ES2347434T3 - Analogos de prostaglandina como agonistas del receptor ep4. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula estructural I: **(Ver fórmula)** o sus sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, diastereómeros, o sus mezclas, en la que: Q es (CH2)m, (CH2)m(arilo C6-10), (CH2)m(heterociclilo C5-10), (CH2)m(heterocicloalquilo C3-10), (CH2)m(cicloalquilo C3-8), C(halógeno)2, estando dicho cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heterociclilo no sustituido o sustituido con 1-3 grupos de Ra; X e Y representan independientemente CH2, O, NR9 o S, con la condición de que X e Y no son O, NR9 o S al mismo tiempo; U representa H, alquilo C1-3 o no está presente cuando W es =O; W representa OH u =O, con la condición de que U no esté presente cuando W es =O; R1 representa (CH2)phidroxi, (CH2)pCN, (CH2)pCO2R10, (CH2)nSO3R6, -(CH2)pCF2SO2NH2, -(CH2)pSO2NH2, -(CH2)pCONHSO2R2, -(CH2)pSO2NHCOR2, -(CH2)pPO(OH)2, (CH2)pCONHPO2R6, (CH2)pCONHR8, (CH2)p(alcoxi C1-4), -(CH2)pcicloalquilo, (CH2)phidroximetil cetona o (CH2)nheterociclilo, estando dicho heterociclilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos de Ra y contiene opcionalmente un grupo hidroxilo ácido; R2 representa independientemente alquilo C1-10, (CH2)m(arilo C6-10), (CH2)m(heterociclilo C5-10), (CH2)m(heterocicloalquilo C3-10), (CH2)m(cicloalquilo C3-8), O-alquilo C1-10, O-arilo C6-10, O-cicloalquilo C3-10, O-heterocicloalquilo C3-10, O-heterocicloalquilo C3-10, con la condición de que cuando R2 es O-alquilo C1-10, O-arilo C6-10, O-cicloalquilo C3-10, O-heterocicloalquilo C3-10, o O-heterocicloalquilo C3-10, R3 y R4 no son halógeno, dicho alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heterociclilo no está sustituido o está sustituido con 1-3 grupos de Ra; R3 y R4 representan independientemente halógeno; R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, o alquilo C1-4; R8 representa hidrógeno, acilo, o sulfonilo; R9 representa hidrógeno, alquilo C1-6, estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos, CN, OH, alcoxi C1-6, aciloxi C1-6, o amino; R10 representa hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, (CH2)p(arilo C6-10), (CH2)p(heterociclilo C5-10), CR6R7 OC(O)O(cicloalquilo C3-10), o CR6R7OC(O)O(alquilo C1-10); Z representa C≡C, O, S, (C(Rb)2)n, o CH=CH; Rb representa hidrógeno, alquilo C1-6, o halógeno; Ra representa alcoxi C1-6, alquilo C1-6, CF3, nitro, amino, ciano, alquilamino C1-6, halógeno, o Ra representa también para arilos y heterociclilo, S(alquilo C1-6), S(arilo C6-10), S(heterociclilo C5-10), CO2R6, O(arilo C6-10), O(heterociclilo C5-10), CH2O(alquilo C1-6), CH2S(alquilo C1-6), CH2Oarilo, CH2Sarilo; = representa un enlace doble o sencillo; p representa 0-3; n representa 0-4; y m representa 0-8.
Description
Análogos de prostaglandina como agonistas del
receptor EP_{4}.
El glaucoma es una enfermedad degenerativa del
ojo en la que la presión intraocular es demasiado alta para
permitir la función normal del ojo. Como consecuencia pueden
aparecer lesiones en la cabeza del nervio óptico que puede producir
una pérdida irreversible de la función visual. Si no se trata el
glaucoma puede conducir finalmente a la ceguera. La mayoría de los
oftalmólogos ahora creen que la hipertensión ocular, es decir, el
trastorno de una elevada presión intraocular sin lesiones en la
cabeza del nervio óptico o defectos en el campo visual
glaucomatosos característicos, representa simplemente la fase más
temprana en la aparición del glaucoma.
Muchos de los fármacos que anteriormente se han
utilizado para tratar el glaucoma han demostrado ser poco
satisfactorios. Los procedimientos actuales para tratar el glaucoma
incluyen la utilización de agentes terapéuticos, tales como
pilocarpina, inhibidores de la anhidrasa carbónica,
beta-bloqueantes, prostaglandinas y similares. Sin
embargo, estas terapias a menudo producen efectos locales
indeseables. Como puede observarse, existen varias terapias en la
actualidad para tratar el glaucoma y la presión intraocular elevada,
pero los perfiles de eficacia y efectos secundarios de estos
agentes no son ideales. Por tanto, siguen siendo necesarias terapias
nuevas y eficaces con pocos o ningún efecto secundario.
Una diversidad de trastornos en seres humanos y
otros mamíferos implican o están asociados con una pérdida ósea
anómala o excesiva. Estas trastornos incluyen, pero no se limitan a
osteoporosis, osteoporosis inducida por glucocorticoides,
enfermedad de Paget, recambio óseo anómalamente aumentado,
enfermedad periodontal, pérdida de dientes, fracturas óseas,
artritis reumatoide, osteolisis periprostética, osteogénesis
imperfecta, enfermedad ósea metastásica, hipercalcemia de
malignidad, y mieloma múltiple. Uno de estos trastornos más comunes
es la osteoporosis, que en sus manifestaciones más frecuentes
aparece en mujeres postmenopáusicas. Se sabe que las
prostanglandinas, como la serie de PGE_{2}, estimulan la formación
de hueso y aumentan la masa ósea en mamíferos, incluyendo el ser
humano. Se cree que los cuatro subtipos de receptores diferentes,
denominados EP_{1}, EP_{2}, EP_{3} y EP_{4}, están
implicados en la mediación en los procesos de modelado y
remodelación ósea de los osteoblastos y los osteoclastos. El
prinpical receptor de prostaglandinas en el hueso es EP_{4}, que
se cree que proporciona su efecto mediante la señalización a través
del AMP cíclico. En la presente invención se indica que los
agonistas del receptor de subtipo EP_{4} de fórmula I son útiles
para estimular la formación de hueso. Los documentos WO 02/24647,
WO 02/42268, EP 1114816, WO 01/46140 y WO 01/72268 describen
agonistas de EP_{4}. Sin embargo, no describen los compuestos de
la presente invención.
Esta invención se refiere a agonistas del
subtipo EP_{4} de receptores de prostaglandina E_{2} y a su
uso, o a una formulación de éstos, para el tratamiento del glaucoma
y de otros trastornos que están relacionados con una elevada
presión intraocular en el ojo del paciente. En particular, esta
invención se refiere a una serie de derivados de
piperidin-2-ona
1,6-disustituidos,
1,3-oxazinan-2-ona
3,4-disustituidos,
1,3-tiazinan-2-ona
3,4-disustiduidos, y
morfolin-3-ona
4,5-disustituidos y a su uso para tratar
enfermedades oculares y para proporcionar un efecto neuroprotector
al ojo de una especie de mamífero, en particular el ser humano. Esta
invención se refiere también al uso de los compuestos de esta
invención para mediar en procesos de modelado y remodelación ósea
de los osteoblastos y los osteoclastos.
Más en concreto, esta invención se refiere a
nuevos agonistas de EP_{4} que tienen la fórmula estructural
I.
o sus sales farmacéuticamente
aceptables, enantiómeros, diastereómeros, profármacos o sus mezclas,
en la
que:
Q es (CH_{2})_{m},
(CH_{2})_{m}(arilo C_{6-10}),
(CH_{2})_{m}(heterociclilo
C_{5-10}),
(CH_{2})_{m}(heterocicloalquilo
C_{3-10}),
(CH_{2})_{m}(cicloalquilo
C_{3-8}), C(halógeno)_{2}, estando
dicho cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heterociclilo no
sustituido o sustituido con 1-3 grupos de
R^{a};
X e Y representan independientemente CH_{2},
O, NR^{9} o S, con la condición de que X e Y no son O, NR^{9} o
S al mismo tiempo;
U representa H, alquilo
C_{1-3} o no está presente cuando W es =O;
W representa OH u =O, con la condición de que U
no esté presente cuando W es =O;
R^{1} representa
(CH_{2})_{p}hidroxi, (CH_{2})_{p}CN,
(CH_{2})_{p}CO_{2}R^{10},
(CH_{2})_{n}SO_{3}R^{6},
-(CH_{2})_{p}CF_{2}SO_{2}NH_{2},
-(CH_{2})_{p}SO_{2}NH_{2},
-(CH_{2})_{p}CONHSO_{2}R^{2}, -(CH_{2})_{p}SO_{2}NHCOR^{2}, -(CH_{2})_{p}PO(OH)_{2}, (CH_{2})_{p}CONHPO_{2}R^{6}, (CH_{2})_{p}CONHR^{8}, (CH_{2})_{p}(alcoxi C_{1-4}), -(CH_{2})_{p}cicloalquilo, (CH_{2})_{p}hidroximetil cetona o (CH_{2})_{n}heterociclilo, estando dicho heterociclilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos de R^{a} y contiene opcionalmente un grupo hidroxilo ácido;
-(CH_{2})_{p}CONHSO_{2}R^{2}, -(CH_{2})_{p}SO_{2}NHCOR^{2}, -(CH_{2})_{p}PO(OH)_{2}, (CH_{2})_{p}CONHPO_{2}R^{6}, (CH_{2})_{p}CONHR^{8}, (CH_{2})_{p}(alcoxi C_{1-4}), -(CH_{2})_{p}cicloalquilo, (CH_{2})_{p}hidroximetil cetona o (CH_{2})_{n}heterociclilo, estando dicho heterociclilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos de R^{a} y contiene opcionalmente un grupo hidroxilo ácido;
R^{2} representa independientemente alquilo
C_{1-10}, (CH_{2})_{m}(arilo
C_{6-10}),
(CH_{2})_{m}(heterociclilo
C_{5-10}),
(CH_{2})_{m}(heterocicloalquilo
C_{3-10}),
(CH_{2})_{m}(cicloalquilo
C_{3-8}), O-alquilo
C_{1-10}, O-arilo
C_{6-10}, O-cicloalquilo
C_{3-10}, O-heterocicloalquilo
C_{3-10}, O-heterocicloalquilo
C_{3-10}, con la condición de que cuando R^{2}
es O-alquilo C_{1-10},
O-arilo C_{6-10},
O-cicloalquilo C_{3-10},
O-heterocicloalquilo C_{3-10}, o
O-heterocicloalquilo C_{3-10},
R^{3} y R^{4} no son halógeno, dicho alquilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, arilo o heterociclilo no está sustituido o está
sustituido con 1-3 grupos de R^{a};
R^{3} y R^{4} representan independientemente
hidrógeno, halógeno, o alquilo C_{1-6}, o R^{3}
y R^{4} pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo de
carbonos de 3-7 miembros opcionalmente interrumpido
con 1-2 heteroátomos elegidos de O, S, SO, SO_{2},
y NR^{9};
R^{6} y R^{7} representan independientemente
hidrógeno, o alquilo C_{1-4};
R^{8} representa hidrógeno, acilo, o
sulfonilo;
R^{9} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, estando dicho alquilo opcionalmente
sustituido con 1-3 halógenos, CN, OH, alcoxi
C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, o
amino;
R^{10} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10},
(CH_{2})_{p}(arilo C_{6-10}),
(CH_{2})_{p}(heterociclilo
C_{5-10}), CR^{6}R^{7}
OC(O)O(cicloalquilo C_{3-10}), o CR^{6}R^{7}OC(O)O(alquilo C_{1-10});
OC(O)O(cicloalquilo C_{3-10}), o CR^{6}R^{7}OC(O)O(alquilo C_{1-10});
Z representa un triple enlace, O, S,
(C(R^{b})_{2})_{n}, o CH=CH;
R^{b} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, o halógeno;
R^{a} representa alcoxi
C_{1-6}, alquilo C_{1-6},
CF_{3}, nitro, amino, ciano, alquilamino
C_{1-6}, halógeno, o R^{a} representa también
para arilos y heterociclilo, S(alquilo
C_{1-6}), S(arilo
C_{6-10}), S(heterociclilo
C_{5-10}), CO_{2}R^{6}, O(arilo
C_{6-10}), O(heterociclilo
C_{5-10}), CH_{2}O(alquilo
C_{1-6}), CH_{2}S(alquilo
C_{1-6}), CH_{2}Oarilo, CH_{2}Sarilo;
= representa un enlace doble o sencillo;
p representa 0-3;
n representa 0-4; y
m representa 0-8.
Este y otros aspectos de la invención se
realizarán tras examinar la invención como un todo.
La invención se describe en la presente con
detalle utilizando los términos y las expresiones definidos a
continuación a menos que se indique lo contrario.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz", tal como se emplea en la presente, significa la cantidad
del agonista del receptor de subtipo EP_{4} en la fórmula I, u
otros compuestos activos de la presente invención, que producirán
la respuesta o el efecto terapéutico deseado o que proporcionen los
beneficios deseados cuando se administran según el régimen de
tratamiento deseado. Una cantidad terapéuticamente eficaz preferida
con relación al tratamiento de la reabsorción ósea anómala es una
cantidad estimulante de formación de hueso. De manera similar, una
cantidad terapéuticamente eficaz preferida con relación al
tratamiento de la hipertensión ocular o del glaucoma es una
cantidad eficaz para reducir la presión intraocular y/o para tratar
la hipertensión ocular y/o el glaucoma.
"Farmacéuticamente aceptable", tal como se
emplea en la presente, significa adecuada en general para la
administración a un mamífero, incluyendo seres humanos, desde el
punto de vista de la toxicidad o de la seguridad.
El término "profármaco" se refiere a
compuestos que son precursores de fármacos que, tras su
administración y absorción, liberan el fármaco reivindicado in
vivo a través de algún proceso metabólico. Un ejemplo no
limitante de un profármaco de los compuestos de esta invención sería
un ácido del grupo pirrolidinona, en el que la funcionalidad ácido
tiene una estructura que hace que sea fácilmente hidrolizable tras
su administración a un paciente. Los ejemplos de profármacos
incluyen derivados del ácido acético que sean fármacos no
narcóticos, analgésicos/no esteroideos, antiinflamatorios que
tengan un grupo CH_{2}COOH libre (que puede estar opcionalmente
en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo,
-CH_{2}COO-Na^{+}), unido de forma típica a un
sistema de anillo, preferiblemente a un sistema de anillo aromático
o heteroaromático.
El término "alquilo" se refiere a un
radical derivado de un alcano (hidrocarburo) monovalente que
contiene de 1 a 10 átomos de carbono, a menos que se indique lo
contrario. Puede ser lineal, ramificado o cíclico. Los grupos
alquilo preferidos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, t-butilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Cuando se indica que el grupo alquilo está sustituido con un grupo
alquilo, esto se emplea de modo intercambiable con un "grupo
alquilo ramificado".
El cicloalquilo es una especie de alquilo que
contiene de 3 a 15 átomos de carbono, sin enlaces dobles alternantes
o resonantes entre los átomos de carbono. Puede contener de 1 a 4
anillos, que están condensados. Los ejemplos de grupos cicloalquilo
son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo.
Alcoxi se refiere a (alquil
C_{1}-C_{6})-O-, estando el
grupo alquilo opcionalmente sustituido como se describe en la
presente. Los ejemplos de grupos alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi,
butoxi y sus grupos isoméricos.
Halógeno (halo) se refiere a cloro, flúor, yodo
o bromo.
Arilo se refiere a anillos aromáticos, por
ejemplo, fenilo, fenilo sustituido y similares, así como a anillos
que están condensados, por ejemplo, naftilo, fenantrenilo y
similares. Un grupo arilo, por tanto, contiene al menos un anillo
que tiene al menos 6 átomos, estando presentes hasta cinco anillos
de este tipo, que contienen hasta 22 átomos, con dobles enlaces
alternantes (resonantes) entre átomos de carbono adyacentes o
heteroátomos adecuados. Los grupos arilo preferidos son fenilo,
naftilo y penantrenilo. Los grupos arilo, de forma similar, también
pueden estar sustituidos como se define. Los arilos sustituidos
preferidos incluyen fenilo y naftilo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere
a un grupo cicloalquilo (no aromático) que tiene de 3 a 10 átomos
de carbono en el que uno de los átomos de carbono en el anillo está
reemplazado por un heteroátomo seleccionado de O, S o N, y en el
que hasta tres átomos de carbono adicionales pueden estar
reemplazados por heteroátomos.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
grupo alquilo cíclico (no aromático) que tiene de 3 a 10 átomos de
carbono.
El término "heteroátomo" significa O, S o
N, seleccionados independientemente.
El témino "heteroarilo" se refiere a un
grupo hidrocarburo aromático monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos del
anillo, o un grupo aromático bicíclico que tiene de 8 a 10 átomos,
que contiene al menos un heteroátomo, O, S o N, en el que un átomo
de carbono o de nitrógeno es el punto de unión, y en el que uno o
dos átomos de carbono adicionales están opcionalmente reemplazados
por un heteroátomo seleccionado de O o S, y en el que de 1 a 3
átomos de carbono adicionales están opcionalmente reemplazados por
heteroátomos de nitrógeno, estando dicho grupo heteroarilo
opcionalmente sustituido como se describe en la presente. Los
ejemplos de este tipo son pirrol, piridina, oxazol, tiazol,
tetrazol y oxazina. Para los fines de esta invención, el tetrazol
incluye todas las formas tautómeras. Otros átomos de nitrógeno
pueden estar presentes junto con el primer nitrógeno y el oxígeno o
el azufre produciendo, por ejemplo, tiadiazol.
