ES2347735T3 - Solvato de acetona de ftaloilamlodipino. - Google Patents
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Abstract
Solvato de acetona de 4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6- metil-2-[(2-ftalimidoetoxi)metil]-3,5-piridindicarboxilato de 3- etilo y 5-metilo.
Description
5 La presente invención está dirigida a un solvato de acetona
de ftaloilamlodipino, un procedimiento para su preparación y su
uso en la síntesis de amlodipino.
10 El besilato de amlodipino, también conocido como
bencenosulfonato de 2-{(2-aminoetoxi)-metil-4-(2-clorofenil)-3etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-1,4-dihidropiridina} o
bencenosulfonato de 2-((2-aminoetoxi)metil)-4-(2-clorofenil)1,4-dihidro-6-metilpiridin-3,5-dicarboxilato de 3-etilo y 5
15 metilo o 2-[(2-aminoetoxi)metil)-4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6metil-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo y 5-metilo o
bencenosulfonato de 4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-2-(2amino-etoximetil)-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo y 5metilo, es un fármaco antiisquémico y antihipertensivo.
H3CO2C
CO2CH2CH3
O
N
H
Cl H3CO2C CO2CH2CH3
O O
CH3imagen1
N imagen1
NH
O
Ftaloilamlodipino
Por tanto, proporcionar ftaloilamlodipino con un buen
rendimiento y pureza alta es el tema central en la síntesis de
5 amlodipino, especialmente para la síntesis de besilato de
amlodipino.
En el documento US 4.572.909 se obtiene ftaloilamlodipino
mediante condensación de anhídrido ftálico con la
correspondiente amina libre o condensación de 2
10 clorobenzaldehído, 4-[2-(ftalimido)etoxi]acetoacetato y 3aminocrotonato de metilo. La purificación de ftaloilamlodipino
se lleva a cabo mediante precipitación en ácido acético, seguido
por resuspensión en metanol.
En el documento WO00/24714 se obtiene ftaloilamlodipino
15 mediante condensación entre 3-amino-4-(2ftalimidoetoxi)crotonato de etilo y 2-(2clorobenciliden)acetoacetato de metilo. La purificación se lleva
a cabo mediante recristalización en metanol, etanol,
isopropanol, tolueno o xileno.
20 En el documento JP20001002677 se purifica ftaloilamlodipino
mediante recristalización en un disolvente orgánico en presencia
de ácido acético. En el documento WO02053135 se purifica
ftaloilamlodipino recristalizando en primer lugar en ácido
acético, resuspendiendo en metanol y finalmente mediante
25 recristalización en acetato de etilo.
El documento US 6.784.297 describe un procedimiento para la
síntesis de besilato de amlodipino partiendo de anhídrido
ftálico y que comprende ftaloilamlodipino como producto
intermedio (etapa d)). El ftaloilamlodipino se purifica
30 posteriormente en la etapa e) en una secuencia de dos etapas que
comprende (i) disolverlo en un disolvente orgánico en la razón
1:2-1:5 p/v seguido por (ii) precipitación mediante la adición
de agua a 35-60ºC. Según una realización preferida, el
disolvente en la etapa (i) es acetona. El ftaloilamlodipino
5 libre obtenido se transforma entonces en su base y luego en
besilato de amlodipino.
Los métodos de purificación de la técnica anterior
requerían métodos de purificación complicados y no pueden
eliminar todas las impurezas hasta los niveles requeridos por el
10 regulador.
La figura 1 muestra un difractograma de polvo de rayos X
del solvato de acetona de la invención. El eje de abscisas
15 muestra los ángulos 2θ y el eje de ordenadas muestra la
intensidad.
La figura 2 muestra un espectro infrarrojo del solvato de
acetona de la invención. El eje de abscisas muestra la
frecuencia (cm-1) y el eje de ordenadas muestra la transmitancia
20 (%T).
Los inventores han encontrado ahora sorprendentemente que
el suministro de un solvato de acetona de ftaloilamlodipino
25 proporciona un método excelente para la purificación de
ftaloilamlodipino.
