ES2352883T3 - Procedimiento para preparar insecticidas piretroides puros en cuanto a los enantiómeros. - Google Patents

Procedimiento para preparar insecticidas piretroides puros en cuanto a los enantiómeros. Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para preparar un enantiómero de un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** o un compuesto de fórmula (I) enriquecido en cuanto a los enantiómeros, en donde Y es Cl o Br; Z es Cl, Br o un grupo haloalquilo; y E es un resto éster insecticidamente activo derivado de alcoholes 4-alquiltetrafluorobencílicos (en especial alcohol 4-metiltetrafluorobencílico), alcoholes 4-alcoxitetrafluorobencílicos, alcohol α-ciano-3-fenoxibencílico, alcohol 3-fenoxibencílico o alcohol 2-metil-3- fenilbencílico, procedimiento que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) **Fórmula** en donde X es un grupo lábil; Y e Y1 son, independientemente, Cl o Br; y Z es Cl, Br o un grupo haloalquilo, con una amina quiral, en esencia ópticamente pura, seleccionada de R(+)-alfa-metil-bencilamina y (1S,2R)-1-amino-2-indanol, en un disolvente para formar una sal diastereoisómera; b) separar la sal diastereoisómera de cada enantiómero; c) convertir la sal diastereoisómera de cada enantiómero por separado en compuestos de las fórmulas (VIIa) y (VIIb), respectivamente, mediante hidrólisis con ácidos o bases **Fórmula** en donde X, Y, Y1 y Z son como se definen en relación con la fórmula (VII); d) clorar el compuesto de fórmula (VIIa) o (VIIb) para dar un enantiómero sencillo o un compuesto, enriquecido en cuanto a los enantiómeros, de fórmula (VI) **Fórmula** en donde X, Y, Y1 y Z son como se definen en relación con la fórmula (VII); e) esterificar el producto de la etapa d) para dar un enantiómero sencillo o un compuesto, enriquecido en cuanto a los enantiómeros, de fórmula (V) **Fórmula** en donde X, Y, Y1 y Z son como se definen en relación con la fórmula (VII) y R es alquilo; f) ciclizar el producto de la etapa e) para dar un enantiómero sencillo o un compuesto, enriquecido en cuanto a los enantiómeros, de fórmula (IV) **Fórmula** en donde Y, Y1 y Z son como se definen en relación con la fórmula (VII) y R es alquilo; g) convertir el producto de la etapa f) en un enantiómero sencillo o un compuesto, enriquecido en cuanto a los enantiómeros, de fórmula (III) mediante hidrólisis y deshidrocloración; **Fórmula** h) clorar el compuesto de fórmula (III) para dar un enantiómero sencillo o un compuesto, enriquecido en cuanto a los enantiómeros, de fórmula (II) **Fórmula** en donde Y y Z son como se definen en relación con la fórmula (VII); e i) esterificar el producto de la etapa h) para dar un enantiómero sencillo o un compuesto, enriquecido en cuanto a los enantiómeros, de fórmula (I).

Description

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar enantiómeros de ésteres del ácido ciclopranocarboxílico y a la preparación de compuestos intermedios utilizados en el procedimiento.
Los ácidos ciclopropanocarboxílicos son útiles en la síntesis de insecticidas y acaricidas piretroides. Compuestos intermedios piretroides particularmente importantes son compuestos de la fórmula (III)
en donde Y es Cl o Br y Z es Cl, Br o un grupo haloalquilo.
Compuestos de la fórmula (III) se pueden convertir, como se comenta más abajo, en determinados compuestos de fórmula (I):
en donde Y es Cl o Br y Z es Cl, Br o un grupo haloalquilo y E es un resto éster insecticidamente activo, tales como los derivados de alcoholes 4-alquiltetrafluorobencílicos (en especial alcohol 4-metiltetrafluorobencílico), alcoholes 4-alcoxitetrafluorobencílicos, alcohol α-ciano-3-fenoxibencílico, alcohol 3-fenoxibencílico y alcohol 2-metil-3-fenilbencílico.
Se apreciará por parte de los expertos en la técnica que compuestos de la fórmula (III) pueden existir en varias formas estereoisómeras. Si Z e Y son diferentes, existe un total de 3 estereocentros que conducen a un total de 8 posibles estereoisómeros. Cuatro de estos isómeros tienen la estereoquímica cis en torno al anillo de ciclopropano y cuatro de ellos son trans. Ésteres del ácido cis-3-(haloalquenil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxílico de fórmula (III) con, por ejemplo, alcoholes 4-alquiltetrafluorobencílicos (en especial alcohol 4-metiltetrafluorobencílico), alcoholes 4-alcoxitetrafluorobencílicos, alcohol α-ciano-3-fenoxibencílico, alcohol 3-fenoxibencílico y alcohol 2-metil-3-fenilbencílico son importantes productos insecticidas y acaricidas, y estos ácidos son importantes compuestos intermedios en la fabricación de productos de este tipo.
Cuando Y y Z son diferentes, cada una de las formas cis del compuesto de la fórmula (III) está constituida por dos isómeros geométricos, denominados isómeros Z y E, y es el isómero Z que es el deseable cuando Y = Cl y Z es haloalquilo. Además, cuando Y y Z son diferentes, cada forma cis-Z del compuesto (III) está constituida por dos enantiómeros, a los que a veces se alude como isómeros ópticos y que, habitualmente, se describen en términos de la dirección en que rotan la luz polarizada en el plano, ya sea (+) o (-). Una nomenclatura alternativa se basa en la configuración absoluta de la posición C1 del anillo de ciclopropano, ya sea 1R o 1S. Los enantiómeros más deseables de ácidos piretroides son los enantómeros cis 1R(+), ya que éstos tienen una actividad insecticida superior. Sin embargo, también se pueden utilizar otros enantiómeros para preparar insecticidas muy activos, tales como 1R tras S cipermetrina (es decir, Y = Z = Cl) (documento WO 97/14308 y J. Environ. Sci. Health, parte B (1996) B31(3), 527). Por lo tanto, es deseable fabricar determinados productos piretroides en forma de enantiómeros sencillos o en una forma enriquecida en cuanto a los enantiómeros.
La fabricación de enantiómeros sencillos o de productos enriquecidos en cuanto a los enantiómeros a escala industrial es un proceso muy complejo. Un enfoque para la síntesis de enantiómeros sencillos o productos enriquecidos en cuanto a los enantiómeros es utilizar compuestos intermedios que contengan la estereoquímica deseada. Por ejemplo, para preparar los compuestos de fórmula I’ que figuran más abajo (que contienen 3 átomos de carbono asimétricos según se indica por un *), la síntesis podría utilizar formas enantiómeras o formas enriquecidas en cuanto a los enantiómeros de compuestos de fórmula (II), (III). (IV), (V), (VI) o (VII) tal como se muestra, en donde X es un grupo lábil tal como Cl o Br; Y e Y1, son, independientemente, Cl o Br; Z es Cl, Br o un grupo haloalquilo y R es H o un grupo alquilo.
Formas enantiómeras o formas enriquecidas en cuanto a los enantiómeros de compuestos (II), (III), (IV), (V), (VI) o (VII) no están comercialmente disponibles y, por lo tanto, es deseable encontrar un procedimiento para resolver uno de los compuestos racémicos anteriores. Es preferible introducir la resolución de enantiómeros lo antes posible en el proceso de síntesis (por motivos de coste y rendimiento). Así, en el procedimiento que se muestra en el esquema anterior, el compuesto de elección para ser resuelto en un enantiómero sencillo podría ser un compuesto de fórmula (VII). Sin embargo, no existen técnicas conocidas para la resolución de compuestos de fórmula (VII) o compuestos similares, ya que la resolución de ácidos con un centro quiral tan alejado del grupo utilizado para formar el derivado diastereoisómero es inusual, si no desconocido. Una dificultad particular asociada con cualquier procedimiento para resolver compuestos de fórmula (VII) es la necesidad de evitar la lactonización de la sal carboxilato para formar los enantiómeros de lactona (VIIIa) o (VIIIb).
La solicitante ha desarrollado un procedimiento práctico para resolver compuestos de fórmula (VII) en compuestos (VIIa) y (VIIb)
en donde X es un grupo lábil; Y e Y1 son, independientemente, Cl o Br; y Z es Cl, Br o un grupo haloalquilo, sin formación de cantidades apreciables de las lactonas (VIII). Tanto los compuestos de fórmula (VIIa) como (VIIb) se pueden utilizar como punto de partida para preparar insecticidas piretroides activos. Se ha encontrado que los compuestos con la estereoquímica más deseada son los enantiómeros (-), que son compuestos de fórmula (VIIa). La estereoquímica del compuesto de fórmula (VIIa), en donde X, Y e Y1 son Cl, y Z es CF3 ha sido confirmada por la solicitante utilizando cristalografía de rayos X (figura 1).
Por lo tanto, se proporciona un procedimiento para producir compuestos de fórmula (VIIa) y (VIIb)
en donde X es un grupo lábil; Y e Y1 son, independientemente, Cl o Br; y Z es Cl, Br o un grupo haloalquilo, procedimiento que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII)
en donde X, Y, Y1 y Z son como se han definido para los compuestos (VIIa) y (VIIb), con una amina quiral, en esencia ópticamente pura, seleccionada de R(+)-alfa-metil-bencilamina y (1S,2R)-1-amino-2-indanol, en un disolvente para formar una sal diastereoisómera;
b) separar la sal diastereoisómera de cada enantiómero; y
c) convertir la sal diastereoisómera de cada enantiómero por separado en compuestos de las fórmulas (VIIa) y (VIIb) mediante hidrólisis con ácidos o bases.
