ES2347954T3 - Ensayo de unión competitivo para identificar inhibidores de la polimerasa del vhc. - Google Patents
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Abstract
Un método para identificar compuestos que se unen a la polimerasa del VHC que comprende los pasos de: a) poner en contacto dicha polimerasa del VHC con una sonda que puede unirse a la polimerasa del VHC, y que puede ser desplazada por un inhibidor de la misma, de manera que forma un complejo que comprende dicha sonda unida a dicha polimerasa; b) medir una señal emitida por dicha sonda en dicho complejo para establecer un nivel basal; c) incubar el producto del paso a) con un compuesto de prueba; y d) medir la señal de dicho complejo; y e) comparar la señal del paso d) con la señal del paso b); en el que una modulación en dicha señal es un indicación de que dicho compuesto de prueba se une a dicha polimerasa; en el que dicha sonda se selecciona de entre: un isómero, enantiómero, diastereoisómero o tautómero de una sonda con la siguiente fórmula: **(Ver fórmula)**en el que R1 es cicloalquilo (C5-6); R2 es fenilo o Het, y ambos pueden estar opcionalmente sustituidos con R20, en el que R20 se define como: - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de entre: halógeno, NO2, ciano, azido, C(=NH)NH2, C(=NH)NH-alquilo (C16), C(=NH)NHCO-alquilo (C1-6); o - de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de entre: a) alquilo o haloalquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-8), alquilo (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), todos ellos opcionalmente sustituidos con R150c; b) OR104 en el que R104 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquilo (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, alquilo (C1-6) arilo o alquilo (C1-6)-Het, y dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, alquilo (C1-6)-arilo o alquilo (C16)-Het está opcionalmente sustituido con R150c; c) OCOR105 en el que R105 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquilo (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), Het, alquilo (C1-6)arilo o alquilo (C1-6)-Het, y dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, alquilo (C1-6)-arilo o alquilo (C1-6)-Het está opcionalmente sustituido con R150c; d) SR108 , SO3H, SO2N(R108)2 o SO2N(R108)C(O)R108 en el que cada R108 es independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquilo (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, alquilo R108 (C1-6)-arilo o alquilo (C1-6)-Het o ambos están unidos entre ellos covalentemente y al nitrógeno al que están enlazados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, y dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, alquilo (C1-6)-arilo o alquilo (C1-6)-Het o heterociclo está opcionalmente sustituido con R150c; NR111R112 R111 e) en el que es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquilo (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, alquilo (C1-6)-arilo o alquilo (C1-6)-Het, y R112 es H, CN, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquilo (C1-6)cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, alquilo (C1-6)-arilo, alquilo o SO2R115 (C1-6)-Het, COOR115 en el que R115 es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquilo (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, alquilo (C1-6)-arilo o alquilo (C1-6)-Het, o ambos R111 R112 y están unidos entre ellos covalentemente y al nitrógeno al que están enlazados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, y dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, alquilo (C1-6)-arilo o alquilo (C1-6)-Het, o heterociclo está opcionalmente sustituido con R150c; f) NR116COR117 y R117 en el que R116 son cada uno de ellos H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquilo (C1-6)cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, alquilo (C1-6)-arilo o alquilo (C1-6)-Het, dicho alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquilo (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, alquilo (C1-6)-arilo o alquilo (C1-6)-Het está opcionalmente sustituido con R150c; , R119 y R120 g) NR118CONR119R120, en el que R118 son cada uno de ellos H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquilo (C1-6)cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, alquilo (C1-6)-arilo o alquilo R118 R119 (C1-6)-Het, o está unido covalentemente a y al nitrógeno al que están enlazados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R119 y R120 están unidos entre ellos covalentemente y al nitrógeno al que están enlazados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; y dicho alquilo, cicloalquilo, alquilo (C1-6)-cicloalquilo (C37), arilo, Het, alquilo (C1-6)-arilo o alquilo (C1-6)-Het o heterociclo está opcionalmente sustituido con R150c; h) NR121COCOR122 en el que R121 y R122 son cada uno de ellos H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquilo (C1-6)cicloalquilo (C3-7), un arilo de 6 o 10 miembros, Het, alquilo (C1-6)-arilo o alquilo (C1-6)-Het, y dicho alquilo, cicloalquilo, alquilocicloalquilo, arilo, Het, alquilo (C1-6)arilo o alquilo (C1-6)-Het está opcionalmente sustituido con R150co N(R124)2; o R122 es OR123 en el que R123 y cada R124 es independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), o alquilo (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, alquilo (C1-6)arilo o alquilo (C1-6)-Het, o R124 es OH o O-alquilo (C1-6) o ambos R124 están unidos entre ellos covalentemente para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, y