La recristalización de ftaloilamlodipino en acetona y
enfriamiento adicional proporciona un solvato de acetona de
ftaloilamlodipino con rendimiento y pureza altos, y sin la
30 necesidad de usar métodos de tratamiento final complicados.
Adicionalmente, dicho solvato de acetona de ftaloilamlodipino
muestra un alto grado de cristalinidad, lo que lo hace fácil de
manipular y almacenar. El solvato de acetona de
ftaloilamlodipino de la invención tiene una solubilidad
excelente y puede usarse para obtener amlodipino con pureza
alta.
Por tanto, según un primer aspecto, la presente invención
se refiere a un solvato de acetona de 4-(2-clorofenil)-1,4
dihidro-6-metil-2-[(2-ftalimidoetoxi)metil]-3,5
piridindicarboxilato de 3-etilo y 5-metilo.
Cl
H3CO2C CO2CH2CH3
O O
CH3imagen1
N imagen1
NH
OO
Según un segundo aspecto, la presente invención se refiere
10 a un procedimiento para la síntesis de dicho solvato de acetona
de 4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-2-[(2ftalimidoetoxi)metil]-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo y 5metilo que comprende
a) disolver 4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-2-[(2
15 ftalimidoetoxi)metil]-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo
y 5-metilo en acetona a una temperatura comprendida entre
por encima de 20ºC y el reflujo; y
b) enfriar la mezcla hasta una temperatura comprendida entre
-10º C y 20ºC con el fin de precipitar el solvato de
20 acetona de 4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-2-[(2ftalimidoetoxi)metil]-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo
y 5-metilo.
Según un tercer aspecto, la presente invención se refiere
al uso de dicho solvato de acetona de 4-(2-clorofenil)-1,4
25 dihidro-6-metil-2-[(2-ftalimidoetoxi)metil]-3,5piridindicarboxilato de 3-etilo y 5-metilo para la síntesis de
2-((2-aminoetoxi)metil)-4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6metilpiridin-3,5-dicarboxilato de 3-etilo y 5-metilo, sus sales
o solvatos de los mismos, preferiblemente su sal de
30 bencenosulfonato (besilato de amlodipino).
Síntesis del solvato de acetona de ftaloilamlodipino
Contrariamente al método descrito en el documento US
6.784.297, el método de la invención no comprende la adición de
5 agua. En cambio, una vez que el ftaloilamlodipino se ha disuelto
en acetona, se deja enfriar la mezcla hasta una temperatura
comprendida entre -10º C y 20ºC. Los inventores han encontrado
que en este intervalo de temperaturas, se obtiene fácilmente el
solvato de acetona de ftaloilamlodipino deseado con buenos
10 rendimientos y pureza alta. Según una realización preferida, se
enfría la mezcla en la etapa b) a una temperatura comprendida
entre -5ºC y 5ºC.
Se ha observado que se obtienen resultados excelentes
cuando el enfriamiento en la etapa b) se realiza en dos etapas.
15 Según una realización preferida, el enfriamiento en la etapa b)
se realiza en dos etapas: un primer enfriamiento hasta una
temperatura comprendida entre por encima de 5ºC y 20ºC y un
segundo enfriamiento hasta una temperatura comprendida entre 10ºC y 5ºC.
20 Según una realización preferida, dicho primer enfriamiento
comprende una temperatura entre 7ºC y 15ºC.
Según una realización preferida, dicho primer enfriamiento
comprende una temperatura entre 10ºC y 15ºC.
Según una realización preferida, dicho primer enfriamiento
25 comprende una temperatura entre 8ºC y 12ºC.
Según una realización preferida, dicho segundo
enfriamiento comprende una temperatura entre 0ºC y 5ºC.
La temperatura a la que el ftaloilamlodipino se calienta o
la concentración de ftaloilamlodipino en la etapa a) del
30 procedimiento no es crítica. El único requisito es que el
ftaloilamlodipino se disuelva. Por tanto, cuanto mayor sea la
temperatura y/o menor sea la concentración, más fácilmente se
disuelve el ftaloilamlodipino.
Según una realización preferida, la temperatura en la
35 etapa a) está comprendida entre 30ºC y el reflujo. Según otra
realización preferida, la temperatura en la etapa a) está
comprendida entre 40ºC y el reflujo.