Si fuera necesario o deseable, se puede acometer una purificación adicional de los enantiómeros.
Un grupo lábil preferido X es Cl o Br.
Preferiblemente Y e Y1 son Cl.
Z es preferiblemente Br, Cl o CF3, en especial Cl o CF3 y lo más preferiblemente CF3.
El procedimiento de separación de la etapa b) se puede conseguir por cualquier medio convencional, por ejemplo cristalización fraccionada o cromatografía. La separación de las sales diastereoisómeras se consigue debido a que las aminas quirales seleccionadas dan sales diastereoisómeras con diferentes características de solubilidad. Como resultado, las dos sales diastereoisómeras se pueden forzar a pasar a sistemas disolventes separados, dejándose una de las sales enantiómeras en las aguas madre de la masa de reacción, mientras que la otra se separa.
En el contexto de esta memoria descriptiva, cada resto alquilo es una cadena C1-C6 lineal o ramificada, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc.-butilo o neo-pentilo. Grupos alquilo preferidos son metilo y etilo.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo.
Grupos haloalquilo son grupos alquilo que están sustituidos con uno o más de los átomos de halógeno, iguales o diferentes y, por ejemplo, son CF3, CF2Cl, CF3CH2 o CHF2CH2 y un grupo especialmente preferido es CF3.
Aminas adecuadas para uso en el procedimiento son R(+)-alfa-metil-bencilamina y (1S,2R)-1-amino-2-indanol y la amina preferida es R(+)-alfa-metil-bencilamina. La relación molar preferida de amina a ácido (VII) es 0,4-0,6, lo más preferiblemente 0,5-0,55.
Disolventes adecuados para la etapa a) en el procedimiento son agua/metanol, disolventes apróticos, tales como tolueno y ésteres tales como acetato de etilo o acetato de isopropilo.
Disolventes preferidos son disolventes apróticos y, en particular, ésteres tales como acetato de isopropilo.
El procedimiento de la etapa a) se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura entre 0-80ºC, más preferiblemente a 25-65ºC.
El procedimiento de la etapa c) se puede llevar a cabo utilizando un ácido o una base para disociar las sales diastereoisómeras, pero preferiblemente se lleva a cabo con un ácido utilizando ácido mineral tal como ácido clorhídrico.
El aislamiento del ácido libre puede ser por filtración o extracción en un disolvente que puede ser un haloalcano tal como diclorometano, o un disolvente aprótico tal como tolueno, uno alifático tal como hexano o un éster tal como acetato de isopropilo. El procedimiento de la etapa c) se lleva a cabo, preferiblemente, a una temperatura entre 0-50ºC, más preferiblemente a 20-30ºC.
Si se requiere una purificación adicional de los ácidos resueltos, esto se puede hacer por métodos convencionales tales como recristalización. Disolventes adecuados incluyen compuestos alifáticos tales como hexano, isohexano, o éteres de petróleo, o disolventes aromáticos, tal como tolueno. Lo más preferiblemente, el disolvente es hexano o isohexano.
La purificación se lleva a cabo a 0-100ºC, dependiendo del disolvente de elección, preferiblemente a 20-30ºC.
La solicitante también ha logrado convertir el enantiómero (-) de un compuesto de fórmula (VII) en las formas (+) cis de los compuestos de la fórmula (III) (la estereoquímica requerida para preparar compuestos con la actividad insecticida más elevada), demostrando que la estereoquímica obtenida por el procedimiento de la invención se conservaba en reacciones subsiguientes. Ya se conoce que las formas (+) cis de compuestos de la fórmula (III) son, de hecho, los enantiómeros 1R cis de la fórmula (IIIa)
que, en última instancia, se pueden convertir en productos piretroides deseables de la fórmula Ia con la estereoquímica 1R
en donde Y y Z son como se definen para la fórmula (VII) anterior y E es un resto éster insecticidamente activo, tal como los derivados de alcoholes 4-alquiltetrafluorobencílicos (en especial alcohol 4-metiltetrafluorobencílico), alcoholes 4-alcoxitetrafluorobencílicos, alcohol α-ciano-3-fenoxibencílico, alcohol 3-fenoxibencílico y alcohol 2-metil-3-fenilbencílico (D Arlt et al, Ang, Chem. Int. Ed. Ingl. 20, 703, (1981)).
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un enantiómero sencillo o de un compuesto enriquecido en cuanto a los enantiómeros de fórmula (I), en donde Y es Cl o Br y Z es C, Br o un grupo haloalquilo y E es un resto éster insecticidamente activo, mediante la esterificación de un enantiómero sencillo o un compuesto enriquecido en cuanto a los enantiómeros de fórmula (II).
Las etapas individuales de convertir un compuesto de fórmula VII en un compuesto de fórmula I son conocidas en la técnica o estarán fácilmente disponibles para una persona experta. Así, compuestos de fórmula VII o sus enantiómeros se pueden convertir en compuestos de fórmula VI o sus enantiómeros mediante reacción con un agente clorante, y se pueden luego esterificar para dar un compuesto de fórmula (V) según se describe en “March 4ª Edición-págs 437-38 y pág 392”, respectivamente.
El enantiómero (-) del compuesto de fórmula (V) se puede convertir para dar el enantiómero (+) de fórmula (IVa) requerido, por ejemplo utilizando las condiciones dadas en el documento EP-A-51355 o EP-A-3683. El otro enantiómero de fórmula (IVb) se puede preparar de una manera similar a partir del enantiómero (+) de (V).
Compuestos 1R cis de fórmula (IIIa) (el enantiómero +) se pueden preparar deshidroclorando e hidrolizando un compuesto de la fórmula (IVa) (el enantiómero +) por técnicas convencionales, por ejemplo según se describe en la Patente de Estados Unidos nº 4.238.505, para dar un compuesto de fórmula (IIIa). El compuesto de fórmula (IVb) se puede convertir de una manera similar en un compuesto de fórmula (IIIb).
El enantiómero 1R (+) de fórmula (IIIa) se puede convertir en el compuesto cloruro de ácido 1R cis de fórmula (IIa) por técnicas convencionales como en “March 4ª Edición- págs. 437-38”. De manera similar, compuestos de fórmula IIIb se pueden convertir, por los mismos procedimientos, en compuestos de fórmula IIb.
Los compuestos 1R de fórmula Ia se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IIa) con un alcohol apropiado, por ejemplo según se indica en el documento EP-A-31199.
Preferiblemente, los enantiómeros de compuestos de fórmula (VII), (VI), (V) y (IV) tienen un exceso enantiomérico mayor que el 90%, más preferiblemente mayor que 98%.
La expresión “exceso enantiomérico” se define como:
(% de enantiómero principal)-(% de enantiómero secundario)
(% de enantiómero principal)+ (% de enantiómero secundario)
Los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar para combatir y controlar infecciones de plagas de insectos tales como lepidópteros, dípteros, hemípteros, tisanópteros, ortópteros, dictiópteros, coleópteros, sifonápteros, himenópteros e isópteros, y también otras plagas de invertebrados, por ejemplo plagas de ácaros, nemátodos y moluscos. A insectos, ácaros, nemátodos y moluscos se les alude en lo que sigue colectivamente como plagas. Las plagas que pueden combatirse y reprimirse mediante el uso de los compuestos de la invención incluyen las plagas asociadas con la agricultura (término que incluye el crecimiento de cosechas para productos alimentarios y fibrosos), horticultura y cría de ganado, animales de compañia, selvicultura y el almacenamiento de productos de origen vegetal (tales como frutas, semillas y madera); plagas asociadas con el deterioro de estructuras hechas por el hombre y la transmisión de enfermedades del hombre y animales; y también plagas molestas (tal como moscas).
Ejemplos de especies de plagas que pueden reprimirse por parte de los compuestos de la fórmula (I) incluyen: Myzus persicae (pulgón), Aphis gossypii (pulgón), Aphis fabae (pulgón), Lygus spp. (cápsides), Dysdercus spp. (cápsides), Nilaparvata lugens (saltaplantas), Nephotettixc incticeps (saltahojas), Nezara spp. (chinches), Euschistus spp. (chinches), Leptocorisa spp. (chinches), Frankliniella occidentalis (piojillos), Thrips spp (trips), Leptinotarsa decemlineata (escarabajo de la patata de Colorado), Anthonomus grandis (picudo del algodón), Aonidiella spp. (insectos de escamas), Trialeurodes spp. (moscas blancas), Bemisia tabaci (mosca blanca), Ostrinia nubilalis (taladrador del maíz europeo), Spodoptera littoralis (rosquilla negra del algodón), Heliothis virescens (gusano cogollero del tabaco), Helicoverpa armigera (gusano cogollero del algodón), Helicoverpa zea (gusano elotero), Sylepta derogata (cigarrero del algodón), Pieris brassica (mariposa blanca), Plutella xylostella (palomilla dorso de diamante), Agrotis spp. (gusanos cortadores), Chilo suppressalis (barrenador del arroz), Locusta migratoria (langosta), Chortiocetes terminifera (langosta), Diabrotica spp. (gusanos de las raíces), Panonychus ulmi (ácaro rojo europeo), Panonychus citri (ácaro rojo de los cítricos), Tetranychus urticae (ácaro bimaculado), Tetranychus cinnabarinus (ácaro color carmín), Phyllocoptruta aleivora (ácaro del tostado en cítricos), Polyphagotarsonemus latus (ácaro blanco), Brevipalpus spp. (ácaros planos), Boophilus microplus (garrapata del bovino), Dermacentor variabilis (garrapata del perro americano), Ctenocephalides felis (pulga del gato), Liriomyza spp. (minador de hojas), Musca domestica (mosca doméstica), Aedes aegypti (mosquito), Anopheles spp. (mosquitos), Culex spp. (mosquitos), Lucillia spp. (moscas del soplo), Blatella germanica (cucaracha), Periplaneta americana (cucaracha), Blatta orientalis (cucaracha), termitas de las Mastotermitidae (por ejemplo Mastotermes spp.), las Kalotermitidae (por ejmplo Neotermes spp.), las Rhinotermitidae (por ejemplo Coptotermes formosanus, Reticulitermes flavipes, R. speratu, R. virginicus, R. hesperus y R. santonensis) y las Termitidae (por ejemplo Globitermes sulphureus), Solenopsis geminata (hormiga del fuego), Monomorium pharaonis (hormiga de los faraones), Damalinia spp. y Linognathus spp. (piojos mordedores y chupadores), Meloidogyne spp. (nemátodos de los nudos de las raíces), Globodera spp. y Heterodera spp. (nemátodos quiste), Pratylenchus spp. (nemátodos de la lesión), Rhodopholus spp. (nemátodos barrenadores de la banana), Tylenchulus spp. (nemátodos de los cítricos), Haemonchus contortus (gusano alambre), Caenorhabditis elegans (nemátodo del vinagre), Trichostrongylus spp. (nemátotodos gastrointestinales) y Deroceras reticulatum (babosa).
