (III), worin einer der Reste R'[tief]1 und R'[tief]2 Wasserstoff und der andere eine bekannte Schutzgruppe, die über ein Äthersauerstoffatom an den Cyclopentanring gebunden ist, bedeuten, werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (IIIa) reduziert, beispielsweise mit gemischten Hydriden, vorzugsweise mit NaBH[tief]4, wie oben angegeben, und anschließendes Schützen der Hydroxylfunktion durch eine bekannte Schutzgruppe, wie oben angegeben.
Die Verbindungen der Formel (IIIa) können erhalten werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
(VI)
worin R, R'[tief]4, R'[tief]5, D und n die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Nitromethan in Gegenwart von Tetramethylguanidin, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und anschließendes Behandeln mit einer verdünnten Mineralsäure, wie verdünnter Chlorwasserstoffsäure.
Die Verbindungen der Formel (VI) stellen bekannte Verbindungen dar [vgl. F.S. Alvarez et al., "Tetrah. lett.", 369 (1973);
T.S. Burton et al., "H. Chem. Soc. Perkin.", 1, 2550 (1976); H.P.L. Caton, "Synthetic Comm.", 4(5), 303 (1974); J. Borghi, "Tetrah. lett.", 3815 (1972)] oder sie können nach an sich bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (VI), worin n die Zahl 0, D (CH[tief]2)[tief]d-, worin d = 1, R -COOCH[tief]3 und R'[tief]4 und R'[tief]5 beide Wasserstoff bedeuten, unter Anwendung des nachfolgend beschriebenen Verfahrens in eine andere Verbindung der Formel (VI) überführt werden:
Das Schützen der Carbonylgruppe, beispielsweise als Äthylendioxyketal, in der Verbindung (VIa) und die nachfolgende Reduktion der Estergruppe, beispielsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid, in der Verbindung (VIb) führt zu dem Aldehyd (VIc), der unter Anwendung bekannter Verfahren maskiert werden kann, unter Bildung der Verbindung (VId).
Die selektive Entfernung der Aldehyd-Schutzgruppe in der Verbindung (VId) ergibt den Aldehyd (VIe) mit einem zusätz- lichen Kohlenstoffatom in der Kette. Die Anwendung der Wittig-Reaktion auf die Aldehyde (VIc) und (VIe), d.h. die Umsetzung mit einem Ylid der Formel (C[tief]6H[tief]5)[tief]3P=CH-(CH[tief]2)[tief]k-R, worin k und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, führt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
(VIf)
d.h. zu einer Verbindung der Formel (VI), worin n = 2, D -CH=CH-(CH[tief]2)[tief]k-, worin k die oben angegebenen Bedeutungen hat, R'[tief]4 und R'[tief]5 beide Wasserstoff bedeuten und R die oben angegebenen Bedeutungen hat.
Wie bereits angegeben, ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von großes Delta[hoch]14(15)-13-Oxo- und großes Delta[hoch]13(14)-15-Oxo-prostaglandinen der Formel (II) aus Verbindungen der Formel (I).
Die als Ausgangsmaterial für dieses neue Verfahren verwendbaren Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere die Verbindungen der Formel (I), worin das Symbol eine Doppelbindung bedeutet, die, wie oben angegeben, gewünschtenfalls auch erhalten werden können durch Oxidieren der entsprechenden Verbindungen, in denen das Symbol eine Einfachbindung darstellt.
Dieses neue Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(Ia)
worin R, R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, n und D die oben angegebenen Bedeutungen haben und die möglicherweise vorhandenen freien Carboxy- und Hydroxy- oder Carbonylgruppen in geschützter Form vorliegen, wobei man je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen erhält entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel
(VII)
worin R, R'[tief]1, R'[tief]2, R[tief]3, R'[tief]4, R'[tief]5, n und D die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder einer Verbindung der allgemeinen Formel
(VIII)
worin R, R'[tief]1, R'[tief]2, R[tief]3, R'[tief]4, R'[tief]5, n und D die oben angegebenen Bedeutungen haben, und gewünschtenfalls die Schutzgruppen in einer Verbindung der Formel (VII) entfernt unter Bildung eines großes Delta[hoch]13(14)-15-Oxo-prostaglandins der allgemeinen Formel
(IX)
worin R, R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, n und D die oben angegebenen Bedeutungen haben; oder
eine Verbindung der Formel (VIII) in eine Verbindung der allgemeinen Formel umwandelt
(X)
worin R, R'[tief]1, R'[tief]2, R[tief]3, R'[tief]4, R'[tief]5, n und D die oben angegebenen Bedeutungen haben und R[tief]8 C[tief]1-C[tief]6-Alkyl oder Phenyl bedeutet, und
eine Verbindung der Formel (X) reduziert unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XI) worin R, R'[tief]1, R'[tief]2, R[tief]3, R'[tief]4, R'[tief]5, R[tief]8, n und D die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
eine Verbindung der Formel (XI) hydrolysiert und gewünschtenfalls die möglicherweise vorhandenen Schutzgruppen entfernt unter Bildung eines großes Delta[hoch]14(15)-13-Oxo-prostaglandins der allgemeinen Formel
(XII)
worin R, R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, n und D die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Schutzgruppen für die Formyl-, Hydroxy-, Carbonyl- und Carboxyfunktionen können die gleichen sein wie sie oben für die Synthese der Verbindungen der Formel (I) angegeben worden sind. Auch die Entfernung der Formyl-, Hydroxy-, Carbonyl- und Carboxyschutzgruppen kann wie oben in Bezug auf die Synthese der Verbindungen der Formel (I) angegeben durchgeführt werden.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel (Ia) zu einer Verbindung der Formel (VII) wird vorzugsweise durchgeführt durch Behandlung mit einem Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium, und Ammoniak in Gegenwart einer Protonenquelle, wie z.B. eines niederen aliphatischen Alkohols, wie Äthyl-, n-
Propyl-, n-Butyl- oder tert.-Butylalkohol, vorzugsweise tert.-Butylalkohol. Die Reaktionstemperatur kann zwischen etwa +5°C und etwa -50°C variieren. Die Reaktion läuft über ein nichtisolierbares Iminoketon, das sich leicht in die Verbindung (VII) umwandelt.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel (Ia) zu einer Verbindung der Formel (VIII) kann mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Pd auf inerten Trägern oder Adam-Pt, vorzugsweise Palladium auf Kohle, in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol, vorzugsweise in Methanol, und bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 5 bis etwa 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden. Das kleines Beta-Aminoketon-Derivat der Formel (VIII) kann isoliert und umgewandelt werden beispielsweise durch direkte Acylierung, z.B. durch Umsetzung mit einem Acylhalogenid, vorzugsweise einem Acylchlorid, insbesondere einem aliphatischen C[tief]1-C[tief]6-Acylchlorid, wie z.B. Acetylchlorid, oder Benzoylchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Pyridin, in ein Acylaminoderivat der Formel (X). Es sind bereits viele Verfahren für diese Umwandlung bekannt.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel (X) kann durchgeführt werden unter Anwendung bekannter Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit gemischten Hydriden, insbesondere Natriumborhydrid, in einem wäßrigen oder wäßrigen alkoholischen Lösungsmittel oder mit Lithiumaluminiumhydrid in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise
Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Dabei wird ein Gemisch der epimeren S- und R-Alkohole der Formel (XI) erhalten, das gewünschtenfalls durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden kann.
Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel (XI) zur Herstellung, nach der gegebenenfalls durchgeführten Entfernung der Schutzgruppen, einer Verbindung der Formel (XII) kann durchgeführt werden durch Behandlung mit verdünnten Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise Schwefelsäure. Unter diesen Bedingungen laufen die Hydrolyse der Enaminfunktion und die Eliminierung der Hydroxygruppe gleichzeitig ab.
Carboxygruppen werden normalerweise geschützt als Ester und sie können durch Verseifung wieder gebildet werden. Die Oxoprostansäurederivate der Formeln (IX) und (XII) stellen bekannte Substanzen dar (vgl. W. Bartmann et al., "Biologically active 11-deoxy prostaglandins in Chemistry Biochemistry & Pharmacological activity of Prostanoids", S.M. Roberts und F. Scheinmann, Pergamon Press Ltd., Oxford 1979, S. 1974). Insbesondere können die 15-Oxo-Derivate auch auf dem Wege des Stoffwechsels gebildet werden durch Einwirkung von 15-Hydroxy-prostaglandin-dehydrogenase auf 15-S-Hydroxy-prostaglandine.
Die großes Delta[hoch]13(14)-15-Oxo-prostaglandine der Formel (IX) und die großes Delta[hoch]14(15)-13-Oxo-prostaglandine der Formel (XII) stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese anderer Prostaglandine dar. So führt beispielsweise die Hydrierung der 13,14- oder der 14,15-Doppelbindung in der Verbindung (IX) bzw. (XII) unter Anwendung bekannter Verfahren zu den entsprechenden 13,14- und 14,15-Äthylenderivaten, während die Anwendung der bekannten Halogenierungs- und Dehydrohalogenierungsverfahren auf die 13,14- oder 14,15-Doppelbindung zu den entsprechenden Acetylenverbindungen führen. Vor der nachfolgenden Reduktion der 15- oder 13-Oxo-Gruppe unter Anwendung bekannter Verfahren erhält man jeweils die 15(S,R)- oder 13(S,R)-Hydroxyderivate.