Los términos heterociclilo o heterocíclico, tal
como se emplean en la presente, representan un anillo heterocíclico
monocíclico de 5 a 7 miembros estable o bicíclico de 8 a 11 miembros
estable que está saturado o insaturado, y que consiste en átomos de
carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que
consiste en N, O y S, e incluyen cualquier grupo bicíclico en el
que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos
anteriormente se condensa con un anillo de benceno. El anillo
heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de
carbono que produzca la creación de una estructura estable. Un
sistema de anillos heterocíclico condensado puede incluir anillos
carbocíclicos y sólo es necesario que incluya un anillo
heterocíclico. Los términos heterociclilo o heterocíclico incluyen
restos heteroarilo. Los ejemplos de dichos elementos heterocíclicos
incluyen, pero no se limitan a azepinilo, benzimidazolilo,
benzisoxazolilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo,
benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo,
cinnolinilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo,
dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranil sulfona,
1,3-dioxolanilo, furilo, imidazolidinilo,
imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo,
isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo,
isotiazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo,
2-oxoazepinilo, oxazolilo,
2-oxopiperazinilo,
2-oxopiperidinilo,
2-oxopirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo,
piridilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo,
quinoxalinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de
tiamorfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tienofurilo, tienotienilo,
tienilo y triazolilo.
\newpage
Para los fines de esta invención, los
heterociclilos que contienen grupos hidroxilo ácidos son aquellos
grupos heterociclilo que tienen un átomo de hidroxi ácido y que
pueden tener un pKa en el intervalo de 3 a 7. Los ejemplos no
limitantes de heterociclilos que contienen grupos hidroxilo ácidos
son:
G es -C(R^{c})_{3},
-N(R^{e})_{2}, O, o S, y
cada R^{c} es independientemente H, flúor,
ciano, o alquilo C_{1-4};
cada R^{d} es independientemente H, alquilo
C_{1-4}, o un catión farmacéuticamente
aceptable;
cada R^{e} es independientemente H,
-C(=O)-R^{f}, o -SO_{2}R^{e}, en el que
R^{f} es alquilo C_{1-4} lineal, o fenilo.
El término "agonista", tal como se emplea
en la presente, significa compuestos de fórmula I de subtipo
EP_{4} que interaccionan con el receptor EP_{4} para producir
un efecto máximo, supermáximo o submáximo comparado con el agonista
natural, PGE_{2}. Véase Goodman y Gilman, The Pharmacological
Basis of Therapeutics, 9ª edición, 1996, capítulo 2.
Una realización de esta invención se realiza
cuando R^{1} es (CH_{2})_{p}CN,
(CH_{2})_{p}CO_{2}R^{10},
-(CH_{2})_{p}PO(OH)_{2},
(CH_{2})_{p}CONHPO_{2}R^{6}, (CH_{2})_{p}CONHR^{8}, o (CH_{2})_{n}heterociclilo, estando dicho heterociclilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos de R^{a} y todas las demás variables son como se describió en un principio. Una subrealización de esta invención se realiza cuando Z es un (C(R^{b})_{2})_{n}. Otra subrealización de esta invención es cuando Z es azufre. Cuando R^{1} es (CH_{2})_{p}CO_{2}R^{10}, y Z es azufre, el azufre es hexavalente. Otra realización de la invención es cuando Z es O.
(CH_{2})_{p}CONHPO_{2}R^{6}, (CH_{2})_{p}CONHR^{8}, o (CH_{2})_{n}heterociclilo, estando dicho heterociclilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos de R^{a} y todas las demás variables son como se describió en un principio. Una subrealización de esta invención se realiza cuando Z es un (C(R^{b})_{2})_{n}. Otra subrealización de esta invención es cuando Z es azufre. Cuando R^{1} es (CH_{2})_{p}CO_{2}R^{10}, y Z es azufre, el azufre es hexavalente. Otra realización de la invención es cuando Z es O.
Otra realización de esta invención se realiza
cuando R^{1} es (CH_{2})_{p}CO_{2}R^{10} y todas
las demás variables son como se describió en un principio. Una
subrealización de esta invención se realiza cuando X e Y son
CH_{2}, Z es (C(R^{b})2)_{n}, Q es
(CH_{2})_{m}, R^{3} y R^{4} son halógeno y todas las
demás variables son como se describió en un principio.
Otra realización de esta invención se realiza
cuando R^{1} is (CH_{2})_{m}(heterociclilo
C_{5-10}), estando dicho heterociclilo no
sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos de R^{a} y todas las
demás variables son como se describió en un principio. Una
subrealización de esta invención se realiza cuando Z es
(C(R^{b})_{2})_{n}. Otra subrealización
de esta invención se realiza cuando Z es S. Otra realización de esta
invención es cuando Z es O.
Otra realización de esta invención se realiza
cuando R^{2} es (CH_{2})_{m}(arilo
C_{6-10}), estando dicho arilo no sustituido o
sustituido con 1 a 3 grupos de R^{a} y todas las demás variables
son como se describió en un principio.
Una subrealización de esta invención se realiza
cuando R^{1} es
(CH_{2})_{p}CO_{2}R^{10},-(CH_{2})_{p}PO(OH)_{2},
(CH_{2})_{p}CONHPO_{2}
R^{6}, (CH_{2})_{p}CONHR^{8}, o (CH_{2})_{p}-tetrazolilo, estando dicho tetrazolilo no sustituido o sustituido con un grupo R^{a} y todas las demás variables son como se describió en un principio. Una subrealización de esta invención se realiza cuando Z es (C(R^{b})_{2})_{n}. Otra subrealización de esta invención se realiza cuando Z es S. Otra realización de esta invención es cuando Z es O.
R^{6}, (CH_{2})_{p}CONHR^{8}, o (CH_{2})_{p}-tetrazolilo, estando dicho tetrazolilo no sustituido o sustituido con un grupo R^{a} y todas las demás variables son como se describió en un principio. Una subrealización de esta invención se realiza cuando Z es (C(R^{b})_{2})_{n}. Otra subrealización de esta invención se realiza cuando Z es S. Otra realización de esta invención es cuando Z es O.
Otra realización de esta invención se realiza
cuando R^{2} es un fenilo no sustituido o sustituido con 1 a 3
grupos de R^{a} y todas las demás variables son como se describió
en un principio.
Otra realización de esta invención se realiza
cuando R^{1} es
(CH_{2})_{p}-tetrazolilo, y R^{2} es
fenilo, estando dicho tetrazolilo no sustituido o sustituido con un
grupo R^{a}, y dicho fenilo no está sustituido o está sustituido
con 1-3 grupos de R^{a} y todas las demás
variables son como se describió en un principio. Una subrealización
de esta invención se realiza cuando Z es
(C(R^{b})_{2})_{n}. Otra subrealización
de esta invención se realiza cuando Z es S. Otra realización de esta
invención es cuando Z es O.
Otra realización de esta invención se realiza
cuando U es H, y W es OH.
Otra realización de esta invención se realiza
cuando U es alquilo C_{1-3}, y W es OH.
Otra realización de esta invención se realiza
cuando Q representa (CH_{2})_{n}, o
C(halo)_{2}, y todas las demás variables son como
se describió en un principio. Una subrealización de esta invención
se realiza cuando Z es
(C(R^{b})_{2})_{n}. Otra subrealización
de esta invención se realiza cuando Z es S. Otra realización de
esta invención es cuando Z es O.
Otra realización de esta invención se realiza
cuando Y representa CH_{2}, X es O, S o CH_{2}, W es OH, U es H
o metilo, R^{3} es H, F o CH_{2}, y R^{2} es fenilo, tienilo,
naftilo, benzotioenilo, benzofuranilo o bifenilo, estando dicho
fenilo, tienilo, naftilo, benzotioenilo, benzofuranilo o bifenilo no
sustituido o sustituido con 1-3 grupos de R^{a} y
todas las demás variables son como se describió en un principio.
Los compuestos de la invención son:
ácido
7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;
ácido
7-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}heptanoico;
ácido
7-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-tiazinan-3-il}heptanoico;
ácido
7-{(2R)-2-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;
ácido
7-{(4S)-4-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}heptanoico;
ácido
7-{(4S)-4-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-2-oxo-1,3-tiazinan-3-il}heptanoico;
ácido
7-{(2R)-2-[(3R)-3-hidroxi-4-fenilbutil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;
ácido
7-{(4S)-4-[(3R)-3-hidroxi-4-fenilbutil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}heptanoico;
ácido
7-{(4S)-4-[(3R)-3-hidroxi-4-fenilbutil]-2-oxo-1,3-tiazinan-3-il}heptanoico;
7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoato
de isopropilo;
7-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}heptanoato
de isopropilo;
7-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-tiazinan-3-il}heptanoato
de isopropilo;
(6R)-6-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-1-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]piperidin-2-ona;
(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-3-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]-1,3-oxazinan-2-ona;
(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-3-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]-1,3-tiazinan-2-ona;
(5S)-5-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-4-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]morfolin-3-ona;
(6S)-6-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-1-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]piperazin-2-ona;
(5S)-5-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-4-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]tiomorfolin-3-ona;
ácido
5-(3-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}propil)tiofen-2-carboxílico;
ácido
5-(3-{(4R)-4-[(1E,3S)-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}propil)tiofen-2-carboxílico;
ácido
5-(3-{(4R)-4-[(1E,3S)-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-tiazinan-3-il}propil)tiofen-2-carboxílico;
ácido
5-(3-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}propil)tiofen-2-carboxílico;
ácido
5-(3-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}propil)tiofen-2-
carboxílico;
carboxílico;
ácido
5-(3-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-tiazinan-3-il}propil)tiofen-2-carboxílico;
(6R)-6-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-1-{3-[5-(2H-tetrazol-5-il)tien-2-il]propil}piperidin-2-
ona;
ona;
(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-3-{3-[5-(2H-tetrazol-5-il)tien-2-il]propil}-1,3-oxazi-
nan-2-ona;
nan-2-ona;
(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-3-{3-[5-(2H-tetrazol-5-il)tien-2-il]propil}-1,3-tiazinan-2-ona;
(6R)-6-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-1-{3-[5-(2H-tetrazol-5-il)tien-2-il]propil}piperidin-2-ona;
(4S)-4-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-3-{3-[5-(2H-tetrazol-5-il)tien-2-il]propil}-1,3-oxazinan-2-ona;
(4S)-4-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-3-{3-[5-(2H-tetrazol-5-il)tien-2-il]propil}-1,3-tiazinan-2-ona;
5-(3-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}propil)tiofen-2-carboxilato
de isopropilo;
5-(3-{(4R)-4-[(1E,3S)-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}propil)tiofen-2-carboxilato
de isopropilo;
5-(3-{(4R)-4-[(1E,3S)-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-tiazinan-3-il}propil)tiofen-2-carboxilato
de isopropilo;
5-(3-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}propil)tiofen-2-carboxilato
de isopropilo;
5-(3-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}propil)tiofen-2-carboxilato
de isopropilo;
5-(3-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-tiazinan-3-il}
propil)tiofen-2-carboxilato
de isopropilo;
ácido
(5E)-7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}hept-5-enoico;
ácido
(5E)-7-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}hept-5-enoico;
ácido
(5E)-7-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-tiazinan-3-il}hept-5-enoico;
ácido
(5E)-7-{(2R)-2-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-6-oxopiperidin-1-il}hept-5-enoico;
ácido
(5E)-7-{(4S)-4-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}hept-5-enoico;
ácido
(5E)-7-{(4S)-4-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-2-oxo-1,3-tiazinan-3-il}hept-5-enoico;
ácido
2-(3-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}propil)-1,3-tiazol-5-carboxílico;
ácido
5-(3-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}propil)-1,3-tiazol-2-carboxílico;
ácido
5-(3-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}propil)-1,3-oxazol-2-carboxílico;
ácido
2-(3-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}propil)-1,3-oxazol-5-
carboxílico;
carboxílico;
ácido
5-(3-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}propil)-1H-imidazol-2-carboxílico;
ácido
2-(3-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}propil)-1H-imidazol-5-carboxílico;
ácido
2-(3-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}propil)-1,3-oxazol-5-carboxílico;
ácido
5-(3-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}propil)-1,2\lambda^{5},5\lambda^{5}-oxadiazol-2-car-
boxílico;
boxílico;
ácido
5-(3-{(2R)-2-[(1E,3S)-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}propil)-4H-1,2,4-triazol-3-carboxílico;
ácido
5-((1E)-3-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}prop-1-enil)tio-
fen-2-carboxílico;
fen-2-carboxílico;
ácido
5-(3-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}prop-1-inil)tiofen-2-
carboxílico;
carboxílico;
ácido
5-((1Z)-3-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}prop-1-enil)tiofen-2-carboxílico;
(6R)-6-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-1-{(2Z)-4-[(1H-tetrazol-5-ilmetil)tio]but-2-enil}pi-
peridin-2-ona;
peridin-2-ona;
ácido
[(4-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}but-2-inil)tio]acético;
ácido
[((2Z)-4-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}but-2-enil)tio]acético;
ácido
[(4-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}butil)tio]acético;
ácido
(4-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}butoxi)acético;
ácido
3-[(3-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}propil)tio]propanoico;
ácido
7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-3-metil-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;
ácido
7-{(2R)-2-[(1E,3S)-4,4-difluoro-3-hidroxi-3-metil-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;
ácido
7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-(2-naftil)but-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;
(6R)-6-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-3-metil-4-fenilbut-1-enil]-1-[6-(1H-tetrazol-5-il)hexil]piperidin-2-ona;
(6R)-6-[(1E,3S)-4,4-difluoro-3-hidroxi-3-metil-4-fenilbut-1-enil]-1-[6-(1H-tetrazol-5-il)hexil]piperidin-2-ona;
ácido
7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4-(1-benzotien-2-il)-4,4-difluoro-3-hidroxibut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;
(6R)-6-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-3-metil-4-fenilbutil]-1-[6-(1H-tetrazol-5-il)hexil]piperidin-2-ona;
(6R)-6-[(3S)-4,4-difluoro-3-hidroxi-3-metil-4-fenilbutil]-1-[6-(1H-tetrazol-5-il)hexil]piperidin-2-ona;
ácido
7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4-(1-benzofuran-2-il)-4,4-difluoro-3-hidroxibut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}hep-
tanoico;
tanoico;
ácido
7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4-(3-clorofenil)-4,4-difluoro-3-hidroxibut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;
ácido
7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4-(3-clorofenil)-4,4-difluoro-3-hidroxibut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;
ácido
7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-(3-metoxifenil)but-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;
6-[(1E)-(3R)-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-1-[6-(1H-tetrazol-5-il)hexil]piperidin-2-ona;
ácido
7-{[(1E)-(2R)-2-(3S)-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;
7-{[(1E)-(2R)-2-(3S)-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoato
de isopropilo;
7-{(2R)-2-[(3R)-3-hidroxi-4-fenilbutil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoato
de isopropilo;
ácido
7-{[(2R)-2-(3R)-3-hidroxi-4-fenilbutil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;
5-{3-[(2R)-2-((1E)-(3S)-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil)-6-oxopiperidin-1-il]propil}tiofen-2-carboxilato
de metilo;
ácido
5-{3-[(2R)-2-((1E)-(3S)-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil)-6-oxopiperidin-1-il]propil}tiofen-2-carboxílico;
ácido
5-{3-[(2R)-2-((3S)-3-hidroxi-4-fenilbutil)-6-oxopiperidin-1-il]propil}tiofen-2-carboxílico;
5-{3-[(2R)-2-((1E)-(3S)-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil)-6-oxopiperidin-1-il]propil}tiofen-2-carboxilato
de isopropilo;
5-{3-[(2R)-2-((3S)-3-hidroxi-4-fenilbutil)-6-oxopiperidin-1-il]propil}tiofen-2-carboxilato
de isopropilo;
6-[(3R)-3-hidroxi-4-fenilbutil]-1-[6-(1H-tetrazol-5-il)hexil]piperidin-2-ona;
7-{(2R)-2-[(1E)-4,4-difluoro-3-oxo-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoato
de isopropilo;
ácido
7-{(2R)-2-[(3R)-4-(3-bromofenil)-4,4-difluoro-3-hidroxibutil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;
5-{3-[(2R)-2-((1E)-(3S)-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil)-6-oxopiperidin-1-il]propil}tiofen-2-carboxilato
de metilo;
ácido
5-{3-[(2R)-2-((3S)-3-hidroxi-4-fenilbutil)-6-oxopiperidin-1-il]propil}tiofen-2-carboxílico;
5-{3-[(2R)-2-((3S)-3-hidroxi-4-fenilbutil)-6-oxopiperidin-1-il]propil}tiofen-2-carboxilato
de isopropilo;
6-[(3R)-3-hidroxi-4-fenilbutil]-1-[6-(1H-tetrazol-5-il)hexil]piperidin-2-ona;
(5Z)-7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-en-1-il]-6-oxopiperidin-1-il}hept-5-enoato
de isopropilo;
ácido
(5Z)-7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-en-1-il]-6-oxopiperidin-1-il}hept-5-enoico;
7-{(4R)-4-[(1E)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-en-il]-2-oxo-1,3-oxanzinan-3-il}heptanoato
de isopropilo;
ácido
7-{(4R)-4-[(1E)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-en-il]-2-oxo-1,3-oxanzinan-3-il}heptanoico;
o sus sales farmacéuticamente aceptables,
enatiómeros, diastereómeros, profármacos o sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de esta invención se dirige a
una composición que contiene un agonista de EP_{4} de fórmula I y
opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de esta invención se dirige a
un procedimiento para disminuir la presión intraocular elevada o
para tratar el glaucoma mediante la administración, preferiblemente
la administración tópica o intracamaral, de una composición que
contiene un agonista de EP_{4} de fórmula I y opcionalmente un
vehículo farmacéuticamente aceptable. En la invención también se
incluye el uso de los compuestos de fórmula I para la fabricación de
un medicamento para tratar la presión intraocular elevada o el
glaucoma o una combinación de ambos.
