ES2343430T3 - Ciclopentanos o ciclopentanonas sustituidos para el tratamiento de afecciones hipertensivas oculares. - Google Patents
Ciclopentanos o ciclopentanonas sustituidos para el tratamiento de afecciones hipertensivas oculares. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto que comprende **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco que se convierte en dicho compuesto por hidrólisis; en la que Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es -(CH2)6-, cis-CH2CH=CH-(CH2)3- o -CH2C≡C-(CH2)3-, en la que 1 ó 2 átomos de carbono pueden estar sustituidos por S u O; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o- en la que Ar es interfenileno, intertienileno, interfurileno o interpiridinileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y en la que un CH2 puede estar sustituido por S u O; B es C=O, CH2, CHOH, CHCl, CHF, CHBr o CHCN; G es OH o H; y D es arilo o heteroarilo que puede estar sustituido con un sustituyente que tiene hasta 12 átomos sin hidrógeno cada uno y tantos átomos de hidrógeno como sea necesario.
Description
Ciclopentanos o ciclopentanonas sustituidos para
el tratamiento de afecciones hipertensivas oculares.
Los agentes hipotensivos oculares son útiles en
el tratamiento de una serie de diversas afecciones hipertensivas
oculares, tales como episodios hipertensivos oculares
post-quirúrgicos y posteriores a una trabeculectomía
con láser, glaucoma, y como complementos prequirúrgicos.
El glaucoma es una enfermedad del ojo
caracterizada por un aumento de la presión intraocular. En base a su
etiología, el glaucoma se ha clasificado en primario o secundario.
Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito)
puede ser de cierre en ángulo abierto o en ángulo agudo o crónico.
El glaucoma secundario es el resultado de enfermedades oculares
pre-existentes tales como uveítis, tumor intraocular
o una catarata agrandada.
Las causas subyacentes de glaucoma primario aún
no se conocen. La mayor tensión intraocular se debe a la obstrucción
del flujo de salida del humor acuoso. En glaucoma de ángulo abierto
crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen
normales, pero el drenaje del humor acuoso está impedido. En
glaucoma de ángulo cerrado agudo o crónico, la cámara anterior es
poco profunda, el ángulo de filtración se estrecha, y el iris puede
obstruir el trabajo de la malla trabecular a la entrada del canal de
Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar a la raíz del
iris hacia delante contra el ángulo, y puede producir el bloqueo
pupilar y de este modo precipitar un ataque agudo. Los ojos con
ángulos de la cámara anterior agudos están predispuestos a ataques
de glaucoma de ángulo cerrado agudo de diversos grados de
gravedad.
El glaucoma secundario está causado por
cualquier interferencia en el flujo de humor acuoso desde la cámara
posterior a la cámara anterior y posteriormente, en el canal de
Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede
impedir el escape acuoso causando sinequia posterior completa en
iris abombado, y puede taponar el canal de drenaje con exudados.
Otras causas comunes son tumores intraoculares, cataratas
agrandadas, oclusión de la vena central de la retina, traumatismos
en el ojo, procedimientos operatorios y hemorragia intraocular.
Considerando todos los tipos de forma conjunta,
el glaucoma se produce en aproximadamente el 2% de todas las
personas por encima de los 40 años y puede ser asintomático durante
años antes de avanzar a la rápida pérdida de visión. En casos en
los que la cirugía no está indicada, los antagonistas tópicos de
\beta-adrenorreceptor han sido tradicionalmente
los fármacos elegidos para tratar el glaucoma.
Algunos eicosanoides y sus derivados están
actualmente disponibles en el mercado para su uso en la gestión del
glaucoma. Los eicosanoides y derivados incluyen numerosos compuestos
biológicamente importantes tales como prostaglandinas y sus
derivados. Las prostaglandinas pueden describirse como derivados de
ácido prostanoico que tienen la siguiente fórmula estructural:
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Se conocen diversos tipos de prostaglandinas,
dependiendo de la estructura y de los sustituyentes que lleva el
anillo alicíclico del esqueleto de ácido prostanoico. Una
clasificación adicional se basa en el número de enlaces insaturados
en la cadena lateral indicado mediante subíndices numéricos después
del tipo genérico de prostaglandina [por ejemplo prostaglandina
E_{1} (PGE_{1}), prostaglandina E_{2} (PGE_{2})], y en la
configuración de los sustituyentes en el anillo alicíclico indicada
mediante \alpha o \beta [por ejemplo prostaglandina F_{2
\alpha} (PGF_{2 \beta})].
El documento HU46301 describe compuestos tales
como el que se muestra a continuacion, en el que R^{2} es H, OH,
O-alquilo, etc.; y R^{4} es H CH_{2}XR^{5},
alquilo, CH_{2}Y, CHO, en los que X es O o S; y R^{5} es H
alquilo, cicloalquilo, fenilo o heteroarilo.
La Patente de Estados Unidos Nº 3.980.700
describe qué compuestos tales como uno de los que se muestran a
continuacion son antagonistas de prostaglandina.
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La Patente de Estados Unidos Nº 6.426.359 y el
documento WO98/27976 describen
ácido
7-{[2-(3,5-Dicloro-fenoxi)-etil]-metanosulfonil-amino}-heptanoico,
ácido
5-(3-([3-(3-Cloro-fenil)-propil]-metanosulfonil-amino)-propil)-tiofeno-2-carboxílico,
ácido
[3-(([3-(3,5-Dicloro-fenil)-alil]-metanosulfonil-amino)-metil)-fenil]-acético,
y
N-[2-(3,5-Dicloro-fenoxi)-etil]-N-[6-H-tetrazol-5-il)-hexil]-metanosulfonamida.
Los documentos JP2001163779, WO9858911,
WO2003074483 y WO2004089411 también describen otros compuestos de
interés.
Se cree que los agonistas selectivos de
prostaglandina EP_{2} tienen varios usos médicos. Por ejemplo, la
Patente de Estados Unidos Nº 6.437.146 enseña el uso de agonistas
selectivos de prostaglandina EP_{2} "para tratar o prevenir
inflamación y dolor en la articulación y el músculo (por ejemplo,
artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis,
artritis gotosa, artritis juvenil, etc.), afección cutánea
inflamatoria (por ejemplo, quemadura solar, quemaduras, eccema,
dermatitis, etc.), afección ocular inflamatoria (por ejemplo,
conjuntivitis, etc.), trastorno pulmonar en el que está implicado
la inflamación (por ejemplo, asma, bronquitis, alveolitis alérgica
de los avicultores, alveolitis alérgica de los agricultores, etc.),
afección del tracto gastrointestinal asociada con inflamación (por
ejemplo, afta, enfermedad de Chrohn, gastritis atrófica, gastritis
varialoforme, colitis ulcerosa, enfermedad celiaca, ileitis
regional, síndrome del intestino irritable, etc.), gingivitis,
inflamación, dolor y tumescencia después de una operación o lesión,
pirexia, dolor y otras afecciones asociadas con la inflamación,
enfermedad alérgica, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia,
polimiositis, tendinitis, bursitis, periarteritis nodosa, fiebre
reumática, síndrome de Sjgren, enfermedad de Behcet, tiroiditis,
diabetes de tipo I, complicación diabética (microangiopatía
diabética, retinopatía diabética, nefropatía diabética, etc.),
síndrome nefrótico, anemia aplásica, miastenia gravis, uveítis,
dermatitis de contacto, psoriasis, enfermedad de Kawasaki,
sarcoidosis, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Alzheimer,
disfunción renal (nefritis, síndrome nefrítico, etc.), disfución
hepática (hepatitis, cirrosis, etc.), disfunción gastrointestinal
(diarrea, enfermedad intestinal inflamatoria, etc.) choque,
enfermedad ósea caracterizada por metabolismo óseo anormal tal como
osteoporosis (especialmente, osteoporosis postmenopáusica),
hipercalcemia, hiperparatiroidismo, enfermedades óseas de Paget,
osteolisis, hipercalcemia de malignidad con o sin metástasis ósea,
artritis reumatoide, periodontitis, osteoartritis, ostealgia,
osteopenia, caquexia cancerosa, calculosis, litiasis (especialmente,
urolitiasis), carcinoma sólido, glomerulonefritis proliferativa
mesangial, edema (por ejemplo edema cardiaco, edema cerebral,
etc.), hipertensión tal como hipertensión maligna o similares,
tensión premenstrual, cálculos urinarios, oliguria tal como la
causada por fallo agudo o crónico, hiperfosfaturia, o
similares".
La Patente de Estados Unidos Nº 6.710.072 enseña
el uso de agonistas de EP2 para el tratamiento o prevención de
"osteoporosis, estreñimiento, trastornos renales, disfunción
sexual, calvicie, diabetes, cáncer y en trastornos de la regulación
inmune... diversas enfermedades patofisiológicas incluyendo infarto
de miocardio agudo, trombosis vascular, hipertensión, hipertensión
pulmonar, enfermedad cardiaca isquémica, fallo cardiaco congestivo y
angina de pecho".
La Figura 1-16 ilustra un modo
de preparar los compuestos que se describen en este documento.
Se describe en este documento un compuesto que
comprende
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un
profármaco
en el que Y es un grupo funcional ácido
orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12
átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que
comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional
tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o
-CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en la que 1 ó 2 átomos
de carbono pueden estar sustituidos por S u O; o A es
-(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}-
en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o
es de 1 a 4, y en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u
O;
B es C=O, CH_{2}, CHOH, CHCl, CHF, CHBr o
CHCN;
G es OH o H; y
D es arilo o heteroarilo.
Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una
amida o éster del mismo que comprende hasta 12 átomos de carbono; o
Y es hidroximetilo o un éter del mismo que comprende hasta 12 átomos
de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo. Un grupo
funcional ácido orgánico es un grupo funcional ácido sobre una
molécula orgánica. Aunque no pretenden ser limitantes, los grupos
funcionales de ácido orgánico generalmente comprenden un óxido de
carbono, azufre o fósforo. Por lo tanto, aunque no se pretende
limitar el alcance de la invención en ningún modo, en algunos
compuestos Y es un grupo funcional ácido carboxílico, ácido
sulfónico o ácido fosfónico, es decir una de las estructuras que se
muestran a continuación.
También se contemplan sales de cualquiera de
estos ácidos de cualquier forma farmacéuticamente aceptable.
Además, también se contempla una amida o éster
de uno de los ácidos orgánicos que se han mostrado anteriormente que
comprende hasta 12 átomos de carbono. En un éster, un resto
hidrocarbilo reemplaza un átomo de hidrógeno de un ácido tal como en
un éster de ácido carboxílico, por ejemplo CO_{2}Me, CO_{2}Et,
etc.
En una amida, un grupo amina reemplaza un OH del
ácido. Los ejemplos de amidas incluyen
CON(R^{2})_{2},
CON(OR^{2})R^{2},
CON(CH_{2}CH_{2}OH)_{2} y
CONH(CH_{2}CH_{2}OH) en las que R^{2} es
independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6},
fenilo o bifenilo. Los restos tales como CONHSO_{2}R^{2} también
son amidas de ácido carboxílico a pesar del hecho de que también
pueden considerarse amidas de ácido sulfónico
R^{2}-SO_{3}H.
Aunque no pretende limitar el alcance de la
invención de ningún modo, Y también puede ser hidroximetilo o un
éter del mismo que comprenda hasta 12 átomos de carbono. Por lo
tanto, son posibles compuestos que tienen una estructura que se
muestra a continuación.
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Además, también son posibles éteres de estos
compuestos. Un éter es un grupo funcional en el que un hidrógeno de
un hidroxilo está reemplazado por carbono, por ejemplo, Y es
CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, etc.
Finalmente, aunque sin pretender limitar el
alcance de la invención de ningún modo, Y puede ser un grupo
funcional tetrazolilo, tal como compuestos que tienen una estructura
de acuerdo con la siguiente fórmula.
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Un grupo funcional tetrazolilo sin sustituir
tiene dos formas tautoméricas, que pueden interconvertirse
rápidamente en un medio acuoso o biológico y, por tanto, son
equivalentes entre sí. A continuación se muestran estos
tautómeros.
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Además, si R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo o bifenilo, también son
posibles otras formas isoméricas del grupo funcional tetrazolilo tal
como el que se muestra a continuación y cada uno de estos se
consideran dentro del alcance del término "tetrazolilo".
Aunque no pretende limitar el alcance de la
invención de ningún modo, en una realización, Y se selecciona entre
el grupo constituido por CO_{2}(R^{2}),
CON(R^{2})_{2},
CON(OR^{2})R^{2},
CON(CH_{2}CH_{2}OH)_{2},
CONH(CH_{2}CH_{2}OH), CH_{2}OH,
P(O)(OH)_{2}, CONHSO_{2}R^{2},
SO_{2}N(R^{2})_{2}, SO_{2}NHR^{2} y
tetrazolil-R^{2}; en las que R^{2} es
independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6},
fenilo, o bifenilo.
En relación con la identidad de A que se
describe en las estructuras químicas presentes en este documento, A
es -(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o
-CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en las que 1 ó 2
átomos de carbono pueden estar sustituidos por S u O; o A es
-(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}-
en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o
es de 1 a 4, y en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u
O.
Aunque no pretende ser limitante, A puede ser
-(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o
-CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-.
Como alternativa, A puede ser un grupo que está
relacionado con uno de estos tres restos en los que cualquier
carbono está sustituido por S y/o O. Por ejemplo, aunque sin
pretender limitar el alcance de la invención de ningún modo, A puede
ser un resto de S sustituido tal como uno de los siguientes o
similares.
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Como alternativa, aunque sin pretender limitar
el alcance de la invención de ningún modo, A puede ser un resto de O
sustituido tal como uno de los siguientes o similares.