Die erfindungsgemäßen Isoxazolyl- und Isoxazolinyl-Prostaglandine weisen die gleichen pharmakologischen Aktivitäten (Wirksamkeiten) auf wie die natürlichen Prostaglandine. Sie stellen insbesondere sehr aktive (wirksame) Stimulatoren der glatten Muskeln in vitro und in vivo dar und sind auch sehr aktiv in Bezug auf die Potenzierung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskeln, wie z.B. verschiedener Mutterkornalkaloide einschließlich der Derivate und Analogen davon. Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind deshalb verwendbar anstelle von oder in Kombination mit diesen bekannten Stimulatoren für glatte Muskeln in einer geringeren als der üblichen Dosis zur Kontrolle (Bekämpfung) oder Verhinderung atonischer Uterusblutungen nach der Entbindung oder dem Abort (Fehlgeburt) und während des Wochenbettes. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen auf oralem Wege nach der Entbindung oder dem Abort in einer Dosis innerhalb des Bereiches von etwa 0,1 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht; die genaue Dosierung hängt von dem Alter, dem
Gewicht und dem klinischen Zustand des Patienten oder Tieres ab. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch bei Mensch und Tier für die Verminderung und Kontrolle einer übermäßigen Magensekretion, wodurch auch Gastrointestinalschleimhautschäden vermindert oder vermieden und die Heilung von Gastrointestinalgeschwüren beschleunigt wird. Zu diesem Zweck können die neuen Arzneimittel parenteral, beispielsweise subkutan, oder oral in einer Dosis innerhalb des Bereiches von etwa 0,01 bis etwa 3 mg pro kg Körpergewicht in einer täglichen Einzeldosis oder in einer täglichen Gesamtdosis verabreicht werden; die genaue Dosierung hängt von dem Alter, dem Gewicht und dem klinischen Zustand des Patienten oder Tieres und der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung ab.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Verminderung unerwünschter Gastrointestinal-Nebenwirkungen, die aus der systemischen Verabreichung von antiinflammatorischen Prostaglandin-Synthetase-Inhibitoren resultieren, und sie können deshalb für diesen Zweck in Kombination mit diesen verwendet werden. Die Dosierung für diese Verbindungen bei dieser Behandlung hängt von einer Vielzahl von Faktoren, beispielsweise dem Typ, dem Alter, dem Gewicht, dem Geschlecht und dem medizinischen Zustand des Säugetiers, der Art und Dosierungsvorschrift des dem Säugetier verabreichten antiinflammatorischen Synthetase-Inhibitors und der Empfindlichkeit für die zu verabreichende spezielle Verbindung vom Prostaglandin-Typ ab. So treten beispielsweise nicht bei jedem Menschen, der eine antiinflammatorische Substanz benötigt, die gleichen nachteiligen Gastrointestinaleffekte bei der
Einnahme der Substanz auf. Die Gastrointestinaleffekte variieren häufig beträchtlich in ihrer Art und in ihrem Ausmaß. Es ist jedoch Sache des behandelnden Arztes oder Tierarztes, festzustellen, ob die Verabreichung der antiinflammatorischen Substanz unerwünschte Gastrointestinaleffekte bei dem menschlichen Patienten oder dem Tier hervorruft, und eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herabsetzung und dann praktisch zur Eliminierung dieser unerwünschten Effekte zu verschreiben.
Die erfindungsgemäßen Isoxazolyl- und Isoxazolinyl-Prostaglandine eignen sich auch für die Behandlung von Asthma. So sind diese Verbindungen beispielsweise verwendbar als Bronchodilatoren oder als Inhibitoren von Ambozeptoren, wie z.B. SRS-A und Histamin, die aus Zellen freigesetzt werden, die durch einen Antigen-Antikörper-Komplex aktiviert worden sind. Diese Verbindungen bekämpfen (kontrollieren) Krämpfe und erleichtern das Atmen unter bestimmten Zuständen, beispielsweise bei Bronchialasthma, Bronchitis, Pneumonie und Emphysem. Für diese Zwecke werden die Verbindungen in einer Vielzahl von Dosierungsformen verabreicht, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien; parenteral beispielsweise subkutan oder intramuskulär, wobei die intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt ist; durch Inhalierung in Form von Aerosolen oder Lösungen für Zerstäuber; oder durch Einsaugen in Form eines Pulvers. Es werden Dosen innerhalb des Bereiches von etwa 0,01 bis etwa 5 mg pro kg Körpergewicht 1 bis 4 mal am Tage verwendet, wobei die genaue Dosis von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten und von der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängen.
Für den oben angegebenen Verwendungszweck können die erfindungsgemäßen Isoxazolyl- und Isoxazolinyl-Prostaglandine zweckmäßig mit anderen antiasthmatischen Mitteln, wie z.B. Sympathomimetika (Isoproterinol, Phenylephrin, Ephedrin und dgl.); Xanthinderivaten (Theophyllin und Aminophyllin) und Corticosteroiden (ATCH und Prednisolon), kombiniert werden.
Aufgrund ihrer Blutplättchen-Antiaggregationswirkung und ihrer schwachen Kapillargefäß-erweiternden Wirkung eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Behandlung von peripheren Gefäßerkrankungen beim Menschen. Zur Behandlung dieser Zustände werden sie oral oder parenteral, beispielsweise i.v. oder i.m., in einer täglichen Dosis innerhalb des Bereiches von 0,2 bis 15 mg/kg 1 bis 4 mal am Tage verabreicht, wobei die genaue Dosis von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten und von der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind verwendbar anstelle von Oxytocin zum Einleiten der Wehen bei trächtigen bzw. schwangeren weiblichen Säugetieren, wie z.B. Menschen, Kühen, Schafen und Schweinen, am oder in der Nähe des Termins oder bei trächtigen bzw. schwangeren Säugetieren bei einem Absterben des Fötus im Uterus ab etwa 20 Wochen vor dem Termin bis zum Termin. Zu diesem Zweck wird die Verbindung durch intravenöse Infusion in einer Dosis von 0,01 bis 50 µg pro kg Körpergewicht pro Minute bis zur oder in der Nähe des Aufhörens der zweiten Stufe der Wehen, d.h. bis zur Ausstoßung des Fötus, verabreicht. Diese Verbindungen eignen sich insbesondere dann, wenn bei dem weiblichen Säugetier der Termin um eine oder mehrere Wochen bereits überschritten ist und die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reißen der Membranen, wenn die natürlichen Wehen immer noch nicht eingesetzt haben. Eine andere Art der Verabreichung ist die orale Verabreichung. Sie eignen sich ferner zur Kontrolle bzw. Regulierung des Fertilitätszyklus bei menstruierenden weiblichen Säugetieren einschließlich Menschen. Unter dem hier verwendeten Ausdruck "menstruierende weibliche Säugetiere" sind Säugetiere zu verstehen, die reif genug sind, so daß sie menstruieren, die jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Menstruation bereits aufgehört hat. Zu diesem Zweck werden die Isoxazolyl- und Isoxazolinyl-prostaglandine oral in einer Dosis innerhalb des Bereiches von etwa 0,01 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht des weiblichen Säugetieres verabreicht, zweckmäßig während einer Zeitspanne, die etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder unmittelbar vor der Menses endet. Die Verabreichung auf intravaginalem und intrauterinem Wege sind alternative Verabreichungsmethoden. Zusätzlich wird die Ausstoßung eines Embryo oder eines Fötus erzielt durch entsprechende Verabreichung der Verbindung während des ersten oder zweiten Trimesters der normalen Säugetier-Gestationsdauer (-Schwangerschaftsdauer).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich ferner für die Erzeugung einer zervikalen Erweiterung bei schwangeren bzw. trächtigen und nicht-schwangeren bzw. nicht-trächtigen weiblichen Säugetieren für gynäkologische und obstetrische Zwecke. Bei der Einleitung der Wehen und beim klinischen Abort, der durch diese Verbindungen hervorgerufen wird, ist ebenfalls eine zervikale Erweiterung zu beobachten. In den Fällen einer Infertilität ist eine durch diese Verbindungen hervorgerufene zervikale Erweiterung nützlich für die Unterstützung der Bewegung der Spermien in Richtung auf den Uterus. Die durch die erfindungsgemäßen Isoxazolyl- und Isoxazolinyl-prostaglandine hervorgerufene zervikale Erweiterung ist auch vorteilhaft bei der operativen Gynäkologie, wie z.B. der D(Cervikalerweiterung) und C(Uterus-Kürettage), bei denen eine mechanische Erweiterung zu einer Perforation des Uterus, zur Entstehung von Zervikalrissen oder zu Infektionen führen kann. Sie eignen sich auch für diagnostische Verfahren, bei denen eine Erweiterung für Gewebeuntersuchungen erforderlich ist. Für diese Zwecke wird die Verbindung lokal oder oral verabreicht. Das erfindungsgemäße Isoxazolyl- oder Isoxazolinyl-prostaglandin wird beispielsweise oral oder vaginal in Dosen von etwa 5 bis etwa 50 mg pro Behandlung einer erwachsenen Frau bei 1 bis 5 Behandlungen innerhalb eines Zeitraums von 24 Stunden verabreicht. Alternativ wird die Verbindung intramuskulär oder subkutan in Dosen von etwa 1 bis etwa 25 mg pro Behandlung verabreicht. Die genauen Dosierungen für diese Zwecke hängen von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten oder Tieres ab.
Die erfindungsgemäßen neuen Isoxazolyl- und Isoxazolinyl-prostaglandine eignen sich für die Behandlung der sich ausbreitenden (stark zunehmenden) Hauterkrankungen bei Menschen und Haustieren einschließlich der Psoriasis, atopischen Dermatitis, nicht-spezifischen Dermatitis, primären reizenden Kontaktdermatitis, allergischen Kontaktdermatitis, Basal- und Schuppenzellencarcinoma der Haut, Lamellenichthiosis, epidermolytischen Hyperkeratosis, prämalignen, durch Sonne hervorgerufenen Keratosis, nicht-malignen Keratosis, Akne und seborrhöischen Dermatitis bei Menschen und atopischen Dermatitis und Räude bei Haustieren. Diese Verbindungen lindern die Symptome dieser sich ausbreitenden (stark zunehmenden) Hauterkrankungen: wobei die Psoriasis beispielsweise dann gelindert wird, wenn eine schuppenfreie Psoriasiswunde in ihrer Dicke merklich abnimmt oder merklich, jedoch unvollständig oder vollständig abheilt. Für diese Zwecke werden die Verbindungen topisch in Form von Zubereitungen verabreicht, die einen geeigneten pharmazeutischen Träger enthalten, wie z.B. in Form einer Salbe, einer Lotion, einer Paste, eines Gelees, eines Sprays oder Aerosols, unter Verwendung von topischen Basen, wie z.B. Petrolatum, Lanolin, Polyäthylenglykolen und Alkoholen. Diese Verbindungen machen als aktive Bestandteile (Wirkstoffe) etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 2 Gew.-% der Zubereitung aus. Zusätzlich zu der topischen Verabreichung kann auch eine Injektion angewendet werden, beispielsweise eine intradermale, intra- oder periläsionale oder subkutane Injektion unter Verwendung geeigneter steriler Kochsalz-Zubereitungen.
Im Hinblick auf ihren hohen therapeutischen Index können die erfindungsgemäßen Verbindungen gefahrlos in der Therapie verwendet werden.
Wie oben angegeben, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendbar sowohl in der Human- als auch in der Veterinärtherapie unter Anwendung verschiedener Verabreichungsverfahren. Sie können oral in Form von Tabletten, Kapseln, Tropfen oder Sirupen, rektal in Form von Suppositorien, parenteral in Form von Lösungen oder Suspensionen, die subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, intravenös, vorzugsweise in Notsituationen, durch Inhalierung in Form von Aerosolen oder verdampfbaren Lösungen, in Form von sterilen Implantaten (Pfropfen) zur Erzielung einer Langzeitwirkung oder endovaginal, beispielsweise in Form von Vaginalsuppositorien, verabreicht werden.
Die einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden pharmazeutischen und veterinärmedizinischen Mittel können auf konventionelle Weise hergestellt werden unter Verwendung von üblichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln. Für die intravenöse Injektion oder Infusion sind beispielsweise sterile und isotonische wäßrige Lösungen bevorzugt. Für subkutane oder intramuskuläre Injektionen werden sterile wäßrige Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nicht-wäßrigen Medien verwendet. Für sterile Implantate (Aufpfropfungen) kann eine sterile Kompresse oder eine Siliconkautschukkapsel, die den aktiven Bestandteil (den Wirkstoff) enthält oder damit imprägniert ist, verwendet werden.