Según una realización preferida, la concentración de
ftaloilamlodipino en la etapa a) está comprendida entre 0,02 y
5 0,3 g/ml, preferiblemente entre 0,04 y 0,2 g/ml.
El procedimiento mencionado anteriormente no requiere
sembrar con cristales del solvato de acetona de
ftaloilamlodipino formados previamente. Sin embargo, el
procedimiento de la invención también puede incluir tal
10 posibilidad. Por tanto, según una realización preferida, el
procedimiento de la invención comprende la etapa adicional,
entre la etapa a) y la etapa b), de sembrar la mezcla con un
cristal de un solvato de acetona de 4-(2-clorofenil)-1,4dihidro-6-metil-2-[(2-ftalimidoetoxi)metil]-3,5
15 piridindicarboxilato de 3-etilo y 5-metilo.
Tal realización preferida comprende las etapas siguientes:
a) disolver 4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-2-[(2ftalimidoetoxi)metil]-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo
y 5-metilo en acetona a una temperatura comprendida entre
20 por encima de 20ºC y el reflujo;
b) sembrar la mezcla con un cristal de un solvato de acetona
de 4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-2-[(2ftalimidoetoxi)metil]-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo
y 5-metilo con el fin de precipitar el solvato de acetona;
25 y
c) enfriar la mezcla hasta una temperatura comprendida entre
-10º C y 20ºC con el fin de aislar el solvato de acetona
de 4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-2-[(2ftalimidoetoxi)metil]-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo
30 y 5-metilo.
Según otra realización preferida, el procedimiento
comprende
a) disolver 4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-2-[(2ftalimidoetoxi)metil]-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo
35 y 5-metilo en acetona a una temperatura comprendida entre
50ºC y el reflujo;
b) enfriar la mezcla hasta una temperatura comprendida entre
30ºC y 45ºC;
c) sembrar la mezcla con un cristal del solvato de acetona de
4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-2-[(2
5 ftalimidoetoxi)metil]-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo
y 5-metilo con el fin de precipitar el solvato de acetona;
y
d) enfriar la mezcla hasta una temperatura comprendida entre
-10º C y 20ºC con el fin de aislar el solvato de acetona
10 de 4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-2-[(2ftalimidoetoxi)metil]-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo
y 5-metilo.
El procedimiento de la invención proporciona
ftaloilamlodipino con pureza alta, incluso con respecto a las
15 impurezas que son difíciles de eliminar con otros métodos de
purificación. Por ejemplo, en el procedimiento descrito en el
ejemplo 1 a continuación, se obtiene ftaloilamlodipino con un
rendimiento del 70% y una pureza del 98,6%. Dicho procedimiento
comprende las etapas de a) condensación entre (Z)-2-(2
20 clorobenciliden)-3-oxobutanoato de metilo y 3-amino-4-[2(ftalimido)etoxi]crotonato de etilo, y b) aislamiento de
ftaloilamlodipino. Una de las principales impurezas obtenidas es
la impureza HA
Cl
EtOOC COOEt O
O O
N
H
imagen1
OO
es decir, éster dietílico del ácido 4-(2-cloro-fenil)-2,6-bis[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etoximetil]-1,4dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico o 2,6-bis[2(ftalimidoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-3,5
30 piridindicarboxilato de etilo (denominado “impureza HA” para los
fines de la presente invención). Tal como se muestra en los
ejemplos 4 a 10, el suministro del solvato de acetona de
ftaloilamlodipino reduce significativamente los niveles de
impureza HA.
5 La concentración de otras impurezas también se reduce
significativamente cuando se forma el solvato de acetona de
ftaloilamlodipino.
Caracterización del solvato de acetona de ftaloilamlodipino
10 El solvato de acetona de ftaloilamlodipino obtenible
mediante el procedimiento de la invención se caracterizó
mediante difractograma de polvo de rayos X, análisis
termogravimétrico (TG), calorimetría diferencial de barrido
(DSC) y espectro infrarrojo (IR).