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Como alternativa, aunque sin pretender limitar
el alcance de la invención de ningún modo, A puede tener tanto un O
como un S sustituido en la cadena, tal como uno de los siguientes o
similares.
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Como alternativa, aunque sin pretender limitar
el alcance de la invención de ningún modo, en ciertas realizaciones
A es
-(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}-
en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y O
es de 1 a 4, y en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u
O. En otras palabras, aunque sin pretender limitar el alcance de la
invención de ningún modo, en una realización A comprende de 1 a 4
restos de CH_{2} y Ar, por ejemplo -CH_{2}-Ar-,
-(CH_{2})_{2}-Ar-,
-CH_{2}-ArCH_{2}-, -CH_{2}Ar
(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-Ar(CH_{2})_{2}-
y similares; o
A comprende O, de 0 a 3 restos de CH_{2} y Ar,
por ejemplo, -O-Ar-, Ar-CH_{2}O-,
-O-Ar-(CH_{2})_{2}-,
-O-CH_{2}-Ar-,
-O-CH_{2}-Ar-(CH_{2})_{2}
y similares; o
A comprende S, de 0 a 3 restos de CH_{2} y Ar,
por ejemplo, -S-Ar-,
Ar-CH_{2}-S-,
-S-Ar-(CH_{2})_{2}-,
-S-CH_{2}-Ar-,
-S-CH_{2}-Ar-(CH_{2})_{2},
-CH_{2}-CH_{2}-S-Ar-
y similares.
El interarileno o heterointerarileno se refiere
a un anillo o sistema anular arilo o un anillo o sistema anular
heteroarilo que conecta dos partes distintas de una molécula, es
decir las dos partes están únicas al anillo en dos posiciones del
anillo distintas. El interarileno o heterointerarileno puede estar
sustituido o sin sustituir. El interarileno o heterointerarileno
sin sustituir no tiene sustituyentes distintos de las dos partes de
la molécula a la que se conecta. El interarileno o
heterointerarileno sustituido tiene sustituyentes además de las dos
partes de la molécula a la que se conecta.
En una realización, Ar es interfenileno,
intertienileno, interfurileno o interpiridinileno sustituido o sin
sustituir. En otra realización, Ar es interfenileno (Ph). En otra
realización, A es -(CH_{2})_{2}-Ph-.
Aunque no pretenden limitar el alcance de la invención de ningún
modo, los sustituyentes puede tener 4 o menos átomos pesados, o en
otras palabras, no tiene átomos de hidrógeno. También se incluirá
cualquier número de átomos de hidrógeno requerido para un
sustituyente en particular. Por lo tanto, el sustituyente puede ser
hidrocarbilo que tiene hasta 4 átomos de carbono, incluyendo alquilo
hasta C_{4}, alquenilo, alquinilo y similares; hidrocarbiloxi
hasta C_{3}; CF_{3}; halo, tales como F, Cl o Br; hidroxilo;
NH_{2} y grupos funcionales alquilamina hasta C_{3}; otros N o
S que contienen sustituyentes; y similares.
En una realización, A es
-(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}-
en la que Ar es interfenileno, la suma de m y o es de 1 a 3, y en la
que un CH_{2} puede estar sustituido por S u O.
En otra realización A es
-CH_{2}-Ar-OCH_{2}-. En otra
realización A es
-CH_{2}-Ar-OCH_{2}- y Ar es
interfenileno. En otra realización, Ar está unido en las posiciones
1 y 3, tal como cuando A tiene la estructura que se muestra a
continuación.
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En otra realización A es
-(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o
-CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en las que 1 ó 2
átomos de carbono pueden estar sustituidos por S u O; o A es
-(CH_{2})_{2}-Ph- en la que un CH_{2}
puede estar sustituido por S u O.
En otra realización A es
-(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o
-CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en las que 1 ó 2
átomos de carbono pueden estar sustituidos por S u O; o A es
-(CH_{2})_{2}-Ph-.
B es C=O, CH_{2}, CHOH, CHCl, CHF, CHBr o
CHCN. Por lo tanto, aunque sin pretender limitar el alcance de la
invención de ningún modo, son posibles compuestos tales como los que
se describen por las siguientes fórmulas estructurales, o sales o
profármacos o metabolitos farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
En una realización B es CH_{2}, CHOH, CHCl,
CHF, CHBr o CHCN.
En otra realización B es C=O, CH_{2}, CHCl,
CHF, CHBr o CHCN.
En otra realización B es C=O.
En otra realización B es CH_{2}.
En otra realización B es CHOH.
En otra realización B es CHCl.
En otra realización B es CHF.
En otra realización B es CHCN.
En otra realización B es CHBr.
G es OH o H.
En una realización G es OH.
En otra realización G es H.
Por lo tanto, aunque sin pretender limitar el
alcance de la invención de ningún modo, son posibles compuestos
tales como los que se describen por las siguientes fórmulas
estructurales, o sales o profármacos farmacéuticamente
aceptables.
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D es arilo o heteroarilo.
Arilo es un anillo o sistema anular aromático
sin sustituir o sustituido tal como fenilo, naftilo, bifenilo y
similares.
Heteroarilo es un arilo que tiene uno o más
átomos N, O o S en el anillo, es decir un carbono del anillo está
sustituido por N, O, o S. Aunque no pretende ser limitante, los
ejemplos de heteroarilo incluyen tienilo, piridinilo, furilo,
benzotienilo, benzofurilo, imidizololilo, indolilo sin sustituir o
sustituidos y similares.
Los sustituyentes arilo o heteroarilo pueden
tener hasta 12 átomos sin hidrógeno cada uno y tantos átomos de
hidrógeno como sea necesario. Por lo tanto, aunque sin pretender
limitar el alcance de la invención de ningún modo, los sustituyentes
pueden ser:
- hidrocarbilo, tales como alquilo, alquenilo, alquinilo y similares, incluyendo hidrocarbilo lineal, ramificado o cíclico y combinaciones de los mismos;
- hidrocarbiloxi, refiriéndose a O-hidrocarbilo tal como OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3}, O-ciclohexilo, etc, hasta 11 átomos de carbono;
- hidroxihidrocarbilo, refiriéndose a hidrocarbil-OH tal como CH_{2}OH, C(CH_{3})_{2}OH, etc, hasta 11 átomos de carbono;
- sustituyentes nitrógenados tales como NO_{2}, CN y similares, incluyendo amino, tales como NH_{2}, NH(CH_{2}CH_{3}OH), NHCH_{3}, y similares hasta 11 átomos de carbono;
- sustituyentes carboxílicos, tales como CO_{2}H, éster, amida y similares;
- halógeno, tales como cloro, flúor, bromo y similares;
- fluorocarbilo, tales como CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, etc.;
- sustituyentes fosforados, tales como PO_{3}^{2-}, y similares;
- sustituyentes sulfurados, incluyendo S-hidrocarbilo, SH, SO_{3}H, SO_{2}-hidrocarbilo, SO_{3}-hidrocarbilo y similares.
En ciertas realizaciones, el número de átomos
sin hidrógeno es 6 o menor en un sustituyente. En otras
realizaciones, el número de átomos sin hidrógeno es 3 o menor en un
sustituyente. En otras realizaciones, el número de átomos sin
hidrógeno en un sustituyente es 1.
En ciertas realizaciones, los sustituyentes
únicamente contienen hidrógeno, carbono, oxígeno, halógeno,
nitrógeno y azufre. En otras realizaciones, los sustituyentes
contienen únicamente hidrógeno, carbono, oxígeno y halógeno.
A menos que se indique otra cosa, las
referencias a arilo, heteroarilo, fenilo, tienilo, benzotienilo y
similares pretenden referirse tanto al resto sustituido como al
resto sin sustituir.
Por lo tanto, se contemplan en este documento
compuestos en los que D es cualquiera de las clases o especies
anteriores de arilo o heteroarilo.
Además, aunque sin pretender limitar el alcance
de la invención de ningún modo, en una realización D es fenilo. En
otra realización D es clorofenilo, refiriéndose a fenilo con uno o
más sustituyentes cloro. En otra realización D es
3,5-diclorofenilo. En otra realización D es fenilo
sin sustituir.
Una realización comprende
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o una sal farmacéuticamente
aceptable o
profármaco
en la que A e Y son como se describen en este
documento;
B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo,
isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi,
NH_{2}, OH, CN, NO_{2} o
CF_{3}; y
n es de 0 a 3.
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Otra realización comprende
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o una sal farmacéuticamente
aceptable o un
profármaco;
en la que A e Y son como se describen en este
documento;
B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo,
isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi,
NH_{2}, OH, CN, NO_{2} o CF_{3}; y
n es de 0 a 3.
\newpage
Otra realización comprende
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un
profármaco;
en la que A e Y son como se describen en este
documento;
B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo,
isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi,
NH_{2}, OH, CN, NO_{2} o CF_{3};
R^{4} es hidroxihidrocarbilo que tiene de 1 a
10 átomos de carbono; y
n es de 0 a 3,
\vskip1.000000\baselineskip
Otras realizaciones comprenden compuestos de
acuerdo con las siguientes estructuras, o sales, profármacos o
metabolitos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En estas
realizaciones A es como se describe en este documento;
B es C=O, CH_{2}, CHOH, CHCl, CHF o CHCN, o
como alternativa B es CHCl, CHF o CH_{2}; y
Y, R^{3} y n son como se describen en este
documento.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Otra realización comprende
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un
profármaco;
en la que una línea de puntos indica la
presencia o ausencia de un enlace covalente
A es como se describe en este documento;
B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo,
isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi,
NH_{2}, OH, CN, NO_{2} o
CF_{3}; y
n es de 0 a 3.
Otras realizaciones comprenden compuestos de
acuerdo con las siguientes estructuras, o sales, profármacos o
metabolitos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En estas
realizaciones B es C=O, CH_{2}, CHOH, CHCl, CHF o CHCN, o como
alternativa B es CHCl, CHF o CH_{2}; y
Y, R^{3} y n son como se describen en este
documento.
Otra realización es un compuesto que comprende
un ciclopentilariloximetano o un ciclopentilheteroariloximetano,
comprendiendo dicho compuesto ciclopenilo sustituido y arilo o
heteroarilo sustituido o sin sustituir, y siendo dicho compuesto
activo en un receptor de prostaglandina EP2.
Ciclopentilariloximetano es metano que tiene un
sustituyente ciclopentilo y un sustituyente -OAr, en el que Ar es
arilo. Ciclopentilheteroariloximetano es metano que tiene un
sustituyente ciclopentilo y un sustituyente -OHet, en el que Het es
heteroarilo. Aunque no pretende limitar el alcance de la invención
de ningún modo, los siguientes son ejemplos de compuestos
útiles:
éster metílico del ácido
(Z)-7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopent-3-enil)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido
(Z)-7-((1R,25,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico
y ácido
(Z)-7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopent-3-enil)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido
7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
ácido
7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
éster metílico del ácido
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido
7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
ácido
7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
éster metílico del ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico;
ácido
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,25,3R,5R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenoximetil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenoximetil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(naftalen-2-iloximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(naftalen-2-iloximetil)-ciclopentil]-heptanoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(naftalen-1-iloximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(naftalen-1-iloximetil)-ciclopentil]-heptanoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(2-cloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3-cloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-cloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-((1R,2S,3R,SR)-5-cloro-3-hidroxi-2-m-toliloximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(3-isopropil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(3-terc-butil-fenoximetil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(3-metoxi-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
benzoato de
3-[(1S,2R,3R,5R)-2-((Z)-6-carboxi-hex-2-enil)-3-cloro-5-hidroxi-ciclopentilmetoxi]-fenilo;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(3-hidroxi-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-metil-1-fenil-etil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(2,3-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(2,4-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(2,5-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S3R,5R)-5-cloro-2-(2,6-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,4-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(3,4,5-trimetil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-cloro-3,5-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-cloro-naftalen-1-iloximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(4-formil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-butil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-metoxi-butil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-{(1R,25,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-etil)-fenoximetil]-ciclopentil)-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3-formil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(3-hidroximetil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-{(1R,25,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[3-(1-hidroxi-hexil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[3-(1-hidroxi-2-metil-propil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[3-(1-hidroxi-butil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-{(1R,2S,3R,SR)-5-cloro-3-hidroxi-2-[3-(I-hidroxi-2-fenil-etil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[3-(1-hidroxi-etil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(2-hidroximetil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-3,5-dimetil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-
enoico;
enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,25,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-metoximetil-3,5-dimetil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,25,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(1-oxo-indan-4-iloximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(1-hidroxi-indan-4-iloximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-iloximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[2-(2-hidroxi-etil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[3-(2-hidroxi-etil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-etil)-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,25,3R,5R)-2-(3-Acetoximetil-5-cloro-fenoximetil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3-cloro-5-hidroximetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-[4-(2-hidroxi-etil)-3,5-dimetil-fenoximetil]-ciclopentil}-hept-5-enoico;
éster isopropílico del ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
éster isopropílico del ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
éster isopropílico del ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenoximetil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
éster isopropílico del ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico;
y
éster isopropílico del ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico.
Las sales o profármacos farmacéuticamente
aceptables de los compuestos enumerados anteriormente también se
contemplan.
La determinación de si un compuesto es activo en
un receptor de prostaglandina EP2 está al alcance de un especialista
en la técnica. Aunque sin pretender limitar de ninguna manera el
alcance de la invención, en los ejemplos en este documento también
se proporciona un método para realizar dicha determinación.
Los compuestos descritos en este documento son
útiles para la prevención o el tratamiento de glaucoma o
hipertensión ocular en mamíferos, o para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular.