Zu konventionellen Trägern und Verdünnungsmitteln gehören Wasser, Gelatine, Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose, Talk, Stearinsäure, Calcium- und Magnesiumstearat, Glykole, Stärke, Gummiarabicum, Tragantgummi, Aginsäure, Alginate, Lecithin, Polysorbate, Pflanzenöle und dgl.
Die Verbindungen können unter Verwendung wäßriger Suspensionen oder Lösungen davon, vorzugsweise in Form ihrer Salze, beispielsweise der Natriumsalze, in einem Zerstäuber verabreicht werden. Die Verbindungen können aber auch in einem der üblichen verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluoräthan, suspendiert oder gelöst und in einem unter Druck stehenden Behälter zur Verfügung gestellt werden, beispielsweise in Form eines Aerosols. Wenn die Verbindung in dem Treibmittel nicht löslich ist, muß dem pharmazeutischen Mittel ein Colösungsmittel zugegeben werden, wie z.B. Äthanol, Dipropylenglykol und/oder eine oberflächenaktive Substanz.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die darin verwendeten Abkürzungen "DMSO" und "DIBAH" stehen jeweils für Dimethylsulfoxid bzw. Diisobutylaluminiumhydrid. Unter Äthyläther ist Diäthyläther zu verstehen.
Beispiel 1
Eine Mischung aus 0,0729 Mol 2-Methyl-cyclopent-2-en-1-on, 0,371 Mol Nitromethan und 0,0238 Mol Tetramethylguanidin wurde bei Raumtemperatur stehen gelassen bis zum vollständigen Verschwinden des Ausgangsprodukts (nach etwa 12 Stunden). Dann wurde das Ganze mit 20 ml Wasser verdünnt, es wurden 20 ml verdünnte (1:1) Chlorwasserstoffsäure zugegeben und 3 mal mit 25 ml Äthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand, bestehend aus (+/-) 3 kleines Beta-Nitromethyl-2 kleines Alpha-methyl-cyclopentan-1-on, wurde in der nachfolgenden Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wurden in entsprechender Weise die folgenden Verbindungen hergestellt:
(+/-) 3 kleines Beta-Nitromethyl-2 kleines Alpha-(n-butoxy-carbonylmethyl)-cyclopentan-1-on
I.R. (Film) kleines Ny 1730 cm[hoch]-1
kleines Ny 1550 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CDCl[tief]3)
0,95 (t, 3H, J=7)
2,7 (m, 2H)
4,1 (t, 2H, J=6)
4,35 (dd, 1H, J=12, J=8)
4,62 (dd, 1H, J=12, J=6);
(+/-) 3 kleines Beta-Nitromethyl-2 kleines Alpha-allylcyclopentan-1-on; I.R. (Film)
kleines Ny 1735, 1545, 1375 cm[hoch]-1;
(+/-) 3 kleines Beta-Nitromethyl-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonylhexyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-Nitromethyl-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-Nitromethyl-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]3,4-hexenyl)-cyclopentan-1-on.
Beispiel 2
Eine Lösung von 0,063 ml (+/-) 3 kleines Beta-Nitromethyl-2 kleines Alpha-methylcyclopentan-1-on und 0,200 Mol Äthylenglykol in wasserfreiem Benzol, das 0,0015 Mol p-Toluolsulfonsäure enthielt, wurde in einer mit einem Wasserabscheider versehenen Apparatur 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 3 ml Triäthylamin zugegeben, das Ganze wurde mit 2 mal 25 ml Wasser gewaschen und über MgSO[tief]4 getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man einen Rückstand aus (+/-) 3 kleines Beta-Nitromethyl-2 kleines Alpha-methylcyclopentan-1-on-äthylenketal, das durch Destillation bei 0,01 mm Hg gereinigt werden konnte.
Nach dem gleichen Verfahren erhielt man die folgenden Verbindungen:
(+/-) 3 kleines Beta-Nitromethyl-2 kleines Alpha-(n-butoxy-carbonylmethyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal
I.R. (Film) kleines Ny 1730 cm[hoch]-1
kleines Ny 1550 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CDCl[tief]3)
0,95 (t, 3H, J=7)
3,9 (s, 4H)
4,1 (t, 2H, J=7)
4,4 (dd, 1H, J=12, J=8)
4,6 (dd, 1H, J=12, J=7);
(+/-) 3 kleines Beta-Nitromethyl-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-Nitromethyl-2 kleines Alpha-allylcyclopentan-1-on-äthylenketal;
I.R. (Film) kleines Ny 3080, 1640, 1545, 1375 cm[hoch]-1;
(+/-) 3 kleines Beta-Nitromethyl-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-Nitromethyl-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]3,4-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 2,01 g (0,01 Mol) (+/-) 3 kleines Beta-Nitromethyl-2 kleines Alpha-methylcyclopentan-1-on-äthylenketal und 1,92 g (0,02 Mol) 1-Heptin in 20 ml wasserfreiem Benzol, das einige Tropfen Triäthylamin enthielt, wurde eine Lösung von 3,21 g (0,027 Mol) Phenylisocyanat in 10 ml Benzol zugetropft, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung durch äußeres Kühlen sorgfältig bei etwa 25°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Tage lang auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0°C wurden die ausgefallenen Feststoffe durch Filtrieren abgetrennt und das Benzolfiltrat wurde zuerst mit 2 mal 25 ml einer 5 %igen verdünnten Ammoniumhydroxidlösung, dann mit 25 ml Wasser gewaschen und schließlich über MgSO[tief]4 entwässert. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man einen Rückstand, der durch Chromatographie an Silicagel (Eluierungsmittel: Äthyläther/Petroläther = 1:3) gereinigt wurde, wobei man das (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-methylcyclopentan-1-on-äthylenketal, Kp. 123-124°C/0,01 mm Hg, in einer Ausbeute von 60 % erhielt.
I.R. (Film) kleines Ny 1600 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CCl[tief]4)
0,06-1,0 (m, 6H)
3,9 (s, 4H)
5,8 (s, 1H).
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 1,48 g (0,004 Mol) (+/-) 3 kleines Beta-Nitromethyl-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonylhexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal und 0,76 g (0,008 Mol) 1-Heptin in 15 ml wasserfreiem Benzol, das einige Tropfen Triäthylamin enthielt, wurde eine Lösung von 1,27 g (0,01 Mol) Phenylisocyanat in 7 ml Benzol zugetropft, wobei die Temperatur sorgfältig bei 25°C gehalten wurde. Nach 12-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Ganze 3 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Die Mischung wurde nach dem Abkühlen auf 0°C filtriert und das Benzolfiltrat wurde dann mit 2 mal 25 ml 5 %igem Ammoniumhydroxid und 25 ml Wasser gewaschen und schließlich über MgSO[tief]4 getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man einen Rückstand, der aus (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonylhexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal bestand, das an Silicagel chromatographiert und mit Äthyläther/Petroläther (1:3) eluiert wurde, Ausbeute 57 %. Das Produkt lag in Form eines dichten Öls mit den nachfolgend angegebenen spektrophotometrischen Eigenschaften vor:
I.R. kleines Ny 1730 cm[hoch]-1
kleines Ny 1600 cm[hoch]-1
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf entsprechende Weise hergestellt:
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(n-butoxy-carbonyl-methyl)-cyclopentan-1-on-äthylen-ketal
I.R. (Film) kleines Ny 1740 cm[hoch]-1
kleines Ny 1600 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CDCl[tief]3)
0,7-1,1 (m, 6H)
3,9 (s, 4H)
4 (t, 2H, J=7)
5,91 (s, 1H);
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal
I.R. (Film) kleines Ny 1740 cm[hoch]-1
kleines Ny 1600 cm[hoch]-1;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]3,4-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal
I.R. (Film) kleines Ny 1732 cm[hoch]-1
kleines Ny 1641 cm[hoch]-1;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Methyl)-n-pentyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor)-n-pentyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor-1'-methyl)-n-pentyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Cyclohexyl)-äthyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Phenyl)-äthyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-Cyclohexyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Phenoxy)-methyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1',1'-Dimethyl-1'-butoxy)-methyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2',2'-Dimethyl-2'-butoxy)-äthyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Tetrahydrofuryl)-äthyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Hexyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxycarbonyl-großes Delta[hoch]3,4-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxycarbonyl-großes Delta[hoch]3,4-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluoro)-n-pentyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluoro-1'-methyl)-n-pentyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Cyclohexyl)-äthyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylen-ketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Phenyl)-äthyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylen-ketal;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-Cyclohexyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Phenoxy)-methyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1',1'-Dimethyl-1'-butoxy)-methyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2',2'-Dimethyl-2'-butoxy)-äthyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Tetrahydrofuryl)-äthyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 1,83 g (0,01 Mol) (+/-) 3 kleines Beta-Nitromethyl-2 kleines Alpha-allylcyclopentan-1-on und 1,92 g (0,02 Mol) 1-Heptin in 20 ml wasserfreiem Benzol, das einige Tropfen Triäthylamin enthielt, wurde eine Lösung von 3,21 g (0,027 Mol) Phenylisocyanat in 10 ml Benzol unter Rühren zugetropft. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Ganze 2 Stunden lang auf 60°C erhitzt, dann auf 0°C abgekühlt und die ausgefallenen Feststoffe wurden abfiltriert. Das Benzolfiltrat wurde zuerst mit 2 mal 25 ml 5 %igem wäßrigem Ammoniak und dann mit Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der beim Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde an Silicagel absorbiert und mit Äthyläther/Petroläther (1:4) eluiert, wobei man das (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-allyl-cyclopentan-1-on in einer Ausbeute von 37 % erhielt.
I.R. (KBr): kleines Ny 1745 cm[hoch]-1
kleines Ny 1645 cm[hoch]-1
kleines Ny 1605 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CCl[tief]4)
0,9 (t, 3H, J=5)
4,93 (mb, 2H)
5,8 (mb, 1H)
5,93 (s, 1H).
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]3,4-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Hexyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]3,4-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Methyl)-n-pentyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor)-n-pentyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor-1'-methyl)-n-pentyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Cyclohexyl)-äthyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-phenyl)-äthyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-Cyclohexyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Phenoxy)-methyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1',1'-Dimethyl-1'-butoxy)-methyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2',2'-Dimethyl-2'-butoxy)-äthyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Tetrahydrofuryl)-äthyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on.