Esta invención se refiere también a un proceso
para fabricar una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I.
Esta invención se refiere también a un proceso
para fabricar una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos reivindicados se unen con fuerza
y actúan sobre el receptor de PGE_{2}, en particular al receptor
de subtipo EP_{4} y, por tanto, son útiles para prevenir y/o
tratar el glaucoma y la hipertensión ocular.
El ojo seco es una enfermedad de la superficie
ocular habitual que afecta a millones de personas. Aunque parece
que el ojo seco puede ser el resultado de una serie de causas
patogénicas no relacionadas, el resultado final habitual es la
degradación de la película de lágrimas, que produce la
deshidratación de la superficie externa expuesta del ojo (Lemp,
Report of the Nation Eye Institute/Industry Workshop on Clinical
Trials in Dry Eyes, The CLAO Journel,
21(4):221-231 (1995)). Se han descubierto
receptores EP_{4} funcionales en células epiteliales de la
conjuntiva humana (véase la patente de EEUU 6.344.477) y se aprecia
que tanto las células epiteliales corneales humanas (Progess in
Retinal and Eye Research, 16:81-98(1997))
como las células de la conjuntiva (Dartt et al. Localization
of nerves adjacent to goblet cells in rat conjunctiva, Current Eye
Research, 14:993-1000 (1995)) son capaces de
segregar mucinas. Por tanto, los compuestos de fórmula I son útiles
para tratar el ojo seco.
El edema macular es un hinchamiento en el
interior de la retina, dentro de la zona visual central críticamente
importante en el polo posterior del ojo. Se cree que los agonistas
de EP_{4} que disminuyen la IOP son útiles para tratar
enfermedades de la mácula, tales como edema macular o degeneración
macular. Por tanto, otro aspecto de esta invención es un
procedimiento para tratar el edema macular o la degeneración
macular.
El glaucoma se caracteriza por la atrofia
progresiva del nervio óptico y con frecuencia está asociado con una
elevada presión intraocular ("intraocular pressure", IOP). Sin
embargo, es posible tratar el glaucoma sin afectar necesariamente a
la IOP utilizando fármacos que imparten un efecto neuroprotector.
Véase, Arch. Ophthalmol. vol. 112, enero de 1994, pp.
37-44; Investigative Ophthamol. & Visual
Science, 32, 5, abril de 1991, pp. 1593-1599. Se
cree que los agonistas de EP_{4} que disminuyen la IOP son útiles
para proporcionar un efecto neuroprotector. También se cree que son
eficaces para aumentar la velocidad de la sangre retiniana y de la
cabeza del nervio óptico, y para aumentar el oxígeno retiniano y del
nervio óptico, mediante la disminución de la IOP, que cuando se
juntan benefician a la salud del nervio óptico. Como resultado, esta
invención se refiere además a un procedimiento para aumentar la
velocidad de la sangre retiniana y de la cabeza del nervio óptico,
o para aumentar la tensión de oxígeno retiniana y del nervio óptico,
o para proporcionar un efecto neuroprotector o una combinación de
éstos, mediante el uso de un agonista de EP_{4} de fórmula I.
Los compuestos producidos en la presente
invención se combinan con facilidad con excipientes
farmacéuticamente aceptables adecuados y conocidos para producir
composiciones que pueden administrarse a mamíferos, incluyendo
seres humanos, para lograr una eficaz disminución de la IOP. Por
tanto, esta invención se refiere también a composiciones y
procedimientos para tratar la hipertensión ocular, el glaucoma, el
edema macular, la degeneración macular, para aumentar la velocidad
de la sangre retiniana y de la cabeza del nervio óptico, para
aumentar la tensión de oxígeno retiniana y del nervio óptico, para
proporcionar un efecto neuroprotector o para una combinación de
éstos, mediante la administración a un paciente que lo necesite de
uno de los compuestos de fórmula I solo o en combinación con uno o
más de los siguientes ingredientes activos: un agente bloqueante
\beta-adrenérgico, tal como timolol, betaxolol,
levobetaxolol, carteolol, levobunolol, un agente
parasimpatomimético, tal como pilocarpina, un agente
simpatomimético, tal como epinefrina, yopidina, brimonidina,
clonidina, para-aminoclonidina, un inhibidor de la
anhidrasa carbónica, tal como dorzolamida, acetazolamida,
metazolamida o brinzolamida; COSOPT®, un bloqueante del canal de
maxi-K, tal como penitrem A, paspalicina,
caribdotoxina, iberiotoxina, paxicilano, aflitram, verroculogeno, y
según se describe en los documentos WO 03/105868 (USSN 60/389,205),
WO 03/105724 (60/389.222), WO 03/105847 (60/458.981), 60/424790,
presentado el 8 de noviembre, 2002 (expediente del abogado
21260PV), 60/424808, presentado el 8 de noviembre, 2002 (expediente
del abogado 21281PV), 09/765716, presentado el 17 de enero, 2001,
09/764738, presentado el 17 de enero, 2001, y publicaciones PCT WO
02/077168 y WO 02/02060863, incorporadas como referencia de
bloqueantes del canal de maxi-K,
1-(1-isobutil-6-metoxi-1H-indazol-3-il)-2-metilpropan-1-ona;
1-[1-(2,2-dimetilpropil)-6-metoxi-1H-indazol-3-il]-2-metilpropan-1-ona;
1-[1-(ciclohexilmetil)-6-metoxi-1H-indazol-3-il]-2-metilpropan-1-ona;
1-(1-hexil-6-metoxi-1H-indazol-3-il)-2-metilpropan-1-ona;
1-[1-(2-etilhexil)-6-metoxi-1H-indazol-3-il]-2-metilpropan-1-ona;
1-(3-isobutiril-6-metoxi-1H-indazol-1-il)butan-2-ona;
1-(3-isobutiril-6-metoxi-1H-indazol-1-il)-3,3-dimetilbutan-2-ona;
1-(3-ciclopentilcarbonil)-6-metoxi-1H-indazol-1-il)-3,3-dimetilbutan-2-ona;
ácido
1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-6-metoxi-1H-indazole-3-carboxílico;
y
1-[3-(3-hidroxipropanoil)-6-metoxi-1H-indazol-1-il]-3,3-dimetilbutan-2-ona,
una prostaglandina, tal como latanoprost, travaprost, unoprostona,
rescula, S1033 (los compuestos indicados en las patentes de EEUU nº
5.889.052; 5.296.504; 5.422.368; y 5.151.444); un lípido hipotensor,
tal como lumigán y los compuestos indicados en la patente de EEUU
nº 5.352.708; un neuroprotector descrito en la patente de EEUU nº
4.690.931, en particular eliprodilo y R-eliprodilo,
tal como se indica en el documento WO 94/13275, incluyendo
memantina; y/o un agonista de los receptores 5-HT2
tal como se indica en el documento PCT/US00/31247, en particular
fumarato de
1-(2-aminopropil)-3-metil-1H-imidazol-6-ol
y
2-(3-cloro-6-metoxiindazol-1-il)-1-metiletilamina.
El uso de los compuestos de fórmula I para la
fabricación de un medicamento para tratar la hipertensión ocular,
el glaucoma, el edema macular, la degeneración macular, para
aumentar la velocidad de la sangre retiniana y de la cabeza del
nervio óptico, para aumentar la tensión de oxígeno retiniana y del
nervio óptico, para proporcionar un efecto neuroprotector o para
una combinación de éstos, también se incluye en esta invención.
El agonista de EP_{4} utilizado en la presente
invención puede administrarse en una cantidad terapéuticamente
eficaz por vía intravenosa, subcutánea, tópica, transdérmica,
parenteral o mediante cualquier otra vía conocida por los expertos
en la técnica. Las composiciones farmacéuticas oftálmicas están
preferiblemente adaptadas para la administración tópica al ojo en
forma de disoluciones, suspensiones, ungüentos, cremas o como un
inserto sólido. Las formulaciones oftálmicas de este compuesto
pueden contener del 0,001% al 5%, y en especial del 0,001% al 0,1%
de medicamento. Pueden emplearse unas dosificaciones mayores, como
por ejemplo hasta aproximadamente 10%, o dosificaciones menores,
con la condición de que la dosis sea eficaz para reducir la presión
intraocular, tratar el glaucoma, aumentar la velocidad del flujo
sanguíneo o la tensión de oxígeno. Para una única dosis pueden
aplicarse entre 0,001 a 5,0 mg, preferiblemente de 0,005 a 2,0 mg, y
en especial de 0,005 a 1,0 mg del compuesto al ojo humano.
La preparación farmacéutica que contiene el
compuesto puede mezclarse de modo conveniente con un vehículo
orgánico farmacéutico no tóxico, o con un vehículo inorgánico
farmacéutico no tóxico. Los vehículos farmacéuticamente aceptables
típicos son, por ejemplo, agua, mezclas de agua y disolventes
miscibles en agua, tales como alcanoles o aralcanoles inferiores,
aceites vegetales, aceite de cacahuete, polialquilenglicoles,
gelatina basada en petróleo, etilcelulosa, oleato de etilo,
carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, miristato de isopropilo
y otros vehículos aceptables empleados de modo convencional. La
preparación farmacéutica también puede contener sustancias
auxiliares no tóxicas, tales como agentes emulgentes, conservantes,
humectantes, agentes formadores de masa y similares, como por
ejemplo polietilenglicoles 200, 300, 400 y 600, carboceras 1.000,
1.500, 4.000, 6.000 y 10.000, componentes antibacterianos, tales
como compuestos de amonio cuaternario, sales fenilmercúricas
conocidas por tener propiedades esterilizantes en frío y que no son
perjudiciales en uso, timerosal, metil- y propilparabeno, alcohol
bencílico, feniletanol, ingredientes tamponantes, tales como borato
de sodio, acetatos de sodio, tampones de gluconato, y otros
ingredientes convencionales, tales como monolaurato de sorbitán,
trietanolamina, oleato, monopalmitilato de polioxietilensorbitán,
sulfosuccinato de dioctilo sodio, monotioglicerol, tiosorbitol,
ácido etilendiaminatetraacético y similares. Además pueden
utilizarse vehículos oftálmicos adecuados como medio vehículo para
los presentes objetivos, incluyendo sistemas de vehículo de tampón
fosfato convencionales, vehículos de ácido bórico isotónicos,
vehículos de cloruro de sodio isotónicos, vehículos de borato de
sodio isotónicos y similares. La preparación farmacéutica también
puede estar en forma de una formulación de micropartículas. La
preparación farmacéutica también puede estar en forma de un inserto
sólido. Por ejemplo, se puede utilizar un polímero hidrosoluble
sólido como vehículo para el medicamento. El polímero utilizado para
formar el inserto puede ser cualquier polímero no tóxico
hidrosoluble, por ejemplo derivados de celulosa, tales como
metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio,
hidroxi(alquilo inferior)celulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa; acrilatos, tales como sales de
poli(ácido acrílico), acrilatos de etilo, poliactilamidas;
productos naturales, tales como gelatina, alginatos, pectinas,
tragacanto, karaya, alga Chondrus, agar, goma arábiga;
derivados del almidón, tales como acetato de almidón, hidroximetil
almidón éteres, hidroxipropilalmidón, así como otros derivados
sintéticos, tales como poli(alcohol vinílico),
polivinilpirrolidona, poli(vinil metil éter), óxido de
polietileno, carbopol neutralizado y goma de xantano, goma de gelano
y mezclas de dichos polímeros.
Los sujetos adecuados para la administración de
la formulación de la presente invención incluyen primates, seres
humanos y otros animales, en particular seres humanos y animales
domesticados, tales como gatos, conejos y perros.
La preparación farmacéutica puede contener
sustancias auxiliares no tóxicas, tales como componentes
antibacterianos que no sean perjudiciales en uso, por ejemplo
timerosal, cloruro de benzalconio, metil- y propilparabeno, bromuro
de bencildodecinio, alcohol bencílico o feniletanol; ingredientes
tamponantes, tales como cloruro de sodio, borato de sodio, acetato
de sodio, citrato de sodio o tampones gluconato; y otros
ingredientes convencionales, tales como monolaurato de sorbitán,
trietanolamina, monopalmitilato de polioxietilensorbitán, ácido
etilendiaminatetraacético y similares.
La disolución o suspensión oftálmica puede
administrarse tan a menudo como sea necesario para mantener un
nivel de IOP aceptable en el ojo. Se contempla que la administración
al ojo de ma1míferos se realizará de una hasta tres veces
diarias.
Para la administración ocular tópica, las nuevas
formulaciones de la invención pueden tomar la forma de disoluciones,
geles, ungüentos, suspensiones, o insertos sólidos, formulándose de
forma que una dosificación unitaria comprenda una cantidad
terapéuticamente eficaz del componente activo o de algunos múltiplos
de ésta en el caso de una terapia de combinación.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles para mediar en procesos de modelado y remodelación ósea
de los osteoblastos y los osteoclastos. Véase el documento PCT
US99/23757, presentado el 12 de octubre, 1999. El principal
receptor de prostaglandina en el hueso es EP_{4}, que se cree que
proporciona su efecto mediante la señalización a través del AMPc.
Véase, Ikeda T., Miyaura C., Ichikawa A., Narumiya S., Yoshiki S. y
Suda T., 1995, In situ localization of three subtypes
(EP_{1}, EP_{3} and EP_{4}) of prostaglandin E receptors in
embryonic and newborn mice, J. Bone Miner. Res.,10 (supl. 1):S
172.
Los usos de los compuestos de fórmula I para la
fabricación de un medicamento para mediar en procesos de modelado y
remodelación ósea también se incluyen en esta invención.
Por tanto, otro objeto de la presente invención
es proporcionar procedimientos para estimular la formación de
hueso, es decir, la osteogénesis, en un mamífero, que comprende
administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad
terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor de subtipo
EP_{4} de fórmula I.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar procedimientos para estimular la formación de hueso en
un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho
mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del
receptor de subtipo EP_{4} de fórmula I, y un bisfosfonato activo.
El uso de los compuestos de fórmula I para la fabricación de un
medicamento para estimular la formación de hueso también se incluye
en esta invención.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor de subtipo
EP_{4} de fórmula I, y un bisfosfonato activo.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar procedimientos para tratar o reducir el riesgo de
contraer un estado de enfermedad o un trastorno relacionado con la
reabsorción ósea anómala en un mamífero que necesite dicho
tratamiento o prevención, que comprende administrar a dicho mamífero
una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del receptor de
subtipo EP_{4} de fórmula I. El uso de los compuestos de fórmula I
para la fabricación de un medicamento para tratar o reducir el
riesgo de contraer un estado de enfermedad o un trastorno
relacionado con reabsorción ósea anómala también se incluye en esta
invención.
Los estados de enfermedad o los trastornos
relacionados con una reabsorción ósea anómala incluyen, pero no se
limitan a osteoporosis, osteoporosis inducida por glucocorticoides,
enfermedad de Paget, recambio óseo anómalamente aumentado,
enfermedad periodontal, pérdida de dientes, fracturas óseas,
artritis reumatoide, osteolisis periprostética, osteogénesis
imperfecta, enfermedad ósea metastásica, hipercalcemia de
malignidad, y mieloma múltiple.
Dentro del procedimiento que comprende
administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista del
receptor de subtipo EP_{4} de fórmula I y un bisfosfonato activo,
se considera que la administración concurrente y secuencial del
agonista del receptor de subtipo EP_{4} de fórmula I y del
bisfosfonato activo están dentro del alcance de la presente
invención. En general, se preparan formulaciones que contienen 5 ó
10 mg de un bisfosfonato activo, basado en el ácido bisfosfónico
activo. Con la administración secuencial, el agonista y el
bisfosfonato pueden administrarse en cualquier orden. En una
subclase de administración secuencial, el agonista y el
bisfosfonato se administran de modo típico dentro del mismo periodo
de 24 horas de diferencia.En una subclase de administración
secuencial, el agonista y el bisfosfonato se administran de modo
típico con aproximadamente 4 horas de diferencia.
Una clase no limitante de compuestos activos de
bisfosfonato útiles en la presente invención se seleccionan
del
grupo que consiste en alendronato, cimadronato, clodronato, tiludronato, etidronato, ibandronato, neridronato, olpandronato, risedronato, piridronato, pamidronato, zolendronato, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus
mezclas.
grupo que consiste en alendronato, cimadronato, clodronato, tiludronato, etidronato, ibandronato, neridronato, olpandronato, risedronato, piridronato, pamidronato, zolendronato, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus
mezclas.
Una subclase no limitante de la clase mencionada
anteriormente en el presente caso se selecciona del grupo que
comprende alendronato, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus
mezclas.
Un ejemplo no limitante de la subclase es el
alendronato monosodio trihidrato.