También son útiles para el tratamiento de aquellas enfermedades
descritas en la técnica como susceptibles al tratamiento mediante
agonistas de prostaglandina EP_{2}, tales como las enumeradas
anteriormente.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" es
cualquier sal que conserva la actividad del compuesto parental y no
ejerce ningún efecto perjudicial o adverso adicional sobre el sujeto
al que se administra y en el contexto en el que se administra, en
comparación con el compuesto parental. Una sal farmacéuticamente
aceptable también se refiere a cualquier sal que puede formarse
in vivo como resultado de la administración de un ácido,
otra sal, o un profármaco que se convierte en un ácido o una
sal.
Las sales farmacéuticamente aceptables de grupos
funcionales ácidos pueden obtenerse de bases orgánicas o
inorgánicas. La sal puede comprender un ión mono o polivalente. Son
de particular interés los iones inorgánicos, litio, sodio, potasio,
calcio y magnesio. Las sales orgánicas pueden prepararse con aminas,
particularmente sales de amonio tales como mono-, di- y
trialquilaminas o etanolaminas. Las sales también pueden formarse
con cafeína, trometamina y moléculas similares. El ácido clorhídrico
o algún otro ácido farmacéuticamente aceptable pueden formar una sal
con un compuesto que incluye un grupo básico, tal como una amina o
un anillo de piridina.
Un "profármaco" es un compuesto que se
convierte en un compuesto terapéuticamente activo después de la
administración, y el término debe interpretarse tan ampliamente en
este documento como se entiende generalmente en la técnica. Aunque
no se pretende limitar el alcance de la invención, la conversión
puede producirse mediante hidrólisis de un grupo éster o cualquier
otro grupo biológicamente lábil. Generalmente, pero no
necesariamente, un profármaco es inactivo o menos activo que el
compuesto terapéuticamente activo en el que se convierte. Los
profármacos de éster de los compuestos descritos en este documento
se contemplan específicamente. Un éster puede obtenerse de un ácido
carboxílico de Cl (es decir el ácido carboxílico terminal de una
prostaglandina natural), o un éster puede obtenerse de un grupo
funcional ácido carboxílico en otra parte de la molécula, tal como
en un anillo fenilo. Aunque sin pretender ser limitante, un éster
puede ser un éster de alquilo, un éster de arilo, o un éster de
heteroarilo. El término alquilo tiene el significado entendido
generalmente por los especialistas en la técnica y se refiere a
restos de alquilo lineales, ramificados o cíclicos. Los ésteres de
alquilo C_{1-6} son particularmente útiles, en
los que la parte alquilo del éster tiene de 1 a 6 átomos de carbono
e incluye, aunque sin limitación, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo,
t-butilo, isómeros de pentilo, isómeros de hexilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y combinaciones
de los mismos que tienen de 1-6 átomos de carbono,
etc.
Un metabolito se define ampliamente como un
compuesto que se forma in vivo a partir del compuesto
descrito.
Los especialistas en la técnica entenderán
fácilmente que, para la administración o la preparación de
medicamentos, los compuestos descritos en este documento pueden
mezclarse con excipientes farmacéuticamente aceptables que son bien
conocidos per se en la técnica. Específicamente, un fármaco
para administrarlo sistémicamente, puede confeccionarse en forma de
un polvo, píldora, comprimido o similares, o en forma de una
solución, emulsión, suspensión, aerosol, jarabe o elixir adecuado
para administración oral o parenteral o inhalación.
Para formas farmacéuticas o medicamentos
sólidos, los vehículos sólidos no tóxicos incluyen, aunque sin
limitación, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón,
estearato de magnesio, sacarina sódica, los polialquilenglicoles,
talco, celulosa, glucosa, sacarosa y carbonato de magnesio. Las
formas farmacéuticas sólidas pueden ser sin recubrimiento o pueden
tener un recubrimiento realizado mediante técnicas conocidas para
retardar la disgregación y la absorción en el tracto
gastrointestinal y, de este modo, proporcionar una acción sostenida
durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un
material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o
diestearato de glicerilo. También pueden recubrirse mediante la
técnica descrita en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.256.108,
4.166.452; y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos
osmóticos para controlar la liberación. Las formas farmacéuticas
líquidas administrables farmacéuticamente pueden comprender, por
ejemplo, una solución o suspensión de uno o más de los compuestos
usados actualmente y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un
vehículo, tal como por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa
acuosa, glicerol, etanol y similares, para formar de este modo una
solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica que
se administrará también puede contener cantidades mínimas de
sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o
emulsionantes, agentes reguladoras de pH y similares. Los ejemplos
típicos de dichos agentes auxiliares son acetato sódico,
monolaurato de sorbitán, trietanolamina, acetato sódico, oleato de
trietanolamina, etc. Los auténticos métodos de preparación de dichas
formas farmacéuticas son conocidos, o serán evidentes, para los
especialistas en la técnica; por ejemplo, véase el documento
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,
Easton, Pa., 16ª Edición, 1980. La composición de la formulación que
se administrará, en cualquier caso, contiene una cantidad de uno o
más de los compuestos útiles actualmente en una cantidad eficaz
para proporcionar el efecto terapéutico deseado.
La administración parenteral se caracteriza
generalmente por inyección, por vía subcutánea, por vía
intramuscular o por vía intravenosa. Los inyectables pueden
prepararse de formas convencionales, en forma de soluciones o
suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o
suspensión en líquido antes de la inyección, o en forma de
emulsiones. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua,
solución salina, dextrosa, glicerol, etanol y similares. Además, si
se desea, las composiciones farmacéuticas inyectables que se
administrarán también pueden contener cantidades mínimas de
sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o
emulsionantes, agentes de ajuste del pH y similares.
La cantidad del compuesto o compuestos usados
actualmente administrada depende, por supuesto, del efecto o
efectos terapéuticos deseados, del mamífero específico que se está
tratando, de la gravedad y naturaleza de la afección del mamífero,
de la manera de administración, de la potencia y farmacodinámica del
compuesto o compuestos particulares empleados, y del juicio del
facultativo que realiza la prescripción. La dosificación
terapéuticamente eficaz del compuesto o compuestos actualmente
útiles está preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5
o aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/kg/día.
Un líquido que es oftálmicamente aceptable se
formula de modo que pueda administrarse por vía tópica al ojo. La
comodidad debe maximizarse en la medida de lo posible, aunque
algunas veces las consideraciones de formulación (por ejemplo
estabilidad del fármaco) pueden requerir una comodidad inferior a la
óptima. En el caso en que la comodidad no pueda maximizarse, el
líquido debe formularse de modo que el líquido sea tolerable para el
paciente para uso oftálmico tópico. Adicionalmente, un líquido
oftálmicamente aceptable debe envasarse para uso único, o contener
un conservante para evitar la contaminación durante múltiples
usos.
Para la aplicación oftálmica, las soluciones o
medicamentos se preparan a menudo usando una solución salina
fisiológica como vehículo principal. Las soluciones oftálmicas deben
mantenerse preferiblemente a un pH cómodo con un sistema tampón
adecuado. Las formulaciones también pueden contener conservantes,
estabilizantes y tensioactivos farmacéuticamente aceptables
convencionales.
Los conservantes que pueden usarse en las
composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen,
aunque sin limitación, cloruro de benzalconio, clorobutanol,
timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico. Un
tensioactivo útil es, por ejemplo, Tween 80. Del mismo modo, pueden
usarse diversos vehículos útiles en las preparaciones oftálmicas de
la presente invención. Estos vehículos incluyen, aunque sin
limitación, alcohol polivinílico, povidona,
hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa y agua purificada.
Pueden añadirse ajustadores de tonicidad según
sea necesario o conveniente. Estos incluyen, aunque sin limitación,
sales, particularmente cloruro sódico, cloruro potásico, manitol y
glicerina, o cualquier ajustador de tonicidad oftálmicamente
aceptable adecuado.
Pueden usarse diversos tampones y medios para
ajustar el pH, siempre que la preparación resultante sea
oftálmicamente aceptable. Por consiguiente, los tampones incluyen
tampones de acetato, tampones de citrato, tampones de fosfato y
tampones de borato. Pueden usarse ácidos o bases para ajustar el pH
de estas formulaciones, según sea necesario.
En un estilo similar, un antioxidante
oftálmicamente aceptable para su uso en la presente invención
incluye, aunque sin limitación, metabisulfito sódico, tiosulfato
sódico, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno
butilado.
Otros componentes excipientes que pueden
incluirse en las preparaciones oftálmicas son agentes quelantes. Un
agente quelante útil es edetato disódico, aunque pueden usarse otros
agentes quelantes en lugar de o junto con éste.
Los ingredientes se usan habitualmente en las
siguientes cantidades:
Para uso tópico, se emplean, cremas, pomadas,
geles, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto
descrito en este documento. Las formulaciones tópicas pueden estar
constituidas generalmente por un vehículo,
co-disolvente, emulsionante, potenciador de la
penetración, sistema conservante y emoliente farmacéutico.
La dosis real de los compuestos activos de la
presente invención depende del compuesto específico, y de la
afección a tratar; la selección de la dosis apropiada es bien
conocida por el especialista en la técnica.
Los compuestos descritos en este documento
también son útiles junto con otros fármacos útiles para el
tratamiento de glaucoma u otras afecciones.
Para el tratamiento de glaucoma, se contempla el
tratamiento de combinación con las siguientes clases de
fármacos:
- \beta-Bloqueantes (o antagonistas\beta-adrenérgicos) incluyendo carteolol, levobunolol, metiparanolol, hemihidrato de timolol, maleato de timolol, antagonistas \beta1-selectivos tales como betaxolol, y similares, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos;
- Agonistas Adrenérgicos incluyendo
- agonistas adrenérgicos no selectivos tales como borato de epinefrina, clorhidrato de epinefrina, y dipivefrina y similares, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos; y
- agonistas adrenérgicos\alpha_{2}-selectivos tales como apraclonidina, brimonidina y similares, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos;
- Inhibidores de Anhidrasa Carbónica incluyendo acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, brinzolamida, dorzolamida y similares, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos;
- Agonistas Colinérgicos incluyendo
- agonistas colinérgicos de acción directa tales como carbacol, clorhidrato de pilocarpina, nitrato de pilocarbina, pilocarpina y similares, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos;
- inhibidores de colinesterasa tales como demecario, ecotiofato, fisostigmina y similares, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos;
- Antagonistas de Glutamato tales como memantina, amantadina, rimantadina, nitroglicerina, dextrorfano, dextrometorfano, CGS-19755, dihidropiridinas, verapamilo, emopamilo, benzotiazepinas, bepridilo, difenilbutilpiperidinas, difenilpiperazinas, HOE 166 y fármacos relacionados, fluspirileno, eliprodilo, ifenprodilo, CP-101,606, tibalosina, 2309BT y 840S, flunarizina, nicardipino, nifedimpino, nimodipino, barnidipino, verapamilo, lidoflazina, prenilamina lactato, amilorida y similares, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos;
- Prostamidas tales como bimatoprost, o sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos; y
- Prostaglandinas incluyendo travoprost, UFO-21, cloprostenol, fluprostenol, 13,14-dihidro-cloprostenol, latanoprost y similares.
Ejemplo de Referencia
1
Etapa
1
Una solución de azodicarboxilato de diisopropilo
(DIAD, 194 \mul, 1,0 mmol) en THF (1,5 ml) se añadió a una
solución del alcohol 1 (441 mg, 1,0 mmol), trifenilfosfina (262 mg,
1,0 mmol) y fenol (94 mg, 1,0 mmol) en THF (3,0 ml). Después de
agitar durante 18 h a temperatura ambiente, el disolvente se retiró
en una corriente de nitrógeno y el residuo se suspendió en Et_{2}O
(50 ml). La mezcla se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (3 x 20
ml) y salmuera (20 ml), después la fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La
purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida en columna
sobre gel de sílice (hexano \rightarrow EtOAc al 50%/hexano,
gradiente) produjo 218 mg del éter 2a desead contaminado con fenol
(fenol al aproximadamente 15% por análisis de ^{1}H RMN) que se
llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa
2
Se añadió p-toluenosulfonato de piridinio
(PPT 9 mg, 0,036 mmol) a una solución del producto 2a impuro (218
mg, -0,36 mmol) en metanol (3,6 ml) a temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno. La solución se calentó a 50ºC durante 4 h,
después se enfrió y se concentró al vacío. La purificación del
residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre
gel de sílice (EtOAc al 60%/hexano \rightarrow EtOAc, gradiente)
produjo 112 mg (al 32% en dos etapas) del diol 3a.
Etapa
3
Se añadieron secuencialmente trietilamina (67
\mul, 0,48 mmol), dimetilaminopiridina (8 mg, 0,065 mmol) y
cloruro de terc-butildimetilsililo (54 mg, 0,36 mmol) a una
solución de 3a (112 mg, 0,32 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,6 ml). La
solución resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de
nitrógeno durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se concentró
al vacío, después se añadió NH_{4}Cl acuoso saturado (20 ml) y la
mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La
purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 25% \rightarrow
60%/hexano \rightarrow EtOAc, gradiente) produjo 96 mg (al 65%)
del producto 4a
deseado.
deseado.
Etapa
4
Se añadieron N-óxido de
4-metilmorfolina (17,5 mg, 0,15 mmol) y tamices
moleculares de 4 \ring{A} (25 mg) a una solución de 4a (46 mg,
0,10 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y
se añadió en una porción perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP,
1,8 mg, 0,005 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente. Después de 18 h a temperatura ambiente, la
reacción se concentró al vacío. La purificación del residuo en
bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice
(EtOAc al 15% \rightarrow 60%/hexano) produjo 27 mg (al 59%) de
5a y 6 mg (al 18%) del compuesto del título (6a).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió HF-piridina (100
\mul) a una solución de 5a (27 mg, 0,059 mmol) en CH_{3}CN (1,2
ml) en un vial de centelleo de plástico a temperatura ambiente.