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 3,21 g (0,027 Mol) Phenylisocyanat in 10 ml Benzol wurde unter Rühren und bei 25°C eine Mischung von 2,01 g (0,01 Mol) (+/-) 3 kleines Beta-Nitromethyl-2 kleines Alpha-methylcyclopentan-1-on-äthylenketal und 1,94 g (0,02 Mol) 1-Hepten in 20 ml Benzol, das einige Tropfen Triäthylamin enthielt, zugetropft. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden lang auf 60°C erhitzt, auf 0°C abgekühlt und filtriert. Das Benzolfiltrat wurde mit 2 mal 25 ml 5 %igem wäßrigem Ammoniak und mit 25 ml Wasser gewaschen und dann über MgSO[tief]4 getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man einen Rückstand, der aus (+/-) 3 kleines Beta-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)-2 kleines Alpha-methylcyclopentan-1-on-äthylenketal bestand, das nach dem Chromatographieren an Silicagel (Elu- ierungsmittel: Äthyläther/Petroläther) in Form eines kristallinen Feststoffs erhalten wurde, F. 53°C, Ausbeute 70 %.
N.M.R. kleines Delta ppm (CCl[tief]4)
7-1,0 (m, 6H)
3,8 (s, 4H)
4,3 (m, 1H).
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(+/-) 3 kleines Beta-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)-2 kleines Alpha-(n-butoxy-carbonyl-methyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal
I.R. (Film) kleines Ny 1720 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CDCl[tief]3)
0,7-1,1 (m, 6H)
3,9 (s, 4H)
4,1 (t, 2H, J=7)
4,3-4,8 (m, 1H);
(+/-) 3 kleines Beta-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
I.R. (Film) kleines Ny 1735 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CDCl[tief]3)
0,75-1 (m, 6H)
2,45-3,1 (m, 2H)
3,93 (s, 4H)
4,09 (t, 2H, J=6)
4,25-4,7 (m, 1H);
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Methyl)-n-pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor)-n-pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor-1'-methyl)-n-pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Cyclohexyl)-äthyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Phenyl)-äthyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-Cyclohexyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Phenoxy)-methyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1',1'-Dimethyl-1'-butoxy)-methyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2',2'-Dimethyl-2'-butoxy)-äthyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Tetrahydrofuranyl)-äthyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Methyl)-n-pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor)-n-pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor-1'-methyl)-n-pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Cyclohexyl)-äthyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Phenyl)-äthyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-Cyclohexyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Phenoxy)-methyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1',1'-Dimethyl-1'-butoxy)-methyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2',2'-Dimethyl-2'-butoxy)-äthyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Tetrahydrofuranyl)-äthyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxycarbonyl-großes Delta[hoch]3,4-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Hexyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxycarbonyl-großes Delta[hoch]3,4-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal.
Beispiel 7
Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 6 erhielt man, ausgehend von (+/-) 3 kleines Beta-Nitromethyl-2 kleines Alpha-allylcyclopentan-1-on, das (+/-) 3 kleines Beta-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)-2 kleines Alpha-allylcyclopentan-1-on; auf analoge Weise erhielt man, ausgehend von (+/-) 3 kleines Beta-Nitromethyl-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on, die folgenden Verbindungen:
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Methyl)-n-pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor)-n-pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor-1'-methyl)-n-pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Cyclohexyl)-äthyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Phenyl)-äthyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-Cyclohexyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Phenoxy)-methyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1',1'-Dimethyl-1'-butoxy)-methyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2',2'-Dimethyl-2'-butoxy)-äthyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Tetrahydrofuranyl)-äthyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on.
Auf analoge Weise erhielt man, ausgehend von
(+/-) 3 kleines Beta-Nitromethyl-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]3,4-enyl)-cyclopentan-1-on, die folgenden Verbindungen:
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]3,4-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Hexyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]3,4-enyl)-cyclopentan-1-on.
Beispiel 8
Eine Lösung von 1 g (0,035 Mol) (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-methylcyclopentan-1-on-äthylenketal in 20 ml Benzol wurde in einer mit einem Wasserabscheider versehenen Apparatur in Gegenwart von 10 g kleines Gamma-MnO[tief]2 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die siedende Lösung wurde über Celite filtriert, die anorganischen Salze wurden mit 5 mal 15 ml Benzol gewaschen und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum eingedampft. Dabei erhielt man in quantitativer Ausbeute (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-methylcyclopentan-1-on-äthylenketal.
I.R. (Film) kleines Ny 1600 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CCl[tief]4)
0,6-1,0 (m, 6H)
3,9 (s, 4H)
5,8 (s, 1H).
Auf analoge Weise erhielt man, ausgehend von ihren großes Delta[hoch]2,3-Isoxazolinyl-Derivaten, die folgenden Verbindungen:
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(n-butoxy-carbonyl-methyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal,
I.R. (Film) kleines Ny 1740 cm[hoch]-1
kleines Ny 1600 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CDCl[tief]3)
0,7-1,1 (m, 6H)
3,9 (s, 4H)
4 (t, 2H, J=7)
5,91 (s, H);
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
I.R. (Film) kleines Ny 1730 cm[hoch]-1
kleines Ny 1600 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CDCl[tief]3);
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Methyl)-n-pentyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor)-n-pentyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor-1'-methyl)-n-pentyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Cyclohexyl)-äthyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Phenyl)-äthyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-Cyclohexyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Phenoxy)-methyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1',1'-Dimethyl-1'-butoxy)-methyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2',2'-Dimethyl-2'-butoxy)-äthyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Tetrahydrofuranyl)-äthyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Methyl)-n-pentyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor)-n-pentyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor-1'-methyl)-n-pentyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Cyclohexyl)-äthyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Phenyl)-äthyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-Cyclohexyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Phenoxy)-methyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1',1'-Dimethyl-1'-butoxy)-methyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2',2'-Dimethyl-2'-butoxy)-äthyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Tetrahydrofuranyl)-äthyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]3,4-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Hexyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]3,4-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal.
Beispiel 9
Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 8 erhielt man, ausgehend von (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-allyl-cyclopentan-1-on, das (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-allylcyclopentan-1-on.
Auf analoge Weise erhielt man, ausgehend von den entsprechenden großes Delta[hoch]2,3-Isoxazolinyl-Derivaten, die folgenden Verbindungen:
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]3,4-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Hexyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]3,4-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-3-[5-(1'-Methyl)-pentyl-isoxazolyl]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor)-pentyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor-1'-methyl)-pentyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Cyclohexyl)-äthylisoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Phenyl)-äthylisoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-Cyclohexyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Phenoxy)-methylisoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1',1'-Dimethyl-1'-butoxy)-methylisoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2',2'-Dimethyl-2'-butoxy)-äthylisoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Tetrahydrofuryl)-äthylisoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on.
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 0,3 Mol (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(n-butoxy-carbonylmethyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal in trockenem Toluol, die auf -70°C abgekühlt worden war, wurde innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten eine 1,2 M Lösung von DIBAH in Toluol (6 Moläquivalente) zugegeben. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten lang bei -70 bis -75°C gerührt und dann wurde das überschüssige Reagens durch Zugabe von 15 ml eines 1:1-Gemisches von MeOH und Toluol zerstört.
Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und in Gegenwart von 6 ml einer gesättigten Lösung von NaH[tief]2PO[tief]4 in
Wasser gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und die klare Lösung wurde zur Trockne eingedampft, wobei man das (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(formylmethyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal in Form eines dichten Öls erhielt.
I.R. (CHCl[tief]3) kleines Ny 2730 cm[hoch]-1
kleines Ny 1725 cm[hoch]-1
kleines Ny 1600 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CDCl[tief]3)
0,9 (t, 3H, J=6)
3,9 (s, 4H)
5,9 (s, 1H)
9,65 (t, 1H, J=1,5).
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(formylmethyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(formyl-äthyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Hexyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(formyl-äthyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(formyl-äthyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Hexyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(formyl-äthyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal.
Beispiel 11
0,6 Äquivalente Kalium-tert.-butylat wurden unter Rühren zu einer Lösung von 0,3 Moläquivalenten 3-Methoxycarbonyl-propyl-triphenylphosphoniumbromid in 15 ml DMSO zugegeben. Zu dem roten Ylid wurde eine Lösung von (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(formylmethyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Benzol/Äthyläther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden verworfen und die alkalischen Phasen wurden mit verdünnter Schwefelsäure bis auf pH 6,5 angesäuert. Nach dem Extrahieren mit Äthyläther wurden die organischen Extrakte gesammelt, mit Wasser gewaschen und über MgSO[tief]4 getrocknet.
Nach Zugabe einer ätherischen Lösung von Diazomethan wurde eingedampft und das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Äthyläther/Cyclohexan = 40:60) gereinigt, wobei man (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(5-methoxycarbonyl-großes Delta[hoch]2,3-pentenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal erhielt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]3,4-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Hexyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]3,4-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(6-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]3,4-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Hexyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(6-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]3,4-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal.
Beispiel 12
Auf analoge Weise wie in Beispiel 11 wurden durch Umsetzung mit einer Lösung von 3-Methoxycarbonyl-butyl-triphenylphosphoniumbromid die folgenden Verbindungen hergestellt:
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Methyl)-n-pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor)-n-pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor-1'-methyl)-n-pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Cyclohexyl)-äthyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Phenyl)-äthyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-Cyclohexyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(6-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Phenoxy)-methyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1',1'-Dimethyl-1'-butoxy)-methyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2',2'-Dimethyl-2'-butoxy)-äthyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Tetrahydrofuranyl)-äthyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal.
Beispiel 13
Ausgehend von den in den Beispielen 11 und 12 erhaltenen großes Delta[hoch]2,3-Isoxazolinyl-Derivaten wurden unter Anwendung des in Beispiel 8 beschriebenen Oxidationsverfahrens mit kleines Gamma-MnO[tief]2 die folgenden Verbindungen hergestellt:
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Methyl)-n-pentyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor)-n-pentyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor-1'-methyl)-n-pentyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Cyclohexyl)-äthylisoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Phenyl)-äthylisoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-Cyclohexyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Phenoxy)-methylisoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1',1'-Dimethyl-1'-butoxy)-methylisoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2',2'-Dimethyl-2'-butoxy)-äthyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Tetrahydrofuryl)-äthylisoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(n-Pentylisoxazolyl)]}-2 kleines Alpha-(6-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]3,4-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(n-Hexyl-isoxazolyl)]}-2 kleines Alpha-(6-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]3,4-hexenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(5-methoxy-carbonyl-großes Delta[hoch]2,3-pentenyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal.