En la presente invención, con relación a la
estimulación ósea, el agonista se administra de modo típico durante
un periodo de tiempo suficiente hasta que se logra el efecto
terapéutico deseado. La expresión "hasta que se logra el efecto
terapéutico deseado", tal como se emplea en la presente,
significa que el agente o los agentes terapéuticos se administran
de modo continuo, según el programa de dosificación elegido, hasta
el momento en que el efecto clínico o médico buscado para la
enfermedad o el trastorno que se está mediando es observado por el
médico o el investigador. Para los procedimientos de tratamiento de
la presente invención, los compuestos se administran de modo
continuo hasta que se observa el cambio deseado en la masa o en la
estructura ósea. En estos casos, los objetivos deseados son lograr
un aumento en la masa ósea o una sustitución de una estructura ósea
anómala por una estructura ósea normal. Para los procedimientos para
reducir el riesgo de un estado de enfermedad o de un trastorno, los
compuestos se administran de modo continuo durante el tiempo
necesario para evitar el trastorno indeseado. En estos casos, el
objetivo a menudo es mantener la densidad de masa ósea.
Los ejemplos no limitantes de periodos de
administración pueden variar de aproximadamente 2 semanas hasta el
resto de la vida del mamífero. Para los seres humanos, los periodos
de administracón pueden variar de aproximadamente 2 semanas al
resto de la vida del ser humano, preferiblemente de aproximadamente
2 semanas a aproximadamente 20 años, más preferiblemente de
aproximadamente 1 mes a aproximadamente 20 años, más preferiblemente
de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 10 años, y lo más
preferiblemente de aproximadamente 1 año a aproximadamente 10
años.
Los presentes compuestos también son útiles en
combinación con agentes conocidos útiles para tratar o prevenir la
pérdida ósea, las fracturas óseas, la osteoporosis, la osteoporosis
inducida por glucocorticoides, la enfermedad de Paget, el recambio
óseo anómalamente aumentado, la enfermedad periodontal, la pérdida
de dientes, la artritis reumatoide, la osteolisis periprostética,
la osteogénesis imperfecta, la enfermedad ósea metastásica, la
hipercalcemia de malignidad, y el mieloma múltiple. Las
combinaciones de los compuestos descritos en la presente con otros
agentes útiles para tratar o prevenir la osteoporosis u otros
trastornos óseos están dentro del alcance de la invención. Los
expertos en la técnica serán capaces de discernir cuáles
combinaciones de agentes serán útiles basándose en las
características particulares de los fármacos y de la enfermedad
implicada. Estos agentes incluyen los siguientes: un bisfosfonato
orgánico; un inhibidor de catepsina K; un estrógeno o un modulador
del receptor de estrógenos; un modulador del receptor de andrógenos;
un inhibidor de la ATPasa de protón de osteoclastos; un inhibidor
de la HMG-CoA reductasa; un antagonista del receptor
de integrina; un agente anabólico de osteoblastos, tal como PTH;
calcitonina; vitamina D o un análogo de vitamina D sintético; y sus
sales farmacéuticamente aceptables y sus mezclas. Una combinación
preferida es un compuesto de la presente invención y un
bisfosfonato orgánico. Otra combinación preferida es un compuesto de
la presente invención y un modulador del receptor de estrógenos.
Otra combinación preferida es un compuesto de la presente invención
y un estrógeno. Otra combinación preferida es un compuesto de la
presente invención y un modulador del receptor de andrógenos. Otra
combinación preferida es un compuesto de la presente invención y un
agente anabólico de osteoblastos.
Con respecto al tratamiento de la reabsorción
ósea anómala y de trastornos oculares, los agonistas de fórmula I
en general tienen un valor de EC_{50} de aproximadamente 0,001 nM
a aproximadamente 100 microM, aunque los agonistas con actividades
fuera de este intervalo pueden ser útiles dependiendo de la
dosificación y de la vía de administración. En una subclase de la
presente invención, los agonistas tienen un valor de EC_{50} de
aproximadamente 0,01 microM a aproximadamente 10 microM. En otra
subclase de la presente invención, los agonistas tienen un valor de
EC_{50} de aproximadamente 0,1 microM a aproximadamente 10 microM.
La EC_{50} es una medida habitual de la actividad agonista muy
conocida por los expertos en la técnica y se define como la
concentración o la dosis de un agonista necesaria para producir la
mitad, es decir, 50% del efecto máximo. Véase también, Goodman and
Gilman's, The Pharmacologic Basis of Therapeutics, 9ª edición, 1996,
capítulo 2; E.M. Ross, Pharmacodynamics, Mechanisms of Drug Action
and the Relationship Between Drug Concentration and Effect; y el
documento PCT US99/23757, presentado el 12 de octubre, 1999.
Los ejemplos en la presente ilustran pero no
limitan la invención reivindicada. Cada uno de los compuestos
reivindicados son agonistas de EP_{4} y son útiles para una serie
de trastornos óseos y oculares fisiológicos.
Los compuestos de esta invención pueden
prepararse, con alguna modificación, según la patente de EEUU nº
6.043.275, los documentos EP0855389, WO 03/047417 (USSN 60/337228),
WO 03/047513 (USSN 60/338.117), USSN 60/406.530 (nº de expediente
de Merck MC060) y WO 01/46140. Los siguientes esquemas y ejemplos no
limitantes ofrecidos como ilustración son demostrativos de la
presente invención.
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
1
A una suspensión de ácido
(+/-)-pipecolínico (395 g, 3,06 moles) en MeOH (1,8
l) a 60ºC se le añadió ácido L-tartárico (459 g,
3,06 moles). La suspensión se calentó a reflujo y se envejeció
durante 1 h (hora). La suspensión se enfrió hasta 23ºC, se filtró,
y la torta del filtro del ácido (R)-pipecolínico
deseado/ácido L-tartárico se lavó con MeOH (200
ml). La torta del filtro se secó al aire y se aisló un sólido
blanco. La sal tartrato del ácido pipecolínico se ensayó de forma
típica a 85-89% e.e.
Una suspensión de la sal (383 g) en
H_{2}O/acetona 2:1 (380 ml/190 ml) se calentó a reflujo
(60-65ºC) hasta que todos los sólidos se hubieron
disuelto. Se añadió acetona (1330 ml) a lo largo de 2 h mientras se
mantenía el reflujo. La suspensión se dejó enfriar hasta
15-20ºC a lo largo de 1 h y después se filtró, se
lavó con acetona/H_{2}O 4:1 (380 ml) y después se secó al aire al
vacío. Se aislaron 313 g de la sal tartrato del ácido pipecolínico
(>99% e.e.).
A una suspensión de la sal tartrato del ácido
pipecolínico (312 g) en MeOH (3,0 l) se le añadió NH_{4}OH al 28%
(83 ml, 1,1 eq.) a lo largo de 0,5 h. La suspensión blanca se
envejeció durante 0,5 h a temperatura ambiente y después se retiró
mediante filtración el precipitado de tartrato de amonio. La torta
del filtro se enjuagó con MeOH (300 ml). El filtrado reunido y el
enjuagado se concentraron para producir un sólido blanco de
(1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
2
A una suspensión del ácido pipecolínico (109,7
g) y BOC_{2}O (222,4 g) en tetrahidrofurano (THF)/H_{2}O 1:1
(550/550 ml) se le añadió NaOH al 50% (45 ml). La suspensión se
calentó a reflujo y se envejeció durante 5 h a reflujo. La
disolución se enfrió hasta 23ºC y después se lavó con heptano (550
ml) para eliminar el BOC_{2}O sin reaccionar. La capa acuosa
entonces se acidificó con HCl 5 N (170 ml) hasta pH
4-5. La suspensión resultante se extrajo con 550 ml
de terc-butil metil éter (MTBE). La capa orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentró para producir un
sólido blanco de (2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
3
A una disolución de ácido
N-BOC-pipecolínico (166,5 g, 726
mmoles) en 500 ml de dimetilformamida (DMF) se le añadió MeI (123,7
g, 871 mmoles) y K_{2}CO_{3} (100,4 g, 726 moles). La mezcla de
reacción fue lentamente exotérmica hasta 40ºC después de 0,5 h
durante un periodo de envejecimiento de 4 h a temperatura ambiente.
Se le añadio MTBE (830 ml) y después se lavó con H_{2}O (2 x 830
ml) y salmuera al 20% (300 ml). La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró para producir un aceite (3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
4
A una disolución de butoxicarbonil
(Boc)-Me éster (152,6 g, 627 mmol) en MeCN (305 ml)
se le añadió RuCl_{3} (2,6 g, 12,5 mmol). Se añadió una
disolución de NaBrO_{3} (142,0 g, 941 mmol) en H_{2}O (760 ml) a
lo largo de 2 h. La disolución se envejeció durante 12 h a
temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (760 ml) y se cortó la capa
acuosa. La capa orgánica oscura se lavó con Na_{2}SO_{3} al 10%
(305 ml), mientras que la capa orgánica se volvió transparente y la
capa acuosa se volvió de un color gris turbio. La capa orgánica se
lavó con salmuera saturada (150 ml) y después se secó sobre
Na_{2}SO_{4} para producir un aceite (4).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
5
A una disolución de BOC-lactama
(135,4 g, 526 mmol) en 135 ml de alcohol isopropílico (IPA) se le
añadió HCl 5 N en 263 ml/1316 mmol de alcohol isopropílico (IPA) a
lo largo de 15 min. Se produjo una vigorosa evolución de gas
durante 15 min y después la disolución se envejeció durante 2,5 h a
temperatura ambiente. Se añadió EtOAc (800 ml) y se lavó con
Na_{2}CO_{3} al 15% (350 ml). La capa acuosa se extrajo con
EtOAc (400 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron para producir un aceite (5). La
pureza enantiomérica se ensayó a
>99% e.e.
>99% e.e.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
6
A una disolución del éster de lactama (8,10 g,
51,7 mmol) en etanol anhidro (500 ml) se le añadió borohidruro de
sodio (2,5 g, 1,2 eq.) en incrementos de 0,5 g a lo largo de 30
minutos. La disolución se agitó durante 3,5 horas a temperatura
ambiente. La mezcla entonces se trató con ácido acético glacial (2,8
eq.) y el precipitado se retiró mediante filtración a través de un
lecho corto de Celite. El filtrado entonces se concentró al vacío y
el aceite resultante se solidificó tras dejarlo en reposo al vacío.
El producto bruto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se trató
con KHCO_{3} (1,5 eq.), se envejeció durante 1 h, se filtró a
través de un lecho corto de Celite y el filtrado resultante se
concentró al vacío para producir el compuesto del título 6, que se
empleó directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
7
A una disolución del alcohol de lactama (10 g,
77,5 mmol, 1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml) a 0ºC bajo
una atmósfera de N_{2} se le añadió imidazol (6,9 g, 100,8 mmol,
1,3 eq.) (la cantidad de imidazol se ajustó para neutralizar
cualquier rastro de AcOH de la etapa anterior) y 14 g/93,0 mmol/1,2
eq. de cloruro de terc-butildimetilsililo (TBSCI).
La mezcla resultante se calentó hasta la temperatura ambiente (TA) y
se envejeció durante 4 horas. Cuando se consideró que la reacción
se hubo completado se añadió CH_{2}Cl_{2} (100 ml), seguido de
una disolución de HCl 1 N (30 ml). La capa orgánica se separó y la
capa acuosa se retroextrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). La
capa orgánica reunida se lavó con una disolución de NaHCO_{3} al
20% (40 ml), salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró al vacío para producir el compuesto deseado como un
sólido blanco. Los subproductos que contiene silicio pueden
separarse lavando el sólido con heptano frío (3 ml/g) a -78ºC para
producir el compuesto del título (7).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
8
A una disolución a 15ºC de la lactama 7 (2,0 g,
8,22 mmoles) en THF (KF < 200 ppm) se le añadió 1,90 g/9,04
mmoles de bis[trimetilsilil]amida de potasio sólida
(KHMDS) en 20 ml de tetrahidrofurano (THF) y se envejeció durante
10 min a temperatura ambiente (TA). Se añadió mesilato recién
preparado (0,93 g, 8,22 mmoles, KF < 800 ppm) a la disolución
como un aceite puro, y la reacción se calentó hasta 50ºC y se
envejeció durante 2,5-3,5 h. La reacción se enfrió
hasta la temperatura ambiente y se diluyó con MTBE (20 ml) y agua
(20 ml). La capa acuosa se cortó y los extractos orgánicos se
lavaron con salmuera saturada (10 ml). Tras secar sobre
Na_{2}SO_{4}, el disolvente se eliminó para producir un aceite
amarillo bruto (8).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
9
A una disolución de la lactama protegida con
terc-butildimetilsililo (TBS) (10 g, 24,2 mmol, 1
eq.) en MTBE seco (40 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de N_{2} se le
añadió una disolución al 70% de HF\cdotpiridina (4,84 g, 169
mmol, 7 eq.) a lo largo de 15 min. La mezcla resultante se dejó que
se calentase hasta la temperatura ambiente y se envejeció durante
12 h, tras lo cual se consideró que la reacción se había completado
mediante un análisis de HPLC y de RMN de ^{1}H. La mezcla
entonces se diluyó con MTBE (100 ml) y se lavó con H_{2}O fría
(30 ml). La capa orgánica entonces se trató con Na_{2}CO_{3} (25
ml), salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró
al vacío. El aceite bruto resultante (9) se utilizó directamente en
la siguiente etapa. Si se desea, el alcohol puede purificarse
mediante una cromatografía en columna de resolución rápida en gel
de SiO_{2} (CH_{2}Cl_{2}:MeOH 40:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
10
A una disolución fría (0ºC) del alcohol 9 (9,46
g, 31,6 mmol), DMSO (237,3 mmol, 16,9 ml, 7,5 eq.) y base de Hunig
(16,5 ml, 94,9 mmol, 3 eq.) en diclorometano (95 ml) se le añadió
SO_{3}\cdotpiridina (15 g, 94,9 mmol, 3 eq.) como un sólido a
lo largo de 15 min. La disolución resultante se envejeció a 0ºC
durante 1,5 h, tras lo cual se observó el consumo completo del
material de partida. La mezcla de reacción entonces se diluyó con
EtOAc (150 ml) y se lavó con HCl acuoso frío 4 N (35 ml). La capa
orgánica se separó y se trató sucesivamente con una disolución
saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La disolución entonces se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para producir
el correspondiente aldehído (7,8 g, 83% de rendimiento del ensayo),
que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
11
Etapa
1
A una disolución pura de benzoilformiato de
metilo (PhCOCO_{2}Me, 25 g, 0,15 mol, 1 eq.) a 15ºC bajo una
atmósfera de N_{2} se le añadió trifluoruro de dietilaminoazufre
puro (DAST, 34,4 g, 0,21 mmol, 1,4 eq.) a una velocidad tal que la
temperatura interna se mantuvo por debajo de 45ºC. Al final de la
adición, la disolución marrón resultante se dejó que se enfriase
hasta la temperatura ambiente y se envejeció durante 3 horas más,
tras lo cual se observó el consumo completo del material de partida
mediante una cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y una
cromatografía de gases/espectroscopía de masas (GC/MS). La mezcla
de reacción entonces se vertió lentamente en una mezcla de
hielo/H_{2}O (NOTA: hay exotermia) y el producto se extrajo con
MTBE (3 x). La capa orgánica reunida entonces se neutralizó
lentamente hasta pH 7 con una disolución fría de Na_{2}CO_{3}
acuoso al 20% (NOTA: hay evolución de gas), se lavó con salmuera, se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El
producto bruto se purificó mediante una destilación al vacío (p.e. =
103-105ºC a 3,2-3,33 kPa) para
producir el producto deseado (13) como un aceite ligeramente
amarillo.