15 Los difractogramas de rayos X se obtuvieron usando un
difractómetro PANalytycak X’Pert PRO MPD con un goniómetro θ/θ,
radiación CuKα, λ = 1,5406 Ǻ
Las mediciones de DSC se llevaron a cabo a una velocidad
de barrido de 2ºC/minuto desde 40ºC hasta 170ºC con un Mettler
20 Toledo DSC822e
Las mediciones de análisis termogravimétrico se llevaron a
cabo a una velocidad de barrido de 5ºC/minuto desde 25ºC hasta
200ºC con un Mettler Toledo TGA/STDA 851e .
Los espectros infrarrojo por transformada de Fourier se
25 adquirieron sobre un Perkin Elmer Spectrum One. Las
preparaciones de la muestra se realizaron como disco de KBr.
Difractograma de polvo de rayos X
El solvato de acetona de ftaloilamlodipino muestra un
30 difractograma de polvo de rayos X que tiene picos relevantes
expresados como ángulos 2θ a aproximadamente 10,2, 12,1, 13,0,
13,9, 15,3, 17,5, 19,7, 20,6, 22,7, 23,5 y 24,4º. Se muestra un
difractograma de polvo de rayos X completo en la figura 1 y se
muestra un patrón de picos completo en la tabla 1 (los picos con
35 una intensidad inferior al 5% no se muestran).
Tabla 1
- Pos. (º2Theta)
- d (Å) Int. rel. (%)
- 10,2
- 8,6 82
- 11,3
- 7,8 36
- 11,7
- 7,6 14
- 12,1
- 7,3 82
- 13,0
- 6,8 95
- 13,3
- 6,7 25
- 13,9
- 6,3 61
- 15,3
- 5,8 100
- 16,1
- 5,5 18
- 16,3
- 5,4 6
- 17,0
- 5,2 19
- 17,3
- 5,1 7
- 17,5
- 5,1 48
- 18,2
- 4,9 23
- 18,6
- 4,8 7
- 19,7
- 4,5 46
- 19,9
- 4,5 13
- 20,0
- 4,4 10
- 20,4
- 4,3 27
- 20,6
- 4,3 67
- 20,8
- 4,3 7
- 20,9
- 4,2 27
- 21,3
- 4,2 16
- 21,6
- 4,1 10
- 21,8
- 4,1 12
- 22,3
- 4,0 7
- 22,7
- 3,9 88
- 22,9
- 3,9 12
- 23,4
- 3,8 31
- 23,5
- 3,8 52
- 23,6
- 3,8 30
- 23,9
- 3,7 6
- 24,0
- 3,7 7
- 24,4
- 3,7 59
- 24,5
- 3,6 17
- 25,0
- 3,6 18
- 25,3
- 3,5 6
- 25,5
- 3,5 32
- 25,7
- 3,5 17
- 25,8
- 3,5 5
- 26,3
- 3,4 12
- 26,4
- 3,4 13
- 28,1
- 3,2 11
- 28,6
- 3,1 10
- 28,8
- 3,1 14
- 30,4
- 2,9 8
- 30,6
- 2,9 13
- 30,8
- 2,9 11
- 31,4
- 2,8 14
- 31,6
- 2,8 15
- 32,2
- 2,8 7
- 33,1
- 2,7 11
- 34,3
- 2,6 6
- 34,5
- 2,6 11
- 35,5
- 2,5 5
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
El solvato de acetona de ftaloilamlodipino obtenible
mediante el procedimiento de la invención muestra un pico
5 endotérmico alrededor de 80ºC, entre 75ºC y 85ºC.
Análisis termogravimétrico
El solvato de acetona de ftaloilamlodipino obtenible
mediante el procedimiento de la invención muestra una pérdida de
10 peso total de aproximadamente el 10,4%, entre el 7 y el 12% p/p.
El contenido en acetona teórico de una muestra es del 9,7%.
Espectro infrarrojo (IR)
El solvato de acetona de ftaloilamlodipino mostró un
espectro IR que tenía picos relevantes expresados en cm-1 a
aproximadamente 3361, 2949, 1769, 1714, 1693, 1644, 1601, 1484,
5 1433, 1421, 1394, 1363, 1343, 1311, 1287, 1213, 1118, 1102,
1042, 1025, 727, 530 cm-1. Se muestra un IR completo en la
figura 2.