Los compuestos (I) se pueden utilizar para combatir y reprimir insectos, ácaros, nemátodos o moluscos, aplicando una cantidad eficaz desde un punto de vista insecticida, acaricida, nematocida y molusquicida de un compuesto de fórmula (I), o una composición que contiene un compuesto de fórmula (I), a una plaga, a un lugar de plaga o a un planta susceptible de ser atacada por una plaga. Los compuestos de fórmula (I) se utilizan preferiblemente contra insectos, ácaros o nemátodos.
Con el fin de aplicar un compuesto de fórmula (I) a una plaga, a un lugar de plaga o una planta susceptible de ser atacada por una plaga, un compuesto de fórmula (I) se formula habitualmente en una composición que incluye, además del compuesto de fórmula (I), un diluyente o soporte inerte adecuado y, opcionalmente, un agente tensioactivo (AT). Los ATs son productos químicos que son capaces de modificar las propiedades de la interfase (por ejemplo interfases líquido/sólido, líquido/aire o líquido/líquido) disminuyendo la tensión interfacial y, con ello, conduciendo a cambios en otras propiedades (por ejemplo dispersión, emulsificación y humectación). Se prefiere que todas las composiciones (tanto formulaciones sólidas como líquidas) comprendan, en peso, 0,0001 a 95%, más preferiblemente 1 a 85%, por ejemplo 5 a 60% de un compuesto de fórmula (I). La composición se utiliza generalmente para la represión de plagas, de manera que un compuesto de fórmula (I) se aplica a una tasa de 0,1 g a 10 kg por hectárea, de preferencia de 1 g a 6 kg por hectárea, más preferiblemente de 1 g a 1 kg por hectárea.
Cuando se utiliza en un abono para semillas, un compuesto de fórmula (I) se utiliza a una tasa de 0,0001 g a 10 g (por ejemplo 0,001 g ó 0,05 g), de preferencia 0,005 g a 10 g, más preferiblemente 0,005 g a 4 g por kilogramo de semilla.
Las composiciones se pueden elegir a partir de un cierto número de tipos de formulación, incluidos polvos espolvoreables (PE), polvos solubles (PS), gránulos solubles en agua (GS), gránulos dispersables en agua (GD), polvos humectables (PH), gránulos (GR) (de liberación lenta o rápida), concentrados solubles (CS), líquidos miscibles con aceite (LA), líquidos de volumen ultrabajo (LU), concentrados emulsionables (CE), concentrados dispersables (CD), emulsiones (tanto de aceite en agua (ACA) como de agua en aceite (AGA)), microemulsiones (ME), concentrados en suspensión (CSU), aerosoles, formulaciones nebulizantes/fumantes, suspensiones en cápsula (SEC) y formulaciones de tratamiento de semillas. El tipo de formulación elegido en cualquier caso dependerá del fin particular previsto y de las propiedades físicas, químicas y biológicas del compuesto de fórmula (I).
Polvos espolvoreables (PE) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (I) con uno o más diluyentes sólidos (por ejemplo arcillas naturales, kaolín, pirofilita, bentonita. alúmina, montmorillonita, kieselguhr (tierra de infusorios), greda, tierra de diatomeas, fosfatos de calcio, carbonatos de calcio y magnesio, azufre, cal, harinas, talco y otros soportes sólidos orgánicos e inorgánicos) y moliendo mecánicamente la mezcla para formar un polvo fino.
Polvos solubles (PS) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (I) con una o más sales inorgánicas solubles en agua (tal como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio o sulfato de magnesio) o uno o más sólidos orgánicos solubles en agua (tal como polisacáridos) y, opcionalmente, uno o más agentes humectantes, uno o más agentes dispersantes o una mezcla de dichos agentes para mejorar la dispersabilidad/solubilidad en agua. La mezcla se muele luego para formar un polvo fino. Composiciones similares también se pueden granular para formar gránulos solubles en agua (GS).
Los polvos humectables (PH) se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (I) con uno o más diluyentes o soportes sólidos, uno o más agentes humectantes y, preferiblemente, uno o más agentes dispersantes y, opcionalmente, uno o más agentes de suspensión para facilitar la dispersión en líquidos. La mezcla se muele luego para formar un polvo fino. Composiciones similares también se pueden granular para formar gránulos dispersables en agua (GD).
Los gránulos (GR) se pueden formar granulando una mezcla de un compuesto de fórmula (I) y uno o más diluyentes o soportes sólidos en forma de polvo, o a partir de gránulos brutos pre-conformados, absorbiendo un compuesto de fórmula (I) (o una disolución del mismo en un agente adecuado) en un material granular poroso (tal como piedra pómez, arcillas de atapulgita, tierra de fuller, kieselguhr, tierra de diatomeas o mazorcas de maíz molidas), o adsorbiendo un compuesto de fórmula (I) (o una disolución del mismo en un agente adecuado) sobre un material de núcleo duro (tal como arenas, silicatos, carbonatos, sulfatos o fosfatos minerales) y secando si es necesario. Agentes que se utilizan comúnmente para ayudar a la absorción o adsorción incluyen disolventes (tales como disolventes de petróleo, alifáticos y aromáticos, alcoholes, éteres, cetonas y ésteres) y agentes de pegajosidad (tal como poli(acetatos de vinilo), poli(alcoholes vinílicos), dextrinas, azúcares y aceites vegetales). En los gránulos también se pueden incluir uno o más de otros aditivos (por ejemplo un agente emulsionante, agente humectante o agente dispersante).
Concentrados dispersables (CD) se pueden preparar disolviendo un compuesto de fórmula (I) en agua o un disolvente orgánico, tal como una cetona, alcohol o glicol-éter. Estas disoluciones pueden contener un agente tensioactivo (por ejemplo para mejorar la dilución en agua o prevenir la cristalización en un depósito de spray).
Concentrados emulsionables (CE) o emulsiones de aceite en agua (ACA) se pueden preparar disolviendo un compuesto de fórmula (I) en un disolvente orgánico (que contiene opcionalmente uno o más agentes humectantes, uno o más agentes emulsionantes o una mezcla de dichos agentes). Disolventes orgánicos adecuados para uso en (CES) incluyen hidrocarburos aromáticos (tal como alquilbencenos o alquilnaftalenos, ejemplificados por SOLVESSO 100, SOLVESS0 150 Y SOLVESSO 200; SOLVESSO es una marca registrada), cetonas (tales como ciclohexanona o metilciclohexanona) y alcoholes (tal como alchol bencílico, alcohol furfurílico o butanol), N-alquilpirrolidonas (tal como N-metilpirrolidona o N-octilpirrolidona), dimetil-amidas de ácidos grasos (tal como dimetilamida de ácidos grasos C8-C10) e hidrocarburos clorados. Un producto CE puede emulsionarse espontáneamente tras la adición a agua para producir una emulsión con una estabilidad suficiente para permitir una aplicación por spray a través de un equipo apropiado. La preparación de una ACA implica obtener un compuesto de fórmula (I) ya sea como un líquido (si no es un líquido a la temperatura ambiente, se puede fundir a una temperatura razonable, típicamente por debajo de 70ºC) o en disolución (disolviendo en un disolvente apropiado) y luego emulsionando el líquido o solución resultante en agua que contiene uno o más ATs, bajo alta cizalladura, para producir una emulsión. Disolventes adecuados para uso en ACAs incluyen aceites vegetales, hidrocarburos clorados (tales como clorobencenos), disolventes aromáticos (tales como alquilbencenos o alquilnaftalenos) y otros disolventes orgánicos apropiados que tienen una baja solubilidad en agua.
Microemulsiones (ME) se pueden preparar mezclando agua con una combinación de uno o más disolventes con uno o más ATs para producir espontáneamente una formulación líquida isotrópica, termodinámicamente estable. Un compuesto de fórmula (I) está inicialmente presente en el agua o la mezcla de disolvente/AT. Disolventes adecuados para uso en MEs incluyen los antes descritos en esta memoria para uso en CEs o ACAs. Una ME puede ser un sistema de aceite en agua o un sistema de agua en aceite (el sistema que esté presente se puede determinar por mediciones de conductividad) y puede ser adecuado para mezclar pesticidas solubles en agua y solubles en aceite en la misma formulación. Una ME es adecuada para la dilución en agua, ya sea permaneciendo como una microemulsión o formando una emulsión de aceite en agua convencional.