Beispiel 14
0,6 g (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(n-butoxy-carbonyl-methyl)-cyclopentan-1-on wurden in 15 ml Äthanol gelöst und bei 0°C mit 0,15 g NaBH[tief]4 behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt und nach der Zerstörung des überschüssigen Reagens durch Zugabe von einigen Tropfen 15 %iger wäßriger Essigsäure wurden die Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft und der rohe Rückstand wurde an Silicagel (unter Verwendung von Äthyläther als Eluierungsmittel) chromatographiert, wobei man das (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(n-butoxy-carbonyl-methyl)-cyclopentan-1 kleines Beta-ol und das (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(n-butoxycarbonylmethyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol er- hielt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-allyl-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol;
I.R. (Film) kleines Ny 3370, 1640, 1600 cm[hoch]-1;
N.M.R. kleines Delta ppm (CCl[tief]4) 0,86 (t, 3H, J=5), 4,73-5,3 (m, 2H), 5,4-5,8 (m, 1H), 5,9 (s, 1H);
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-allyl-cyclopentan-1 kleines Beta-ol;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1 kleines Beta-ol;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(carboxymethyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol;
I.R. (Film) kleines Ny: 1680 cm[hoch]-1, 1600 cm[hoch]-1
nach NÄt[tief]3 kleines Ny: 1600 cm[hoch]-1, 1550 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CDCl[tief]3): 5,9 (s, -C'[tief]4-H, 1H)
6-5,5 (sb, -COOH, -OH)
4,5 (m, -C[tief]5-H, 1H)
0,95 (t, -CH[tief]3, 3H)
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(carboxymethyl)-cyclopentan-1 kleines Beta-ol;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]3,4-enyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]3,4-enyl)-cyclopentan-1 kleines Beta-ol;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1 kleines Beta-ol;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1 kleines Beta-ol;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(carboxymethyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(carboxymethyl)-cyclopentan-1 kleines Beta-ol;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]3,4-enyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]3,4-enyl)-cyclopentan-1 kleines Beta-ol;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1 kleines Beta-ol.
Beispiel 15
Eine Lösung von (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(n-butoxy-carbonylmethyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol wurde durch Behandlung bei Raumtemperatur mit Lithiumhydroxid in wäßrigem Methanol verseift, wobei man nach dem Ansäuern mit Schwefelsäure auf pH 3,2 dl, 6-exo[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl]-2-oxa-bicyclo[3.3.0]octan-3-on erhielt.
I.R. (Film) kleines Ny 1780 cm[hoch]-1
kleines Ny 1600 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CDCl[tief]3)
0,9 (t, 3H, J=6)
5,05 (m, 1H)
5,85 (s, 1H).
Bei der Reduktion dieser Verbindung mit DIBAH erhielt man (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(1'-äthanal)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol-kleines Gamma-lactol
I.R. (Film): kleines Ny 1600 cm[hoch]-1 mit einer Bande von 3000 bis zu 3500 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CDCl[tief]3): 5,9 (s, -C'[tief]4-H, 1H)
5,65 (m, -C[tief]5-H, 1H)
4,9 (m, CH-OH, 1H)
0,95 (t, -CH[tief]3, 3H)
das nach der Umsetzung mit 4-Carboxybutylphosphoniumbromid in DMSO in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat wie in Beispiel 1 angegeben, (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol ergab.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]3,4-enyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]3,4-enyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol.
Beispiel 16
Eine Lösung von 1,2 g (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxycarbonylhexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal in 25 ml Essigsäure/Wasser (1:1) wurde 16 Stunden lang bei 40°C stehen gelassen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit Äthyläther extrahiert, mit einer 5 %igen wäßrigen NaHCO[tief]3-Lösung bis zur Neutralität gewaschen. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum erhielt man einen Rückstand, der aus (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxycarbonylhexyl)-cyclopentan-1-on bestand, das an Silicagel chromatographiert wurde unter Verwendung von Äthyläther/Petroläther (1,5:3) als Eluierungsmittel, Ausbeute 82 %. Das Produkt war ein dichtes Öl mit den folgenden spektrometrischen Eigenschaften:
I.R. (Film) kleines Ny 1742 cm[hoch]-1, 1715 cm[hoch]-1.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(n-butoxycarbonylmethyl)-cyclopentan-1-on,
I.R. kleines Ny 1730 cm[hoch]-1
kleines Ny 1600 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CDCl[tief]3)
0,7-1,1 (m, 6H)
4,5 (t, 2H, J=7)
5,9 (s, 1H);
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxycarbonyl-großes Delta[hoch]3,4-hexenyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxycarbonyl-großes Delta[hoch]2,3-hexenyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on.
Beispiel 17
Eine Lösung von (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxy-carbonylhexyl)-cyclopentan-1-on wurde durch Behandeln mit Lithiumhydroxid in wäßrigem Methanol bei Raumtemperatur verseift, wobei man nach dem Ansäuern mit Schwefelsäure bis auf pH 3,2 (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on erhielt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(carboxymethyl)-cyclopentan-1-on;
Elementaranalyse:
ber.: C 64,49 H 7,58 N 5,01
gef.: 64,32 7,39 4,97 %
I.R. (CHCl[tief]3): kleines Ny 1740 cm[hoch]-1, kleines Ny 1715 cm[hoch]-1, kleines Ny 1600 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CDCl[tief]3): 9,25 (sb, -COOH, 1H)
5,95 (s, -C'[tief]4-H, 1H)
0,95 (t, -CH[tief]3-3H)
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Methyl)-pentyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor)-pentyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor-1'-methyl)-pentyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Cyclohexyl)-äthylisoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Phenyl)-äthyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-Cyclohexyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Phenoxy)-methyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1',1'-Dimethyl-1'-butoxy)-methylisoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2',2'-Dimethyl-2'-butoxy)-äthylisoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Tetrahydrofuryl)-äthylisoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]3,4-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Hexyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]3,4-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Methyl)-n-pentyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor)-n-pentyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor-1'-methyl)-n-pentyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Cyclohexyl)-äthyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Phenyl)-äthylisoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-Cyclohexyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Phenoxy)-methylisoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1',1'-Dimethyl-1'-butoxy)-methylisoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2',2'-Dimethyl-2'-butoxy)-äthylisoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Tetrahydrofuryl)-äthylisoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(carboxymethyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Methyl)-n-pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor)-n-pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor-1'-methyl)-n-pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Cyclohexyl)-äthyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Phenyl)-äthyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-Cyclohexyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Phenoxy)-methyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1',1'-Dimethyl-1'-butoxy)-methyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2',2'-Dimethyl-2'-butoxy)-äthyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Tetrahydrofuranyl)-äthyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Methyl)-n-pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor)-n-pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor-1'-methyl)-n-pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Cyclohexyl)-äthyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Phenyl)-äthyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-Cyclohexyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Phenoxy)-methyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1',1'-Dimethyl-1'-butoxy)-methyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2',2'-Dimethyl-2'-butoxy)-äthyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on;
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Tetrahydrofuranyl)-äthyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on.
Beispiel 18
Zu einer gerührten Mischung von 75 ml flüssigem Ammoniak, 25 ml Tetrahydrofuran, 0,022 g (0,003 Mol) t-Butylalkohol und 0,45 g (0,001 Mol) (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxycarbonyl-hexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal wurde metallisches Natrium zugegeben, bis eine blaue Farbe bestehen blieb. Nach weiterem 15-minütigem Rühren wurde die Lösung durch Zugabe von festem Ammoniumchlorid entfärbt, während das Ammoniak in einem Stickstoffstrom verdampfen gelassen wurde. Der Rückstand wurde in 150 ml Äthyläther und 40 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit 4 mal 30 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über MgSO[tief]4 getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand (etwa 0,5 g) wurde in 30 ml Toluol gelöst und 18 Stunden lang in Gegenwart einer Spurenmenge p-Toluolsulfonsäure unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand an Silicagel absorbiert und mit Äthyläther/Petroläther (1:1) eluiert, wobei man (+/-) 3 kleines Beta-(3-Oxo-n-großes Delta[hoch]1,2-trans-octenyl)-2 kleines Alpha-(7-hydroxy-n-heptyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal als dichtes Öl in einer Ausbeute von 58 % erhielt.
I.R. (Film) kleines Ny 3470 cm[hoch]-1
kleines Ny 1670 cm[hoch]-1
kleines Ny 1630 cm[hoch]-1.
Auf entsprechende Weise erhielt man, ausgehend von den in den Beispielen 5, 8, 9 und 16 erhaltenen Verbindungen, die jeweiligen Derivate.
Beispiel 19
Zu einer gerührten Mischung von 50 ml flüssigem Ammoniak, 15 ml Tetrahydrofuran (aus Aluminiumlithiumhydrid abdestilliert), 1,55 g (0,021 Mol) t-Butylalkohol und 0,56 g (0,0071 Mol) (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-methylcyclopentan-1-on-äthylenketal wurde metallisches Natrium zugegeben, bis eine blaue Farbe bestehen blieb. Nach weiterem 15-minütigem Rühren wurde die Lösung durch Zugabe von festem Ammoniumchlorid entfärbt, während das Ammoniak in einem Inertgasstrom verdampft wurde. Der Rückstand wurde in 50 ml Äthyläther und 40 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit 3 mal 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden miteinander vereinigt, über MgSO[tief]4 getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Lösung von Toluol (30 ml), die eine Spurenmenge p-Toluolsulfonsäure enthielt, 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum wurde das zurückbleibende Öl an Silicagel absorbiert, mit
Äthyläther/Petroläther (1:1) eluiert und schließlich bei 0,1 mm Hg destilliert, wobei man (+/-) 3 kleines Beta-(3-Oxo-n-großes Delta[hoch]1,2-trans-octenyl)-2 kleines Alpha-methyl-cyclopentan-1-on-äthylenketal in einer Ausbeute von 65 % erhielt.
I.R. (Film) kleines Ny 1670 cm[hoch]-1
kleines Ny 1625 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CCl[tief]4)
0,6-1,0 (m, 6H)
3,8 (s, 4H)
5,9 (d, 1H, J=6)
6,6 (dd, 1H, J=8)
Beispiel 20
Eine Lösung von 1 g (0,0035 Mol) (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-methylcyclopentan-1-on-äthylenketal in 20 ml Methanol wurde zu einer vorher hydrierten Suspension von 0,2 g Platinoxid in 15 ml Methanol zugegeben und unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt, bis der Wasserstoff (1 Mol) vollständig absorbiert worden war. Der Katalysator wurde über Celite filtriert, vorsichtig mehrmals mit 4 mal 15 ml Methylalkohol gewaschen und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand, der aus (+/-) 3 kleines Beta-(1-Amino-3-oxo-n-großes Delta[hoch]1,2-trans-octenyl)-2 kleines Alpha-methyl-cyclopentan-1-on-äthylenketal bestand, wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
I.R. (Film) kleines Ny 3350 cm[hoch]-1
kleines Ny 1600 cm[hoch]-1
kleines Ny 1510 cm[hoch]-1
Beispiel 21
Eine Lösung von 1 g (0,0022 Mol) (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxycarbonylhexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal in 20 ml Methanol wurde zu einer vorher hydrierten Suspension von 0,2 g Platinoxid in 20 ml Methanol zugegeben und unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur so lange gerührt, bis der Wasserstoff (1 Mol) vollständig absorbiert worden war. Der Katalysator wurde über Celite filtriert, mit 3 mal 25 ml Methanol gewaschen und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, wobei man (+/-) 3 kleines Beta-(1-Amino-3-oxo-n-großes Delta[hoch]1,2-trans-octenyl)-2 kleines Alpha-(6-n-butoxycarbonylhexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal als rohen Rückstand erhielt, der als solcher in der nachfolgenden Stufe verwendet wurde.