Uso del solvato de acetona de ftaloilamlodipino
10 Tal como se mencionó anteriormente, el solvato de acetona
de ftaloilamlodipino se obtiene con rendimientos altos y pureza
excelente. El solvato de acetona puede entonces liberarse
fácilmente con el fin de obtener ftaloilamlodipino libre o puede
usarse directamente.
15 Por tanto, el solvato de acetona de ftaloilamlodipino es
un producto intermedio excelente para la síntesis de amlodipino
[4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-2-(2-amino-etoximetil)3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo y 5-metilo], sus sales o
solvatos de los mismos.
20
H
Amlodipino
Según una realización preferida, se usa ftaloilamlodipino
para la síntesis de bencenosulfonato de 2-((2-aminoetoxi)metil)25 4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metilpiridin-3,5-dicarboxilato de
3-etilo y 5-metilo, es decir, besilato de amlodipino.
Por ejemplo, el solvato de acetona de ftaloilamlodipino
puede usarse como material de partida en la síntesis de
amlodipino siguiendo cualquiera de los métodos descritos en la
30 técnica anterior. Por ejemplo, puede obtenerse besilato de
amlodipino usando el solvato de acetona de ftaloilamlodipino
mediante el método descrito en el documento US 6.784.297.
O
O imagen1
CH3
O
Se condensó 2-(2-clorobenciliden)acetoacetato de metilo
(40,6 g; 169,9 mmol) con 3-amino-4-[2-(ftalimido)etoxi]crotonato
de etilo (51,5 g; 161,8 mmol) en 2-propanol (160 ml) a reflujo
10 durante 11 horas. Se añadió metanol (103 ml) y se enfrió la
mezcla hasta 5/0ºC. Se extrajo el sólido por filtración y se
secó a 40ºC. Se obtuvo ftaloilamlodipino (60,7 g, pureza: 98,6%;
0,86% de impureza HA).
15 Preparación del solvato de acetona de ftaloilamlodipino
Los ejemplos 2 y 3 ilustran el método de síntesis del
solvato de acetona de ftaloilamlodipino.
Ejemplo 2 (Preparación del solvato sin sembrar)
20 Se disolvió ftaloilamlodipino (10 g, pureza: 95,4%) en 50
ml de acetona a reflujo. Una vez que la disolución se completó,
se enfrió lentamente hasta 15/10ºC. Entonces se enfrió la
disolución hasta 5/0ºC y se extrajo el sólido por filtración y
se lavó con acetona fría.
25 Se secó el producto a vacío. Rendimiento del solvato de acetona de ftaloilamlodipino: 9,2 g. Pureza: 98,9%. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) (ppm): 8,29 (singlete ancho, 1H); 7,85 (m, 4H); 7,27 (dd, J: 7,7 Hz, J’: 1,8 Hz, 1H); 7,24 (dd, J: 7,7 Hz, J’: 1,3 Hz, 1H); 7,20 (dt, J: 7,2 Hz, J’: 1,3 Hz, 1H); 7,10
30 (dt, J: 7,2 Hz, J’: 1,8 Hz, 1H); 5,23 (s, 1H); 4,63 (d, J: 14,2
Hz, 1H); 4,50 (d, J: 14,2 Hz, 1H); 3,92 (m, 2H); 3,82 (m, 2H);
3,70 (m, 2H); 3,47 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 2,08 (s, 6H); 1,07 (t,
J: 7,1 Hz, 3H).
IR 3361, 2949, 1769, 1714, 1693, 1644, 1601, 1484, 1433, 1421,
1394, 1363, 1343, 1311, 1287, 1213, 1118, 1102, 1042, 1025, 727,
5 530 cm-1
Ejemplo 3 (solvato con sembrado)
Se disolvió ftaloilamlodipino (10 g, pureza: 98,6%) en 60
ml de acetona a reflujo. Entonces se enfrió la disolución hasta
10 45/30ºC y se sembró con solvato de acetona de ftaloilamlodipino
para permitir la precipitación. Entonces se enfrió la suspensión
hasta 5/0ºC, se filtró y se lavó con acetona fría. Se secó el
sólido a vacío. Rendimiento del solvato de acetona de
ftaloilamlodipino: 10,5 g. Pureza: 99,9%.