Los concentrados en suspensión (CSU) pueden comprender suspensiones acuosas o no acuosas de partículas sólidas insolubles, finamente divididas, de un compuesto de fórmula (I). Los CSUs se pueden preparar moliendo con bolas o con perlas el compuesto sólido de fórmula (I) en un medio adecuado, opcionalmente con uno o más agentes dispersantes, para producir una suspensión de partículas finas del compuesto. En la composición se pueden incluir uno o más agentes humectantes y se puede incluir un agente de suspensión para reducir la tasa a la que se sedimentan las partículas. Alternativamente, un compuesto de fórmula (I) se puede moler en seco y añadir a agua, que contiene agentes descritos antes en esta memoria, para preparar el producto final deseado.
Formulaciones en aerosol comprenden un compuesto de fórmula (I) y un propulsor adecuado (por ejemplo n-butano). Un compuesto de fórmula (I) también se puede disolver o dispersar en un medio adecuado (por ejemplo agua o un líquido miscible con agua, tal como n-propanol) para proporcionar composiciones para uso en bombas de spray no presurizadas y accionadas manualmente.
Un compuesto de fórmula (I) se puede mezclar en el estado seco con una mezcla pirotécnica para formar una composición adecuada para generar, en un espacio cerrado, un humo que contenga el compuesto.
Suspensiones en cápsula (SEC) se pueden preparar de una manera similar a la preparación de formulaciones ACA, pero con una etapa de polimerización adicional, de modo que se obtiene una dispersión acuosa de gotitas de aceite, en la que cada gotita de aceite está encapsulada por una envuelta polímera y contiene un compuesto de fórmula (I) y, opcionalmente, un soporte o diluyente para el mismo. La envuelta polímera puede producirse mediante una reacción de policondensación interfacial o mediante un proceso de coacervación. Las composiciones pueden proporcionar la liberación controlada del compuesto de fórmula (I) y se pueden utilizar para el tratamiento de semillas. Un compuesto de fórmula (I) también se puede formular en una matriz polímera biodegradable para proporcionar una liberación lenta y controlada del compuesto.
Una composición puede incluir uno o más aditivos para mejorar el comportamiento biológico de la composición (por ejemplo mejorando la humectación, retención o distribución sobre superficies; resistencia a la lluvia sobre superficies tratadas; o la absorción o movilidad de un compuesto de fórmula (I)). Aditivos de este tipo incluyen agentes tensioactivos, aditivos de spray basados en aceites, por ejemplo determinados aceites minerales o aceites vegetales naturales (tales como aceite de soja y aceite de colza), y mezclas de estos con otros adyuvantes bio-reforzadores (ingredientes que pueden ayudar a o modificar la acción de un compuesto de fórmula (I)).
Un compuesto de fórmula (I) también se puede formular para uso como un tratamiento para semillas, por ejemplo en forma de una composición en polvo que incluye un polvo para el tratamiento de la semillas en seco (SS), un polvo soluble en agua (PSA) o un polvo dispersable en agua (PDA) para el tratamiento de la suspensión, o en forma de una composición líquida, incluido un concentrado fluible (CF), una disolución (SL) o una suspensión en cápsula (SCA). Las preparaciones de composiciones de SS, PSA, PDA, CF y SL son muy similares a las de composiciones de PE, PSA, PH, CSU y CD, respectivamente, descritas anteriormente. Composiciones para tratar semillas pueden incluir un agente para ayudar a la adherencia de la composición a la semilla (por ejemplo un aceite mineral o una barrera formadora de película).
Agentes humectantes, agentes dispersantes y agentes emulsionantes pueden ser ATs en superficie del tipo catiónico, aniónico, anfótero o no iónico
ATs adecuados del tipo catiónico incluyen compuestos de amonio cuaternario (por ejemplo bromuro de cetiltrimetil-amonio), imidazolinas y sales de amina.
ATs iónicos adecuados incluyen sales de metales alcalinos de ácidos grasos, sales de monoésteres alifáticos de ácido sulfúrico (por ejemplo lauril-sulfato de sodio), sales de compuestos aromáticos sulfonatados (por ejemplo dodecilbencenosulfonato de sodio, dodecilbencenosulfonato de calcio, sulfonato de butilnaftaleno y mezclas de di-isopropil- y tri-isopropil-naftaleno-sulfonatos de sodio), éter-sulfatos, alcohol-éter-sulfatos (por ejemplo lauret-3-sulfato de sodio), éter-carboxilatos (por ejemplo lauret-3-carboxilato de sodio), ésteres fosfato (productos de la reacción entre uno o más alcoholes grasos y ácido fosfórico (predominantemente mono-ésteres) o pentóxido de fósforo (predominantemente di-ésteres), por ejemplo la reacción entre el alcohol laurílico y ácido tetrafosfórico; adicionalmente, estos productos pueden estar etoxilados), sulfosuccinamatos, parafina o sulfonatos de olefina, tauratos y lignosulfonatos.
ATs adecuados del tipo anfótero incluyen betaínas, propionatos y glicinatos.
ATs adecuados del tipo no iónico incluyen productos de condensación de óxidos de alquileno, tales como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno o mezclas de los mismos, con alcoholes grasos (tal como alcohol oleílico o alcohol cetílico) o con alquilfenoles (tales como octilfenol, nonilfenol u octilcresol); ésteres parciales, derivados de ácidos grasos de cadena larga o anhídridos de hexitol; productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido etileno; polímeros de bloques (que comprenden óxido de etileno y óxido de propileno); alcanolamidas; ésteres simples (por ejemplo ésteres de polietilenglicol de ácido graso); óxidos de amina (por ejemplo óxido de lauril-dimetil-amina) y lecitinas.
Agentes de suspensión adecuados incluyen coloides hidrófilos (tales como polisacáridos, polivinilpirrolidona o carboximetilcelulosa de sodio) y arcillas expandibles (tales como bentonita o atapulgita).
Un compuesto de fórmula (I) se puede aplicar mediante cualquiera de los medios conocidos para aplicar compuestos pesticidas. Por ejemplo, se puede aplicar, de manera formulada o no formulada, a las plagas o a un lugar de las plagas (tales como un hábitat de las plagas, o una planta en desarrollo capaz de ser infestada por las plagas) o a cualquier parte de la planta, incluido el follaje, los tallos, ramas o raíces, a la semilla antes de ser plantada o a otros medios en los que las plantas se desarrollan o se han de plantar (tal como el suelo que rodea las raices, el suelo en general, agua de arroz o sistemas de cultivo hidropónico), directamente, o se puede rociar, espolvorear, aplicar mediante inmersión, aplicar en forma de una formulación de crema o pasta, aplicar en forma de un vapor o aplicar a través de la distribución o incorporación de una composición (tal como una composición granular o una composición empaquetada en una bolsa soluble en agua) en el suelo o en un entorno acuoso.
Un compuesto de fórmula (I) también se puede inyectar en plantas o rociar sobre la vegetación utilizando técnicas de rociado electrodinámico u otros métodos de bajo volumen, o se puede aplicar mediante sistemas de irrigación terrestres o aéreos.
Composiciones para uso en forma de preparaciones acuosas (disoluciones o dispersiones acuosas) se suministran en general en forma de un concentrado que contiene una elevada proporción del ingrediente activo, añadiéndose el concentrado al agua antes del uso. Estos concentrados, que pueden incluir CDs, CSUs, CEs, ACAs, MEs, GSs, PSs, PHs, GDs y SECs se requieren a menudo para resistir el almacenamiento durante períodos prolongados y, después de dicho almacenamiento, para ser capaces de añadirles al agua para formar preparados acuosos que permanezcan homogéneos durante un tiempo suficiente para permitir que sean aplicados mediante un equipo de rociado convencional. Preparados acuosos de este tipo pueden contener cantidades variables de un compuesto de fórmula (I) (por ejemplo 0,0001 a 10% en peso) dependiendo del fin para el que vayan a ser utilizados.
Un compuesto de fórmula (I) se puede utilizar en mezclas con fertilizantes (por ejemplo fertilizantes con contenido en nitrógeno, potasio o fósforo). Tipos de formulación adecuados incluyen gránulos de fertilizante. Las mezclas contienen adecuadamente hasta 25% en peso del compuesto de fórmula (I).
El compuesto de fórmula (I) puede ser el único ingrediente activo de la composición, o se puede mezclar con uno más ingredientes activos adicionales tales como un plaguicida, fungicida, agente sinérgico, herbicida o regulador del crecimiento de las plantas, en caso apropiado. Un ingrediente activo adicional puede: proporcionar una composición que tenga un espectro de actividad más amplio o una persistencia incrementada en un lugar; sinergizar la actividad o complementar la actividad (por ejemplo aumentando la velocidad del efecto o superando la repelencia) del compuesto de fórmula (I); o ayudar a superar o prevenir el desarrollo de la resistencia a componentes individuales. El ingrediente activo adicional particular dependerá de la utilidad pretendida de la composición.