Después de 18 h, la reacción se interrumpió con NaHCO_{3} acuoso
saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos
orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y
se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al
40%/hexano) produjo 9 mg (al 44%) del compuesto del título (7a) y 4
mg (al 21%) del producto 6a.
\newpage
Ejemplo de Referencia 3 y Ejemplo
4
y
Se añadió esterasa de hígado de conejo (134
unidades/mg, 1 mg) a una solución de 6a (5,0 mg, 0,022 mmol) en
MeCN (0,1 ml) y tampón pH 7,2 (0,72 ml). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 18 h, la mezcla de reacción se diluyó
con MeCN (5 ml) y se concentró a sequedad. El residuo se suspendió
en CH_{2}Cl_{2}, se filtró a través de celite y se concentró.
La purificación del residuo en bruto resultante por cromatografía
en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 70%/hexano
\rightarrow EtOAc \rightarrow MeOH al 2%/EtOAc, gradiente)
produjo 0,9 mg (al 20%) del compuesto del título 8a y 3,0 mg (al
63%) del compuesto del título 9a.
Se añadió paladio sobre carbón (al 10% en peso,
3 mg) a una solución de 6a (9,0 mg, 0,027 mmol) en EtOAc (0,65 ml).
Se estableció atmósfera de hidrógeno por vacío y recarga con
hidrógeno (3 x) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de
hidrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de
celite, lavando con EtOAc, y el filtrado se concentró al vacío,
produciendo 7,5 mg (al 82%) del compuesto del título (10a).
El producto del ejemplo 5 (10a, 6,5 mg, 0,020
mmol) se convirtió en el compuesto del título (11a, 4,0 mg (al 64%))
de acuerdo con el procedimiento en los Ejemplos 3 y 4.
Etapa
1
Se añadieron secuencialmente trietilamina (23
\mul, 0,17 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (11 \mul, 0,14
mmol) a una solución de 4a (51 mg, 0,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(0,8 ml) a temperatura ambiente. Después de 18 h a temperatura
ambiente, se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (5 ml) y la mezcla
se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al
25%/hexano) produjo 47 mg (al 79%) de 12a.
Etapa
2
Se añadió cloruro de tetrabutilamonio (250 mg,
0,90 mmol) a una solución de 12a (47 mg, 0,087 mmol) en tolueno
(2,9 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 18 h. La
mezcla enfriada se diluyó con salmuera (10 ml) y se extrajo con
EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La
purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 15%/hexano) produjo 32 mg
(al 77%) del producto 13a.
Etapa
3
Se añadió HF-piridina (100
\mul) a una solución del producto 13a (27 mg, 0,059 mmol) en
CH_{3}CN (1,3 ml) en un vial de centelleo de plástico a
temperatura ambiente. Después de 18 h, la reacción se interrumpió
con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x
15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La
purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 25%/hexano) produjo 20 mg
(al 82%) del compuesto del título (14a).
El producto del ejemplo 7 (14a, 6,0 mg, 0,020
mmol) se convirtió en el compuesto del título (15a, 2,5 mg (al 44%))
de acuerdo con el procedimiento en los Ejemplos 3 y 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió paladio sobre carbón (al 10% en peso,
3 mg) a una solución del producto 14a (9,0 mg, 0,027 mmol) en EtOAc
(0,7 ml). Se estableció atmósfera de hidrógeno por vacío y recarga
con hidrógeno (5 x) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera
de hidrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través
de celite, lavando con EtOAc, y el filtrado se concentró al vacío,
produciendo 9,0 mg (cuant.) del compuesto del título (16a).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del ejemplo 9 (16a, 8,0 mg, 0,021
mmol) se convirtió en el compuesto del título (17a, 2,0 mg (al 26%))
de acuerdo con el procedimiento en los Ejemplos 3 y 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo
(DIAD, 342 \mul, 1,76 mmol) a una solución del alcohol 1 (676 mg,
1,53 mmol), trifenilfosfina (613 mg, 2,34 mmol) y
3,5-diclorofenol (281 mg, 1,72 mmol) en THF (7,6
ml). Después de agitar durante 64 h a temperatura ambiente, el
disolvente se retiró en una corriente de nitrógeno. El residuo se
diluyó con EtOAc (75 ml), después se lavó con NaHCO_{3} acuoso
saturado (3 x 30 ml) y salmuera (30 ml), después la fase orgánica
se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La
purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida
sobre gel de sílice (EtOAc al 15%/hexano) produjo 627 mg del éter
2b deseado contaminado con 3,5-diclorofenol (fenol
al aproximadamente 14% por análisis de ^{1}H RMN) que se llevó a
la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa
2
Se añadió p-toluenosulfonato de piridinio
(PPT, 23 mg, 0,092 mmol) a una solución del producto 2b impuro (627
mg, -0,92 mmol) en metanol (9,2 ml) a temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno. La solución se calentó a 50ºC durante 16 h,
después se enfrió y se concentró al vacío. La purificación del
residuo en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre
gel de sílice (EtOAc al 65%/hexano \rightarrow EtOAc, gradiente)
produjo 220 mg (al 34% en dos etapas) del diol 3b.
Etapa
3
Se añadieron secuencialmente trietilamina (110
\mul, 0,79 mmol), dimetilaminopiridina (13 mg, 0,11 mmol) y
cloruro de terc-butildimetilsililo (88 mg, 0,58 mmol) a una
solución del producto 3b (220 mg, 0,53 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(2,6 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno durante 18 h. Después, la mezcla de reacción
se concentró en una corriente de nitrógeno, después se añadió
NH_{4}Cl acuoso saturado (30 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc
(3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera (25 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al
15% \rightarrow 70%/ hexano \rightarrow EtOAc, gradiente)
produjo 163 mg (al 58%) del producto 4b.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa
4
Se añadieron secuencialmente trietilamina (31
\mul, 0,22 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (15 \mul, 0,19
mmol) a una solución de 4b (80 mg, 0,15 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(1,1 ml) a temperatura ambiente. Después de 18 h a temperatura
ambiente, se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) y la mezcla
se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al
15%/hexano) produjo 53 mg (al 58%) del producto 12b.
Etapa
5
Se añadió cloruro de tetrabutilamonio (250 mg,
0,90 mmol) a una solución del producto 12b (53 mg, 0,087 mmol) en
tolueno (2,9 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 18
h. La mezcla enfriada se diluyó con salmuera (10 ml) y se extrajo
con EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La
purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 10% \rightarrow
50%/hexano, gradiente) produjo 33 mg (al 69%) del producto 13b y 10
mg (al 26%) del compuesto del título (14b).
Etapa
6
Se añadió HF-piridina (100
\mul) a una solución del producto 13a (33 mg, 0,060 mmol) en
CH_{3}CN (1,2 ml) en un vial de centelleo de plástico a
temperatura ambiente. Después de 18 h, la reacción se interrumpió
con NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x
15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La
purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 25%/hexano) produjo 25 mg
(al 96%) del compuesto del título (14b).
El producto del ejemplo 11 (14b, 10 mg, 0,023
mmol) se convirtió en el compuesto del título (15b, 3,0 mg (al 31%))
de acuerdo con el procedimiento en los Ejemplos 3 y 4
Se añadió paladio sobre carbón (al 10% en peso,
3 mg) a una solución del producto 14b (9,0 mg, 0,027 mmol) en EtOAc
(0,5 ml). Se estableció atmósfera de hidrógeno por vacío y recarga
con hidrógeno (5 x) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera
de hidrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través
de celite, lavando con EtOAc y el filtrado se concentró al vacío.
La purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 15%/hexano) produjo 2,5
mg (al 28%) del compuesto del título (16b).
El producto del ejemplo 13 (16b, 2,0 mg, 0,005
mmol) se convirtió en el compuesto del título (17b, 0,6 mg (al 31%))
de acuerdo con el procedimiento en los Ejemplos 3 y 4.
Preparación
1
Etapa
1
Se añadieron secuencialmente trietilamina (4,2
ml, 30 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1,9 ml, 24 mmol) a una
solución de éster arílico del ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5S)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-5-hidroxi-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-ciclopentil]-hept-5-enoico
(18, 9,94 g, 20 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) a 0ºC. La mezcla
de reacción se dejó calentar a ta. Después de 18 h a ta, la mezcla
de reacción se añadió a NaHCO_{3} acuoso saturado (200 ml) y el
CH_{2}Cl_{2} se retiró al vacío. La mezcla acuosa resultante se
extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Los extractos combinados se lavaron
con salmuera (100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y
se concentraron al vacío, produciendo 11,5 g (cuant.) del mesilato
19 en forma de un aceite de color amarillo pálido.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una mezcla de 19 (1,73 g, 3,01 mmol) y cloruro
de tetrabutilamonio (8,4 g, 30,2 mmol) en tolueno (100 ml) se agitó
a 50ºC. Después de 18 h, la reacción se enfrió a ta y se añadió
salmuera (150 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los
extractos combinados se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La
purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 10% \rightarrow 25%
\rightarrow 50%/hexano, gradiente) produjo 695 mg (al 45%) del
cloruro 20 junto con 223 mg (al 18%) del compuesto del título
(21).
Etapa
3
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (4,0 ml
de una solución 1,0 M de THF, 4,0 mmol) a una solución del producto
20 (695 mg, 1,35 mmol) en THF (5,4 ml) a 0ºC en atmósfera de
N_{2}. La mezcla de reacción se dejó calentar a ta. Después de 18
h a ta, se retiró THF en una corriente de N_{2}. Se añadió EtOAc
(100 ml) y la mezcla de reacción se lavó con H_{2}O (2 x 50 ml) y
salmuera (50 ml), después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y
se concentró al vacío. La purificación del residuo en bruto por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al
30%/hexano) produjo 392 mg (al 72%) del compuesto del título (21) en
forma de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadió DIAD (50 \mul, 0,26 mmol) a una
solución del alcohol 21 (88 mg, 0,22 mmol), trifenilfosfina (88 mg,
0,34 mmol) y
3,5-bis(trifluorometil)fenol (40
\mul, 0,26 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,1 ml). Después de agitar
durante una noche a ta, el disolvente se retiró en una corriente de
nitrógeno. El residuo se diluyó con EtOAc (25 ml), se lavó con
NaHCO_{3} acuoso saturado (3 x 10 ml) y salmuera (10 ml), después
la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía en
columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 10%/hexano)
produjo 112 mg (al 83%) del éter 22c deseado.
Etapa
2
Se añadió p-toluenosulfonato de piridinio
(PPT, 5 mg, 0,019 mmol) a una solución de 22c (112 mg, 0,18 mmol) en
metanol (1,8 ml) a ta en atmósfera de nitrógeno. La solución se
calentó a 50ºC durante una noche, después se enfrió y se concentró
al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en
columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 25%/hexano
\rightarrow EtOAc, gradiente) produjo 24 mg (al 25%) del producto
22c puro y 67 mg (al -70%) del producto 22c contaminado con el -10%
de una impureza ligeramente más polar.
Etapa
3
Se añadió hidróxido de litio (0,05 ml de de una
solución acuosa 1,0 M, 0,05 mmol) a una solución del éster 22c (9
mg, 0,017 mmol) en THF (0,17 ml). Después de agitar durante una
noche a ta, el disolvente se retiró en una corriente de nitrógeno.
Se añadió H_{2}O (2 ml), la mezcla se acidificó con HCl acuoso 1,0
M (0,5 ml) y la solución turbia resultante se extrajo con EtOAc (3 x
10 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (10 ml),
se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al
vacío, produciendo 8 mg (al 96%) del compuesto del título (15c).
Etapa
1
Se añadió paladio sobre carbón (al 10% en peso,
3 mg) a una solución del producto 23c (12 mg, 0,023 mmol) en EtOAc
(0,5 ml). Se estableció atmósfera de hidrógeno por vacío y recarga
con hidrógeno (5 x) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera
de hidrógeno durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través
de celite, lavando con EtOAc y el filtrado se concentró al vacío,
produciendo 12 mg (al 99%) de éster propílico 24c.
Etapa
2
Se añadió hidróxido de litio (0,1 ml de de una
solución acuosa 1,0 M, 0,1 mmol) a una solución del éster 24c (10
mg, 0,019 mmol) en THF (0,19 ml). La mezcla se calentó a 40ºC
durante 3 h, después se enfrió y el disolvente se retiró en una
corriente de nitrógeno. Se añadió H_{2}O (2 ml), la mezcla se
acidificó con HCl acuoso 1,0 M (0,5 ml) y la solución turbia
resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos
combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La
purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 25% \rightarrow
50%/hexano, gradiente) produjo 8,5 mg (al 85%) del material de
partida 24c y 1,3 mg (al 14%) del compuesto del título (17c).
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol 21 (86 mg, 0,21 mmol) y
2-naftol (37 mg, 0,26 mmol) se convirtieron en el
compuesto del título (15d) de acuerdo con los procedimientos del
Ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El alqueno 23d del Ejemplo 17, etapa 2 (21 mg,
0,047 mmol) se convirtió en 20 mg (al 94%) del éster propílico 24d
de acuerdo con etapa 1 del Ejemplo 16.
Etapa
2
El éster propílico 24d (19 mg, 0,043 mmol) en 2
mg (al 12%) del compuesto del título (17d) de acuerdo con el
procedimiento en los Ejemplos 3 y 4; también se recuperaron 8 mg (al
42%) del éster de partida (24d).