15
Los siguientes ejemplos 4 a 6 ilustran adicionalmente el
método de síntesis del solvato de acetona de ftaloilamlodipino.
Los ejemplos comparativos (ejemplos 7 a 10) corresponden a los
20 ejemplos 1 a 4 del documento US 6.784.297, respectivamente, y se
han preparado para fines comparativos. Tal como se muestra en
los ejemplos 7 a 10 a continuación, el procedimiento según el
documento US 6.784.297 no proporciona el solvato de acetona de
ftaloilamlodipino.
25 Con el fin de comparar la pureza de los compuestos
obtenidos mediante el método de la invención, se han medido los
niveles de impureza HA en los ejemplos 4 a 10. Tal como se
muestra a continuación, el suministro del solvato de acetona de
ftaloilamlodipino según la presente invención produce un
30 producto final con niveles superiores de pureza comparados con
el método descrito en el documento US 6.784.297. Se ha observado
una tendencia similar con otras impurezas.
Ejemplo 4 (Preparación del solvato sin sembrar)
35 Se disolvió ftaloilamlodipino (10 g, pureza: 95,4%; 1.06%
de impureza HA) en 50 ml de acetona a reflujo. Una vez que la
disolución se completó, se enfrió lentamente hasta 15/10ºC.
Entonces se enfrió la disolución hasta 5/0ºC y se extrajo el
sólido por filtración y se lavó con acetona fría.
Se secó el producto a vacío a temperatura ambiente.
5 Rendimiento del solvato de acetona de ftaloilamlodipino:
9,2 g.
Pico DSC: 79,3ºC.
Pureza: 98,9%; 0,08% de impureza HA.
10 Ejemplo 5 (Preparación del solvato sin sembrar)
Se disolvió ftaloilamlodipino (10 g, pureza: 92,8%; 1,90%
de impureza HA) en 173 ml de acetona a 32ºC. Una vez que la
disolución se completó, se enfrió hasta 12/8ºC hasta la
precipitación. Entonces se enfrió la suspensión hasta 5/0ºC y se
15 extrajo el sólido por filtración y se lavó con acetona fría.
Se secó el producto a vacío a temperatura ambiente.
Rendimiento del solvato de acetona de ftaloilamlodipino:
8,2 g.
Pico DSC: 79,1ºC.
20 Pureza: 99,5%; 0,14% de impureza HA.
Ejemplo 6 (Preparación del solvato con sembrado)
Se disolvió ftaloilamlodipino (10 g, pureza: 98,6%; 0,86%
de impureza HA) en 60 ml de acetona a reflujo. Entonces se
25 enfrió la disolución hasta 45/30ºC y se sembró con solvato de
acetona de ftaloilamlodipino para permitir la precipitación.
Entonces se enfrió la suspensión hasta 5/0ºC y se añadió agua (5
ml). Se extrajo el sólido por filtración, se lavó con acetona y
se secó a vacío a temperatura ambiente.
30 Rendimiento del solvato de acetona de ftaloilamlodipino:
10,4 g (8,1% p/p de acetona).
Pico DSC: 81,3ºC.
Pureza: 99,94%; 0,01% de impureza HA.
35 Ejemplos Comparativos
Ejemplo 7 (Ejemplo 1 del documento US6784297)
Se disolvió ftaloilamlodipino (10 g, pureza: 98,6%; 0,86%
de impureza HA) en 35 ml de acetona a reflujo y se enfrió hasta
45ºC. Se añadió lentamente agua (10 ml) para precipitar el
producto que se enfrió hasta 5/0ºC y se secó a vacío a
5 temperatura ambiente.
Rendimiento: 9,3 g (<0,3% p/p de acetona).
Pico DSC: 135,8ºC.
Pureza: 99,0%. 0,83% de impureza HA
10 Ejemplo 8 (Ejemplo 2 del documento US6784297)
Se disolvió ftaloilamlodipino (10 g, pureza: 98,6%; 0,86%
de impureza HA) en 50 ml de acetona a 45ºC y se añadieron
lentamente 14 ml de agua para precipitar el producto que se
enfrió hasta 5/0ºC y se secó a vacío.