Etapa
2
A una disolución de metilfosfonato de dimetilo
(28 g, 0,23 mol, 1,05 eq.) en THF seco (400 ml, KF = 30 ppm) bajo
una atmósfera de N_{2} a -78ºC se le añadió lentamente una
disolución 2 M de bis(trimetilsilil)amida de sodio en
THF (115 ml, 0,23 mol, 1,05 eq.) a lo largo de 15 min. La disolución
resultante se envejeció durante 30 min y después se trató con
difluoroéster metílico puro (PhCF_{2}CO_{2}Me, 40 g, 0,22 mol,
1,0 eq.) a lo largo de 15 min. La mezcla de reacción se envejeció a
-78ºC durante 1 h, se calentó lentamente hasta la temperatura
ambiente y se concentró a aproximadamente un cuarto de su volumen
original, y se añadió MTBE (400 ml) a lo largo de 0,5 h. La
suspensión resultante se volvió a envejecer a temperatura ambiente
durante 0,5 h y se filtró. La torta húmeda se lavó con MTBE (100
ml) y se secó al vacío bajo una corriente de N_{2}. El producto
se aisló como un sólido blanco (14).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
12
Etapa
1
\newpage
A una disolución a 10ºC de agua (250 ml), IPA
(1250 ml) y ácido sulfúrico concentrado (600 ml, 11,1 moles) se le
añadió persulfato de potasio sólido (600 g, 2,22 moles) en una
porción. Se diluyó cicloheptanona (131,5 ml) hasta un volumen total
de 250 ml con IPA y esta disolución se añadió a través de un embudo
de adición a la suspensión de persulfato a lo largo de 15 min
manteniéndose la temperatura < 15ºC a lo largo de la adición. La
reacción se envejeció a 15ºC durante 16-20 h. Cuando
toda la cicloheptanona hubo reaccionado, la reacción se filtró para
eliminar las sales, manteniendo el filtrado frío. El filtrado se
diluyó con MTBE (1250 ml), salmuera saturada (1 l) y agua (500 ml)
manteniéndose la temperatura < 30ºC. Tras una transferencia a un
embudo de separación, las fases se dejaron en reposo durante 1 h
para que se asentaran y se cortó la capa acuosa. La capa orgánica
se lavó con Na_{2}CO_{3} saturado (2 x 1 l), o hasta que el
corte acuoso se mantuvo básico. La disolución se diluyó con hexanos
(1,25 l) y se secó sobre Na_{2}SO_{4} durante 1 h. El
disolvente se eliminó al vacío y el aceite se destiló al vacío para
producir el éster puro (16) (p.e. = 125ºC, a 4 mm Hg).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución a -10ºC del éster (10 g, 0,05
moles) y trietilamina (11,1 ml, 0,08 moles) en THF seco (100 ml) se
le añadió cloruro de metansulfonilo (MsCl-4,75 ml,
0,06 moles) (diluido 1:1 en THF) manteniéndose la temperatura <
10ºC a lo largo de la adición. La reacción se envejeció durante 30
min a 0,5ºC. Tras completarse, la reacción se diluyó con hexanos
(100 ml) y se extinguió con agua (50 ml). La capa acuosa se cortó y
la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} durante 30 min. El
disolvente se eliminó al vacío y se produjo un aceite amarillo
(16). El mesilato debe prepararse fresco antes de la alquilación de
la lactama para minimizar la impurezas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de fosfonato de sodio 14 (13,7
g, 45,7 mmol, 1,4 eq.) en THF (130 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de
nitrógeno se le añadió ZnCl_{2} (3,33 g, 24,5 mmol, 0,75 eq.). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15
minutos y después se trató con una disolución de aldehído 10 (9,7 g,
32,66 mmol, 1 eq.) en THF (10 ml). La suspensión resultante
entonces se calentó hasta 50ºC durante 50 h, tras lo cual se observó
una conversión del 94-97%. La mezcla entonces se
concentró hasta aproximadamente una tercera parte de su volumen, se
diluyó con EtOAc (130 ml), se lavó con H_{2}O (30 ml) y salmuera.
La capa orgánica entonces se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró para producir un aceite amarillo (11), que puede
purificarse mediante una cromatografía de resolución rápida en
SiO_{2} (tolueno:acetona 19:1 \rightarrow 9:1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de la enona (450 mg, 1 mmol,
1,0 eq.) en 0,5 M/aproximadamente 4,5 ml/g de PhCH_{3} anhidro o
diclorometano (DCM) bajo una atmósfera de N_{2} se le añadió
Et_{3}N (0,14 ml, 1 mmol, 1,0 eq.) y HCO_{2}H (0,05 ml, 1,2
mmol, 1,2 eq.) a temperatura ambiente (TA). La disolución resultante
se agitó durante 10 min y después se trató con complejo de
(R,R)-(-)-Ru-TsDPEN-cimeno^{1}
sólido (19 mg, 0,03 mmol, 0,03 eq.) al mismo tiempo. La mezcla de
reacción entonces se envejeció a temperatura ambiente durante 2 h,
tras lo cual se observó el consumo completo del material de
partida. Se añadió terc-butil metil éter (MTBE) (5
ml), seguido de HCl 1 N (2 ml). La capa orgánica se separó, se lavo
con Na_{2}CO_{3} saturado, salmuera, se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se concentró al vacío para producir el compuesto final
como un aceite viscoso.
El catalizador también puede generarse in
situ mezclando 0,02 eq. mol de
[RuCl_{2}(p-cimeno)_{2}] y 0,04
eq. mol de
(R,R)-N-tosil-1,2-difeniletilen-1,2-diamina
en DCM (diclorometano) en presencia de 0,04 eq. mol de una
disolución de KOtBu 1 M en THF (tetrahidrofurano). Después de
envejecer durante 10 min a temperatura ambiente se añadió
Et_{3}N, seguido de HCO_{2}H y una disolución de la enona en
DCM.
El catalizador se preparó mezclando 1 eq. mol de
[RuCl_{2}(p-cimeno)_{2}], 2 eq.
mol de
(R,R)-N-tosil-1,2-difeniletilen-1,2-diamina
y 4,2 eq. mol de Et_{3}N en iPrOH a 80ºC durante 1 h (hora).
Después de la eliminación del disolvente, el sólido se lavó con
H_{2}O fría y se recristalizó en MeOH para producir el catalizador
como un sólido naranja.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Etapa
1
A una disolución de 7 (1,0 g, 4,1 mmol,
sintetizado en siete etapas según el procedimiento de la
bibliografía en Synthesis, 1998, 1141-1144) en 12
ml de DMF (dimetilformamida) se le añadió hidruro de sodio al 60%
(172 mg, 4,3 mmol) y la disolución resultante se agitó durante 30
min a 50ºC, tras lo cual se añadió 7-yodoheptanoato
de isopropilo 17 (1,9 g, 1,6 ml, 8,2 mmol) y yoduro de
tetrabutilamonio (50 mg). La disolución se agitó a 50ºC durante la
noche, tras lo cual se enfrió hasta la temperatura ambiente, se
vertió lentamente en una disolución acuosa saturada de cloruro de
amonio y se extrajo con éter. Las fases orgánicas entonces se
reunieron y se lavaron secuencialmente con H_{2}O, salmuera, y se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al
vacío. El compuesto se purificó mediante una cromatografía de
resolución rápida utilizando acetato de etilo al
75-100%/hexanos para producir 9 como un aceite
incoloro. RMN de ^{1}H (500 MHz, acetona-d6):
\delta 4,95 (m, 1H), 3,75 (m, 3H), 3,50 (m, 1H), 2,97 (m, 1H),
2,25 (2t, 4H), 2,00 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,82 (m, 1H),
1,70-1,56 (m, 4H), 1,52 (m, 1H),
1,40-1,28 (m, 4H), 1,22 (2s, 6H), 0,93 (s, 9H), 0,11
(s, 6H).
Etapa
2
A una disolución de 8 (0,80 g, 2,3 mmol) en 10
ml se le añadió TBAF (fluoruro de tetrabutilamonio) (0,25 ml de una
disolución 1 M en THF) a temperatura ambiente y se agitó durante 18
horas. La disolución entonces se extinguió con NaHCO_{3} saturado
y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se reunieron
y se lavaron con agua, después con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío para producir 9
como un aceite incoloro. RMN de ^{1}H (500 MHz,
acetona-d6): \delta 4,95 (m, 6H), 3,97 (t, 1H,
OH), 3,76 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,24
(m, 4H), 2,08 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,79 (m, 1H),
1,70-1,56 (m, 4H), 1,50 (m, 1H),
1,40-1,27 (m, 4H), 1,22 (2s, 6H).
Etapa
3
A un matraz purgado con N_{2} (g) se le añadió
CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y después se le añadió dimetilsulfóxido
(0,115 g, 0,10 ml, 1,48 mmol). La disolución entonces se enfrió
hasta -78ºC y, durante una agitación vigorosa, se añadió gota a
gota cloruro de oxalilo (0,17 g, 0,12 ml, 1,3 mmol). Después de 30
min se añadió una disolución de 9 (0,35 g, 1,2 mmol) en 5 ml de
CH_{2}Cl_{2} a través de una cánula. Se continuó la agitación
durante 30 min más a -78ºC. Se añadió trietilamina (0,31 g, 0,43
ml, 3,1 mmol) gota a gota y después de 15 minutos de agitación se
concentró al vacío sin el uso del baño. Se empleó una disolución de
éter dietílico/acetato de etilo 1:1 (100 ml) para filtrar las sales
de trietilamina, y la disolución se concentró al vacío. El aldehído
bruto, 10, entonces se diluyó en 5 ml de THF y se añadió a una
disolución de éster dimetílico del ácido
(2-oxo-3-fenilpropil)fosfónico
(0,34 g, 1,4 mmol) e hidruro de sodio al 60% (52 mg, 1,3 mmol) en
15 ml de THF a 0ºC que se había premezclado durante una hora. Se
añadió cloruro de cinc (x ml de una disolución 1 M en THF) y la
mezcla de reacción se agitó durante la noche a 50ºC. La disolución
se extinguió con una disolución acuosa saturada de cloruro de
amonio y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas
entonces se reunieron y se lavaron secuencialmente con H_{2}O,
salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron al vacío. El compuesto se purificó mediante una
cromatografía de resolución rápida utilizando acetato de etilo al
50-80%/hexanos para producir 11 como un aceite
incoloro. RMN de ^{1}H (400 MHz, acetona-d6):
\delta 7,65-7,55 (m, 5H), 7,11 (dd, 1H), 6,67 (d,
1H), 4,95 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,25
(m, 4H), 2,02 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,68 (m, 2H),
1,53-1,36 (m, 4H), 1,35-1,17 (m,
10H).
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A. Síntesis de butil-(S)-CBS en
tolueno: A una disolución de ligando (S)-CBS (11,53
g, 45,5 mmol) en tolueno (110 ml) se le añadió ácido butilborónico
(5,1 g, 47,8 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche
con un condensador Dean-Stark. Esta disolución
final era 0,48 M y se empleó directamente.
B. Reducción: A una disolución de catecolborano
(3,35 ml, 31,4 mmol) en tolueno (400 ml) enfriada hasta -78ºC se le
añadieron 68 ml (32,6 mmol) de una disolución de
(S)-2-butil-CBS-oxazaborolidina
bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a esa
temperatura durante 1 hora (h). Se añadió la cetona 11 (7 g, 15,6
mmol) en tolueno (420 ml) gota a gota durante 1 h bajo una atmósfera
de nitrógeno, y la mezcla se agitó a esa temperatura hasta que todo
el material de partida desapareció (normalmente en 30 min). A la
mezcla entonces se le añadieron 200 ml de HCl 1 N y se dejó que la
mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente con agitación
vigorosa. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (se formó una
emulsión durante la extracción y la suspensión se filtró a través
de Celite para eliminar la emulsión). El producto bruto se purificó
mediante una cromatografía de resolución rápida. Una elución con
AE/hexanos (al 70-100%) produjo el alcohol deseado
como una mezcla de dos diastereómeros en una proporción de 12:1. La
mezcla se separó con facilidad mediante una HPLC (cromatografía
líquida de alta resolución) preparativa utilizando una columna Pak
AD® quiral, empleando iPrOH al 54% en hexanos como eluyentes
(controlando a \lambda 214 nm). El isómero no deseado eluyó
primero, seguido del isómero deseado 12. RMN de ^{1}H (400 MHz,
acetona-d6): \delta 7,6-7,5 (m,
2H), 7,5-7,4 (m, 3H), 5,80 (dd, 1H), 5,6 (dd, 1H),
5,0-4,9 (m, 2H), 4,7-4,6 (m, 1H),
4,1-4,0 (m, 1H), 3,8-3,7 (m,
1H),
2,6-2,5 (m,1H), 2,3-2,2 (m, 4H), 1,9-1,8 (m, 1H), 1,75-1,55 (m, 5H), 1,55-1,4 (m, 2H), 1,4-1,22 (m, 4H), 1,22 (d, 6H).
2,6-2,5 (m,1H), 2,3-2,2 (m, 4H), 1,9-1,8 (m, 1H), 1,75-1,55 (m, 5H), 1,55-1,4 (m, 2H), 1,4-1,22 (m, 4H), 1,22 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
A una disolución de 12 (39 mg, 0,089 mmol) en
2,75 ml de THF:MeOH:agua 2,5:2,5:1 a 0ºC se le añadió hidróxido de
litio (145 \mul de una disolución 2 M en agua) y se dejó que la
disolución resultante se calentase hasta la temperatura ambiente y
se agitó durante la noche. A la disolución se le añadió una
disolución acuosa 1 M de HCl (1 ml) y la disolución se extrajo con
acetato de etilo. Las fases orgánicas entonces se reunieron, se
lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron al vacío. El compuesto se purificó mediante una
cromatografía de resolución rápida utilizando
CH_{2}Cl_{2}/metanol/ácido acético
49-45%/1-5%/1 gota para producir 18
como un aceite incoloro. RMN de ^{1}H (500 MHz,
acetona-d6): \delta 7,6-7,5 (m,
sit, 5,8 (dd, 1H), 5,6 (dd, 1H), 5,6 (sa, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,1 (m,
1H), 3,7 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,4-2,2 (m, 4H),
1,9-1,2 (m, 12H).
Los siguientes ejemplos 4 a 13 pueden prepararse
según los ejemplos 1-3 con las modificaciones
apropiadas.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (+ESI): M/Z 490,1 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHZ, CD_{3}OD) \delta
7,3-7,1 (M, 5H), 3,8-3,7 (M, 2H),
3,4 (M, 1H), 2,9-2,7(M, 3H), 2,3 (M, 4H),
1,9-1,3 (M, 16H); MS (-ESI): M/Z 374,2
(M-1)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,6 (d, 1H), 7,2-7,1 (m, 5H), 6,7 (d, 1H), 5,5 (m,
2H), 4,3 (m, 1H), 3,8-3,7 (m, 2H), 3,8 (s, 3H),
2,8-2,6 (m, 6H), 2,3-2,2 (m, 2H),
1,9-1,2 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHZ, CD_{3}OD): \delta
7,6 (D, 1H), 7,2-7,1 (M, 5H), 6,9 (D, 1H), 5,5 (M,
2H), 4,3 (M, 1H), 3,9 (M, 1H), 3,7 (M, 1H), 2,9-2,6
(M, 5H), 2,2 (M, 2H), 1,9-1,5 (M, 6H); MS (-ESI):
M/Z 412,1 (M-1)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (400 MHZ, CD_{3}OD): \delta
7,6 (D, 1H), 7,3-7,1 (M, 5H), 6,9 (D, 1H), 3,8 (M,
2H), 3,4 (M, 1H), 3,0-2,9 (M, 1H),
2,8-2,5 (M, 4H), 2,3 (M, 2H),
2,0-1,3 (M, 10H); MS (-ESI): M/Z 414,1
(M-1)^{-}.
\newpage
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,6 (d, 1H), 7,3-7,1 (m, 5H), 6,8 (d, 1H), 5,5 (m,
2H), 5,1 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,9-3,8 (m, 2H), 3,3
(sa, 1H), 2,8 (m, 4H), 2,7 (m, 1H), 2,3 (m, 2H),
1,9-1,6 (m, 6H), 1,3 (dd, 6H); MS (+ESI): M/Z 456,4
(M+1)^{+}.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,6 (d, 1H), 7,3-7,1 (m, 5H), 6,8 (d, 1H), 5,2 (m,
1H), 3,9-3,8 (m, 2H), 3,3 (m, 1H),
2,9-2,8 (m, 4H), 2,7-2,6 (m, 1H),
2,4-2,3 (m, 3H), 2,0-1,2 (m, 10H),
1,3 (d, 6H); MS (+ESI): M/Z 458,2 (M+1)^{+}.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta
7,3-7,1 (m, 5H), 3,8-3,7 (m, 2H),
3,3 (m, 1H), 2,9-2,7 (m, 5H), 2,3 (m, 2H),
1,9-1,3 (m, 16H); MS (+ESI): M/Z 400,3
(M+1)^{+}.
MS (+ESI): M/Z 450,3 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (-ESI): m/z 406,1
(M-1)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
MS (+ESI): M/Z 454 (M+1)^{+}.
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una disolución de
2-[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]etanol
(Aldrich, 5 g, 34,2 mmol) en THF se le añadió hidruro de sodio al
60% (1,504 g, 37,6 mmol, 1,1 eq.) de modo discontinuo y la mezcla se
agitó durante 1 h (disolución turbia). La mezcla se enfrió hasta
0ºC y a ésta se le añadió cloruro de 4-metoxibencilo
(5,89 g, 37,6 mmol, 1,1 eq.) en una porción, y la mezcla se agitó a
esa temperatura durante 30 min y se calentó hasta
65-70ºC durante la noche. Después de enfriar hasta
la temperatura ambiente y extinguir con NH_{4}Cl saturado/agua,
la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x) y los extractos
orgánicos se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre
MgSO_{4}. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío.
El producto bruto se purificó mediante una cromatografía en gel de
sílice (acetato de etilo al 15%/hexanos) para producir el producto
deseado como un aceite incoloro. RMN de ^{1}H (400 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 7,28 (2 H, d),
6,93-6,91 (2 H, m), 4,43 (2 H, s),
4,20-4,14 (1 H, m), 4,04-3,98 (1 H,
m), 3,80 (3 H, s), 3,56-3,50 (3 H, m),
1,88-1,76 (2 H, m), 1,31 (3 H, s), 1,28 (3 H,
s).
Etapa
2
Una disolución de
(4S)-4-[2-(4-metoxifenoxi)etil]-2,2-dimetil-1,3-dioxolano
(8,2 g, 30,8 mmol) en AcOH/agua se agitó a temperatura ambiente
durante 5 h y se concentró al vacío. El residuo se coevaporó con
tolueno (3 x) y después se bombeó a un vacío elevado para producir
el producto deseado. RMN de ^{1}H (400 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 7,28 (2 H, d), 6,91 (2
H, d), 4,43 (2 H, s), 3,80 (3 H, s), 3,77 (1H, m),
3,66-3,42 (5 H, m),1,86-1,76 (1 H,
m), 1,68-1,60 (1 H, m).