dicho alquilo, cicloalquilo, alquilo-cicloalquilo, arilo, Het, alquilo (C1-6)-arilo o alquilo (C1-6)-Het y heterociclo está opcionalmente sustituido con R150c; i) COR127 en el que R127 es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquilo (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, alquilo (C1-6) arilo o alquilo (C1-6)-Het, y dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het, alquilo (C1-6)-arilo o alquilo (C16)-Het está opcionalmente sustituido con R150c; COOR128 R128 j) en el que es H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquilo (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, alquilo (C1-6) arilo o alquilo (C1-6)-Het, dicho alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquilo (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, alquilo (C1-6)-arilo y alquilo (C1-6)-Het está opcionalmente sustituido con R150c; y R130 k) CONR129R130 en el que R129 son independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquilo (C1-6)cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, alquilo (C1-6)-arilo o alquilo R129 R130 (C1-6)-Het, o ambos y están unidos entre ellos covalentemente y al nitrógeno al que están enlazados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, y dicho alquilo, cicloalquilo, alquilo-cicloalquilo, arilo, Het, alquilo (C1-6)-arilo, alquilo (C1-6)-Het y heterociclo está opcionalmente sustituido con R150c; l) arilo, Het, alquilo (C1-6)-arilo o alquilo (C1-6)-Het, todos ellos están opcionalmente sustituidos con R150c; en los que R150c es preferiblemente: - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre: halógeno, NO2, ciano o azido; o - de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre: a) alquilo (C1-6) o haloalquilo, cicloalquilo (C3-7), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-8), alquilo (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), todos ellos opcionalmente sustituidos con R160c; b) OR104 en el que R104 es H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-7), dicho alquilo o cicloalquilo opcionalmente sustituido con R160c; d) SR108 , SO3H, SO2N(R108)2 o SO2N(R108)C(O)R108 en el que cada R108 es independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquilo (C1-6)-cicloalquilo (C3-7), arilo, Het, o ambos R108 están unidos entre ellos covalentemente y al nitrógeno al que están enlazados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, y dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, Het y heterociclo está opcionalmente sustituido con R160c; NR111R112 R111 e) en el que es H, alquilo (C1-6), o cicloalquilo (C3-7), y R112 es H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo COOR115 SO2R115 R115 (C3-7), o en el que es alquilo (C1-6) o R111 R112 cicloalquilo (C3-7), o ambos y están unidos entre ellos covalentemente y al nitrógeno al que están enlazados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, y dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclo está opcionalmente sustituido con R160c; f) NR116COR117 y R117 en el que R116 son cada uno de ellos H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-7), y dicho alquilo (C1-6) y cicloalquilo (C3-7) está opcionalmente sustituido con R160; , R119 y R120 g) NR118CONR119R120, en el que R118 son cada uno de ellos H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-7), o R118 está R119 unido covalentemente a y al nitrógeno al que están enlazados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; o R119 y R120 están unidos entre ellos covalentemente y al nitrógeno al que están enlazados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; y dicho alquilo, cicloalquilo, y heterociclo está opcionalmente sustituido con R160c; R121 h) NR121COCOR122 en el que es H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-7), dicho alquilo y cicloalquilo está o N(R124)2opcionalmente sustituido con R160c; o R122 es OR123 en el que R123 y cada R124 es independientemente H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-7), o ambos R124 están unidos entre ellos covalentemente para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, y dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclo está opcionalmente sustituido con R160c; COR127 R127 i) en el que es H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-7), dicho alquilo y cicloalquilo está opcionalmente sustituido con R160c; COOR128 R128 j) en el que es H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-7), dicho alquilo (C1-6) y cicloalquilo (C3-7) está opcionalmente sustituido con R160c; y y R130 k) CONR129R130 en el que R129 son independientemente R130 H, alquilo (C1-6) o cicloalquilo (C3-7), o ambos R129 y están unidos entre ellos covalentemente y al nitrógeno al que están enlazados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros, y dicho alquilo, cicloalquilo y heterociclo está opcionalmente sustituido con R160c; R160c en los que se define como 1 o 2 sustituyentes seleccionados de entre: halógeno, CN, alquilo C1-6, OR161 N(R162)2, SO2N(R162)2,haloalquilo, COOR161 , , o CON(R162)2, en el que R161 y cada R162 es independientemente H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7) o alquilo (C1-6)-cicloalquilo (C3-7); R162 o ambos están unidos entre ellos covalentemente y al nitrógeno al que están enlazados para formar un heterociclo saturado de 5, 6 o 7 miembros; R3 se selecciona de entre cicloalquilo (C3-7), bicicloalquilo (C6-10), arilo de 6 o 10
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