Ejemplos de plaguicidas adecuados incluyen los siguientes:
a) piretroides, tales como permetrina, cipermetrina, fenvalerato, esfenvalerato, deltametrina, cihalotrina (en particular lambda-cihalotrina), bifentrina, fenpropatrina, ciflutrina, teflutrina, piretroides seguros para los peces (por ejemplo etofenprox), piretrina natural, tetrametrina, s-bioaletrina, fenflutrina, praletrina o carboxilato de 5-bencil-3-furilmetil-(E)-(1R,3S)-2,2-dimetil-3-(2-oxotiolan-3-ilidenmetil)ciclopropano;
b) organofosfatos, tales como profenofos, sulprofos, acefato, metil-paration, azinfos-metilo, demeton-s-metilo, heptenofos, tiometon, fenamifos, monocrotofos, profenofos, triazofos, metamidofos, dimetoato, fosfamidon, malation, clorpirifos, fosalona, terbufos, fensulfotion, fonofos, forato, phoxim, pirimifos-metilo, pirimifos-etilo, fenitrotiona, fostiazato o diazinona;
c) carbamatos (incluidos aril-carbamatos), tales como pirimicarb, triazamato, cloetocarb, carbofurano, furatiocarb, etiofencarb, aldicarb, tiofurox, carbosulfan, bendiocarb, fenobucarb, propoxur, metomilo u oxamilo;
d) benzoil-ureas, tales como diflubenzurona, triflumurona, hexaflumurona, flufenoxurona o clorofluazurona;
e) compuestos orgánicos de estaño, tales como cihexatina, óxido de fenbutatina o azociclotina;
f) pirazoles, tales como tebufenpirad y fenpiroximato;
g) macrolidas, tales como avermectinas o milbemicinas, por ejemplo abamectina, benzoato de emamectina, ivermectina, milbemicina, spinosad o azadiractina;
h) hormonas o feromonas;
i) compuestos de organocloro tales como endosulfan, hexacloruro de benceno, DDT, clordano o dieldrin;
j) amidinas, tales como clordimeforrm o amitraz;
k) agentes fumigantes, tales como cloropicrina, dicloropropano, bromuro de metilo o metam;
l) compuestos de cloronicotinilo, tales como imidacloprid, tiacloprid, acetamiprid, nitenpiram o tiametoxam;
m) diacilhidrazinas, tales como tebufenozida, cromafenozida o metoxifenozida;
n) difenil-éteres, tales como diofenolan o priproxifen;
o) indoxacarb;
p) clorfenapir; o
q) pimetrozina.
Además de las clases químicas principales de plaguicidas listadas anteriormente, en la composición se pueden emplear otros pesticidas con dianas particulares, si es apropiado para la utilidad pretendida de la composición. Por ejemplo, para uso en el arroz se pueden emplear insecticidas selectivos para cosechas particulares, por ejemplo insecticidas específicos para barrenadores (tales como cartap) o insecticidas específicos para saltahojas (tales como buprofezin). Alternativamente, también se pueden incluir en las composiciones inecticidas o acaricidas específicos para especies/etapas particulares de insectos (por ejemplo ovo-larvicidas acaricidas, tales como clofentezina, flubenzimina, hexitiazox o tetradifon; motilicidas acaricidas, tales como dicofol o propargita; acaricidas, tales como bromopropilato o clorobencilato, o reguladores del crecimiento, tales como hidrametilnona, ciromazina, metopreno, clorfluazurona o diflubenzurona).
Ejemplos de agentes sinérgicos adecuados para uso en las composiciones incluyen butóxido de piperonilo, sesamex, safroxan y dodecil-imidazol.
Herbicidas y reguladores del crecimiento de las plantas adecuados para su inclusión en las composiciones dependerán de la diana pretendida y del efecto requerido.
Un ejemplo de un herbicida selectivo del arroz que puede incluirse es propanilo. Un ejemplo de un regulador del crecimiento de plantas para uso en algodón es PIX™.
Algunas mezclas pueden comprender ingredientes activos que tienen propiedades físicas, químicas o biológicas significativamente diferentes, de modo que no se prestan por sí mismas al mismo tipo de formulación convencional. En estas circunstancias, se pueden preparar otros tipos de formulación. Por ejemplo, en el caso de que un ingrediente activo sea un sólido insoluble en agua y el otro un líquido insoluble en agua, puede ser posible, no obstante, dispersar cada uno de los ingredientes activos en la misma fase acuosa contínua dispersando el ingrediente sólido activo en forma de una suspensión (utilizando una preparación análoga a la de un CSU), pero dispersando el ingrediente activo líquido en forma de una emulsión (utilizando una preparación análoga a la de una ACA). La composición resultante es una formulación de suspoemulsión (SE).
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Método CGL (cromatografía gas-líquido) quiral para el análisis de enantiómeros
Se utilizó el siguiente método CGL para analizar compuestos de la fórmula (VII)
Columna Chiraldex CB 25 m, 0,25 mm, 25 micras
Gas portador helio
Temperatura de inicio 80ºC durante 5 minutos, 2ºC/min de tasa de rampa hasta 120ºC, 10ºC/min de tasa de rampa hasta 160ºC
Tiempo final 2 minutos, tiempo total 31 min
Temp. del inyector 250ºC
Temp. del detector 250ºC
Se estableció que el enantiómero de (VII) (Y, Y1 y X = Cl, Z = CF3) con una rotación (-) eluía a 20,5 min y con una rotación (+) eluía a 21,3 min.
EJEMPLO 1
Preparación del enantiómero (-) de ácido 4,6,6-tricloro-7,7,7-trifluoro-3,3-dimetilheptanoico
Etapa A
Acetato de isopropilo (400 ml) y ácido 4,6,6-tricloro-7,7,7-trifluoro-3,3-dimetilheptanoico (54 g) se cargaron a un matraz de reacción limpio, seco de 1 litro y revestido, equipado con un agitador de turbina. El contenido del reactor se agitó a la temperatura ambiente y se añadió lentamente R-(+)-α-metil-bencilamina (12,4 g) a lo largo de 30 minutos, produciendo una pequeña exotermia. El contenido del reactor se agitó luego durante 2 días a la temperatura ambiente, tiempo tras el cual se obtuvo una dispersión blanca fina. La sal se separó mediante filtración en un filtro tipo Nutsche sinterizado y se lavó con acetato de etilo mínimo (~ 20 ml) seguido de hexano (50 ml) y el producto blanco se retiró “seco” en el filtro de tipo Nutsche. Rendimiento 17,7 g.
Etapa B
La sal diastereoisómera producida en la etapa A se descargó en un matraz cónico de 250 ml junto con diclorometano (50 ml). El contenido del matraz se agitó en un agitador magnético al tiempo que se cargaba ácido clorhídrico 2 molar (50 ml) y se agitaba para disolver los sólidos. El contenido del matraz se separó luego en un matraz separador y la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2 molar adicional (50 ml) seguido de un lavado con agua (50 ml) y un lavado con salmuera (25 ml). Luego destiló la primera fracción de la capa orgánica para dar un sólido blanco cristalino (12,5 g, 46%). El análisis por CG quiral del producto reveló que era un 85% e.e. (exceso enantiomérico). El producto bruto se recristalizó disolviendo en hexano (175 ml) y calentando hasta 50ºC con agitación. La disolución incolora resultante se enfrió después en el refrigerador (+4ºC) para producir una pequeña cantidad de un sólido cristalino blanco que se separó mediante filtración (2,52 g) y se encontró que era una mezcla de los dos enantiómeros, 60% e.e. mediante CG quiral. Los filtrados en hexano se destilaron para producir un sólido cristalino blanco (9,2 g) que se analizó mediante CG quiral como 92% e.e. del enantiómero (-) requerido de ácido 4,6,6-tricloro-7,7,7-trifluoro-3,3-dimetilheptanoico. La polarimetría sobre el enantiómero obtenido en diclorometano (12,34 g/litro) dió una αD = -24º.
La estereoquímica del compuesto se confirmó mediante cristalografía de rayos X bajo las condiciones recogidas en la Tabla 1. Las coordenadas atómicas se recogen en la Tabla 2 y la estructura del cristal por rayos X se muestra en la Figura 1.
Tabla 1
Fórmula empírica C9 H12 Cl3 F3 O2
Peso de la fórmula 315,54
Temperatura 293(2)K
Longitud de onda 0,71073 Å
Sistema cristalino Triclínico
Grupo espacial P1
Dimensiones de la celda unidad a = 6,4022(13) Å α = 98,57(3)º
b = 8,8160(18) Å β = 95,87(3)º
c = 12,393(3) Å γ = 105,41(3)º
Volumen 659,4(2) Å3
Z 2
Densidad (calculada) 1,589 Mg/m3
Coeficiente de absorción 0,717 mm-1
F(000) 320
Tamaño del cristal 0,2 x 0,1 x 0,08 mm3
Intervalo theta para recogida de datos 1,68 a 24,99º
Intervalos de índice -5<=h<=7, -10<=k<=10, -14<=l<=14
Reflexiones recogidas 2968
Reflexiones independientes 2968 [R(int) = 0,0000]
Compleción hasta theta = 24,99º 95,0%
Corrección de la absorción Scalepack
Método de refinamiento Mínimos cuadrados sobre F2 de matriz completa
Datos/restricciones/parámetros 2968 / 15 / 312
Bondad de ajuste sobre F2 1,042
Índices R finales [I>2sigma(I)] R1 = 0,1114, wR2 = 0,2830
Índices R (todos los datos) R1 = 0,1668, wR2 = 0,3179
Parámetro de la estructura absoluta 0,0(3)
Coeficiente de extinción 0,057(15)
Diferencia máxima entre pico y hueco 0,892 y -0,534 e.Å-3
Tabla 2. Coordenadas atómicas (x 104) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalentes (Å2 x 103). U(eq) se define como un tercio de la traza del tensor Uij ortogonalizado.