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol 21 (51 mg, 0,13 mmol) y
1-naftol (22 mg, 0,15 mmol) se convirtieron en el
compuesto del título (15e) de acuerdo con los procedimientos del
Ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
El alqueno 23e del Ejemplo 19, etapa 2 (16 mg,
0,036 mmol) se convirtió en el compuesto del título (17e) de acuerdo
con los procedimientos del Ejemplo 16; la segunda etapa se realizó a
40ºC durante 20 h.
El alcohol 21 (78 mg, 0,20 mmol) y
2-clorofenol (23 \mul, 0,23 mmol) se convirtieron
en el compuesto del título (15f) de acuerdo con los procedimientos
del Ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol 21 (78 mg, 0,20 mmol) y
3-clorofenol (24 \mul, 0,23 mmol) se convirtieron
en el compuesto del título (15 g) de acuerdo con los procedimientos
del Ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol 21 (78 mg, 0,20 mmol) y
4-clorofenol (29 mg, 0,23 mmol) se convirtieron en
el compuesto del título (15h) de acuerdo con los procedimientos del
Ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol 21 (100 mg, 0,25 mmol) y
3-trifluorometilfenol (36 \mul, 0,30 mmol) se
convirtieron en el compuesto del título (15i) de acuerdo con los
procedimientos del Ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol 21 (109 mg, 0,27 mmol) y
m-cresol (36 \mul, 0,33 mmol) se convirtieron en
el compuesto del título (15j) de acuerdo con los procedimientos del
Ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol 21 (105 mg, 0,26 mmol) y
3-isopropilfenol (43 \mul, 0,31 mmol) se
convirtieron en el compuesto del título (15k) de acuerdo con los
procedimientos del Ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol 21 (121 mg, 0,30 mmol) y
3-terc-butilfenol (54 mg, 0,36 mmol) se convirtieron en el
compuesto del título (151) de acuerdo con los procedimientos del
Ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol 21 (104 mg, 0,26 mmol) y
3-metoxifenol (34 \mul, 0,31 mmol) se convirtieron
en el compuesto del título (15m) de acuerdo con los procedimientos
del Ejemplo 15.
\newpage
Etapa 1 y
2
El alcohol 21 (70 mg, 0,18 mmol) y monobenzoil
resorcinol (43 mg, 0,20 mmol) se convirtieron en benzoato 23n de
acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15, etapas 1 y 2.
Etapa
3
Se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2 mg, 0,0017
mmol) a una solución del éster arílico 23n (17,5 mg, 0,034 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (0,34 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y
se añadió pirrolidina (3,1 ml, 0,037 mmol). Después de 15 min a
0ºC, el disolvente se retiró en una corriente de nitrógeno. Se
añadieron H_{2}O (2 ml) y HCl acuoso 1,0 M (1 ml) y la mezcla se
extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron
con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y
se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al
60% \rightarrow 80%/hexano \rightarrow EtOAc \rightarrow MeOH
al 10%/EtOAc, gradiente) produjo 1,7 mg (al 11%) del compuesto del
título (15n).
\vskip1.000000\baselineskip
El éster 23n del Ejemplo 29, etapa 2 se
convirtió en el compuesto del título (15o) de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 15, etapa 3.
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol 21 (130 mg, 0,32 mmol) y
4-cumilfenol (83 mg, 0,39 mmol) se convirtieron en
el compuesto del título (15p) de acuerdo con los procedimientos del
Ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol 21 (153 mg, 0,38 mmol) y
2,3-dimetilfenol (56 mg, 0,46 mmol) se convirtieron
en el compuesto del título (15q) de acuerdo con los procedimientos
del Ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol 21 (117 mg, 0,29 mmol) y
2,4-dimetilfenol (42 \mul, 0,35 mmol) se
convirtieron en el compuesto del título (15r) de acuerdo con los
procedimientos del Ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol 21 (118 mg, 0,29 mmol) y
2,5-dimetilfenol (43 mg, 0,35 mmol) se convirtieron
en el compuesto del título (15s) de acuerdo con los procedimientos
del Ejemplo 15.
\newpage
El alcohol 21 (131 mg, 0,33 mmol) y
2,6-dimetil fenol (50 mg, 0,41 mmol) se convirtieron
en el compuesto del título (15t) de acuerdo con los procedimientos
del Ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol 21 (112 mg, 0,28 mmol) y
3,5-dimetilfenol (41 mg, 0,34 mmol) se convirtieron
en el compuesto del título (15u) de acuerdo con los procedimientos
del Ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol 21 (150 mg, 0,37 mmol) y
3,4-dimetilfenol (55 mg, 0,45 mmol) se convirtieron
en el compuesto del título (15v) de acuerdo con los procedimientos
del Ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol 21 (70 mg, 0,18 mmol) y
3,4,5-trimetilfenol (28 mg, 0,21 mmol) se
convirtieron en el compuesto del título (15w) de acuerdo con los
procedimientos del Ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol 21 (33 mg, 0,082 mmol) y
4-cloro-3,5-dimetilfenol
(15 mg, 0,096 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15x)
de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol 21 (78 mg, 0,20 mmol) y
4-cloro-1-naftnol
(40 mg, 0,22 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15y)
de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol 21 (78 mg, 0,20 mmol) y
3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometilfenol
(49 mg, 0,23 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15z)
de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol 21 (155 mg, 0,39 mmol) y
4-hidroxibenzaldehído (55 mg, 0,45 mmol) se
convirtieron en el compuesto del título (15aa) de acuerdo con los
procedimientos del Ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadieron secuencialmente borohidruro sódico
(1,8 mg, 0,048 mmol) y metanol (0,05 ml) a una solución del
aldehído 22aa del Ejemplo 42, etapa 1 (25 mg, 0,048 mmol) a 0ºC.
Después de 5 min a 0ºC, la reacción se interrumpió mediante la
adición de HCl acuoso 1,0 M (0,5 ml). La mezcla se diluyó con
H_{2}O y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos
combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al
30%/hexano) produjo 15 mg (60%) del alcohol 22bb.
Etapa
2
El alcohol 22bb (15 mg, 0,030 mmol) se convirtió
en 10 mg (al 80%) del diol 23bb de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 15, etapa 2.
Etapa
3
El diol éster 23bb (10 mg, 0,024 mmol) se
convirtió en 9 mg (al 99%) del compuesto del título (15bb) de
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15, etapa 3.
Etapa
1
Se añadió cloruro de n-propilmagnesio
(solución 2,0 M en Et_{2}O, 30 \mul, 0,06 mmol) a una solución
del aldehído 22aa del Ejemplo 42, etapa 1 (30 mg, 0,059 mmol) en THF
(0,3 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de 2 h a 0ºC, la
reacción se interrumpió mediante la adición de NH_{4}Cl acuoso
saturado (5 ml) y THF se retiró en una corriente de nitrógeno. La
mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos
combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío,
produciendo 32 mg (al 98%) del alcohol 22cc.
Etapa
2
El éter 22cc (32 mg, 0,058 mmol) se convirtió en
4 mg (al 15%) del diol 23cc y 20 mg (al 72%) de éter metílico 23dd
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15, etapa 2.
Etapa
3
El éster 23cc (4 mg, 0,009 mmol) se convirtió en
3 mg (al 82%) del compuesto del título (15cc) de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 15, etapa 3.
El éster 23dd del Ejemplo 44, etapa 2 (10 mg,
0,021 mmol) se convirtió en 8,5 mg (al 92%) del compuesto del título
(15dd) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15, etapa 3.
Etapa
1
La adición de bromuro de pentilmagnesio (2,0 M
en Et_{2}O, 20 \mul, 0,04 mmol) al aldehído 22aa del Ejemplo
42, etapa 1 (19 mg, 0,038 mmol) se realizó de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 44, etapa 1, produciendo 5 mg (al 23%) del
alcohol 22ee.
Etapa
2
Se añadió una mezcla de ácido acético, THF y
H_{2}O (4:2:1, 0,2 ml) al alcohol 22ee (5 mg, 0,009 mmol) y la
mezcla resultante se calentó a 40ºC durante una noche. Después de 18
h, la reacción se dejó enfriar a ta, después se añadió tolueno (5
ml) y la mezcla se concentró al vacío. La purificación del residuo
en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice (EtOAc al 35%/hexano) produjo 2 mg (al 47%) del diol
23ee.
Etapa
3
El éster 23ee (3 mg, 0,004 mmol) se convirtió en
1,8 mg (al 98%) del compuesto del título (15ee) de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 15, etapa 3.
Se convirtieron bromuro de metilmagnesio (3,0 M
en Et_{2}O, 20 \mul, 0,06 mmol) y el aldehído 22aa del Ejemplo
42, etapa 1 (22 mg, 0,044 mmol) en el compuesto del título (15ff )
de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo
46.
46.
El alcohol 21 (206 mg, 0,51 mmol) y
3-hidroxibenzaldehído (73 mg, 0,60 mmol) se
convirtieron en el compuesto del título (15 gg) de acuerdo con los
procedimientos del Ejemplo 15.
El aldehído 22gg del Ejemplo 48, etapa 1 se
convirtió en el compuesto del título (15hh) de acuerdo con los
procedimientos del Ejemplo 43.
Etapa
1
La adición de bromuro de pentilmagnesio (2,0 M
en Et_{2}O, 32 ml, 0,064 mmol) al aldehído 22gg del Ejemplo 48,
etapa 1 (16 mg, 0,032 mmol) se realizó de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 44, etapa 1, produciendo 17 mg (al 100%)
del alcohol 22ii.
\newpage
Etapa
2
El éter 22ii (17 mg, 0,032 mmol) se convirtió en
11 mg (al 70%) de diol 23ii de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 15, etapa 2.
Etapa
3
El éster 23ii (11 mg, 0,022 mmol) se convirtió
en 9 mg (al 89%) del compuesto del título (15ii) de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 15, etapa 3.
El cloruro de isopropilmagnesio (2,0 M en
Et_{2}O, 30 \mul, 0,06 mmol) y el aldehído 22 gg del Ejemplo 48,
etapa 1 (15,5 mg, 0,031 mmol) se convirtieron en el compuesto del
título (15jj) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 50.
El cloruro de n-propilmagnesio (2,0 M en
Et_{2}O, 30 \mul, 0,06 mmol) y el aldehído 22gg del Ejemplo 48,
etapa 1 (15,7 mg, 0,031 mmol) se convirtieron en el compuesto del
título (15kk) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 50.
El cloruro de bencilmagnesio (2,0 M en THF, 35
\mul, 0,07 mmol) y el aldehído 22gg del Ejemplo 48, etapa 1 (17,5
mg, 0,035 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15ll) de
acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 50.
El bromuro de metilmagnesio (3,0 M en Et_{2}O,
21 \mul, 0,063 mmol) y el aldehído 22gg del Ejemplo 48, etapa 1
(15,7 mg, 0,031 mmol) se convirtieron en el compuesto del título
(15mm) de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 50.
El alcohol 21 (150 mg, 0,37 mmol) y
2-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-fenol
(véase Ankala, S. V. y Fenteany, G., Tetrahedron Lett. 2002, 43,
4729-4732, 104 mg, 0,43 mmol) se convirtieron en el
compuesto del título (15nn) de acuerdo con los procedimientos del
Ejemplo 15.
Etapa 1: El alcohol 21 (73 mg, 0,18 mmol) y
2,6-dimetil-4-hidroxibenzaldehído
(32 mg, 0,21 mmol) se convirtieron en 53 mg (al 54%) del aldehído
22oo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15, etapa 1.
Etapa 2: El aldehído 22oo (53 mg, 0,10 mmol) se
convirtió en 53 mg (cuant.) del alcohol 22pp de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 43, etapa 1.
\newpage
Etapa 3: El alcohol 22pp (24 mg, 0,045 mmol) se
convirtió en 5 mg (al 52%) de diol 23pp de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 46, etapa 2.
Etapa 4: El éster 23pp (10 mg, 0,022 mmol) se
convirtió en 5 mg (al 53%) del compuesto del título (15pp) de
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15, etapa 3.
Etapa 1: El alcohol 22pp del Ejemplo 56, etapa 2
(22 mg, 0,041 mmol) se convirtió en 10 mg (al 52%) del éter
metílico 23qq xx de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15,
etapa 2.
Etapa 2: El éster 23qq (10 mg, 0,022 mmol) se
convirtió en 5 mg (al 53%) del compuesto del título (15qq) de
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15, etapa 3.
El alcohol 21 (100 mg, 0,25 mmol) y
4-hidroxiindanona (43 mg, 0,29 mmol) se convirtieron
en el compuesto del título (15rr) de acuerdo con los procedimientos
del Ejemplo 15.
Etapa 1: La cetona 22rr del ejemplo 58, etapa 1
(55 mg, 0,10 mmol) se convirtió en 11 mg (al 20%) del alcohol 22ss
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 43, etapa 1; la reacción
se realizó durante 30 min, y también se aislaron 35 mg (al 64%) de
la cetona de partida 22rr.
Etapa 2: El éter 22ss (11 mg, 0,021 mmol) se
convirtió en 5 mg (54%) del diol 23ss de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 15, etapa 2.
Etapa 3: El éster 23ss (5 mg, 0,01 mmol) se
convirtió en 4 mg (88%) del compuesto del título (15ss) de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 15, etapa 3.
El alcohol 21 (127 mg, 0,32 mmol) y
5-hidroxi-1-tetralona
(62 mg, 0,38 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15tt)
de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15 y el Ejemplo 43,
etapa 1; la etapa de reducción se realizó después de la hidrólisis
por PPT y antes de la saponificación con éster.