\newpage
Etapa
3
A una disolución de
(2S)-4-(4-metoxifenoxi)butan-1,2-diol
(7 g, 30,9 mmol) e imidazol (4,21 g) en DMF (50 ml) se le añadió
cloruro de t-butildimetilsililo (4,88 g, 32,4 mmol,
1,05 eq.) en una porción a 0ºC y la mezcla se agitó a esa
temperatura durante 1 h y se diluyó con agua/éter. Las capas se
separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (2 x). Los extractos
se reunieron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron y se
filtraron. El filtrado se concentró al vacío para producir 10,8 g
del producto bruto de
(2S)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-(4-metoxifenoxi)butan-2-ol
como un aceite incoloro. La RMN del producto bruto indicó que el
producto era más del 95% puro y por tanto se utilizó directamente
sin purificación. RMN de ^{1}H (400 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 7,28 (2 H, d),
6,92-6,90 (2 H, m), 4,43 (2 H, s), 3,80 (3 H, s),
3,75 (1H, m), 3,67-3,51 (5 H, m),
1,89-1,81 (1 H, m), 1,66-1,58 (1 H,
m), 0,91 (s, 9 H), 0,09 (s, 6 H).
A una disolución de
(2S)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-(4-metoxifenoxi)butan-2-ol
(10,5 g, 30,8 mmol) en diclorometano (DCM) (50 ml) a 0ºC se le
añadió trietilamina (6,5 ml), seguido de MsCl (2,9 ml) gota a gota
y la mezcla (suspensión de color amarillo claro) se agitó durante 1
h y se extinguió con agua. Las capas se separaron y la capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4}. La mezcla se filtró y el filtrado
se concentró al vacío para producir el metansulfonato deseado. RMN
de ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta 7,29
(2 H, d), 6,91 (2 H, d), 4,84-4,78 (1 H, m),
4,49-4,41 (2 H, m), 3,90 (1 H, dd), 3,84 (1 H, dd),
3,80 (3 H, s), 3,62-3,54 (2 H, m), 3,09 (3 H, s),
2,04-1,90 (2 H, m), 0,91 (s, 9 H),
0,12-0,06 (6 H, m).
Etapa
4
Una mezcla de metansulfonato de
(1S)-1-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-(4-metoxifenoxi)propilo
(13 g) y NaN_{3} (10 g) en DMF (50 ml) se calentó hasta
60-70ºC bajo una atmósfera de N_{2} durante la
noche y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó
con éter/agua y se extrajo con éter (3 x). Los extractos etéreos se
lavaron con agua, salmuera y luego se trataron como se hace de modo
habitual. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía
de resolución rápida (acetato de etilo al 5%/hexanos) para producir
el producto de azido deseado. RMN de ^{1}H (400 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 7,29 (2 H, d), 6,92 (2
H, d), 4,45 (2 H, s), 3,87 (1 H, dd), 3,80 (3 H, s),
3,70-3,54 (4 H, m), 1,85-1,77 (1 H,
m), 1,68-1,60 (1 H, m), 0,93 (9 H, s), 0,11 (6 H,
s).
Etapa
5
A una disolución de
{[(2R)-2-azido-4-(4-metoxifenoxi)butil]oxi}-(terc-butil)dimetilsilano
(4,7 g, 12,86 mmol) en DCM/agua 19:1 a 0ºC se le añadió DDQ
(2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona)
(3,5 g, 15,43 mmol, 1,2 eq.) y la mezcla se agitó (desde 0ºC hasta
la temperatura ambiente) hasta que todo el material de partida hubo
desaparecido según indicó un análisis de TLC (cromatografía en capa
fina). Entonces se eliminó la mayor parte del DCM al vacío y el
residuo se disolvió en acetato de etilo. La disolución de acetato de
etilo se lavó con agua y NaHCO_{3} saturado repetidas veces hasta
que se obtuvo una disolución orgánica de color amarillo pálido. La
disolución orgánica se secó y el producto bruto se purificó mediante
una cromatografía en gel de sílice (acetona al 5%/tolueno) para
producir el producto deseado,
(3R)-3-azido-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butan-1-ol.
RMN de ^{1}H (400 MHz, acetona-d_{6}): \delta
3,89 (1 H, dd), 3,73-3,65 (5 H, m),
1,76-1,68 (1 H, m), 1,62-1,54 (1 H,
m), 0,94 (9 H, s), 0,13 (6 H, s).
Una mezcla de
(3R)-3-azido-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butan-1-ol
(2,94 g) y catalizador de Lindlar (Pd al 5%/CaCO_{3}, 1,27 g) en
etanol (50 ml) se hidrogenó bajo 3523,22 kPa de H_{2} durante 3,5
h y se filtró. El filtrado se concentró para producir 2,97 g del
producto bruto,
(3R)-3-amino-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butan-1-ol
con buena pureza. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): 3,85 (2 H,
t), 3,54 (1 H, dd), 3,42 (1 H, dd), 3,03-2,97 (1 H,
m), 2,44 (3 H, sa), 1,64-1,52 (2 H, m), 0,92 (9 H,
s), 0,08 (6 H, s).
Etapa
6
A una disolución de
(3R)-3-amino-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}butan-1-ol
(2,63 g, 12 mmol) en DCM (100 ml) a 0ºC se le añadió piridina (3
ml), seguido de fosgeno (disolución al 20% en tolueno, 1,9 M, 8,5
ml) gota a gota y la mezcla se agitó durante 30 min y se dejó que se
calentase hasta la temperatura ambiente y se extinguió con agua.
Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM una vez.
Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron. El producto deseado,
(4R)-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-1,3-oxazinan-2-ona,
se obtuvo a partir de una cristalización en éter/hexanos a -20ºC
como un sólido de color amarillo claro. RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) 5,52 (sa, 1H), 4,38-4,33 (m, 1H),
4,28-4,22 (m, 1H), 3,70-3,59 (m,
2H), 3,46 (t, 1H), 1,97-1,93 (m, 1H),
1,72-1,67 (m, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,90 (s, 6H).
\newpage
Etapa
7
A una disolución de
(4R)-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-1,3-oxazinan-2-ona
(0,51 g, 2,078 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de N_{2} se le añadió KHMDS (0,5 M en tolueno, 5 ml)
gota a gota (se formó un precipitado con aspecto de gel) y la mezcla
se agitó durante 10 min. Entonces se añadió
7-yodoheptanoato de isopropilo (1,24 g, 4,16 mmol, 2
eq.) en una porción y la mezcla se agitó a 65ºC durante 5 h más y
se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con agua/éter.
Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter. Las
capas orgánicas se reunieron, se lavaron con agua y salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró al
vacío y el residuo se purificó mediante una cromatografía en
columna (acetona al 15-30%/tolueno) para producir el
producto deseado,
7-[(4R)-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il]heptanoato
de isopropilo, como un aceite incoloro. RMN de ^{1}H (400 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 4,98-4,90
(1 H, m), 4,38-4,30 (1 H, m),
4,16-4,12 (1 H, m), 3,83-3,77 (2 H,
m), 3,56-3,48 (2 H, m), 3,15-3,07 (1
H, m), 2,26 (2 H, t), 2,11-2,09 (2 H, m),
1,69-1,53 (4 H, m), 1,41-1,27 (4H,
m), 1,21 (6 H, d), 0,92 (9 H, s), 0,12 (6 H, s).
Al producto obtenido de esta manera (0,6 g,
1,444 mmol) en THF (5 ml) se le añadió AcOH (0,06 ml) y TBAF (1 M
en THF, 2,9 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
30 min y después se concentró. El producto bruto se purificó
mediante una cromatografía de resolución rápida (acetona al
30-50%/tolueno) para producir el producto deseado,
7-[(4R)-4-(hidroximetil)-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il]heptanoato
de isopropilo. RMN de ^{1}H (400 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 5,00-4,90
(1 H, m), 4,37-4,31 (1 H, m),
4,16-4,10 (2 H, m), 3,75-3,65 (2 H,
m), 3,54-3,46 (2 H, m), 3,15-3,07 (1
H, m), 2,26 (2 H, t), 2,18-1,99 (2 H, m),
1,67-1,52 (4 H, m), 1,41-1,27 (4 H,
m), 1,21 (6 H, d, J = 6,2 Hz).
Etapa
8
A: Oxidación del alcohol. A una disolución de
DMSO (dimetilsulfóxido) (113 ul, 1,592 mmol, 1,2 eq.) en DCM (5 ml)
a -78ºC se le añadió cloruro de oxalilo (128 ul, 1,46 mmol, 1,1 eq.)
gota a gota y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 15 min.
Se añadió
7-[(4R)-4-(hidroximetil)-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il]heptanoato
de isopropilo (400 mg, 1,327 mmol) en DCM (3 ml) mediante una
cánula y la mezcla se agitó durante 15 min más. Entonces se añadió
trietilamina (429 ul, 3,05 mmol, 2,3 eq.) en una porción y la mezcla
se agitó a -78ºC durante 30 min y se dejó que se calentase hasta
0ºC lentamente y se concentró al vacío. La mezcla se resuspendió en
acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para
producir el aldehído de
7-[(4R)-4-formil-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il]heptanoato
de isopropilo bruto con una buena pureza. RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 9,69 (1 H, d), 5,04-4,96 (1
H, m), 4,29-4,23 (1 H, m), 4,16-4,00
(2 H, m), 3,79-3,71 (1 H, m),
3,02-2,94 (1 H, m), 2,30-2,24 (4 H,
m), 1,66-1,58 (4 H, m), 1,42-1,28 (4
H, m), 1,24 (6 H, d).
B: Preparación de la sal sódica del
(3,3-difluoro-2-oxo-3-fenilpropil)fosfonato
de dimetilo. A una disolución de
(3,3-difluoro-2-oxo-3-fenilpropil)fosfonato
de dimetilo (5,24 g, 18,84 mmol) en éter (50 ml) se le añadió
hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 791 mg, 19,78 mmol,
1,05 eq.) de modo discontinuo y la suspensión blanca se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtró y el sólido
blanco se lavó con éter/hexano. El sólido obtenido de esta forma se
secó a un vacío elevado para producir un polvo blanco.
C: Reacción de
Horner-Emmons-Smith. A una
disolución de
7-[(4R)-4-formil-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il]heptanoato
de isopropilo (207 mg, 0,691 mmol) en THF (3 ml) se le añadió
cloruro de cinc (0,5 M en THF, 1,52 ml, 0,76 mmol, 1,1 eq.),
seguido de la sal sódica del
(3,3-difluoro-2-oxo-3-fenilpropil)fosfonato
de dimetilo (270 mg, 0,898 mmol, 1,3 eq.) como un sólido, y la
mezcla se calentó hasta 60ºC durante la noche y se concentró. El
residuo se purificó mediante una cromatografía en columna (acetato
de etilo al 80%/hexanos) para producir el producto deseado,
7-{(4R)-4-[(1E)-4,4-difluoro-3-oxo-4-fenilbut-1-en-1-il]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}heptanoato
de isopropilo, como un aceite de color amarillo claro. MS (+ESI):
m/z 452 (M+1)^{+}.
Etapa
9
A una disolución de catecolborano (107 mg) en
tolueno (1 ml) se le añadió
(S)-2-metil-CBS-oxoborolidina
(1 M en tolueno, 0,89 ml) bajo una atmósfera de N_{2} a -78ºC y
la mezcla se agitó a esa temperatura durante 1 h. Se añadió
7-{(4R)-4-[(1E)-4,4-difluoro-3-oxo-4-fenilbut-1-en-1-il]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}heptanoato
de isopropilo (200 mg) en tolueno (2 ml) mediante una cánula
lentamente, y la mezcla se agitó durante una hora más y se
extinguió con HCl 1 N. Se dejó que la mezcla se calentase hasta la
temperatura ambiente y se extrajo con DCM (2 x). Las capas
orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se filtraron. El
filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante
una cromatografía en columna (acetato de etilo al
80-100%/hexanos) para producir el compuesto del
título. MS (+ESI): m/z 454 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
MS (-ESI): m/z 410
(M-1)^{-}.
El éster de isopropilo del compuesto 29 primero
se trató con una mezcla de LiOH en metanol/agua, seguido de una
acidificación con HCl 1 N y una extracción con acetato de etilo para
producir el compuesto del título. MS (-ESI): m/z 410
(M-1)^{-}.
Se emplean conejos Dutch Belted machos que no
habían sido expuestos a fármacos y monos cynomolgus hembra en este
estudio. El cuidado y el tratamiento de los animales en esta
investigación cumplen las directrices del National Institute of
Health (NIH) y el acuerdo de the Association for Research in Vision
and Ophtalmology (ARVO) sobre el uso de animales en investigación.
Todos los procedimientos experimentales están aprobados por the
Institutional Animal Care and Use Committee of Merck and
Company.
Las concentraciones de fármacos se expresan en
términos del ingrediente activo (base). Los compuestos de esta
invención se disuelven en disolución salina fisiológica a 0,01%,
0,001%, 0,0001% para el estudio con conejos, y a 0,05%, 0,005% para
los estudios con monos. Se administran por vía tópica partes
alícuotas del fármaco o de vehículo (25 ul) de forma unilateral o
bilateral. En aplicaciones unilaterales, los ojos contralaterales
reciben un volumen igual de disolución salina. Se aplica
proparacaína (al 0,5%) a la córnea antes de una tonometría para
minimizar las molestias. Se registra la presión intraocular (IOP)
utilizando un tonómetro neumático (Alcon Application
Pneumatonograph) o un aparato equivalente.
Los resultados se expresan como los cambios en
la IOP desde el nivel basal medido justo antes de la administración
del fármaco o del vehículo, y representan la media más o menos la
desviación estándar. Se realizan las comparaciones estadísticas
utilizando el ensayo de la t de Student para datos no apareados
entre las respuestas de los animales tratados con fármacos y
tratados con vehículo, y para datos apareados entre los ojos
ipsilaterales y contralaterales en intervalos de tiempo
comparables. La significancia de los datos también se determina como
la diferencia con respecto al valor "t-0"
utilizando el ensayo de la t de Dunnett. Los asteriscos representan
un nivel de significancia de p<0,05.
Se mantuvieron conejos Dutch Belted macho con un
peso de 2,5-4,0 kg en un ciclo de luz/oscuridad de
12 horas y con pienso para conejos. Todos los experimentos se
realizaron en el mismo momento del día para minimizar la
variabilidad relacionada con el ritmo diurno. Se mide la IOP antes
del tratamiento y después se instilan los compuestos de esta
invención o vehículo (una gota de 25 ul) en uno o ambos ojos, y se
mide la IOP a 30, 60, 120, 180, 240, 300 y 360 minutos después de
la instilación. En algunos casos, se evalúa el mismo número de
animales tratados de modo bilateral sólo con vehículo y se compara
con los animales tratados con fármaco como controles paralelos.
Se induce una hipertensión ocular unilateral del
ojo derecho en monos cynomolgus hembra con un peso de entre 2 y 3
kg mediante fotocoagulación de la red trabecular con un sistema de
láser de argón (Coherent NOVUS 2000, Palo Alto, EEUU) utilizando el
procedimiento de Lee et al. (1985). El aumento prolongado en
la presión intraocular (IOP) produce cambios en la cabeza del
nervio óptico que son similares a los encontrados en pacientes con
glaucoma.
Para las mediciones de la IOP, los monos se
mantuvieron en posición sentada en sillas de contención durante la
duración del experimento. Los animales se anestesiaron ligeramente
mediante una inyección intramuscular de clorhidrato de quetamina
(3-5 mg/kg) aproximadamente cinco minutos antes de
cada medición de la IOP, y se instiló una gota de proparacaína al
0,5% antes de registrar la IOP. La IOP se mide utilizando un
tonómetro neumático (Alcon Applanation Tonometer) o un
neumatonómetro Digilab (Bio-Rad Ophtalmic Division,
Cambridge, MA, EEUU).
La IOP se mide antes del tratamiento y en
general a los 30, 60, 124, 180, 300 y 360 minutos después del
tratamiento. También se obtienen los valores de la línea de base en
estos momentos del tiempo en general dos o tres días antes del
tratamiento. El tratamiento consiste en instilar una gota de 25 ul
de los compuestos de la invención (al 0,05 y al 0,005%) o de
vehículo (disolución salina). Se emplea un periodo de eliminación de
al menos una semana antes de ensayar en el mismo animal. El ojo
normotenso (contralateral al hipertenso) se trata de una manera
exactamente similar al ojo hipertenso. Las mediciones de la IOP para
ambos ojos se comparan con los correspondientes valores de la línea
de base en el mismo momento. Los resultados se expresan como la
media más o menos la desviación estándar en mm Hg. El intervalo de
actividad de los compuestos de esta invención para un uso ocular es
de entre 0,01 y 100.000 nM.
Los ensayos utilizados para ensayar estos
compuestos se realizaron fundamentalmente como se describe en
Abramovitz M., Adam M., Boie Y., Carriere M., Denis D., Godbout C.,
Lamontagne S., Rochette C., Sawyer N., Tremblay N.M., Belley M.,
Gallant M., Dufresne C., Gareau Y., Ruel R., Juteau H., Labelle M.,
Ouimet N., Metters K.M., The utilization of recombinant prostanoid
receptors to determine the affinities and selectivities of
prostaglandins and related analogs, Biochim. Biophys. Acta, 2000,
17 de enero, 1483(2):285-293, y se analizan a
continuación:
Se subclonaron ADNc del receptor de prostanoides
(PG) que se corresponden con las secuencias codificadoras de
longitud completa, en los sitios apropiados del vector de expresión
de mamífero pCEP4 (Invitrogen). Se preparó el ADN del plásmido
pCEP4PG utilizando el kit de preparación de plásmidos Qiagen
(QIAGEN) y se transfectó en células HEK 293(EBNA) utilizando
LipofectAMINE® (GIBCO-BRL) según las instrucciones
del fabricante. Las células HEK 293(EBNA) que expresan el
ADNc junto con el gen de resistencia a higromicina se seleccionaron
en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado con
suero bovino fetal inactivado con calor al 10%, piruvato de sodio 1
mM, penicilina-G 100 U/ml, sulfato de estreptomicina
100 \mug/ml, GENETICIN^{TM} (G418) activo 250 \mug/ml (todos
de Life Technologies, Inc., BRL) e higromicina 200 \mug/ml
(Calbiochem). Las colonias individuales se aislaron después de
2-3 semanas de crecimiento con selección utilizando
el procedimiento del anillo de clonación y posteriormente se
expandieron en líneas celulares clónicas. Se evaluó la expresión
del ADNc del receptor mediante ensayos de unión al receptor.