15 Rendimiento: 9,5 g (<0,3% p/p de acetona).
Pico DSC: 135,5ºC.
Pureza: 98,9%. 0,84% de impureza HA
Ejemplo 9 (Ejemplo 3 del documento US6784297)
20 Se suspendió ftaloilamlodipino (10 g, pureza: 98,6%; 0,86%
de impureza HA) en 25 ml de acetona, se calentó hasta reflujo
durante 15 min y se enfrió hasta 45ºC. Se añadió lentamente agua
(9 ml) para precipitar el producto que se enfrió hasta 5/0ºC y
se secó a vacío a temperatura ambiente.
25 Rendimiento: 9,5 g (<0,3% p/p de acetona).
Pico DSC: 136,3ºC.
Pureza: 99,2%. 0,60% de impureza HA
Ejemplo 10 (Ejemplo 4 del documento US6784297)
30 Se disolvió ftaloilamlodipino (10 g, pureza: 98,6%; 0,86%
de impureza HA) en 50 ml de acetona a 45ºC y se añadieron
lentamente 15 ml de agua para precipitar el producto que se
enfrió hasta 5/0ºC y se secó a vacío a temperatura ambiente.
Rendimiento: 8,7 g (<0,3% p/p de acetona).
35 Pico DSC: 135,5ºC.
Pureza: 99,0%. 0,83% de impureza HA
16
Los resultados obtenidos en los ejemplos 4 a 10 se resumen en la
tabla 1
Tabla 1
- Ejemplo
- Ftaloilamlodipino de partida Experimental Datos analíticos
- Pureza %
- Impureza HA, % Razón acetona / ftaloilamlodipino Temp. de reacción 1ª temp. de enfriamiento 2ª temp. de enfriamiento Pico DSC (ºC) Pureza % Impureza HA, %
- 4
- 95,4 1,06 1:5 Reflujo 10-15ºC sin siembra 5-0ºC 79,3 98,9 0,08
- 5
- 92,8 1,90 1:17 32ºC 8-12ºC sin siembra 5-0ºC 79,1 99,5 0,14
- 6
- 98,6 0,86 1:6 Reflujo 30-45ºC sembrado 5-0ºC 81,3 99,9 0,01
- 7
- 98,6 0,86 1:3,5 Reflujo 45ºC + H2O 5-0ºC 135,8 99,0 0,83
- 8
- 98,6 0,86 1:5 45ºC + H2O __ 5-0ºC 135,5 98,9 0,84
- 9
- 98,6 0,86 1:2,5 Reflujo 45ºC + H2O 5-0ºC 136,3 99,2 0,60
- 10
- 98,6 0,86 1:5 45ºC + H2O ___ 5-0ºC 135,5 99,0 0,83
Claims (12)
- REIVINDICACIONES1.-Solvato de acetona de 4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6metil-2-[(2-ftalimidoetoxi)metil]-3,5-piridindicarboxilato de 3etilo y 5-metilo.5
- 2.-Solvato de acetona de 4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6metil-2-[(2-ftalimidoetoxi)metil]-3,5-piridindicarboxilato de 3etilo y 5-metilo, caracterizado mediante un patrón de difractograma de polvo de rayos X que tiene picos expresados10 como ángulos 2θ a aproximadamente 10,2, 12,1, 13,0, 13,9, 15,3, 17,5, 19,7, 20,6, 22,7, 23,5 y 24,4º.
- 3.-Solvato de acetona de 4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6metil-2-[(2-ftalimidoetoxi)metil]-3,5-piridindicarboxilato de 315 etilo y 5-metilo según la reivindicación 2, que muestra un difractograma de polvo de rayos X sustancialmente similar al mostrado en la figura 1.