x y z U(eq)
C(4A) 710(40) -5490(30) -4096(19) 55(6)
C(5B) -4400(40) 830(30) 1912(18) 54(6)
C(5A) -820(30) -5800(20) -2343(17) 50(6)
C(8B) -1800(30) 5640(30) 1390(20) 62(7)
C(7B) -3580(30) 4210(20) 1560(17) 44(5)
C(3A) -1090(30) -5300(20) -3452(17) 39(5)
F(3A) -4090(30) -11180(20) -4085(14) 97(5)
C(2B) -6910(30) -160(30) 50(20) 58(7)
C(8A) -5810(30) -9270(30) -4515(18) 46(5)
C(1B) -5500(30) -770(20) -552(15) 32(4)
C(4B) -7890(40) 1670(30) 1540(20) 62(7)
C(1A) -2270(40) -2810(20) -2502(16) 42(5)
C(9A) -5550(40) -10950(30) -4850(20) 62(7)
C(2A) -870(30) -3510(30) -3222(15) 39(5)
C(6A) -3440(40) -6280(20) -4110(18) 52(6)
C(6B) -4560(40) 2750(30) 652(18) 58(6)
O(1A) -4000(20) -3571(18) -2346(11) 52(4)
F(1B) 320(20) 5712(18) 3074(10) 85(5)
O(2A) -1230(20) -1285(18) -2002(11) 54(4)
O(1B) -6510(20) -2279(17) -1110(11) 54(4)
O(2B) -3600(20) -120(16) -634(11) 51(4)
F(3B) 1020(20) 7841(15) 2372(9) 65(4)
F(1A) -7460(20) -12116(15) -4925(11) 68(4)
F(2B) -1860(30) 7152(18) 3102(13) 87(5)
F(2A) -4830(20) -11113(15) -5805(11) 58(3)
Cl(3B) -2742(10) 6989(7) 676(6) 76(2)
Cl(2A) -6736(10) -9110(7) -3215(5) 68(2)
Cl(1B) -6141(9) 3334(7) -490(5) 57(2)
Cl(1A) -4111(9) -5437(7) -5300(4) 54(2)
Cl(3A) -7779(8) -9032(7) -5528(5) 58(2)
Cl(2B) 131(8) 4973(7) 660(5) 57(2)
C(9B) -600(40) 6560(30) 2440(20) 57(6)
C(3B) -6000(30) 1320(20) 1007(15) 38(5)
C(7A) -3530(30) -7980(20) -4433(19) 48(5)
EJEMPLO 2
Recuperación de R-(+)-α-metil-bencilamina.
Las aguas madres de acetato de isopropilo y los líquidos de lavado de acetato de etilo procedentes de la formación de sal diastereoisómera quiral del Ejemplo 1 se combinaron y lavaron con ácido clorhídrico 2 molar (2 x 50 ml), agua (50 ml) y salmuera (25 ml). Todos se separaron bien y se combinaron. El líquido de tratamiento acuoso resultante se lavó con DCM (50 ml) y luego se ajustó a pH > 9 con disolución de hidróxido de sodio al 47% antes de la extracción con DCM (100 ml). La destilación de la primera fracción de la capa orgánica resultante proporcionó un aceite pardo que representaba una recuperación del 95% de R-(+)-α-metil-bencilamina.
EJEMPLO 3
Preparación del enantiómero (+) de ácido 4,6,6-tricloro-7,7,7-trifluoro-3,3-dimetilheptanoico
Se destiló la primera fracción de las aguas madre de acetato de isopropilo/líquidos de lavado de acetato de etilo reunidos del Ejemplo 1, después de un lavado con ácido, para proporcionar un sólido color paja (41,7 g) que demostró, mediante CG quiral, que era un compuesto 32% e.e. del enantiómero (+) de ácido 4,6,6-tricloro-7,7,7-trifluoro-3,3-dimetilheptanoico.
EJEMPLO 4
Preparación del enantiómero (-) de ácido 4,6,6-tricloro-7,7,7-trifluoro-3,3-dimetilheptanoico
Etapa A
Ácido 4,6,6-tricloro-7,7,7-trifluoro-3,3-dimetilheptanoico (45,1 g - 0,143 moles) se disolvió en agua (120 ml) y metanol (180 ml) en un matraz de reacción revestido de 1 litro, equipado con un agitador de turbina, condensador, purga de nitrógeno y termómetro. El contenido del reactor se agitó al tiempo que se añadía carbonato de sodio (10,38 g – 0,074 moles) para disolver el ácido, y el pH se ajustó a 7,4. El contenido del reactor se calentó hasta 50ºC para asegurar una disolución completa. R(+)-alfa-metil-bencilamina (9,11 g - 0,074 moles) se agitó en un matraz cónico de 500 ml equipado con agitador magnético junto con agua (250 ml). Después se añadió lentamente ácido clorhídrico (38 ml, 2 molar) para disolver la amina dando un pH final de 2,5. El pH de la disolución se ajustó con unas pocas gotas de disolución de hidróxido de sodio al 47% hasta pH 6. Un embudo de goteo se acopló al reactor de disolución ácida y la disolución de amina se cargó al mismo. La disolución de amina se hizo pasar luego a la disolución de ácido a 50ºC a lo largo de un período de 2 horas. Cuando se hubo completado la adición, la masa de reacción se calentó durante 30 minutos adicionales antes de permitir que el contenido se autoenfriara – se dejó que el contenido del reactor se enfriara durante una noche con agitación y precipitó un sólido blanco. La suspensión final se separó mediante filtración en un filtro tipo Nutsche sinterizado y se retiró seco. A la pasta se le aplicó un pequeño lavado de agua y metanol (20 ml de agua más 40 ml de metanol) y se secó por extracción. Rendimiento 39,3 g. La pasta se suspendió con ácido clorhídrico 2 molar y diclorometano (200 ml de cada uno) y se agitó hasta disolverse. Las dos fases se separaron y la capa orgánica se trató con un segundo lavado con ácido (200 ml) de la misma manera antes de aplicar un lavado con agua (200 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se separó luego y el disolvente se retiró en un evaporador rotatorio a 50ºC para dar un aceite amarillo pálido que solidificaba tras el enfriamiento. Rendimiento 28,8 g.
Etapa B
El producto solidificado de la Etapa A se disolvió en hexano (190 ml) con agitación a 50ºC y luego se enfrió hasta 4ºC a lo largo de 3 horas. Se formó un sólido cristalino blanco pesado que se separó mediante filtración (12,8 g) y se retiró “seco”. La CLG quiral reveló que este material cristalino estaba próximo a una mezcla racémica de ácido 4,6,6-tricloro-7,7,7-trifluoro-3,3-dimetilheptanoico. Los filtrados en hexano resultantes se evaporaron luego en un evaporador rotatorio a 50ºC para dar un aceite amarillo que solidificó para formar un sólido amarillo céreo (5,9 g). Este sólido se purificó mediante cromatografía en columna en dos columnas – cada una de 2,9 g de enantiómero bruto sobre una columna de sílice de 80 g con 3 litros de eluyente de diclorometano:hexano 50:50. El producto combinado de las columnas proporcionó un producto cristalino (3,2 g, rendimiento de 14%). El análisis por DSC (calorimetría diferencial de barrido) del enantiómero dió un punto de fusión de 61ºC y una pureza molar de 92,8%. La CG quiral demostró que el material era 90% e.e. del enantiómero (-) requerido de ácido 4,6,6-tricloro-7,7,7-trifluoro-3,3-dimetilheptanoico.
EJEMPLO 5
Preparación del enantiómero (+) de ácido 4,6,6-tricloro-7,7,7-trifluoro-3,3-dimetilheptanoico
Etapa A
Tolueno (500 ml) y ácido 4,6,6-tricloro-7,7,7-trifluoro-3,3-dimetilheptanoico (80,1 g) se cargaron a un matraz de reacción revestido de 1 litro limpio/seco con agitador de turbina. El contenido del reactor se agitó a la temperatura ambiente en un intento por disolver el ácido, pero seguía permaneciendo algo de ácido. Se cargó (1R,2S)-1-amino-2-indanol (16,2 g) y la mezcla se agitó adicionalmente a la temperatura ambiente disolviéndose lentamente para formar una disolución amarilla pálida. El contenido del reactor se agitó durante una noche, produciendo una suspensión espesa que se separó mediante filtración y se lavó con un poco de tolueno, seguido de hexano y, finalmente, se retiró “seco” en el filtro de tipo Nutsche. Rendimiento 30,9 g.
Etapa B
La sal diastereoisómera se suspendió en diclormetano (100 ml) y se realizaron lavados con ácido clorhídrico 2 molar (3 x 50 ml) y un lavado con salmuera (50 ml). Luego destiló la primera fracción de la fase orgánica para proporcionar un sólido cristalino amarillo muy pálido/blancuzco (21,4 g). La CG quiral mostró que el producto era 40% e.e. del enantiómero (+) de ácido 4,6,6-tricloro-7,7,7-trifluoro-3,3-dimetilheptanoico.