Las células HEK 293(EBNA) se cultivaron
en medio completo DMEM suplementado a 37ºC en una atmósfera
humidificada de CO_{2} al 6% en aire, después se recolectaron y
se prepararon las membranas mediante centrifugación diferencial
(1000 x g durante 10 min, después 160.000 x g durante 30 min, todo a
4ºC) tras la lisis de las células mediante cavitación de nitrógeno
a 5515,81 kPa durante 30 min sobre hielo en presencia de inhibidores
de proteasas (fluoruro de fenilmetilsulfonilo 2 mM,
E-64 10 \muM, leupeptina 100 \muM y pepstatina
0,05 mg/ml). Los sedimentos de 160.000 x g se resuspendieron en
HEPES 10 mM/KOH (pH 7,4) que contenía EDTA 1 mM a aproximadamente
5-10 mg/ml de proteína mediante homogeneización
Dounce (Dounce A; 10 golpes), se congelaron en nitrógeno líquido y
se conservaron a -80ºC.
Los ensayos de unión al receptor de prostanoides
se realizaron en un volumen de incubación final de 0,2 ml en MES 10
mM/KOH (pH 6,0) (subtipos EP, FP y TP) o HEPES 10 mM/KOH (pH 7,4)
(DP e IP) que contenía EDTA 1 mM, MgCl_{2} 10 mM (subtipos EP) o
MnCl_{2} 10 mM (DP, FP, IP y TP) y radioligando
[[^{3}H]PGE_{2} 0,5-1,0 nM (181 Ci/mmol)
para los subtipos EP, [^{3}H]PGD_{2} 0,7 nM (115 Ci/mmol)
para DP, [^{3}H]FGF_{2\alpha} 0,95 nM (170 Ci/mmol) para
FP, [^{3}H]iloprost 5 nM (16 Ci/mmol) para IP, y
[^{3}H]SQ 29548 1,8 nM (46 Ci/mmol) para TP]. Los ensayos
de EP_{3} también contenían GTP-\gammaS 100
\muM. La reacción se inició mediante la adición de la proteína de
membrana (aproximadamente 30 \mug para EP_{1}, 20 \mug para
EP_{2}, 2 \mug para EP_{3}, 10 \mug para EP_{4}, 60
\mug para FP, 30 \mug para DP, 10 \mug para IP, y 10 \mug
para TP) procedente de la fracción de 160.000 x g. Los ligandos se
añadieron en dimetilsulfóxido (Me_{2}SO) que se mantuvo constante
al 1% (en v/v) en todas las incubaciones. Se determinó la unión no
específica en presencia de 1 \muM del correspondiente prostanoide
no radiactivo. Las incubaciones se realizaron durante 60 min
(subtipos EP, FP e IP) o 30 min (DP y TP) a 30ºC (subtipos EP, DP,
FP y TP) o a temperatura ambiente (IP), y se terminaron mediante
una filtración rápida a través de un Unifilter GF/C de 96 pocillos
(Canberra Packard) prehumedecido en tampón de ensayo de incubación
sin EDTA (a 4ºC) y utilizando un recolector de células
semiautomático de 96 pocillos Tomtec Mach III. Los filtros se
lavaron con 3-4 ml del mismo tampón, se secaron
durante 90 min a 55ºC y se determinó la radiactividad residual unida
a los filtros individuales mediante recuento de centelleo con la
adición de 50 \mul de Ultima Gold F (Canberra Packard) utilizando
un MicroBeta 1450 (Wallac). Se calculó la unión específica restando
la unión no específica de la unión total. La unión específica
representa 90-95% de la unión total y era lineal con
respecto a las concentraciones de radioligando y proteína
utilizadas. La unión total representa 5-10% del
radioligando añadido al medio de incubación.
El intervalo de actividad de los compuestos de
esta invención para su uso con huesos es de entre 0,01 y
100.000 nM.
100.000 nM.
Para los experimentos de localizacón de ARNm se
eutanizaron ratas Sprague-Dawley de 5 semanas de
edad (Charles River) con CO_{2}, se extirparon las tibias y las
calvarias, se limpiaron de tejidos blandos y se congelaron
inmediatamente en nitrógeno líquido. Para los experimentos de
regulación de EP_{4}, ratas de 6 semanas recibieron una única
inyección de vehículo (etanol al 7% en agua estéril) o una dosis
anabólica de PGE_{2} (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI),
3-6 mg/kg en el mismo vehículo) por vía
intraperitoneal. Los animales se eutanizaron en varios momentos del
tiempo después de la inyección, y las tibias y las calvarias, así
como muestras de tejidos pulmonar y renal, se congelaron en
nitrógeno líquido.
Células periosteales RP-1 se
inmortalizan de modo espontáneo a partir de cultivos primarios de
células periosteales de tibias de ratas
Sprague-Dawley de 4 semanas de edad, y se cultivan
en DMEM (BRL, Gaithersburg, MD) con suero bovino fetal al 10% (JRH
Biosciences, Lenexa, KS). Estas células no expresan marcadores
fenotípicos osteoblásticos en cultivo temprano, pero tras la
confluencia expresan colágeno de tipo I, fosfatasa alcalina y
osteocalcina, y producen una matriz extracelular mineralizada.
RCT-1 y RCT-3
son líneas celulares clónicas inmortalizadas por el antígeno T
grande de SV-40 a partir de células liberadas de
calvaria de rata fetal mediante una combinación de digestión con
colagenasa/hialuronidasa. Las células RCT-1,
derivadas de células liberadas durante los primeros 10 minutos de
digestión (fracción I), se cultivan en medio RPMI 1640 (BRL) con
suero bovino fetal al 10% y G418 0,4 mg/ml (BRL). Estas células se
diferencian y expresan características osteoblásticas tras un
tratamiento con ácido retinoico. Las células RCT-3
inmortalizadas a partir de células de la fracción III enriquecidas
con osteoblastos, se cultivan en medio F-12 (BRL)
con suero bovino fetal al 5% y G418 0,4 mg/ml. También se
inmortalizan células TRAB-11 con el antígeno T
grande de SV40 procedentes de tibia de rata adulta y se cultivan en
medio RPMI 1640 con FBS al 10% y G418 0,4 mg/ml. Se cultivan
células de osteosarcoma de rata ROS 17/2.8 en F-12
que contenía FBS al 5%. Se obtienen células de calvaria de rata
fetal primarias (fracción III) enriquecidas con osteoblastos
mediante una digestión con colagenasa/hialuronidasa de calvarias de
fetos de rata de 19 días de edad. Véase, Rodan et al., Growth
stimulation of rat calvaria osteoblastic cells by acidic FGF,
Endocrinology, 121, 1919-1923 (1987). Las células se
liberaron durante una digestión de 30-50 minutos
(fracción III) y se cultivaron en medio F-12 que
contenía FBS al 5%.
Se emplean células P815 (de mastocitoma de
ratón), cultivadas en MEM de Eagle con FBS al 10%, y células NRK
(fibroblastos de riñón de rata normales), cultivadas en DMEM con FBS
al 10%, como controles positivo y negativo para la expresión de
EP_{4}, respectivamente. Véase, Abramovitz et al., Human
prostanoid receptors: cloning and characterization, en: Samulesson
B. et al. (ed.), Advances in prostaglandin, Thrombosznes and
leukotriene research, vol. 23, pp. 499-504 (1995),
y de Larco et al., Epithelioid and fibroblastic rat kidney
cell clones: EGF receptors and the effect of mouse sarcoma virus
transformation, Cell Physiol., 94, 335-342
(1978).
El ARN total se extrae de la diáfisis o la
metáfisis de la tibia y de la calvaria utilizando el procedimiento
de isotiocianato de
guanidinio-fenol-cloroformo después
de pulverizar muestras de hueso congeladas con un homogeneizador de
tejidos. Véase, P. Chomczynski et al.,
Single-step method or RNA isolation by acid
guanidium
thiocyanate-phenol-chloroform
extraction., Analyt. Biochem., 162, 156-159 (1987).
Se separan muestras de ARN (20 mg) en geles de agarosa al
0,9%/formaldehído y se trasladan a membranas de nailon (Boehringer
Mannheim, Alemania). Las membranas se prehibridan en Hybrisol I
(Oncor, Gaithersburg, MD) y ADN de esperma de salmón sonicado 0,5
mg/ml (Boehringer) a 42ºC durante 3 horas, y se hibridan a 42ºC con
sondas de ADNc de EP_{2} de rata y EP_{4} de ratón marcadas con
[^{32}P]-dCTP (Amersham, Buckinghamshire, Reino
Unido) mediante cebado aleatorio utilizando el kit Rediprime
(Amersham). Después de la hibridación, las membranas se lavaron 4
veces en 2 x SSC + SDS al 0,1% a temperatura ambiente durante un
total de 1 hora y una vez con 0,2 x SSC + SDS al 0,1% a 55ºC
durante 1 hora, y después se expusieron a una película Kodak XAR 2 a
-70ºC utilizando pantallas intensificadoras. Después de revelar las
películas, las sondas unidas se retiraron dos veces con SDS al 0,1%
a 80ºC y las membranas se hibridaron con una sonda de ADNc de GAPDH
(gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa) humana
(adquirida en Clontech, Palo Alto, CA) para el control de carga.
Se cortan coronalmente tibias congeladas con un
espesor de 7 mm y las secciones se montan en portaobjetos cargados
(Probe On Plus, Fisher Scientific, Springfield, NJ) y se mantienen a
-70ºC hasta la hibridación. Se marcan sondas de ARNc con
^{35}S-UTPgS (ICN, Costa Mesa, CA) utilizando un
kit Riboprobe II (Promega, Madison, WI). La hibridación se realiza
durante la noche a 50ºC. Véase, M. Weinreb et al., Different
pattern of alkaline phosphatase, osteopontin and osteocalcin
expression in developing rat bone visualized by
in-situ hybridization, J. Bone Miner Res.,
5, 831-842 (1990), y D. Shinar et al.,
Expression of alphav and beta3 integrin subunits in rat osteoclasts
in situ, J. Bone Miner. Res., 8, 403-414
(1993). Tras la hibridación y el lavado, las secciones se
sumergieron en emulsión Ilford K5 diluida 2:1 con glicerol al 6% en
agua a 42ºC y se expusieron a la oscuridad a 4ºC durante
12-14 días. Los portaobjetos se revelaron en Kodak
D-19 diluido 1:1 con agua a 15ºC, se fijaron, se
lavaron en agua destilada y se montaron con
glicerol-gelatina (Sigma) después de una tinción
con hematoxilina. Las secciones teñidas se visualizaron al
microscopio (Olympus, Hamburgo, Alemania), utilizando una óptica de
campo brillante o de campo oscuro.
La expresión de ARN de EP_{4} y EP_{2} se
estudia en diversas células derivadas del hueso, incluyendo células
de calvaria de rata primarias enriquecidas con osteoblastos, líneas
celulares osteoblásticas inmortalizadas procedentes de calvaria de
rata fetal o de tibia de rata adulta, y una línea celular de
osteosarcoma osteoblástico. La mayoría de las células
osteoblásticas y líneas celulares muestran cantidades significativas
de ARNm de EP_{4} de 3,8 kb, excepto la línea celular de
osteosarcoma de rata ROS 17/2.8. De modo coherente con este
descubrimiento, en células ROS 17/2.8, la PGE_{2} no tiene efecto
sobre el AMPc intracelular, que resulta notablemente inducido en
células RCT-3 y TRAB-11. El
tratamiento de células RCT-1 con ácido retinoico,
que estimula su diferenciación, reduce los niveles de ARNm de
EP_{4}. Los fibroblastos NRK no expresan ARNm de EP_{4},
mientras que las células de mastocitoma P815, utilizadas como
control positivo, expresan grandes cantidades de ARNm de EP_{4}.
Por contraste con el ARNm de EP_{4}, ninguna de las células
osteoblásticas ni de las líneas celulares expresan cantidades
detectables de ARNm de EP_{2} en muestras de ARN total. Con
respecto a la expresión de ARNm de EP_{4} en células
osteoblásticas, el EP_{4} también se expresa en ARN total aislado
a partir de tibias y calvarias de ratas de 5 semanas de edad. Por
contraste, no se encuentra ARNm de EP_{2} en el ARN de diáfisis
de tibia.
La PGE_{2} potencia su propia producción
mediante la sobrerregulación de la expresión de la ciclooxigenasa 2
en osteoblastos y en tejido óseo, amplificando con ello sus propios
efectos. La PGE_{2} también aumenta los niveles de ARNm de
EP_{4}. Se inmortalizan células RP-1 a partir de
un cultivo primario de periostio de tibia de rata adulta. Estas
células expresan marcadores fenotípicos de osteoblastos tras la
confluencia y forman una matriz ósea mineralizada cuando se
implantan en ratones atímicos. De modo similar a las otras células
osteoblásticas estudiadas, las células periosteales
RP-1 expresan un transcripción de EP_{4} de 3,8
kb. Un tratamiento con PGE_{2} (10^{-6} M) aumenta rápidamente
los niveles de ARNm de EP_{4} que alcanzan el pico a las 2 horas
después del tratamiento. La PGE_{2} no tiene efecto sobre los
niveles de ARN de EP_{2} en las células RCT-3,
más diferenciadas, lo cual apunta a una regulación específica de
células de la expresión de EP_{4} por PGE_{2}. El ARNm de
EP_{2} no se expresa en células RP-1 antes o
después del tratamiento con PGE_{2}.
Para estudiar si la PGE_{2} regula los niveles
de ARNm de EP_{4} in vivo en tejido óseo, se inyectó
PGE_{2} (3-6 mg/kg) a ratas macho de cinco
semanas. La administración sistémica de PGE_{2} aumenta
rápidamente los niveles de ARNm de EP_{4} en la diáfisis de la
tibia, que alcanza el pico a las 2 h después de la inyección. Se
observa un efecto similar de la PGE_{2} sobre el ARNm de EP_{4}
en la metáfisis de la tibia y en la calvaria. La PGE_{2} induce
unos niveles de ARNm de EP_{4} in vitro en células
periosteales osteogénicas, e in vivo en tejido óseo de una
manera específica del tipo celular y específica del tejido. La
PGE_{2} no induce ARNm de EP_{2} en células
RP-1 ni en tejido óseo.
Se emplea la hibridación in situ para
localizar células que expresan EP_{4} en hueso. En ratas del
experimento control (inyectadas con vehículo) se detecta una baja
expresión de EP_{4} en células de médula ósea. La administración
de una única dosis anabólica de PGE_{2} aumenta la expresión de
EP_{4} en células de médula ósea. La distribución de granos de
plata sobre la médula ósea no es uniforme y aparece en agrupaciones
o parches en muchas áreas de la metáfisis. Dentro de la metáfisis
de la tibia, la expresión de EP_{4} se restringe al área
esponjosa secundaria y no se observa en la esponjosa primaria. La
hibridación de secciones similares con una sonda detectora (control
negativo) no muestra ninguna señal.
El EP_{4} se expresa en células osteoblásticas
in vitro y en células de médula ósea in vivo, y es
sobrerregulado por su ligando, PGE_{2}.
Utilizando procedimientos convencionales para
medir la actividad agonista, se evaluaron los siguientes compuestos
en cultivos celulares y en sistemas sin células con el receptor
EP_{4} para determinar la actividad agonista de los compuestos en
términos de su valor de EC_{50}.