Etapa
1
Se añadieron secuencialmente trietilamina (0,63
ml, 4,5 mmol), dimetilaminopiridina (37 mg, 0,30 mmol) y anhídrido
acético (0,43 ml, 4,5 mmol) a una solución de alcohol de
2-hidroxifenetilo (25a, 417 mg, 3,0 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (6 ml). Después de agitar a ta durante una noche,
la reacción se interrumpió con NaHCO_{3} acuoso saturado y se
extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos combinados se lavaron con
H_{2}O y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y
se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al
30%/hexano) produjo 355 mg (al 53%) del diacetato 26a.
Etapa
2
Se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) a
una solución del diacetato 26a (355 mg, 1,60 mmol) en MeOH (4 ml) y
la mezcla se agitó durante una noche. Después de 24 h, la reacción
se diluyó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos
combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron
al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en
columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 35%/hexano)
produjo 90 mg (al 31%) de fenol 27a.
Etapas
3-5
El alcohol 21 (166 mg, 0,41 mmol) y el fenol 27a
(90 mg, 0,50 mmol) se convirtieron en el compuesto del título (15uu)
de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 15.
El
2-(3-hidroxifenil)etanol (25b) se convirtió
en el compuesto del título (15vv) de acuerdo con los procedimientos
del Ejemplo 61.
El alcohol 21 (140 mg, .035 mmol) y
2-(4-hidroxifenil)-acetato de etilo
(véase Procopiou y col. J. Org. Chem. 1998, 63,
2342-2347, 76 mg, 0,42 mmol) se convirtieron en el
compuesto del título (15ww) de acuerdo con los procedimientos del
Ejemplo 15.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
Etapa
1
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,04 ml,
0,48 mmol) a una solución de ácido
3-cloro-5-hidroxi-benzoico
(28, 500 mg, 2,9 mmol) en MeOH (3,5 ml) y la solución resultante se
calentó a reflujo durante 5,5 h. La reacción se dejó enfriar a ta y
después se repartió entre NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml) y
EtOAc (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo
con EtOAc (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron
con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron al vacío, produciendo 540 mg (al 99%) del éster
29.
Etapa
2
Se añadieron diisopropiletilamina (0,37 ml, 2,1
mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo cloruro
(250 mg, 1,7 mmol) a una solución de fenol 29 (280 mg, 1,5 mmol) en
DMF (1 ml) a 0ºC. Después de 1 h, la mezcla de reacción se vertió
en EtOAc (50 ml) y H_{2}O (25 ml). Las fases se separaron y la
fase orgánica se lavó con H_{2}O (25 ml) y salmuera (20 ml),
después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La
purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice (hexano \rightarrow EtOAc al
5%/hexano) produjo 449 mg (al 99%) del silil éter 30.
Etapa
3
Se añadió una solución del éster 30 (220 mg,
0,73 mmol) en THF (1 ml) mediante una jeringa a una suspensión de
LiBH_{4} (24 mg, 1,1 mmol) en THF (0,5 ml) a 0ºC. La solución se
calentó a reflujo. La reacción se enfrió a ta y se vertió en una
mezcla de hielo y ácido acético al 10%. La mezcla se extrajo con
EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con H_{2}O y salmuera,
después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La
purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 10%/hexano) produjo 149
mg (al 75%) del alcohol 31.
Etapa
4
Se añadieron secuencialmente piridina (49
\mul, 0,61 mmol) y cloruro de acetilo (43 \mul, 0,61 mmol) a
una solución del alcohol 31 (150 mg, 0,55 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(1,0 ml). Después de 5 min, la mezcla de reacción se repartió entre
NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) y CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Las
fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(2 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera
(10 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al
vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en
columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 10%/hexano)
produjo 135 mg (al 78%) del acetato 32.
Etapa
5
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en
THF, 1,28 ml, 1,28 mmol) a una solución del silil éter 32 (135 mg,
0,43 mmol) en THF (1,0 ml) y la reacción se dejó en agitación
durante una noche a ta. Después, la reacción se repartió entre
H_{2}O (10 ml) y EtOAc (20 ml). Las fases se separaron y la fase
orgánica se lavó con H_{2}O (2 x 15 ml) y salmuera (10 ml),
después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al vacío. La
purificación del residuo en bruto por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 20%/hexano) produjo 40
mg (al 56%) del compuesto del título (33).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1: El alcohol 21 (80 mg, 0,20 mmol) y el
fenol 33 de la Preparación 2 (40 mg, 0,24 mmol) se convirtieron en
70 mg (al 60%) del éter 22xx de acuerdo con el procedimiento del
Ejemplo 15, etapa 1.
Etapa 2: El éster 22xx (70 mg, 0,12 mmol) se
convirtió en 60 mg (impuro, contaminado con PPh_{3}) del ácido 34
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 29, etapa 3.
Etapa 3: El éter 34 (30 mg, 0,55 mmol) se
convirtió en 5 mg (al 20%) del compuesto del título (15 xx) de
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15, etapa 2.
\vskip1.000000\baselineskip
El acetato 15xx del Ejemplo 64 (1,7 mg, 0,037
mmol) se convirtió en 1,3 mg (al 84%) del compuesto del título
(15yy) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 15, etapa 3; el
tiempo de reacción fue de 2 h.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
Etapa
1
Se añadió una solución de cloruro de
4-metoxibencilo (0,22 ml, 1,6 mmol) en DMF (2 ml) a
una mezcla de
4-hidroxi-2,6-dimetilbenzaldehído
(35, 200 mg, 1,33 mmol) y K_{2}CO_{3} (460 mg, 3,32 mmol) en
DMF (8 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante 2 h, después se
enfrió a ta y se repartió entre H_{2}O acuoso saturado (25 ml) y
EtOAc (40 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo
con EtOAc (40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
H_{2}O y salmuera, después se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al
20%/hexano) produjo 326 mg (al 91%) del producto 36.
Etapa
2
Se añadió terc-butóxido potásico
(104 mg, 0,93 mmol) a una solución de cloruro de
metoximetiltrifenilfosfonio (152 mg, 0,444 mmol) en THF (2 ml) a
0ºC. Después de 30 min a 0ºC, se añadió una solución del aldehído 36
(100 mg, 0,37 mmol) en THF (1 ml). La mezcla de reacción se dejó
calentar a ta y se agitó durante una noche. La reacción se
interrumpió a 0ºC mediante la adición lenta de H_{2}O y después se
repartió entre HCl acuoso al 10% (20 ml) y EtOAc (40 ml). Las fases
se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (40 ml). Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera,
después se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al
vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en
columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 20%/hexano)
produjo 83 mg (al 76%) del enol éter 37.
Etapa
3
Se añadió HCl acuoso 0,1 M (90 \mul, 0,09
mmol) a una solución del enol éter 37 (83 mg, 0,28 mmol) en dioxano
(2,8 ml). Después de 1 h a ta, la mezcla se calentó a 60ºC durante
2,5 h. La mezcla de reacción se repartió entre NaHCO_{3} acuoso
saturado (10 ml) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Las fases se separaron
y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml). Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera
después se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al
vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en
columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 30%/hexano)
produjo 23 mg (al 29%) del aldehído 38.
Etapa
4
Se añadió borohidruro sódico (15 mg, 0,40 mmol)
a una solución del aldehído 38 (75 mg, 0,26 mmol) en MeOH (3,4 ml)
a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a ta. Después de 20 min a ta, la
reacción se enfrió a 0ºC y se interrumpió mediante la adición lenta
de H_{2}O. Después, la mezcla se diluyó con H_{2}O (20 ml) y se
extrajo con EtOAc (2 x 35 ml). La fase orgánica combinada se lavó
con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró al
vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía en
columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 50%/hexano)
produjo 63 mg (al 84%) del alcohol 39.
Etapa
5
El alcohol 39 (63 mg, 0,22 mmol) se convirtió en
71 mg (al 99%) del acetato 40 de acuerdo con el procedimiento de
Preparación 2, etapa 4.
Etapa
6
Se añadió
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
(DDQ, 23 mg, 0,10 mmol) a una mezcla del éter 40 (30 mg, 0,091
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,9 ml) y H_{2}O (47 \mul) a 0ºC.
Después de 1 h a 0ºC, la reacción se dejó calentar a ta. Después de
4 h a ta, la reacción se interrumpió con NaHCO_{3} acuoso saturado
(10 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los
extractos combinados se lavaron con H_{2}O y salmuera después se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. La
purificación del residuo por cromatografía en columna ultrarrápida
sobre gel de sílice (EtOAc al 30%/hexano) produjo 10 mg (al 53%) del
compuesto del título (41).
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol 21 (60 mg, 0,15 mmol) y el fenol 41
de la Preparación 3 (26 mg, 0,13 mmol) se convirtieron en el
compuesto del título de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo
15.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(7 \mul, 0,05 mmol) a una solución del ácido 15b del Ejemplo 12
(12,5 mg, 0,03 mmol) en acetona (0,3 ml) a ta. Después de 5 min, se
añadió 2-yodopropano (15 ml, 0,15 mmol). Después de
18 h a ta, el disolvente se retiró en una corriente de nitrógeno. El
residuo se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con HCl acuoso 1,0 M
(10 ml) y salmuera (10 ml), después se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró al
vacío.
vacío.
La purificación del residuo por cromatografía
ultrarrápida en columna sobre gel sílice (EtOAc al 25%/hexano
\rightarrow EtOAc, gradiente) produjo 10 mg (al 73%) del compuesto
del título (42b) junto con 2,5 mg (al 20%) del material de partida
recuperado 15b.
El ácido 15c del Ejemplo 15 (7 mg, 0,14 mmol) se
convirtió en 7 mg (al 92%) del compuesto del título (42c) de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 67.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido 15i del Ejemplo 24 (17 mg, 0,04 mmol)
se convirtió en 15 mg (al 80%) del compuesto del título (42i) de
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 67.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido 15u del Ejemplo 36 (47 mg, 0,13 mmol)
se convirtió en el compuesto del título (42u) de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 67.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1: El ácido 15aa del Ejemplo 42 (10 mg,
0,026 mmol) se convirtió en 6,5 mg (al 59%) del éster isopropílico
42aa de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 67.
Etapa 2: El aldehído 42aa (6,5 mg, 0,015 mmol)
se convirtió en 5,4 mg (al 83%) del compuesto del título (42bb) de
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 43, etapa 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron experimentos de unión competitiva
en un medio que contenía solución salina equilibrada de Hank, Hepes
20 mM, pH 7,3, membranas (\sim60 \mug de proteína) o 2x10^{5}
células de células HEK 293 que expresan de forma estable receptores
de EP2 humanos, [^{3}H]PGE2 (10 nM) y diversas
concentraciones de compuesto de ensayo en un volumen total de 300
\mul. Las mezclas de reacción se incubaron a 23ºC durante 60
minutos, y se filtraron en filtros Whatman GF/B al vacío. Los
filtros se lavaron tres veces con 5 ml de tampón enfriado con hielo
que contenía Tris/HCl 50 mM (pH 7,3). La unión no específica se
estimó en presencia de exceso de PGE2 no marcado (10 \muM). Los
datos de unión se ajustaban al modelo de unión para una única clase
de sitios de unión, usando análisis de regresión no lineal. Los
valores de CI_{50} obtenidos de este modo se convirtieron en Ki
usando la ecuación de Ki = (CI_{50}/(1+[L]/K_{D}) en la que [L]
representa la concentración de PGE2 (10 nM) y K_{D} la constante
de disociación para [3H]PGE2 en receptores de EP2 humanos (40
nM).
\vskip1.000000\baselineskip
Células HEK-293 que expresan de
forma estable el receptor de FP humano o felino, o los receptores de
EP_{1}, EP_{2}, o EP_{4} se lavaron con tampón TME, se
rasparon del fondo de los matraces, y se homogeneizaron durante 30
segundos usando un aparato Brinkman PT 10/35 polytron. Se añadió
tampón TME para conseguir un volumen final de 40 ml en los tubos de
centrífuga (la composición de TME es base TRIS 100 mM, MgCl_{2} 20
mM, EDTA 2 M; se añade HCl 10 N para conseguir un pH de 7,4).
El homogeneizado celular se centrifugó a 19000
r.p.m. durante 20 minutos a 4ºC usando un rotor Beckman
Ti-60. El sedimento resultante se resuspendió en
tampón TME para dar una concentración final de proteína de 1 mg/ml,
según lo determinado mediante ensayo de Biorad. Se realizaron
ensayos de unión competitiva a radioligando frente a
[^{3}H-]17-fenil PGF_{2 \alpha}, (5 nM) en un
volumen de 100 \mul durante 60 minutos. Las reacciones de unión
se iniciaron añadiendo fracción de la membrana plasmática. La
reacción se interrumpió mediante la adición de 4 ml de tampón
TRIS-HCl enfriado con hielo y la rápida filtración a
través de filtros de fibra de vidrio GF/B usando un recolector de
células Brandel. Los filtros se lavaron 3 veces con tampón enfriado
con hielo y se secaron en un horno durante una hora.
Se usó [^{3}H-] PGE_{2} (actividad
específica 180 Ci mmol) como radioligando para receptores de EP. Se
empleó [^{3}H] 17-fenil PGF_{2 \alpha} para
estudios de unión al receptor de FP. Se realizaron por duplicado
estudios de unión empleando receptores de EP_{1}, EP_{2},
EP_{4} y FP en al menos tres experimentos diferentes. Se usó un
volumen de ensayo de 200 \mul. Las incubaciones fueron durante 60
minutos a 25ºC y se interrumpieron mediante la adición de 4 ml de
TRIS-HCl 50 mM enfriado con hielo, seguida de
filtración rápida a través de filtros Whatman GF/B y tres lavados
adicionales con 4 ml en un recolector de células (Brandel). Se
realizaron estudios de competición usando una concentración final de
[^{3}H]-PGE_{2} 5 nM, o [^{3}H]
17-fenil PGF_{2 \alpha} 5 nM y la unión no
específica se determinó con 10^{-5} M de PGE_{2} no marcado, o
17-fenil PGF_{2 \alpha}, de acuerdo con el subtipo
de receptor estudiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Células HEK-293(EBNA),
que expresan de forma estable un tipo o subtipo de receptores de
prostaglandina humanos recombinantes (receptores de prostaglandina
expresados: hDP/Gqs5; hEP_{1}; hEP_{2}/Gqs5; hEP_{3A}/Gqi5;
hEP_{4}/Gqs5; hFP; hIP; hTP), se cultivaron en placas de cultivo
de 100 mm en medio DMEM con alta concentración de glucosa que
contenía el 10% de suero fetal bovino, 1-glutamina 2
mM, 250 \mug/ml de geneticina (G418) y 200 \mug/ml de
higromicina B como marcadores de selección, y 100 unidades/ml de
penicilina G, 100 \mug/ml de estreptomicina y 0,25 \mug/ml de
anfotericina B.