Etapa C
El sólido aislado se disolvió en hexano (150 ml) a 50ºC y luego se enfrió hasta 4ºC durante 4 horas, proporcionando un sólido cristalino blanco, el cual se separó mediante filtración (11,5 g). Luego destiló la primera fracción de las aguas madres en hexano para proporcionar un aceite amarillo pálido que solificaba tras reposo (8,8 g). La CG quiral mostró que este sólido era 66% e.e. del enantiómero (+) de ácido 4,6,6-tricloro-7,7,7-trifluoro-3,3-dimetilheptanoico. Se llevó a cabo una cristalización adicional sobre el sólido utilizando hexano (50 ml) produciendo un sólido cristalino blanco (4,6 g). Luego se destiló la primera fracción de las aguas madre en hexano resultantes para proporcionar un sólido amarillo pálido (4,3 g). La CG quiral sobre estos productos demostró que eran 60% e.e. y 74% e.e., respectivamente, del enantiómero (+) de ácido 4,6,6-tricloro-7,7,7-trifluoro-3,3-dimetilheptanoico. El último de los dos se volvió a disolver en hexano (50 ml) y se trató de la misma manera para dar un tercer sólido cristalino (1,1 g) y material procedente de la destilación de la primera fracción de las aguas madre en hexano (2,9 g, 7% de rendimiento en forma de SE). La CG quiral mostró que eran 56% e.e. y 90% e.e., respectiamente, del enantiómero (+). La polarimetría del producto de 90% e.e. en diclorometano a 20ºC (12,07 g/litro) dió una αD = +28º
EJEMPLO 6
Preparación del éster metílico (-) de ácido 4,6,6-tricloro-7,7,7-trifluoro-3,3-dimetilheptanoico
Etapa A
Enantiómero (-) del ácido 4,6,6-tricloro-7,7,7-trifluoro-3,3-dimetilheptanoico
(20,0 g - 0,063 moles, de 80% e.e. según se juzgó por CLG quiral) se cargó a un matraz de limpio y seco de 3 bocas de 100 ml, equipado con termómetro, condensador, purga de nitrógeno y agitador magnético. Se cargaron tolueno (65 ml) y trietilamina (2 gotas) y el contenido del reactor se agitó mientras se calentaba hasta 70ºC con un baño de aceite externo. Al matraz de reacción se le añadió mediante jeringa, a lo largo de 45 minutos, cloruro de tionilo (9,12 ml, 14,9 g – 0,125 moles). El contenido del reactor se dejó luego enfriar y se agitó durante una noche.
Al día siguiente, se destiló la primera fracción del contenido del reactor sobre un evaporador rotatorio y se cargó diclorometano (30 ml). También se destiló la primera fracción de éste sobre el evaporador rotatorio para separar cloruro de tionilo, dióxido de azufre y cloruro de hidrógeno residuales procedentes de la reacción con cloruro de ácido. Se obtuvo un aceite amarillo/pardo (21,3 g) que se analizó mediante CLG, CG-MS y RMN para confirmar que el material era el cloruro de ácido 4,6,6-tricloro-7,7,7-trifluoro-3,3-dimetilheptanoico.
La polarimetría del cloruro de ácido (6,24 g/litro a 20ºC) en diclorometano dió una αD = -24,0º
Etapa B
El cloruro de ácido obtenido en la Etapa A (20,0 g - 0,063 mol) se transfirió a metanol seco (30 ml) que se agitó en un matraz de reacción limpio y seco de 100 ml, equipado con termómetro, condensador, purga de nitrógeno y agitador magnético. El contenido del reactor se agitó durante 50 horas adicionales antes de destilar la primera fracción del metanol sobre un evaporador rotatorio para proporcionar un aceite rojo/pardo (19,13 g) que se analizó mediante CLG, GC-MS y RMN para confirmar que el material era el éster metílico de ácido 4,6,6-tricloro-7,7,7-trifluoro-3,3-dimetilheptanoico. La polarimetría del éster metílico en diclorometano (12,25 g/litro a 20ºC) dió una αD = -23,0º.
EJEMPLO 7
Preparación del éster metílico (-) de ácido 4,6,6-tricloro-7,7,7-trifluoro-3,3-dimetilheptanoico
El enantiómero (-) del ácido 4,6,6-tricloro-7,7,7-trifluoro-3,3-dimetilheptanoico (1,39 g - 0,004 moles, de 90% e.e. según se juzga por CLG quiral) se cargó en un matraz de 3 bocas limpio y seco de 25 ml, equipado con termómetro, condensador, purga de nitrógeno y agitador magnético. Se cargaron tolueno (5 ml) y trietilamina (2 gotas) y el contenido del reactor se agitó al tiempo que se calentaba hasta 70ºC con un baño de aceite externo. Al matraz de reacción se le añadió, mediante jeringa y a lo largo de 20 minutos, cloruro de tionilo (1,04 g – 0,009 moles). El contenido del reactor se dejó luego enfriar y se agitó durante una noche. Al día siguiente, se destiló la primera fracción del contenido del reactor sobre un evaporador rotatorio y se cargó tolueno (5 ml). También se destiló la primera fracción de éste sobre el evaporador rotatorio para separar cloruro de tionilo, dióxido de azufre y cloruro de hidrógeno residuales procedentes de la reacción con cloruro de ácido. Se obtuvo un aceite amarillo/pardo, el cual se enfrió bruscamente de inmediato en metanol seco (10 ml) con agitación en un matraz limpio y seco de 25 ml agitado mediante un agitador magnético durante 15 horas. El análisis mediante CLG demostró que la reacción se había completado y se destiló la primera fracción del disolvente para dejar un aceite amarillo pálido. El aceite se disolvió en diclorometano y se lavó con ácido clorhídrico 2 molar dos veces, agua y luego salmuera. Después del secado, se destiló la primera fracción del producto para proporcionar un aceite amarillo pálido (0,99 g).
EJEMPLO 8
Preparación del éster metílico (+) de ácido 4,6,6-tricloro-7,7,7-trifluoro-3,3-dimetilheptanoico
Etapa A
El enantiómero (+) del ácido 4,6,6-tricloro-7,7,7-trifluoro-3,3-dimetilheptanoico (9,13 g - 0,029 moles, de 80% e.e. según se juzga por CLG quiral) se cargó en un matraz de 3 bocas limpio y seco de 100 ml equipado con termómetro, condensador, purga de nitrógeno y agitador magnético. Se cargaron tolueno (32 ml) y trietilamina (2 gotas) y el contenido del reactor se agitó al tiempo que se calentaba hasta 70ºC con un baño de aceite externo. Al matraz de reacción se le añadió, mediante jeringa a lo largo de 45 minutos, cloruro de tionilo (4,16 ml, 6,78 g - 0,057 moles). El contenido del reactor se dejó luego enfriar y se agitó durante una noche. Al día siguiente, se destiló la primera fracción del contenido del reactor sobre un evaporador rotatorio y se cargó diclorometano (30 ml). También se destiló la primera fracción de éste sobre el evaporador rotatorio para separar cloruro de tionilo, dióxido de azufre y cloruro de hidrógeno residuales procedentes de la reacción con cloruro de ácido. Se obtuvo un aceite amarillo/pardo,(11,44 g) que se analizó mediante CLG, CG-MS y RMN para confirmar que el material era cloruro de ácido 4,6,6-tricloro-7,7,7-trifluoro-3,3-dimetilheptanoico.
La polarimetría del cloruro de ácido en diclorometano (5,78 g/litro a 20ºC) dió una αD = +26,0º.
Etapa B
El cloruro de ácido obtenido en la Etapa A (10,19 g - 0,031 mol) se transfirió luego a metanol seco (30 ml) que se agitó en un matraz de reacción limpio y seco de 100 ml, equipado con termómetro, condensador, purga de nitrógeno y agitador magnético. El contenido del reactor se agitó durante 50 horas adicionales antes de destilar la primera fracción del metanol sobre un evaporador rotatorio para proporcionar un aceite rojo/pardo (7,83 g - 0,0237 mol) que se analizó mediante CLG, CG-MS y RMN para confirmar que el material era el éster metílico de ácido 4,6,6-tricloro-7,7,7-trifluoro-3,3-dimetilheptanoico.
La polarimetría del éster metílico en diclorometano (18,17 g/litro a 20ºC) dió una αD = +26,4º.
EJEMPLO 9
Preparación del enantiómero (+) de 3-(2,2-dicloro-3,3,3-trifluoropropil)-2,2-dimetil-ciclopropan-carboxilato de cis-metilo
El enantiómero (-) del éster metílico del ácido 4,6,6-tricloro-7,7,7-trifluoro-3,3-dimetilheptanoico (14,43 g) se ciclizó con base de t-butóxido de sodio (6,3 g, 100%) en disolvente de t-butanol/DMF a < 0ºC para producir 3-(2,2-dicloro-3,3,3-trifluoropropil)-2,2-dimetil-ciclopran-carboxilato de metilo que se aisló mediante enfriamiento brusco con agua y se extrajo en diclorometano. Después del lavado con agua y salmuera, el producto se obtuvo en forma de un aceite amarillo/naranja (10,1 g) al destilar la primera fracción del disolvente diclorometano. El producto obtenido se analizó mediante CLG, CG-MS y RMN para confirmar que el material era consistente con el de 3-(2,2-dicloro-3,3,3-trifluoropropil)-2,2-dimetil-ciclopran-carboxilato de metilo y tenía una relación cis:trans de 80/20.
La polarimetría del 3-(2,2-dicloro-3,3,3-trifluoropropil)-2,2-dimetil-ciclopropan-carboxilato de metilo en diclorometano (5,84 g/litro a 20ºC) dió una αD = +10,3º.