- 4.- Solvato de acetona de 4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-620 metil-2-[(2-ftalimidoetoxi)metil]-3,5-piridindicarboxilato de 3etilo y 5-metilo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la pérdida de peso tras el análisis termogravimétrico está comprendida entre el 7 y el 12% p/p.25 5.-Solvato de acetona de 4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6metil-2-[(2-ftalimidoetoxi)metil]-3,5-piridindicarboxilato de 3etilo y 5-metilo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene un pico endotérmico en un diagrama de calorimetría diferencial a una temperatura comprendida entre30 75ºC y 85ºC.
- 6.-Solvato de acetona de 4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6metil-2-[(2-ftalimidoetoxi)metil]-3,5-piridindicarboxilato de 3etilo y 5-metilo según cualquiera de las reivindicaciones 35 anteriores, caracterizado por un espectro IR que tiene picos relevantes expresados en cm-1 a aproximadamente 3361, 2949, 1769,1714, 1693, 1644, 1601, 1484, 1433, 1421, 1394, 1363, 1343, 1311, 1287, 1213, 1118, 1102, 1042, 1025, 727, 530.
- 7.- Solvato de acetona de 4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-65 metil-2-[(2-ftalimidoetoxi)metil]-3,5-piridindicarboxilato de 3etilo y 5-metilo según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que muestra un espectro IR sustancialmente similar al mostrado en la figura 2.10 8.-Procedimiento para la síntesis de un solvato de acetona de 4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-2-[(2ftalimidoetoxi)metil]-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo y 5metilo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que comprende15 a) disolver 4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-2-[(2ftalimidoetoxi)metil]-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo y 5metilo en acetona a una temperatura comprendida entre por encima de 20ºC y el reflujo; y b) enfriar la mezcla hasta una temperatura comprendida20 entre -10º C y 20ºC.
- 9.-Procedimiento según la reivindicación 8, en el que la concentración de ftaloilamlodipino en la etapa a) está comprendida entre 0,02 y 0,3 g/ml.25 10.-Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9, en el que el enfriamiento en la etapa b) se realiza en dos etapas: un primer enfriamiento hasta una temperatura comprendida entre por encima de 5ºC y 20ºC y un30 segundo enfriamiento hasta una temperatura comprendida entre 10ºC y 5ºC.
- 11.-Procedimiento según la reivindicación 10, en el que dicho primer enfriamiento comprende una temperatura entre 7ºC y 35 15ºC y/o dicho segundo enfriamiento comprende una temperaturaentre 0ºC y 5ºC.
- 12.-Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9, que comprende la etapa adicional entre la etapa a) y la etapa b) de sembrar la mezcla con un cristal de5 un solvato de acetona de 4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-2[(2-ftalimidoetoxi)metil]-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo y 5-metilo.
- 13.- Procedimiento según la reivindicación 12, en el que10 a) se disuelve el 4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-2[(2-ftalimidoetoxi)metil]-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo y 5-metilo en acetona a una temperatura comprendida entre 50ºC y el reflujo; b) se enfría la mezcla hasta una temperatura comprendida15 entre 30ºC y 45ºC; c) se siembra con un cristal del solvato de acetona de 4(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-2-[(2-ftalimidoetoxi)metil]3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo y 5-metilo; y d) se enfría hasta una temperatura comprendida entre20 10ºC y 20ºC.
- 14.-Un uso de un solvato de acetona de 4-(2-clorofenil)1,4-dihidro-6-metil-2-[(2-ftalimidoetoxi)metil]-3,5piridindicarboxilato de 3-etilo y 5-metilo según cualquiera de25 las reivindicaciones 1 a 7 para la síntesis de [2-(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metilpiridin-3,5dicarboxilato de 3-etilo y 5-metilo, sus sales o solvatos de los mismos.
imagen1 H[2-(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6metilpiridin-3,5-dicarboxilato de 3-etilo y 5-metilo - 15.-Uso según la reivindicación 14, para la síntesis de bencenosulfonato de [2-(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)1,4-dihidro-6-metilpiridin-3,5-dicarboxilato de 3-etilo y 5metilo.
imagen2 Cl H3CO2CCO2CH2CH3imagen2 SO3Himagen2 ONimagen2 NH2Hbencenosulfonato de [2-(2-aminoetoxi)metil]-4-(2clorofenil)-1,4-dihidro-6-metilpiridin-3,5-dicarboxilato de 3etilo y 5-metilo.
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