Beispiel 22
Eine Lösung von 1 g (0,0035 Mol) rohem (+/-) 3 kleines Beta-(1-Amino-3-oxo-n-großes Delta[hoch]1,2-trans-octenyl)-2 kleines Alpha-methyl-cyclopentan-1-on-äthylenketal in 25 ml Pyridin wurde bei 0°C zu 0,98 g (0,007 Mol) frisch destilliertem Benzoylchlorid zugetropft, dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Ganze wurde mit 25 ml Wasser verdünnt, mit 2 mal 25 ml Methylenchlorid extrahiert, der organische Extrakt wurde mit 2 mal 25 ml Wasser gewaschen und über MgSO[tief]4 getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand in n-Pentan kristallisiert, wobei man (+/-) 3 kleines Beta-(1-Benzoylamino-3-oxo-n-großes Delta[hoch]1,2-trans-octenyl)-2 kleines Alpha-methyl-cyclopentan-1-on-äthylenketal, F. 59-60°C, in einer Ausbeute von 76 % erhielt.
I.R. (Film) kleines Ny 1685 cm[hoch]-1
kleines Ny 1630 cm[hoch]-1
kleines Ny 1590 cm[hoch]-1
kleines Ny 1500 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CDCl[tief]3)
0,93 (t, 3H, J=5)
1,00 (d, 3H, J=8)
3,9 (s, 4H)
5,66 (s, 1H)
7,3-8,3 (m, 5H)
13,63 (s, 1H)
Auf entsprechende Weise erhielt man, ausgehend von den in den Beispielen 5, 8, 9 und 10 erhaltenen Verbindungen, die jeweiligen Derivate.
Beispiel 23
Zu einer Lösung von 1 g (0,0022 Mol) rohem (+/-) 3 kleines Beta-(1-Amino-3-oxo-n-großes Delta[hoch]1,2-trans-octenyl)-2 kleines Alpha-(6-n-butoxycarbonylhexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal, das durch katalytische Reduktion erhalten wurde, in 25 ml Pyridin wurden bei 0°C 0,84 g (0,006 Mol) frisch destilliertes Benzoylchlorid zugetropft und es wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Ganze wurde mit 25 ml Wasser verdünnt, mit 3 mal 25 ml Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase wurde mit 2 mal 25 ml Wasser gewaschen und über MgSO[tief]4 getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand an Silicagel absorbiert und mit Äthyläther/Pentan (1:3) eluiert, wobei man (+/-) 3 kleines Beta-(1-Benzoylamino-3-oxo-n-großes Delta[hoch]1,2-trans-octenyl)-2 kleines Alpha-(6-n-butoxycarbonylhexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal in einer Ausbeute von 54 % erhielt. Das Produkt lag in Form eines farblosen Öls vor.
I.R. (Film) kleines Ny 1720 cm[hoch]-1
kleines Ny 1685 cm[hoch]-1
kleines Ny 1630 cm[hoch]-1
kleines Ny 1590 cm[hoch]-1
kleines Ny 3200 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CDCl[tief]3)
0,66-1,00 (m, 6H)
3,96 (s, 4H)
4,06 (t, 2H, J=6)
5,8 (s, 1H)
7,3-8,3 (m, 5H)
11,7 (s, 1H)
Auf entsprechende Weise erhielt man, ausgehend von allen Verbindungen, die auf ähnliche Weise in Beispiel 22 erhalten wurden, die analogen jeweiligen Derivate.
Beispiel 24
Zu einer Lösung von 2 g (0,0035 Mol) (+/-) 3 kleines Beta-(1-Benzoylamino-3-oxo-n-großes Delta[hoch]1,2-trans-octenyl)-2 kleines Alpha-methyl-cyclopentan-1-on-äthylenketal in 30 ml Methanol wurden in kleinen Portionen 0,5 g NaBH[tief]4 bei Raumtemperatur zugegeben. Nach weiterem 2-stündigem Rühren wurde das Ganze mit 20 ml Wasser verdünnt, mit 3 mal 30 ml Methylenchlorid extrahiert, der organische Extrakt wurde mit 2 mal 15 ml Wasser gewaschen und schließlich über MgSO[tief]4 getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde die organische Mischung auf etwa das halbe Volumen eingeengt (45 ml), es wurden 20 ml 1 n Schwefelsäure zugegeben und die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 2 mal 25 ml Wasser gewaschen und über MgSO[tief]4 getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Beim Eluieren mit Äthyläther/Pentan (1:2) erhielt man (+/-) 3 kleines Beta-(1-Oxo-n-großes Delta[hoch]2,3-trans-octenyl)-2 kleines Alpha-methyl-cyclopentan-1-on-äthylenketal in Form eines farblosen Öls.
I.R. (Film) kleines Ny 1730 cm[hoch]-1
kleines Ny 1685 cm[hoch]-1
kleines Ny 1660 cm[hoch]-1
kleines Ny 1620 cm[hoch]-1
N.M.R. kleines Delta ppm (CDCl[tief]3)
0,7-1,1 (m, 6H)
3,9 (s, 4H)
4,06 (t, 2H, J=7)
6,13 (dd, 1H, J=16, J=1,5)
6,90 (dd, 1H, J=16, J=8)
Beispiel 25
Zu einer Lösung von 1,5 g (0,0013 Mol) (+/-) 3 kleines Beta-(1-Benzoylamino-3-oxo-n-großes Delta[hoch]1,2-trans-octenyl)-2 kleines Alpha-(6-n-butoxycarbonylhexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal in 25 ml Methanol wurden in kleinen Portionen 0,3 g NaBH[tief]4 bei Raumtemperatur zugegeben, wobei das Rühren weitere 2 Stunden lang vorsichtig fortgesetzt wurde. Das Ganze wurde mit 30 ml Wasser verdünnt, mit 3 mal 25 ml Methylenchlorid extrahiert, mit 2 mal 15 ml Wasser gewaschen und über MgSO[tief]4 getrocknet. Das organische Filtrat wurde unter Vakuum auf etwa 25 ml eingeengt, es wurden 15 ml 1 n Schwefelsäure zugegeben und die 2-Phasen-Mischung wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 20 ml Wasser gewaschen, über MgSO[tief]4 getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei ein öliger Rückstand zurückblieb, der durch Vakuumverdampfung gereinigt wurde, wobei man (+/-) 3 kleines Beta-(1-Oxo-n-großes Delta[hoch]2,3-trans-octenyl)-2 kleines Alpha-(6-n-butoxycarbonylhexyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal in Form eines farblosen Öls erhielt.
I.R. (Film) kleines Ny 1730 cm[hoch]-1.
Beispiel 26
Ausgehend von 8,6 g (+/-) 3 kleines Beta-Nitromethyl-2 kleines Alpha-(6-methoxycarbonyl-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-1 kleines Alpha-benzoyloxy-4 kleines Alpha-dimethyl-tert.-butyl-silyloxy-cyclopentan erhielt man bei Anwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens 6,45 g (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-methoxycarbonyl-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-1 kleines Alpha-benzoyloxy-4 kleines Alpha-dimethyl-tert.-butyl-silyloxy-cyclopentan.
Beispiel 27
Ausgehend von (+/-) 3 kleines Beta-Nitromethyl-2 kleines Alpha-(6-methoxycarbonyl-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-1 kleines Alpha-benzoyloxy-4 kleines Alpha-dimethyl-tert.-butyl-silyloxy-cyclopentan erhielt man nach dem in Beispiel 6 angegebenen
Verfahren (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(6-methoxycarbonyl-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-1 kleines Alpha-benzoyloxy-4 kleines Alpha-dimethyl-tert.-butyl-silyloxy-cyclopentan.
Beispiel 28
Nach dem in Beispiel 8 angegebenen Verfahren erhielt man, ausgehend von (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(6-methoxycarbonyl-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-1 kleines Alpha-benzoyloxy-4 kleines Alpha-dimethyl-tert.-butyl-silyloxy-cyclopentan, das (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-methoxycarbonyl-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-1 kleines Alpha-benzoyloxy-4 kleines Alpha-dimethyl-tert.-butyl-silyloxy-cyclopentan.
Beispiel 29
0,5 Äquivalente (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-methoxycarbonyl-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-1 kleines Alpha-benzoyloxy-4 kleines Alpha-dimethyl-tert.-butyl-silyloxy-cyclopentan wurden bei Raumtemperatur in 30 ml wasserfreiem Methylalkohol mit 0,01 Äquivalenten Kaliumcarbonat umgesetzt und die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen und dann mit einer Dinatriumphosphatlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde an einer Silicagel-Kolonne (Eluierungsmittel: Äthylacetat/Cyclohexan = 75:25) chromatographiert, wobei man (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-methoxycarbonyl-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-4 kleines Alpha-dimethyl-tert.-butyl-silyloxy-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol erhielt. Eine Probe dieser Verbindung wurde in Gegenwart von 0,2 n wäßriger Oxalsäure in Aceton erhitzt und nach der üblichen Aufarbeitung, wie sie in Beispiel 34 angegeben ist, erhielt man (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-methoxycarbonyl-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha,4 kleines Alpha-diol.
Beispiel 30
Eine Lösung von 0,5 g (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-methoxycarbonyl-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-4 kleines Alpha-dimethyl-tert.-butyl-silyloxy-cyclopentan-1 kleines Alpha,4 kleines Alpha-diol in 25 ml Aceton, die auf -10 bis -13°C abgekühlt worden war, wurde mit 2,5 ml Jones-Reagens umgesetzt und zu der gerührten Mischung zugetropft. Nach 20 Minuten wurde die Reaktion durch Zugabe von 80 ml überschüssigem Benzol gestoppt und die organische Phase wurde mit einer 35 %igen wäßrigen (NH[tief]4)[tief]2SO[tief]4-Lösung bis zur Neutralität gewaschen und dann zur Trockne eingedampft. Die zurückbleibende 9-Oxo-Verbindung wurde in 20 ml Aceton gelöst und die Lösung wurde nach Zugabe von 15 ml 0,15 n Oxalsäure 14 Stunden lang auf 42°C erhitzt. Das überschüssige Aceton wurde unter Vakuum verdampft. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert und danach wurde eine chromatographische Trennung an Silicagel (unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat = 65:35 als Eluierungsmittel) durchgeführt, wobei man (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-methoxycarbonyl-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-4 kleines Alpha-ol-1-on erhielt.
Beispiel 31
0,45 g (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(1'-äthanal)-cyclopentan-1 kleines Alpha-on-kleines Gamma-lactol wurden in 5 ml Methylalkohol gelöst und es wurden einige Tropfen einer ätherischen Lösung von BF[tief]3, die kurz vorher destilliert worden war, zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei -20°C und 1 Stunde lang bei 0°C gehalten. Das dabei erhaltene Produkt wurde durch Dünnschichtchromatographie gereinigt und dann wurde 1 ml Ät[tief]3N zugegeben. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde nach dem Auflösen in Äthyläther mit einer gesättigten NaHCO[tief]3-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne eingedampft, wobei man 0,41 g (Ausbeute 87,23 %) (+/-) 3 kleines Beta-[3-(n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(1'-äthanal)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol-kleines Gamma-lactol-methyläther in Form eines Öls erhielt, das durch Chromatographie an einer Silicagelkolonne (Eluierungsmittel: Äthyläther/Petroläther = 3:7) gereinigt wurde.