Claims (19)
1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural
I:
o sus sales farmacéuticamente
aceptables, enantiómeros, diastereómeros, o sus mezclas, en la
que:
Q es (CH_{2})_{m},
(CH_{2})_{m}(arilo C_{6-10}),
(CH_{2})_{m}(heterociclilo
C_{5-10}),
(CH_{2})_{m}(heterocicloalquilo
C_{3-10}),
(CH_{2})_{m}(cicloalquilo
C_{3-8}), C(halógeno)_{2}, estando
dicho cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heterociclilo no
sustituido o sustituido con 1-3 grupos de
R^{a};
X e Y representan independientemente CH_{2},
O, NR^{9} o S, con la condición de que X e Y no son O, NR^{9} o
S al mismo tiempo;
U representa H, alquilo
C_{1-3} o no está presente cuando W es =O;
W representa OH u =O, con la condición de que U
no esté presente cuando W es =O;
R^{1} representa
(CH_{2})_{p}hidroxi, (CH_{2})_{p}CN,
(CH_{2})_{p}CO_{2}R^{10},
(CH_{2})_{n}SO_{3}R^{6},
-(CH_{2})_{p}CF_{2}SO_{2}NH_{2},
-(CH_{2})_{p}SO_{2}NH_{2},
-(CH_{2})_{p}CONHSO_{2}R^{2}, -(CH_{2})_{p}SO_{2}NHCOR^{2}, -(CH_{2})_{p}PO(OH)_{2}, (CH_{2})_{p}CONHPO_{2}R^{6}, (CH_{2})_{p}CONHR^{8}, (CH_{2})_{p}(alcoxi C_{1-4}), -(CH_{2})_{p}cicloalquilo, (CH_{2})_{p}hidroximetil cetona o (CH_{2})_{n}heterociclilo, estando dicho heterociclilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos de R^{a} y contiene opcionalmente un grupo hidroxilo ácido;
-(CH_{2})_{p}CONHSO_{2}R^{2}, -(CH_{2})_{p}SO_{2}NHCOR^{2}, -(CH_{2})_{p}PO(OH)_{2}, (CH_{2})_{p}CONHPO_{2}R^{6}, (CH_{2})_{p}CONHR^{8}, (CH_{2})_{p}(alcoxi C_{1-4}), -(CH_{2})_{p}cicloalquilo, (CH_{2})_{p}hidroximetil cetona o (CH_{2})_{n}heterociclilo, estando dicho heterociclilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos de R^{a} y contiene opcionalmente un grupo hidroxilo ácido;
R^{2} representa independientemente alquilo
C_{1-10}, (CH_{2})_{m}(arilo
C_{6-10}),
(CH_{2})_{m}(heterociclilo
C_{5-10}),
(CH_{2})_{m}(heterocicloalquilo
C_{3-10}),
(CH_{2})_{m}(cicloalquilo
C_{3-8}), O-alquilo
C_{1-10}, O-arilo
C_{6-10}, O-cicloalquilo
C_{3-10}, O-heterocicloalquilo
C_{3-10}, O-heterocicloalquilo
C_{3-10}, con la condición de que cuando R^{2}
es O-alquilo C_{1-10},
O-arilo C_{6-10},
O-cicloalquilo C_{3-10},
O-heterocicloalquilo C_{3-10}, o
O-heterocicloalquilo C_{3-10},
R^{3} y R^{4} no son halógeno, dicho alquilo, cicloalquilo,
heterocicloalquilo, arilo o heterociclilo no está sustituido o está
sustituido con 1-3 grupos de R^{a};
R^{3} y R^{4} representan independientemente
halógeno;
R^{6} y R^{7} representan independientemente
hidrógeno, o alquilo C_{1-4};
R^{8} representa hidrógeno, acilo, o
sulfonilo;
R^{9} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, estando dicho alquilo opcionalmente
sustituido con 1-3 halógenos, CN, OH, alcoxi
C_{1-6}, aciloxi C_{1-6}, o
amino;
R^{10} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10},
(CH_{2})_{p}(arilo C_{6-10}),
(CH_{2})_{p}(heterociclilo
C_{5-10}), CR^{6}R^{7}
OC(O)O(cicloalquilo C_{3-10}), o CR^{6}R^{7}OC(O)O(alquilo C_{1-10});
OC(O)O(cicloalquilo C_{3-10}), o CR^{6}R^{7}OC(O)O(alquilo C_{1-10});
Z representa C\equivC, O, S,
(C(R^{b})_{2})_{n}, o CH=CH;
R^{b} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, o halógeno;
R^{a} representa alcoxi
C_{1-6}, alquilo C_{1-6},
CF_{3}, nitro, amino, ciano, alquilamino
C_{1-6}, halógeno, o R^{a} representa también
para arilos y heterociclilo, S(alquilo
C_{1-6}), S(arilo
C_{6-10}), S(heterociclilo
C_{5-10}), CO_{2}R^{6}, O(arilo
C_{6-10}), O(heterociclilo
C_{5-10}), CH_{2}O(alquilo
C_{1-6}), CH_{2}S(alquilo
C_{1-6}), CH_{2}Oarilo, CH_{2}Sarilo;
= representa un enlace doble o sencillo;
p representa 0-3;
n representa 0-4; y
m representa 0-8.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es (CH_{2})_{p}CN,
(CH_{2})_{p}CO_{2}R^{10},
-(CH_{2})_{p}PO(OH)_{2},
(CH_{2})_{p}CONHPO_{2}R^{6}, (CH_{2})_{p}CONHR^{8}, o (CH_{2})_{n}heterociclilo, estando dicho heterociclilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos de R^{a} y todas las demás variables son como se describió en un principio.
(CH_{2})_{p}CONHPO_{2}R^{6}, (CH_{2})_{p}CONHR^{8}, o (CH_{2})_{n}heterociclilo, estando dicho heterociclilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos de R^{a} y todas las demás variables son como se describió en un principio.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que Z es un enlace o S, Y es CH_{2}, y X es O, S o CH_{2}.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es (CH_{2})_{p}CO_{2}R^{10}, X e Y son
CH_{2}, Z es (C(R^{b})_{2})_{n}, Q es
(CH_{2})_{m}, R^{3} y R^{4} son halógeno, y R^{2}
es (CH_{2})_{m}(arilo C_{6-10}),
estando dicho arilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos de
R^{a}.
5. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{1} es (CH_{2})_{m}(heterociclilo
C_{5-10}), U es H, o alquilo
C_{1-3}, W es OH, Z es un enlace o S, R^{2} es
(CH_{2})_{m}(arilo C_{6-10}),
estando dicho arilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos de
R^{a}, estando dicho heterociclilo no sustituido o sustituido con
1 a 3 grupos de R^{a}, y todas las demás variables son como se
describió en un principio.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es:
ácido
7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-b-oxopiperidin-1-il}heptanoico;
ácido
7-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}heptanoico;
ácido
7-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-tiazinan-3-il}heptanoico;
ácido
7-{(2R)-Z-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;
ácido
7-{(4S)-4-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}heptanoico;
ácido
7-{(4S)-4-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-2-oxo-1,3-tiazinan-3-il}heptanoico;
7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoato
de isopropilo;
7-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}heptanoato
de isopropilo;
7-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-tiazinan-3-il}heptanoato
de isopropilo;
(6R)-6-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-1-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]piperidin-2-ona;
(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-3-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]-1,3-oxazinan-2-ona;
(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-3-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]-1,3-tiazinan-2-ona;
(5S)-5-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-4-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]morfolin-3-ona;
(6S)-6-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-1-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]piperazin-2-ona;
(5S)-5-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]4-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]tiomorfolin-3-ona;
ácido
5-(3-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}propil)tiofen-2-carboxílico;
ácido
5-(3-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}propil)tiofen-2-
carboxílico;
carboxílico;
ácido
5-(3-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-tiazinan-3-il}propil)tiofen-2-carboxílico;
(6R)-6-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-1-{3-[5-(2H-tetrazol-5-il)tien-2-il]propil}piperidin-2-
ona;
ona;
(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-3-{3-[5-(2H-tetrazol-5-il)tien-2-il]propil}-1,3-oxazi-
nan-2-ona;
nan-2-ona;
(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-3-{3-[5-(2H-tetrazol-5-il)tien-2-il]propil}-1,3-tiazinan-2-ona;
(6R)-6-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-1-{3-[5-(2H-tetrazol-5-il)tien-2-il]propil}piperidin-2-ona;
(4S)-4-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-3-{3-[5-(2H-tetrazol-5-il)tien-2-il]propil}-1,3-oxazinan-2-ona;
(4S)-4-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-3-{3-[5-(2H-tetrazol-5-il)tien-2-il]propil}-1,3-tiazinan-2-ona;
5-(3-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}propil)tiofen-2-carboxilato
de isopropilo;
5-(3-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}propil)tiofen-2-carbo-
xilato de isopropilo;
xilato de isopropilo;
5-(3-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-tiazinan-3-il}propil)tiofen-2-carbo-
xilato de isopropilo;
xilato de isopropilo;
ácido
(5E)-7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}hept-5-enoico;
ácido
(5E)-7-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}hept-5-enoico;
ácido
(5E)-7-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-fluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-tiazinan-3-il}hept-5-enoico;
ácido
(5E)-7-{(2R)-2-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-6-oxopiperidin-1-il}hept-5-enoico;
ácido
(5E)-7-{(4S)-4-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}hept-5-enoico;
ácido
(5E)-7-{(4S)-4-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-2-oxo-1,3-tiazinan-3-il}hept-5-enoico;
ácido
2-(3-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}propil)-1,3-oxazol-5-
carboxílico;
carboxílico;
ácido
5-(3-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}propil)-1H-imidazol-2-carboxílico;
ácido
2-(3-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}propil)-1H-imidazol-5-carboxílico;
ácido
5-((1E)-3-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}prop-1-enil)tio-
fen-2-carboxílico;
fen-2-carboxílico;
ácido
5-(3-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}prop-1-inil)tiofen-2-
carboxílico;
carboxílico;
ácido
5-((1Z)-3-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}prop-1-enil)tiofen-2-carboxílico;
(6R)-6-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-1-{(2Z)-4-[(1H-tetrazol-5-ilmetil)tio]but-2-enil}piperi-
din-2-ona;
din-2-ona;
ácido
[(4-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}but-2-inil)tio]acético;
ácido
[((2Z)-4-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}but-2-enil)tio]acético;
ácido
[(4-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}butil)tio]acético;
ácido
(4-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}butoxi)acético;
ácido
3-[(3-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}propil)tio]propa-
noico;
noico;
ácido
7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-3-metil-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;
ácido
7-{(2R)-2-[(1E,3S)-4,4-difluoro-3-hidroxi-3-metil-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;
ácido
7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-(2-naftil)but-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;
(6R)-6-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-3-metil-4-fenilbut-1-enil]-1-[6-(1H-tetrazol-5-il)hexil]piperidin-2-ona;
(6R)-6-[(1E,3S)-4,4-difluoro-3-hidroxi-3-metil-4-fenilbut-1-enil]-1-[6-(1H-tetrazol-5-il)hexil]piperidin-2-ona;
ácido
7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4-(1-benzotien-2-il)-4,4-difluoro-3-hidroxibut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;
(6R)-6-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-3-metil-4-fenilbutil]-1-[6-(1H-tetrazol-5-il)hexil]piperidin-2-ona;
(6R)-6-[(3S)-4,4-difluoro-3-hidroxi-3-metil-4-fenilbutil]-1-[6-(1H-tetrazol-5-il)hexil]piperidin-2-ona;
ácido
7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4-(1-benzofuran-2-il)-4,4-difluoro-3-hidroxibut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;
ácido
7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4-(3-clorofenil)-4,4-difluoro-3-hidroxibut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;
ácido
7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4-(3-clorofenil)-4,4-difluoro-3-hidroxibut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;
ácido
7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-(3-metoxifenil)but-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;
7-1(2R)-2-[(1E)-4,4-difluoro-3-oxo-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoato
de isopropilo;
ácido
7-{(2R)-2-[(3R)-4-(3-bromofenil)-4,4-difluoro-3-hidroxibutil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;
(5Z)-7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-en-1-il]-6-oxopiperidin-1-il}hept-5-enoato
de isopropilo;
ácido
(5Z)-7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-en-1-il]-6-oxopiperidin-1-il}hept-5-enoico;
7-{(4R)-4-[(1E)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-en-il]-2-oxo-1,3-oxanzinan-3-il}heptanoato
de isopropilo;
ácido
7-{(4R)-4-[(1E)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-en-il]-2-oxo-1,3-oxanzinan-3-il}heptanoico;
o sus sales farmacéuticamente aceptables,
enantiómeros, diastereómero o sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto según la reivindicación 6, que
es:
ácido
7-{(ZR)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;
ácido
7-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}heptanoico;
7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoato
de isopropilo;
7-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}heptanoato
de isopropilo;
7-{(2R)-2-[(1E)-4,4-difluoro-3-oxo-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoato
de isopropilo;
ácido
7-{(2R)-2-[(3R)-4-(3-bromofenil)-4,4-difluoro-3-hidroxibutil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;
7-{(4R)-4-[(1E)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-en-il]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}heptanoato
de isopropilo;
ácido
7-{(4R)-4-[(1E)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-en-il]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}heptanoico;
o sus sales farmacéuticamente aceptables,
enantiómeros, diastereómero o sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula I,
según se indica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
9. La composición farmacéutica de la
reivindicación 8 en forma de una formulación tópica como una
disolución o una suspensión.
10. La composición de la reivindicación 9, en la
que uno o más ingredientes activos que pertenecen al grupo que
consiste en un agente bloqueante
\beta-adrenérgico, un agente parasimpatomimético,
un agente simpatomimético, un inhibidor de la anhidrasa carbónica,
un bloqueante del canal de maxi-K, y una
prostaglandina, un lípido hipotensor, un neuroprotector y un
agonista del receptor 5-HT2 se añaden a la
formulación tópica.
11. La composición según la reivindicación 10,
en el que el agente bloqueante \beta-adrenérgico
es timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, o levobunolol; el
agente parasimpatomimético es pilocarpina; el agente
simpatomimético es epinefrina, brimonidina, yopidina, clonidina, o
para-aminoclonidina; el inhibidor de la anhidrasa
carbónica es dorzolamida, acetazolamida, metazolamida, o
brinzolamida; el bloqueante del canal de maxi-K es
penitrem A, paspalicina, caribdotoxina, iberiotoxina, paxicilano,
aflitram, verroculogeno,
1-(1-isobutil-6-metoxi-1H-indazol-3-il)-2-metilpropan-1-ona;
1-[1-(2,2-dimetilpropil)-6-metoxi-1H-indazol-3-il]-2-metilpropan-1-ona;
1-[1-(ciclohexilmetil)-6-metoxi-1H-indazol-3-il]-2-metilpropan-1-ona;
1-(1-hexil-6-metoxi-1H-indazol-3-il)-2-metilpropan-1-ona;
1-[1-(2-etilhexil)-6-metoxi-1H-indazol-3-il]-2-metilpropan-1-ona;
1-(3-isobutiril-6-metoxi-1H-indazol-1-il)butan-2-ona;
1-(3-isobutiril-6-metoxi-1H-indazol-1-il)-3,3-dimetilbutan-2-ona;
1-(3-ciclopentilcarbonil)-6-metoxi-1H-indazol-1-il)-3,3-dimetilbutan-2-ona;
ácido
1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-6-metoxi-1H-indazole-3-carboxílico;
y
1-[3-(3-hidroxipropanoil)-6-metoxi-1H-indazol-1-il]-3,3-dimetilbutan-2-ona;
la prostaglandina es latanoprost, travaprost, unoprostone, rescula,
or S1033; el lípido hipotensor es lumigán; el neuroprotector es
eliprodilo, R-eliprodilo, o memantina; y el
agonista del receptor 5-HT2 es fumarato de
1-(2-aminopropil)-3-metil-1H-imidazol-6-ol
y
2-(3-cloro-6-metoxiindazol-1-il)-1-metiletilamina.
12. La composición según la reivindicación 9, en
la que la formulación tópica contiene goma de xantano o goma de
gelano.
13. Un compuesto de fórmula I, según se define
en las reivindicaciones 1 a 7, o su sal farmacéuticamente
aceptable, enantiómero, diastereómero, o sus mezclas, para su uso en
una terapia medicinal.
14. El uso de un compuesto de fórmula I, según
se define en las reivindicaciones 1 a 7, o su sal farmacéuticamente
aceptable, enantiómero, diastereómero, o sus mezclas, para la
fabricación de un medicamento para tratar la hipertensión ocular o
el glaucoma.
15. El uso de un compuesto de fórmula I, según
se define en las reivindicaciones 1 a 7, o su sal farmacéuticamente
aceptable, enantiómero, diastereómero, o sus mezclas, para la
fabricación de un medicamento para tratar el edema macular o la
degeneración macular, el ojo seco, para aumentar la velocidad de la
sangre retiniana y de la cabeza del nervio óptico, para aumentar la
tensión de oxígeno retiniana y del nervio óptico o para proporcionar
neuroprotección.
16. El uso de un compuesto de fórmula I, según
se define en las reivindicaciones 1 a 7, o su sal farmacéuticamente
aceptable, enantiómero, diastereómero, o sus mezclas, para la
fabricación de un medicamento para estimular la formación de hueso,
o para tratar o reducir el riesgo de contraer un estado de
enfermedad o trastorno relacionado con una reabsorción ósea anómala
en un mamífero.
17. El uso según la reivindicación 16, en el que
dicho estado de enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que
consiste en osteoporosis, osteoporosis inducida por
glucocorticoides, enfermedad de Paget, recambio óseo anómalamente
aumentado, pérdida de dientes, fracturas óseas, artritis reumatoide,
osteolisis periprostética, osteogénesis imperfecta, enfermedad ósea
metastásica, hipercalcemia de malignidad, y mieloma múltiple.
18. El uso según la reivindicación 16, en el que
se añade un bisfosfonato activo seleccionado del grupo que consiste
en alendronato, cimadronato, clodronato, tiludronato, etidronato,
ibandronato, neridronato, olpandronato, risedronato, piridronato,
pamidronato, zolendronato, sus sales farmacéuticamente aceptables y
sus mezclas.
19. El uso según la reivindicación 16, que
comprende administrar otro agente seleccionado de un bisfosfonato
orgánico, un inhibidor de catepsina K, un estrógeno, un modulador
del receptor de estrógenos, un modulador del receptor de
andrógenos, un inhibidor de la ATPasa de protón de osteoclastos, un
inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un antagonista
del receptor de integrina, un agente anabólico de osteoblastos,
calcitonina, vitamina D, un análogo de vitamina D sintético, o un
sal farmacéuticamente aceptable de sus mezclas.
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