Se sembraron las células a una densidad de
5x10^{4} células por pocillo en placas de 96 pocillos Biocoat® de
fondo transparente y paredes negras recubiertas con
Poli-D-lisina
(Becton-Dickinson) y se les dejó unirse durante una
noche en una incubadora a 37ºC. Las células se lavaron a
continuación dos veces con tampón HBSS-HEPES
(Solución salina equilibrada de Hanks sin bicarbonato y rojo fenol,
HEPES 20 mM, pH 7,4) usando un lavador de placas Denley Cell
(Labsystems). Después de 45 minutos de carga de tinte en la
oscuridad, usando el tinte sensible a calcio Fluo-4
AM a una concentración final de 2 \muM, las placas se lavaron
cuatro veces con tampón HBSS-HEPES para retirar el
exceso de tinte dejando 100 \mul en cada pocillo. Las placas se
re-equilibraron a 37ºC durante unos pocos
minutos.
Las células se excitaron con un láser de Argón a
488 nm, y se midió la emisión a través de un filtro de emisión de
510-570 nm de ancho de banda (FLIPR^{TM},
Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Se añadió solución del fármaco
en un volumen de 50 \mul a cada pocillo para dar la concentración
final deseada. El aumento máximo de la intensidad de fluorescencia
se registró para cada pocillo. En cada placa, cuatro pocillos
servían cada uno como controles negativo (tampón
HBSS-HEPES) y positivo (agonistas convencionales:
BW245C (hDP); PGE_{2} (hEP_{1}; hEP_{2}/Gqs5;
hEP_{3A}/Gqi5; hEP_{4}/Gqs5); PGF_{2 \alpha} (hFP);
carbaciclina (hIP); U-46619 (hTP), dependiendo del
receptor). El cambio máximo de fluorescencia en cada pocillo que
contenía fármaco se expresó a continuación con respecto a los
controles.
Los compuestos se ensayaron en formato de alto
rendimiento (HTS) o de respuesta a la concentración (CoRe). En el
formato HTS, se examinaron cuarenta y cuatro compuestos por placa
por duplicado a una concentración de 10^{-5} M. Para generar
curvas de respuesta a la concentración, se ensayaron cuatro
compuestos por placa por duplicado en un intervalo de concentración
entre 10^{-5} y 10^{-11} M. Los valores duplicados se
promediaron. En cada formato, HTS o CoRe, cada compuesto se ensayó
en al menos 3 placas diferentes usando células de diferentes pases
para dar un n \geq 3.
Los resultados de los estudios de unión y
actividad, presentados en la Tabla 1 a continuación, demuestran que
los compuestos descritos en este documento son agonistas de
prostaglandina EP_{2} selectivos y son, por lo tanto, útiles para
el tratamiento de glaucoma, hipertensión ocular, las demás
enfermedades o afecciones descritas en este documento. Todos los
compuestos individuales representados en las Tablas, y sales
farmacéuticamente aceptables o profármacos en ellas, se contemplan
específicamente para su uso en las composiciones, métodos y
medicamentos descritos en este documento, o como realizaciones de
compuestos individuales, por sí mismos.
Se ensayó el ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico
(15b) a múltiples concentraciones en perros normotensos,
dosificación una vez al día durante 5 días. Al 0,05%, la
disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 4,3 mm de Hg
(30%) a las 6 h; el valor de OSH máximo fue de 0,6 a las 6 h. Al
0,1%, la disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 4,8
mm de Hg (34%) a las 102 h; el valor de OSH máximo fue de 1,3 a las
6 h. Este compuesto también se ensayó en monos hipertensos
inducidos con láser, usando una única dosis diaria. Al 0,1%, la
disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 6 mm de Hg
(19%) a las 6 h.
Se ensayó el éster isopropílico del ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico
(42b) en perros normotensos al 0,05%, dosificación una vez al día
durante 5 días. La disminución máxima de la presión intraocular
(IOP) desde el valor inicial fue de 3 mm de Hg (19%) a las 6 h; el
valor máximo de hiperemia superficial ocular (OSH) fue de 0,6 a las
74 h. Este compuesto también se ensayó en monos hipertensos
inducidos con láser, usando una única dosis diaria. Al 0,01%, la
disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 6 mm de Hg
(16%) a las 6 h.
Se ensayó el ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenoximetil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-
hept-5-enoico (15c) en perros normotensos al 0,1%, dosificación una vez al día durante 5 días. La disminución máxima de la presión intraocular (IOP) desde el valor inicial fue de 4,8 mm de Hg (35%) a las 100 h; el valor máximo de hiperemia superficial ocular (OSH) fue de 0,9 a las 52 h. Este compuesto también se ensayó en monos hipertensos inducidos con láser, usando una única dosis diaria. Al 0,1%, la disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 11 mm de Hg (30%) a las 6 h.
hept-5-enoico (15c) en perros normotensos al 0,1%, dosificación una vez al día durante 5 días. La disminución máxima de la presión intraocular (IOP) desde el valor inicial fue de 4,8 mm de Hg (35%) a las 100 h; el valor máximo de hiperemia superficial ocular (OSH) fue de 0,9 a las 52 h. Este compuesto también se ensayó en monos hipertensos inducidos con láser, usando una única dosis diaria. Al 0,1%, la disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 11 mm de Hg (30%) a las 6 h.
Se ensayó el éster isopropílico del ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenoximetil)-5-cloro-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico
(42c) en perros normotensos al 0,03%, dosificación una vez al día
durante 5 días. La disminución máxima de la presión intraocular
(IOP) desde el valor inicial fue de 2,3 mm de Hg (14%) a las 100 h;
el valor máximo de hiperemia superficial ocular (OSH) fue de 0,7 a
las 78 h. Este compuesto también se ensayó en monos hipertensos
inducidos con láser, usando una única dosis diaria. Al 0,03%, la
disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 4 mm de Hg
(11%) a las 6 h.
Se ensayó el ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(naftalen-1-iloximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico
(15e) en perros normotensos al 0,1%, dosificación una vez al día
durante 5 días. La disminución máxima de la presión intraocular
(IOP) desde el valor inicial fue de 5,8 mm de Hg (41%) a las 6 h; el
valor máximo de hiperemia superficial ocular (OSH) fue de 0,8 a las
54 h. Este compuesto también se ensayó en monos hipertensos
inducidos con láser, usando una única dosis diaria. Al 0,1%, la
disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 11,8 mm de
Hg (31%) a las 6 h.
Se ensayó el ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico
(15u) en perros normotensos al 0,1%, dosificación una vez al día
durante 5 días. La disminución máxima de la presión intraocular
(IOP) desde el valor inicial fue de 6,5 mm de Hg (46%) a las 52 h;
el valor máximo de hiperemia superficial ocular (OSH) fue de 1,2 a
las 28 h. Este compuesto también se ensayó en monos hipertensos
inducidos con láser, usando una única dosis diaria. Al 0,1%, la
disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 9 mm de Hg
(25%) a las 2 h.
Se ensayó el éster isopropílico del ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dimetil-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico
(42u) en perros normotensos al 0,1%, dosificación una vez al día
durante 5 días. La disminución máxima de la presión intraocular
(IOP) desde el valor inicial fue de 4,3 mm de Hg (30%) a las 30 h;
el valor máximo de hiperemia superficial ocular (OSH) fue de 0,9 a
las 74 h. Este compuesto también se ensayó en monos hipertensos
inducidos con láser, usando una única dosis diaria. Al 0,1%, la
disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 8 mm de Hg
(23%) a las 6 h.
Se ensayó el ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico
(15i) en perros normotensos al 0,1%, dosificación una vez al día
durante 5 días. La disminución máxima de la presión intraocular
(IOP) desde el valor inicial fue de 2,5 mm de Hg (16%) a las 78 h;
el valor máximo de hiperemia superficial ocular (OSH) fue de 0,5 a
las 6 h. Este compuesto también se ensayó en monos hipertensos
inducidos con láser, usando una única dosis diaria. Al 0,1%, la
disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 10,8 mm de
Hg (28%) a las 6 h.
Se ensayó el éster isopropílico del ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico
(42i) en perros normotensos al 0,1%, dosificación una vez al día
durante 5 días. La disminución máxima de la presión intraocular
(IOP) desde el valor inicial fue de 2,7 mm de Hg (19%) a las 2 h; el
valor máximo de hiperemia superficial ocular (OSH) fue de 0,6 a las
50 h. Este compuesto también se ensayó en monos hipertensos
inducidos con láser, usando una única dosis diaria. Al 0,1%, la
disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 4,7 mm de
Hg (14%) a las 6 h.
Se ensayó el ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-
enoico (15bb) en perros normotensos al 0,1%, dosificación una vez al día durante 5 días. La disminución máxima de la presión intraocular (IOP) desde el valor inicial fue de 2,8 mm de Hg (20%) a las 98 h; el valor máximo de hiperemia superficial ocular (OSH) fue de 0,6 a las 98 h. Este compuesto también se ensayó en monos hipertensos inducidos con láser, usando una única dosis diaria. Al 0,1%, la disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 2 mm de Hg (6%) a las 6 h.
enoico (15bb) en perros normotensos al 0,1%, dosificación una vez al día durante 5 días. La disminución máxima de la presión intraocular (IOP) desde el valor inicial fue de 2,8 mm de Hg (20%) a las 98 h; el valor máximo de hiperemia superficial ocular (OSH) fue de 0,6 a las 98 h. Este compuesto también se ensayó en monos hipertensos inducidos con láser, usando una única dosis diaria. Al 0,1%, la disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 2 mm de Hg (6%) a las 6 h.
Se ensayó el éster isopropílico del ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-(4-hidroximetil-fenoximetil)-ciclopentil]-hept-5-enoico
(42bb) en perros normotensos al 0,1%, dosificación una vez al día
durante 5 días. La disminución máxima de la presión intraocular
(IOP) desde el valor inicial fue de 4,6 mm de Hg (33%) a las 100 h;
el valor máximo de hiperemia superficial ocular (OSH) fue de 0,6 a
las 30 h. Este compuesto también se ensayó en monos hipertensos
inducidos con láser, usando una única dosis diaria. Al 0,1%, la
disminución de IOP máxima desde el valor inicial fue de 5,5 mm de
Hg (16%) a las 6 h.
\vskip1.000000\baselineskip
Además de cualquier y todas las realizaciones
que se describen en este documento, se consideran específicamente
las siguientes realizaciones.
Una realización es el uso de un compuesto en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de glaucoma o
hipertensión ocular en un mamífero, comprendiendo dicho
compuesto
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un
profármaco;
en el que Y es un grupo funcional ácido
orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12
átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que
comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional
tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o
-CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en las que 1 ó 2
átomos de carbono pueden estar sustituidos por S u O; o A es
-(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}-
en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o
es de 1 a 4, y en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u
O;
B es C=O, CH_{2}, CHOH, CHCl, CHF, CHBr o
CHCN;
G es OH o H; y
D es arilo o heteroarilo.
En otra realización D es fenilo.
En otra realización D es clorofenilo.
En otra realización D es
3,5-diclorofenilo.
En otra realización D es fenilo sin
sustituir.
En otra realización A es
-(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o
-CH_{2}C\equiv-C-(CH_{2})_{3}-.
En otra realización B es C=O.
En otra realización B es CHCl.
\newpage
En otra realización dicho compuesto
comprende
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un
profármaco;
en la que Y es un grupo funcional ácido
orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12
átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que
comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional
tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o
-CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en las que 1 ó 2
átomos de carbono pueden estar sustituidos por S o O; o A es
-(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}-
en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o
es de 1 a 4, y
en la que un CH_{2} puede estar sustituido por
S u O;
B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo,
isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi,
NH_{2}, OH, CN, NO_{2} o CF_{3}; y
n es de 0 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización dicho compuesto
comprende
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un
profármaco;
en la que Y es un grupo funcional ácido
orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12
átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que
comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional
tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-, cis
-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o
-CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en las que 1 ó 2
átomos de carbono pueden estar sustituidos por S o O; o A es
-(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}-
en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o
es de 1 a 4, y en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u
O;
B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo,
isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi,
NH_{2}, OH, CN, NO_{2} o CF_{3};
R^{4} es hidroxihidrocarbilo que tiene de 1 a
10 átomos de carbono; y
n es de 0 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización dicho compuesto
comprende
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un
profármaco;
en la que la línea de puntos indica la presencia
o ausencia de un enlace covalente;
B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, metilo,
isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi,
NH_{2}, OH, CN, NO_{2} o CF_{3}; y
n es de 0 a 3.
En otra realización dicho compuesto se
selecciona entre el grupo constituido por
éster metílico del ácido
(Z)-7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopent-3-enil)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico
y ácido
(Z)-7-(1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopent-3-enil)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido
7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
ácido
7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
éster metílico del ácido
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-((1R,2S,3R,SR)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido
7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
ácido
7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
éster metílico del ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico;
y
ácido
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico.