I.R. (Film): kleines Ny 1600 cm[hoch]-1
N.M.R. (CDCl[tief]3): 5,9 kleines Delta ppm (s, -C'[tief]4-H, 1H)
5,1 kleines Delta ppm (m, -C[tief]5-H, 1H)
4,75 kleines Delta ppm (m, CH-OCH[tief]3, 1H)
3,3 kleines Delta ppm (d, -O-CH[tief]3, 3H)
0,95 kleines Delta ppm (t, -CH[tief]3, 3H).
Beispiel 32
Zu 100 ml trockenem flüssigem Ammoniak wurde bei -40°C unter einer Stickstoffatmosphäre eine Mischung von 1,04 g (0,0372 Mol) (+/-) 3 kleines Beta-[3-(n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(1'-äthanal)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol-kleines Gamma-lactol-methyläther und 0,82 g (0,01016 Mol) tert.-Butylalkohol zugegeben. Etwa 0,35 g Natrium wurden portionsweise zugegeben, bis die Lösung ihre blaue Farbe beibehielt. Dann wurde die Lösung mit Ammoniumchlorid entfärbt und das Ammoniak wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit einem 30 %igen Phosphatpuffer vorsichtig bei 0°C auf pH 5 angesäuert. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Benzol aufgenommen und es wurden 0,1 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, das Toluol wurde verdampft und der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei man 0,5 g (+/-) 3 kleines Beta-(3-Oxo-n-großes Delta[hoch]1,2-trans-octenyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol-2 kleines Alpha-äthanal-kleines Gamma-lactol-methyläther in Form eines öligen Produkts erhielt.
I.R. (CHCl[tief]3): kleines Ny 1700 cm[hoch]-1
kleines Ny 1680 cm[hoch]-1
kleines Ny 1630 cm[hoch]-1
kleines Ny 1590 cm[hoch]-1
kleines Ny 970 cm[hoch]-1
N.M.R. (CDCl[tief]3) 3,35 kleines Delta ppm (s, 3H)
4,7 kleines Delta ppm (m, 1H)
5,1 kleines Delta ppm (m, 1H)
6,1 kleines Delta ppm (dd, 1H, J=16)
6,7 kleines Delta ppm (dq, 1H, J=16)
Beispiel 33
Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 14 erhielt man, ausgehend von (+/-) 3 kleines Beta-(3-Oxo-n-großes Delta[hoch]1,2-trans-octenyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol-2 kleines Alpha-äthanal-kleines Gamma-lactol-methyläther, den (+/-) 3 kleines Beta-[3(S,R)-Hydroxy-n-großes Delta[hoch]1,2-trans-octenyl]-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol-2 kleines Alpha-äthanal-kleines Gamma-lactol-methyläther, der dann an einer Silicagelkolonne chromatographiert wurde, wobei man die jeweiligen 3S- und 3R-Allylalkohole erhielt.
Beispiel 34
Eine Lösung von 0,6 g (+/-) 3 kleines Beta-(3S-Hydroxy-n-großes Delta[hoch]1,2-trans-octenyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol-2 kleines Alpha-äthanal-kleines Gamma-lactol-methyläther in 7 ml Aceton wurde in Gegenwart von 5 ml einer 0,2 n wäßrigen Oxalsäure und einer geringen Menge Hydrochinon 4 Stunden lang auf 40°C erhitzt. Das Aceton wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit Äthyläther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumsulfatlösung bis zur Neutralität gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man reines (+/-) 3 kleines Beta-(3S-Hydroxy-n-großes Delta[hoch]1,2-trans-octenyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol-2 kleines Alpha-äthanal-kleines Gamma-lactol erhielt. Diese Verbindung ergab bei der Umsetzung mit 4-Carboxy-butylphosphoniumbromid in Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat, wie in Beispiel 11 angegeben, (+/-) 3 kleines Beta-(3S-Hydroxy-n-großes Delta[hoch]1,2-trans-octenyl)-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol.
Beispiel 35
1 g (2,63 x 10[hoch]-3 Mol) (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxycarbonylmethyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal wurden in 13 ml frisch destilliertem Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde unter Stickstoff auf -10°C abgekühlt und es wurden 1,003 g Pyridiniumbromidperbromid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 90 Minuten lang bei 0°C und dann 2,5 Stunden lang bei 13°C stehen gelassen und danach mit Methylenchlorid verdünnt, mit NaHCO[tief]3 und schließlich mit 1 n Thiosulfat gewaschen. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand an Silicagel chromatographiert (Eluierungsmittel: Äthyläther/Petroläther = 0,5:9,5), wobei man (+/-) 5(kleines Alpha,kleines Beta)-Brom-3 kleines Beta-[3-(5-n-pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxycarbonyl-methyl)-cyclopentan-1-on-äthylenketal erhielt.
[hoch]1H N.M.R. (CDCl[tief]3): kleines Delta ppm 4-4,4 (m, 7H); 5,95 (s, 1H).
1,6 g des oben erhaltenen Produktes wurden in 3 ml Xylol gelöst. Zu der Lösung wurden 3 ml Diazabicycloundecen zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1,5 Stunden lang auf 140°C erhitzt, dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die organischen Schichten wurden gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wobei man (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxycarbonyl-methyl)-cyclopent-großes Delta[hoch]3,4-en-1-on-äthylenketal erhielt, das an Silicagel chromatographiert wurde (Eluierungsmittel: Äthyläther/Petroläther = 2:8).
[hoch]1H N.M.R. (CDCl[tief]3): kleines Delta 3,8-4,2 (m, 6H); 6,1 (s, 1H); 6,25 (m, 1H).(ppm)
I.R. (CHCl[tief]3): kleines Ny 1740, 1640, 1600 cm[hoch]-1.
Ausgehend von dem dabei erhaltenen Produkt erhielt man nach dem in Beispiel 16 angegebenen Verfahren (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxycarbonyl-methyl)-cyclopent-großes Delta[hoch]3,4-en-1-on.
Beispiel 36
Zu einer wäßrigen Dispersion von 2,15 g (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxy-hexyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol in 40 ml Wasser wurde eine stöchiometrische Menge NaHCO[tief]3 zugegeben, wobei man eine vollständige Lösung der Verbindungen erhielt. Diese Lösung wurde dann lyphilisiert, wobei man ein Salz der Ausgangssäure erhielt.
Die Salze der in den Beispielen 5, 7, 9, 14 und 15 angegebenen Säuren wurden auf entsprechende Weise erhalten.
Zubereitungsbeispiele
Zubereitung 1: Tablette (5 mg)
Es wurden Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 80 mg, die 5 mg der aktiven Substanz (des Wirkstoffes) enthielten, wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 100 000 Tabletten)
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Phenoxy)-methyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxy-
hexyl-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on 500 g
Lactose 5000 g
Maisstärke 2320 g
Talkpulver 150 g
Magnesiumstearat 30 g
Die Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden miteinander gemischt, die Mischung wurde dann durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 0,5 mm gedrückt. 18 g Maisstärke wurde in 180 ml warmem Wasser suspendiert. Die dabei erhaltene Paste wurde zum Granulieren des Pulvers verwendet. Die Körnchen wurden getrocknet, auf einem Sieb mit einer Maschengröße von 1,4 mm zerkleinert, dann wurde die Restmenge an Stärke, Talk und Magnesiumstearat zugegeben, vorsichtig damit gemischt und unter Verwendung von Stempeln mit einem Durchmesser von 5 mm wurden daraus Tabletten hergestellt.
Zubereitung 2: intramuskuläre Injektion
Ein injizierbares pharmazeutisches Mittel wurde hergestellt durch Auflösen von 1 bis 5 mg des Natriumsalzes von (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol in 1 bis 2 ml sterilem Wasser oder einer sterilen normalen Kochsalzlösung.
Zubereitung 3: Kapsel (5 mg)
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Phenoxy)-methyl-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-
(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on 5,0 mg
Lactose 89,8 mg
Maisstärke 5,0 mg
Magnesiumstearat 0,2 mg
_________
insgesamt 100,0 mg
Die oben genannte Mischung wurde in aus zwei Stücken bestehenden harten Gelatinekapseln eingeschlossen.
Zubereitung 4: Aerosol
(+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluor)-n-pentyl-großes Delta[hoch]2,3-isoxazolinyl]}-
2 kleines Alpha-(6-carboxy-hex-großes Delta[hoch]2,3-enyl)-cyclopentan-1-on 1 %
Äthanol 10 %
Lecithin 0,2 %
Mischung aus Dichlordifluormethan und Dichlor-
tetrafluoräthan (Mischungsverhältnis 70:30) ad 100 %

Claims (82)

1. Isoxazolyl- und Isoxazolinyl-prostaglandine, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
(I)
worin bedeuten:
R Wasserstoff; eine freie, veresterte oder geschützte Carboxygruppe; eine freie oder geschützte Formylgruppe oder eine freie oder geschützte Hydroxymethylgruppe;
einer der Reste R[tief]1 und R[tief]2 ein Wasserstoffatom und der andere eine Hydroxygruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe oder R[tief]1 und R[tief]2 gemeinsam eine Oxogruppe oder geschützte Oxogruppe;
n die Zahl 0, 1 oder 2;
D -(CH[tief]2)[tief]d-, -(CH[tief]2)[tief]d-CF[tief]2-, worin d eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt, oder -CH=CH-(CH[tief]2)[tief]k-, worin k die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt;
R[tief]3 a) ,
worin darstellen m die Zahl 0 oder 1, g die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6, jeder der Reste R[tief]6 und R[tief]7, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppe oder ein Fluoratom, mit der Maßgabe, daß dann, wenn einer der Reste R[tief]6 und R[tief]7 ein Fluoratom darstellt, der andere ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Fluoratom ist;
b) ,
worin R[tief]6, R[tief]7 und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, Z -O-, -S- oder -(CH[tief]2)[tief]g-, worin g die oben angegebenen Bedeutungen hat, und G (a') eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehr Substituenten, ausgewählt aus C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppen, Halogenatomen, Trihalogen-C[tief]1-C[tief]6-alkylgruppen und C[tief]1-C[tief]4-Alkoxygruppen; (b') eine cycloaliphatische Gruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehr Substituenten, ausgewählt aus C[tief]1-C[tief]4-Alkylgruppen, Halogenatomen, Trihalogen-C[tief]1-C[tief]6-alkylgruppen und C[tief]1-C[tief]4-Alkoxygruppen; oder (c') einen gesättigten heteromonocyclischen Ring, der mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Heteroatom enthält, darstellen; das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung, wobei dann, wenn das Symbol in dem Cyclopentanring eine Einfachbindung bedeutet, einer der Reste R[tief]4 und R[tief]5 Wasserstoff und der andere Wasserstoff, eine Hydroxy- oder geschützte Hydroxygruppe bedeutet; oder dann, wenn das Symbol in dem Cyclopentanring eine Doppelbindung bedeutet, R[tief]4 und R[tief]5 gemeinsam Wasserstoff darstellen,
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) bedeuten R COOR', worin R' ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt; n die Zahl 2; D -(CH[tief]2)[tief]d-, worin d die Zahl 4 darstellt, oder cis-CH=CH-(CH[tief]2)[tief]k-, worin k die Zahl 2 oder 3 darstellt; R[tief]1 eine Hydroxygruppe und R[tief]2 ein Wasserstoffatom oder R[tief]1 und R[tief]2 gemeinsam eine Oxogruppe bilden; R[tief]3 die oben angegebenen Bedeutungen hat, vorzugsweise jedoch n-C[tief]5H[tief]11, n-C[tief]6H[tief]13, -C(CH[tief]3)[tief]2-n-C[tief]4H[tief]9, -C(CH[tief]3)[tief]2-O-n-C[tief]4H[tief]9, -CH[tief]2-C(CH[tief]3)[tief]2-O-n-C[tief]4H[tief]9, , , , , , ,
-CH(CH[tief]3)-n-C[tief]4H[tief]9, -CHF-n-C[tief]4H[tief]9, -CF[tief]2-n-C[tief]4H[tief]9, -CF(CH[tief]3)-n-C[tief]4H[tief]9, , ,
darstellt;
R[tief]4 eine Hydroxygruppe und R[tief]5 ein Wasserstoffatom,
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form der Alkalimetallsalze vorliegen.
4. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-methylcyclopentan-1-on.
5. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-allylcyclopentan-1-on.
6. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
7. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-carboxymethylcyclopentan-1-on.
8. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Hexyl)-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
9. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluorpentyl)-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
10. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Fluor-2'-hexyl)-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
11. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Cyclohexyläthylisoxazolyl)]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
12. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Phenyläthylisoxazolyl)]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
13. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-Cyclohexylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
14. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-Phenoxymethylisoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
15. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-n-Butoxy-2'-propyl)-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
16. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Methyl-2'-n-butoxy-propylisoxazolyl)]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
17. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-[2-Tetrahydrofuryl]-äthyl)-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
18. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-3(4)-enyl)-cyclopentan-1-on.
19. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Hexylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-3(4)-enyl)-cyclopentan-1-on.
20. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
21. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Hexyl)-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
22. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluorpentyl)-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
23. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Fluor-2'-hexyl)-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
24. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Cyclohexyläthyl)-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
25. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Phenyläthyl)-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
26. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-Cyclohexylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
27. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-Phenoxymethylisoxazoyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
28. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-n-Butoxy-2'-propyl)-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
29. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Methyl-2'-n-butoxypropyl)-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
30. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-[2-Tetrahydrofuryl]-äthyl)-isoxazolyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
31. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazol-2(3)-inyl)]-2 kleines Alpha-methyl-cyclopentan-1-on.
32. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazol-2(3)-inyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
33. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazol-2(3)-inyl)]-2 kleines Alpha-carboxymethyl-cyclopentan-1-on.
34. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Hexylisoxazol-2(3)-inyl)]}-2 kleines Alpha-(carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
35. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluorpentyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
36. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Fluor-2'-hexyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
37. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Cyclohexyläthyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
38. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Phenyläthyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
39. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-Cyclohexylisoxazol-2(3)-inyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
40. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-Phenoxymethylisoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
41. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-n-Butoxy-2'-propyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
42. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Methyl-2'-n-butoxy-propyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
43. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-[2-Tetrahydrofuryl]-äthyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1-on.
44. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Hexyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
45. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(1'-Fluorpentyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
46. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Fluor-2'-hexyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
47. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Cyclohexyläthyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
48. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Phenyläthyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
49. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-Cyclohexylisoxazol-2(3)-inyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
50. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-Phenoxymethylisoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
51. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-n-Butoxy-2'-propyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
52. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-Methyl-2'-n-butoxypropyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
53. (+/-) 3 kleines Beta-{3-[5-(2'-[2-Tetrahydrofuryl]-äthyl)-isoxazol-2(3)-inyl]}-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1-on.
54. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-allylcyclopentan-1 kleines Alpha-ol.
55. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-allylcyclopentan-1 kleines Beta-ol.
56. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol.
57. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1 kleines Beta-ol.
58. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-carboxymethyl-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol.
59. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-carboxymethyl-cyclopentan-1 kleines Beta-ol.
60. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-3(4)-enyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol.
61. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-3(4)-enyl)-cyclopentan-1 kleines Beta-ol.
62. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol.
63. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1 kleines Beta-ol.
64. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazol-2(3)-inyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol.
65. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazol-2(3)-inyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhexyl)-cyclopentan-1 kleines Beta-ol.
66. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazol-2(3)-inyl)]-2 kleines Alpha-carboxymethyl-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol.
67. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazol-2(3)-inyl)]-2 kleines Alpha-carboxymethyl-cyclopentan-1 kleines Beta-ol.
68. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazol-2(3)-inyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-3(4)-enyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol.
69. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazol-2(3)-inyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-3(4)-enyl)-cyclopentan-1 kleines Beta-ol.
70. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazol-2(3)-inyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1 kleines Alpha-ol.
71. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazol-2(3)-inyl)]-2 kleines Alpha-(6-carboxyhex-2(3)-enyl)-cyclopentan-1 kleines Beta-ol.
72. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxycarbonylhexyl)-cyclopentan-1-on.
73. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxycarbonylmethyl)-cyclopentan-1-on.
74. (+/-) 3 kleines Beta-[3-(5-n-Pentylisoxazolyl)]-2 kleines Alpha-(6-n-butoxycarbonylmethyl)-cyclopent-3(4)-en-1-on.
75. Salze, insbesondere pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträgliche Salze jeder der salzbildenden Verbindungen nach den Ansprüchen 4 bis 74.
76. Salze, insbesondere pharmazeutisch und veterinärmedizinisch verträgliche Salze jeder der Carbonsäuren der Ansprüche 6 bis 30, 32 bis 53 und 56 bis 71.
77. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 76, dadurch gekennzeichnet, daß eine optisch aktive oder racemische Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
worin bedeuten: einer der Reste R'[tief]1 und R'[tief]2 ein Wasserstoffatom und der andere eine Hydroxyschutzgruppe oder R'[tief]1 und R'[tief]2 gemeinsam eine Oxogruppe oder geschützte Oxogruppe bilden,
einer der Reste R'[tief]4 und R'[tief]5 ein Wasserstoffatom und der andere ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyschutzgruppe und R, D und n die in den Ansprüchen 1 bis 76 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
B - R[tief]3 (IV)
worin B (i) CH[tief]2=CH- oder (ii) CH kongruent C- bedeutet und R[tief]3 die in den Ansprüchen 1 bis 76 angegebenen Bedeutungen hat,
umgesetzt wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), die definiert ist durch die allgemeine Formel
(V)
worin R'[tief]1, R'[tief]2, R'[tief]4, R'[tief]5, R, D, n und R[tief]3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und das Symbol jeweils (i) eine Einfachbindung oder (ii) eine Doppelbindung bedeutet,
und gewünschtenfalls die Schutzgruppen entfernt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), worin R eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, verseift und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I), worin R eine Carboxygruppe bedeutet, in ein Salz überführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon in eine andere Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon überführt und/oder gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren der Formel (I) in die einzelnen Isomeren aufgetrennt wird.
78. Verfahren nach Anspruch 77, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 10 bis 35°C in Gegenwart eines tertiären Amin-Katalysators und eines Kondensationsmittels durchgeführt wird.
79. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 76, dadurch gekennzeichnet, daß sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch 77 oder 78 hergestellt worden sind.
80. Pharmazeutisches oder veterinärmedizinisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktive Verbindung (Wirkstoff) mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 76 und 79, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel, enthält.
81. Verfahren zur Herstellung von großes Delta[hoch]14(15)-13-Oxo- und großes Delta[hoch]13(14)-15-Oxo-prostaglandinen der allgemeinen Formel
(II) worin R, R[tief]1, R[tief]2, R[tief]4, R[tief]5, D und n die in den Ansprüchen 1 bis 76 angegebenen Bedeutungen haben, A oder bedeutet und R[tief]3 die in den Ansprüchen 1 bis 76 angegebenen Bedeutungen hat,
dadurch gekennzeichnet, daß
1.) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(Ia)
worin R, R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, n und D die in den Ansprüchen 1 bis 76 angegebenen Bedeutungen haben, jedoch mit der Ausnahme, daß die ungeschützten Carbonylgruppen von der Definition ausgeschlossen sind,
reduziert wird unter Bildung einer Verbindung der Formel (II), worin A bedeutet, die definiert ist durch die allgemeine Formel
(VII) worin R, R'[tief]1, R'[tief]2, R[tief]3, R'[tief]4, R'[tief]5, n und D die in Anspruch 77 in Bezug auf die Formel (V) angegebenen Bedeutungen haben,
und gewünschtenfalls die Schutzgruppen entfernt werden und eine veresterte Carboxygruppe verseift wird; oder
2.) die Verbindung der Formel (Ia) reduziert wird unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(VIII)
worin R, R'[tief]1, R'[tief]2, R[tief]3, R'[tief]4, R'[tief]5, n und D die in Anspruch 77 in Bezug auf die Formel (V) angegebenen Bedeutungen haben,
eine Verbindung der Formel (VIII) acyliert wird unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(X)
worin R, R'[tief]1, R'[tief]2, R[tief]3, R'[tief]4, R'[tief]5, n und D die in Anspruch 77 in Bezug auf die Formel (V) angegebenen Bedeutungen haben und
R[tief]8 eine C[tief]1-C[tief]6-Alkyl- oder Phenylgruppe bedeutet;
eine Verbindung der Formel (X) reduziert wird unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XI)
worin R, R'[tief]1, R'[tief]2, R[tief]3, R'[tief]4, R'[tief]5, R[tief]8, n und D die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
eine Verbindung der Formel (XI) hydrolysiert wird und gewünschtenfalls die vorhandenen Schutzgruppen entfernt werden unter Bildung einer Verbindung der Formel (II), worin A bedeutet, die definiert ist durch die allgemeine Formel
(XII)
worin R, R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5, n und D die oben angegebenen Bedeutungen haben.
82. Verbindungen der in Anspruch 81 angegebenen Formel (II), dadurch gekennzeichnet, daß sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch 81 hergestellt worden sind.
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Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FORTH W., HEUSCHLER D., RUMMEL W.: Pharmakologie und Toxikologie, 4. Aufl., Bibliographisches Institut Mannheim/Wien/Zürich, S. 178-184 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007130890A3 (en) * 2006-05-04 2008-03-13 Allergan Inc Cyclopentane-derivatives and their use as ocular hypotensive agents
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