EJEMPLO 10
Preparación del enantiómero (+) de ácido cis-Z 3-(2-cloro-3,3,3-trifluoro-1-propenil)-2,2-dimetil-ciclopranocarboxílico
3-(2,2-dicloro-3,3,3-trifluoropropil)-2,2-dimetil-ciclopropano-carboxilato de (+) metilo (9,1 g) se disolvió en hidróxido de potasio metanólico (3,44 g, al 100%) y se calentó hasta 60ºC en un matraz limpio y seco de 25 ml equipado con un condensador, termómetro, purga de nitrógeno y agitador magnético. Se aplicó calor a partir de un baño de aceite externo. Después de 1 hora a la temperatura, se cargó carbonato de sodio (1,59 g) seguido de etanol (10 ml) y la temperatura de reacción aumentó hasta 90ºC y se mantuvo durante 8 horas hasta completarse según se juzgó mediante CLG. El producto se obtuvo destilando la primera fracción del disolvente procedente de la reacción, añadiendo agua (50 ml) y ácido clorhídrico concentrado para ajustar el pH a < 2, seguido de diclorometano (50 ml). Después de la separación, se aplicó un segundo lavado con diclorometano similar de la fase acuosa, se separó y combinó con el primer lavado. La capa orgánica reunida se lavó con agua, salmuera y luego se destiló la primera fracción para dar una pasta amarilla (5,83 g). El producto obtenido se analizó mediante HPLC, CG-MS y RMN para confirmar que el material era consistente con el de estructura (IIIa). La HPLC reveló que el producto era una mezcla de isómeros cis y trans en la relación de ~ 85:15, respectivamente.
La polarimetría del producto secado al aire ácido cis-Z 3-(2-cloro-3,3,3-trifluoro-1-propenil)-2,2-ciclopranocarboxílico en diclorometano (5,89 g/litro a 20ºC)
dió una αD = +24,1º.
EJEMPLO 11
Purificación de ácido cis-Z(+) 3-(2-cloro-3,3,3-trifluoro-1-propenil)-2,2-dimetil-ciclopranocarboxílico
El ácido bruto obtenido del Ejemplo 10 se recristalizó para dar un producto que era 100% de isómero cis-Z mediante HPLC del producto (3,19 g). El producto se analizó mediante CLG, CG-MS, RMN para asegurar que era consistente con la estructura de ácido cis-Z 3-(2-cloro-3,3,3-trifluoro-1-propenil)-2,2-dimetil-ciclopranocarboxílico. La polarimetría del producto purificado en diclorometano (6,312 g/litro dio una αD = +46º. La rotación del ácido cis-Z 1R(+) 3-(2-cloro-3,3,3-trifluoro-1-propenil)-2,2-dimetil-cicloprano-carboxílico se da en la bibliografía como +48º (patente de Estados Unidos nº 4780252 y +47º (solicitud de patente PCT nº WO97/03941)
EJEMPLO 12
Preparación de cloruro de ácido cis-Z (+)3-(2-cloro-3,3,3-trifluoro-1-propenil)-2,2-dimetil-cicloprano-carboxílico
Un recipiente de reacción de separación seco, de 1 litro, revestido y limpio, equipado con agitador, termómetro, condensador, manta de nitrógeno y comunicado con un sistema depurador se cargó con tolueno (450 ml) y se agitó al tiempo que se añadía ácido cis-Z (+) 3-(2-cloro-3,3,3-trifluoro-1-propenil)-2,2-dimetil-ciclopranocarboxílico (89,4 g = 0,369 mol), seguido de trietilamina (0,21 g = 2,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó luego hasta 45ºC utilizando circulación de aceite en el revestimiento y luego se cargó cloruro de tionilo (62,0 g = 0,52 mol) a lo largo de 105 minutos manteniendo la temperatura. La masa de reacción se agitó después durante 5 horas a 45ºC y luego se sometió a ensayo mediante CLG en cuanto a la compleción de la reacción, mostrando 2% de ácido residual. Después se realizó una adición ulterior de cloruro de tionilo (4,4 g = 37 mmol), y se dejó que la masa de reacción se enfriara al tiempo que se agitaba durante una noche. Al día síguiente, se separaron gases de cloruro de tionilo residual, dióxido de azufre disuelto y cloruro de hidrógeno mediante destilación de aproximadamente 320 ml de tolueno en vacío. El análisis por CG, CG-MS y RMN del producto era consistente con la estructura del cloruro de ácido (IIIa). Rendimiento, 175 g de una disolución al 54% del cloruro de ácido en tolueno, ~ 97% de la teoría. αD = +46º
EJEMPLO 13
Preparación del enantiómero (+) de (2,3,5,6-tetrafluoro-4-metilbencil-(Z)-(1RS)-cis-3-(2-cloro-3,3,3-trifluoroprop-1-enil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato de teflutrina
Etapa A
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml se equipó con una varilla agitadora, termómetro, aguja de jeringa de PTFE, condensador de reflujo, purga de N2 y se comunicó con un depurador cáustico. Al reactor se cargó cloruro de ácido (+) 1R cis-Z 3-(2-cloro-3,3,3-trifluoro-1-propenil)-2,2-dimetil-ciclopranocarboxílico ((IIIa) [20,76 g (aprox. 54% p/p de disolución en tolueno), 43 mmol] y luego la disolución en cloruro de ácido se calentó hasta 42ºC con agitación. Al reactor se añadió a lo largo de 3 h (a través de una bomba de jeringa) alcohol 2,3,5,6-tetrafluoro-4-metilbencílico (7,2 g, 37 mmol) en tolueno (14 ml). La reacción se agitó a 25-42ºC durante 4 días y luego se efectuaron cargas adicionales del alcohol (en total 1,6 g, 8,2 mmol). Después, la reacción se calentó hasta 95ºC durante 7 h antes de enfriar hasta la temperatura ambiente.
Etapa B
La masa de reacción se destiló en vacío (100ºC/10 mbar) para separar tolueno. El producto era un aceite medianamente pardo (15,0 g, 80% de rendimiento, cuando se consideraron muestras separadas para el análisis, el rendimiento era de aproximadamente el 95% del enantiómero (+) de (2,3,5,6-tetrafluoro-4-metilbencil-(Z)-(1RS)-cis-3-(2-cloro-3,3,3-trifluoroprop-1-enil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato de teflutrina.
GC/MS: 225, 197, 177, 141, 127, 101, 91
1H RMN (CDCl3): δ 1,3 (s, 6H, CH3 geminal), 2,0 (d, 1H anillo de ciclopropano), 2,15 (d, 1H anillo de ciclopropano), 2,3 (s, 3H, ArCH3), 5,2 (d, 2H, ArCH2O), 6,9 (d, 1H, CF3ClC=CH)
La rotación óptica del producto se midió en diclorometano a 20ºC (5,56 g/litro) dando una αD = +17º.

Claims (2)

1.- Un procedimiento para preparar un enantiómero de un compuesto de fórmula (I)
o un compuesto de fórmula (I) enriquecido en cuanto a los enantiómeros, en donde Y es Cl o Br; Z es Cl, Br o un grupo haloalquilo; y E es un resto éster insecticidamente activo derivado de alcoholes 4-alquiltetrafluorobencílicos (en especial alcohol 4-metiltetrafluorobencílico), alcoholes 4-alcoxitetrafluorobencílicos, alcohol α-ciano-3-fenoxibencílico, alcohol 3-fenoxibencílico o alcohol 2-metil-3-fenilbencílico, procedimiento que comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII)
en donde X es un grupo lábil; Y e Y1 son, independientemente, Cl o Br; y Z es Cl, Br o un grupo haloalquilo, con una amina quiral, en esencia ópticamente pura, seleccionada de R(+)-alfa-metil-bencilamina y (1S,2R)-1-amino-2-indanol, en un disolvente para formar una sal diastereoisómera;
b) separar la sal diastereoisómera de cada enantiómero;
c) convertir la sal diastereoisómera de cada enantiómero por separado en compuestos de las fórmulas (VIIa) y (VIIb), respectivamente, mediante hidrólisis con ácidos o bases
en donde X, Y, Y1 y Z son como se definen en relación con la fórmula (VII);
d) clorar el compuesto de fórmula (VIIa) o (VIIb) para dar un enantiómero sencillo o un compuesto, enriquecido en cuanto a los enantiómeros, de fórmula (VI)
en donde X, Y, Y1 y Z son como se definen en relación con la fórmula (VII);
e) esterificar el producto de la etapa d) para dar un enantiómero sencillo o un compuesto, enriquecido en cuanto a los enantiómeros, de fórmula (V)
en donde X, Y, Y1 y Z son como se definen en relación con la fórmula (VII) y R es alquilo;
f) ciclizar el producto de la etapa e) para dar un enantiómero sencillo o un compuesto, enriquecido en cuanto a los enantiómeros, de fórmula (IV)
en donde Y, Y1 y Z son como se definen en relación con la fórmula (VII) y R es alquilo;
g) convertir el producto de la etapa f) en un enantiómero sencillo o un compuesto, enriquecido en cuanto a los enantiómeros, de fórmula (III) mediante hidrólisis y
compuesto, enriquecido en cuanto a los enantiómeros, de fórmula (II)
i) esterificar el producto de la etapa h) para dar un enantiómero se
compuesto, enriquecido en cuanto a los enantiómeros, de fórmula (I).
B
3.- Un p
en donde Y e Y1 son ambos Cl y Z es CF3.
(V
o un grupo haloalquilo, procedimiento que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII)
en donde X, Y, Y1 y Z son como se definen para los compuestos (VIIa) y (VIIb) con una amina quiral, en esencia ópticamente pura, seleccionada de R(+)-alfa-metil-bencilamina y (1S,2R)-1-amino-2-indanol en un disolvente para formar una sal diastereoisómera;
b) separar la sal diastereoisómera de cada uno de los enantiómeros;
c) convertir la sal diastereoisómera de cada uno de los enantiómeros, por separado, en compuestos de fórmulas (VIIa) y (VIIb), respectivamente, mediante hidrólisis con ácidos o bases.
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