En otra realización B es CH_{2}, CHOH, CHCl,
CHF, CHBr o CHCN.
En otra realización B es CH_{2}.
En otra realización G es H.
En otra realización B es C=O, CH_{2}, CHCl,
CHF, CHBr o CHCN.
Otra realización es el uso de un compuesto en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de glaucoma o
hipertensión ocular en un mamífero, comprendiendo dicho compuesto un
ciclopentilariloximetano o un ciclopentilheteroariloximetano,
comprendiendo dicho compuesto ciclopenilo sustituido y arilo o
heteroarilo sustituido o sin sustituir, y siendo dicho compuesto
activo en un receptor de prostaglandina EP2.
Una realización es un líquido que comprende un
compuesto siendo dicho líquido oftálmicamente aceptable,
comprendiendo dicho compuesto
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un
profármaco;
en el que Y es un grupo funcional ácido
orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12
átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que
comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional
tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o
-CH_{2}C=C-(CH_{2})_{3}-, en la que 1 ó 2 átomos de
carbono pueden estar sustituidos por S u O; o A es
-(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}-
en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o
es de 1 a 4, y en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u
O;
B es C=O, CH_{2}, CHOH, CHCl, CHF, CHBr o
CHCN;
G es OH o H; y
D es arilo o heteroarilo.
En otra realización D es fenilo.
En otra realización D es clorofenilo.
En otra realización D es
3,5-diclorofenilo.
En otra realización D es fenilo sin
sustituir.
En otra realización A es
-(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o
-CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-.
En otra realización B es C=O.
En otra realización B es CHCl.
En otra realización dicho compuesto
comprende
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un
profármaco;
en la que Y es un grupo funcional ácido
orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12
átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que
comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional
tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o
-CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en la que 1 ó 2 átomos
de carbono pueden estar sustituidos por S u O; o A es
-(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}-
en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o
es de 1 a 4, y en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u
O;
B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo,
isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi,
NH_{2}, OH, CN, NO_{2} o CF_{3}; y
n es de 0 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización dicho compuesto
comprende
o una sal, un profármaco o un
metabolito farmacéuticamente aceptable del
mismo;
en la que Y es un grupo funcional ácido
orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12
átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que
comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional
tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o
-CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en la que ó 2 átomos
de carbono pueden estar sustituidos por S u O; o A es
-(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}-
en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o
es de 1 a 4, y en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u
O;
B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo,
isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi,
NH_{2}, OH, CN, NO_{2} o CF_{3};
R^{4} es hidroxihidrocarbilo que tiene de 1 a
10 átomos de carbono; y
n es de 0 a 3.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización dicho compuesto
comprende
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un
profármaco;
en la que una línea de puntos indica la
presencia o ausencia de un enlace covalente;
B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo,
isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi,
NH_{2}, OH, CN, NO_{2}, o CF_{3}; y
n es de 0 a 3,
En otra realización dicho compuesto se
selecciona entre el grupo constituido por
éster metílico del ácido
(Z)-7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopent-3-enil)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico
y ácido
(Z)-7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopent-3-enil)-hept-5-enoico
éster metílico del ácido
7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
ácido
7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
éster metílico del ácido
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido
7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
ácido
7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
éster metílico del ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico;
y
ácido
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico.
En otra realización B es CH_{2}, CHOH, CHCl,
CHF, CHBr o CHCN.
En otra realización B es CH_{2}.
En otra realización G es H.
En otra realización B es C=O, CH_{2}, CHCl,
CHF, CHBr o CHCN.
Otra realización es un líquido que comprende un
compuesto, siendo dicho líquido oftálmicamente aceptable,
comprendiendo dicho compuesto un ciclopentilariloximetano o un
ciclopentilheteroariloximetano, comprendiendo dicho compuesto
ciclopentilo sustituido y arilo o heteroarilo sustituido o sin
sustituir, y siendo dicho compuesto activo en un receptor de
protaglandina EP2.
Una realización es un compuesto que
comprende
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un
profármaco;
en la que Y es un grupo funcional ácido
orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12
átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que
comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional
tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o
-CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en las que 1 ó 2
átomos de carbono pueden estar sustituidos por S u O; o A es
-(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}-
en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o
es de 1 a 4, y en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u
O;
B es C=O, CH_{2}, CHOH, CHCl, CHF, CHBr o
CHCN;
G es OH o H; y
D es arilo o heteroarilo.
En otra realización D es fenilo.
En otra realización D es clorofenilo.
En otra realización D es
3,5-diclorofenilo.
En otra realización D es fenilo sin
sustituir.
En otra realización A es
-(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o
-CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-,
En otra realización B es C=O.
En otra realización B es CHCl.
Otra realización comprende
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un
profármaco;
en la que Y es un grupo funcional ácido
orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12
átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que
comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional
tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o
-CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en la que 1 ó 2 átomos
de carbono pueden estar sustituidos por S o O; o A es
-(CH_{2})_{m} Ar-(CH_{2})_{o} en la que Ar es
interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y
en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u O;
B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo,
isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi,
NH_{2}, OH, CN, NO_{2} o CF_{3}; y
n es de 0 a 3.
En otra realización comprende
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un profármaco; en la que Y es un grupo funcional ácido
orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12
átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que
comprende hasta 12 átomos de
carbono;
o Y es un grupo funcional tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o
-CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en las que 1 ó 2
átomos de carbono pueden estar sustituidos por S o O; o A es
-(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}-
en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o
es de 1 a 4, y en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u
O;
B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo,
isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi,
NH_{2}, OH, CN, NO_{2} o CF_{3};
R^{4} es hidroxihidrocarbilo que tiene de 1 a
10 átomos de carbono; y
n es de 0 a 3.
Otra realización comprende
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un profármaco; en el que una línea de puntos indica la
presencia o ausencia de un enlace
covalente;
B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo,
isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi,
NH_{2}, OH, CN, NO_{2}, o CF_{3}; y
n es de 0 a 3.
Otra realización comprende un compuesto
seleccionado entre el grupo constituido por
éster metílico del ácido
(Z)-7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopent-3-enil)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico
y ácido
(Z)-7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopent-3-enil)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido
7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
ácido
7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
éster metílico del ácido
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico
o;
éster metílico del ácido
7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
ácido
7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
éster metílico del ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(2)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico;
y
ácido
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico.
En otra realización B es CH_{2}, CHOH, CHCl,
CHF, CHBr o CHCN.
En otra realización B es CH_{2},
En otra realización G es H.
En otra realización B es C=O, CH_{2}, CHCl,
CHF, CHBr o CHCN.
Otra realización es un compuesto que comprende
un ciclopentilariloximetano o un ciclopentilheteroariloximetano,
comprendiendo dicho compuesto ciclopentilo sustituido y arilo o
heteroarilo sustituido o sin sustituir, y siendo dicho compuesto
activo en un receptor de prostaglandina EP2.
Una realización es un compuesto que
comprende
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o un profármaco farmacéuticamente
aceptable,
en el que Y es un grupo funcional ácido
orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12
átomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un éter del mismo que
comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional
tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o
-CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en las que 1 ó 2
átomos de carbono pueden estar sustituidos por S u O; o A es
-(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}-
en la que Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o
es de 1 a 4, y en la que un CH_{2} puede estar sustituido por S u
O; y
D es fenilo sustituido.
En una realización, D es fenilo
3,5-disustituido.
En otra realización, D es fenilo con dos
sustituyentes meta.
En otra realización, D es fenilo que tiene más
de un sustituyente, en el que uno de dichos sustituyentes es
CF_{3}, Cl o metilo en la posición meta.
En otra realización, D es fenilo que tiene más
de un sustituyente, en el que ambas posiciones meta están
sustituidas, y en el que los sustituyentes son Cl, F, metilo,
CF_{3} o CH_{2}OH.
También se contemplan procedimientos para la
preparación de medicamentos para su uso en el tratamiento o
prevención de glaucoma o hipertensión ocular u otras enfermedades o
afecciones que se describen en este documento, y composiciones y
medicamentos para cada uno de estos compuestos.
Otra realización es un compuesto que
comprende
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o un profármaco del
mismo;
en el que D es fenilo sustituido.
En una realización, D es fenilo
3,5-disustituido.
En otra realización, D es fenilo con dos
sustituyentes meta.
En otra realización, D es fenilo que tiene más
de un sustituyente, en el que uno de dichos sustituyentes es
CF_{3}, Cl o metilo en la posición meta.
En otra realización, D es fenilo que tiene más
de un sustituyente, en el que ambas posiciones meta están
sustituidas, y en el que los sustituyentes son Cl, F, metilo,
CF_{3} o CH_{2}OH.
También se contemplan procedimientos para la
preparación de medicamentos para su uso en el tratamiento o
prevención de glaucoma o hipertensión ocular, u otras enfermedades
o afecciones que se describen en este documento, y composiciones y
medicamentos para cada uno de estos compuestos.
La descripción anterior detalla procedimientos y
composiciones específicos que pueden emplearse para practicar la
presente invención, y representa el mejor modo considerado. Sin
embargo, es evidente para un experto en la materia que pueden
prepararse compuestos adicionales con las propiedades farmacológicas
deseadas de una forma análoga, y que los compuestos que se
describen también pueden obtenerse a partir de diferentes compuestos
de partida por diferentes reacciones químicas. De forma análoga,
pueden prepararse y usarse diferentes composiciones farmacéuticas
con básicamente el mismo resultado. Por lo tanto, sin embargo, lo
anterior detallado que puede aparecer en el texto, no debe
interpretarse como limitante del alcance global del mismo;
preferentemente, el alcance de la presente invención se gobernará
únicamente por la interpretación legal de las reivindicaciones
adjuntas.
Claims (18)
1. Un compuesto que comprende
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo o un profármaco que se convierte en dicho
compuesto por
hidrólisis;
en la que Y es un grupo funcional ácido
orgánico, o una amida o éster del mismo que comprende hasta 12
átomos de carbono; o
Y es hidroximetilo o un éter del mismo que
comprende hasta 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional
tetrazolilo;
A es -(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o
-CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-, en la que 1 ó 2 átomos
de carbono pueden estar sustituidos por S u O; o
A es
-(CH_{2})_{m}-Ar-(CH_{2})_{o}-
en la que Ar es interfenileno, intertienileno, interfurileno o
interpiridinileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y en la que un
CH_{2} puede estar sustituido por S u O;
B es C=O, CH_{2}, CHOH, CHCl, CHF, CHBr o
CHCN;
G es OH o H; y
D es arilo o heteroarilo que puede estar
sustituido con un sustituyente que tiene hasta 12 átomos sin
hidrógeno cada uno y tantos átomos de hidrógeno como sea
necesario.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que D es fenilo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que D es clorofenilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que D es 3,5-diclorofenilo.
5. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que D es fenilo sin sustituir.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que A es -(CH_{2})_{6}-,
cis-CH_{2}CH=CH-(CH_{2})_{3}- o
-CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{3}-.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que B es C=O.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que B es CHCl.
9. El compuesto de la reivindicación 2 que
comprende
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un profármaco que se convierte en dicho compuesto por
hidrólisis;
en la que B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo,
isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi,
NH_{2}, OH, CN, NO_{2} o CF_{3}; y
n es de 0 a 3.
10. El compuesto de la reivindicación 9 que
comprende
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un profármaco que se convierte en dicho compuesto
hidrólisis;
en la que una línea de puntos indica la
presencia o ausencia de un enlace covalente.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de la reivindicación 10
seleccionado entre el grupo constituido por
éster metílico del ácido
(Z)-7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopent-3-enil)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico:
ácido
(Z)-7-((1R,2S,3R)-3-hidroxi-5-oxo-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico
y ácido
(Z)-7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopent-3-enil)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido
7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
ácido
7-((1R,5S)-2-oxo-5-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
éster metílico del ácido
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido
7-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
ácido
7-((1R,2S,3RSR)-5-cloro-3-hidroxi-2-fenoximetil-ciclopentil)-heptanoico;
éster metílico del ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
ácido
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-hept-5-enoico;
éster metílico del ácido
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico;
y
ácido
7-[(1R,2S,3R,5R)-5-cloro-2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-3-hidroxi-ciclopentil]-heptanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que B es CH_{2}, CHOH, CHCl, CHF, CHBr o CHCN.
13. El compuesto de la reivindicación 12 en el
que B es CH_{2}.
14. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que G es H.
15. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que B es C=O, CH_{2}, CHCl, CHF, CHBr o CHCN.
\newpage
16. El compuesto de la reivindicación 2 que
comprende
o una sal farmacéuticamente
aceptable o un profármaco que se convierte en dicho compuesto por
hidrólisis;
en la que B es CHCl, CHF o CH_{2};
R^{3} es independientemente metilo, etilo,
isopropilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, isopropoxi,
NH_{2}, OH, CN, NO_{2} o CF_{3};
R^{4} es hidroxihidrocarbilo que tiene de 1 a
10 átomos de carbono; y
n es de 0 a 3.
17. Un líquido que comprende un compuesto de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, siendo dicho líquido
oftálmicamente aceptable.
18. Uso de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular en un mamífero.
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---|---|---|---|
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US644069P | 2005-01-14 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2343430T3 true ES2343430T3 (es) | 2010-07-30 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES06717964T Active ES2343430T3 (es) | 2005-01-14 | 2006-01-10 | Ciclopentanos o ciclopentanonas sustituidos para el tratamiento de afecciones hipertensivas oculares. |
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EP (1) | EP1846354B1 (es) |
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CN (1) | CN101102989B (es) |
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