ES2346594T3

ES2346594T3 - Composicion aromatizante antimicrobiana.

Info

Publication number: ES2346594T3
Application number: ES07849288T
Authority: ES
Inventors: Jerome Barra; Markus Seyfried; Hidemi Tashiro; Myriam Troccaz; Sabine Beccucci
Original assignee: Firmenich SA
Current assignee: Firmenich SA
Priority date: 2006-12-01
Filing date: 2007-11-29
Publication date: 2010-10-18
Anticipated expiration: 2027-11-29
Also published as: CA2670283C; CN101541297B; BRPI0715422A2; DE602007007520D1; US20090324515A1; CN101541297A; ATE472314T1; JP5661284B2; MX2009005362A; CA2670283A1; EP2099421B1; JP2010511037A; WO2008068683A1; BRPI0715422B1; EP2099421A1

Abstract

Una composición aromatizante que comprende una clave antimicrobiana y opcionalmente al menos un ingrediente aromatizante de uso corriente, en la que la clave antimicrobiana comprende 3,4-dimetilfenol conjuntamente con uno o más ingredientes de sabor antimicrobianos, teniendo cada uno una concentración mínima inhibitoria de 1000 partes por millón o menos contra dos o más cepas seleccionadas de Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium sp., Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Klebsiella pneumoniae, Veillonella alcalescens, Bacteroides melaninogenicus/forsythus, Selenomonas sputagena, Porphyromonas endodontalis, Prevotella melaninogenica y Streptococcus mutans.

Description

Composición aromatizante antimicrobiana.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición aromatizante que comprende dos o más ingredientes aromatizantes antimicrobianos. La invención también se refiere al cuidado oral o composiciones comestibles que comprenden dicha composición aromatizante.

Antecedentes y técnica anterior

Es bien conocido que dentro de la cavidad bucal existe una gran cantidad y variedad de bacterias. Es muy conocido que tienen un efecto perjudicial en una o varias de la encía, los dientes y el aliento de un individuo que da como resultado, por ejemplo, halitosis oral, enfermedad periodontal y cariogénesis.

Las bacterias son clasificadas en términos de su respuesta al protocolo de tinción Gram basado en diferencias estructurales en sus paredes celulares. La pared celular en bacterias Gram positivas contiene el nivel más elevado de peptidoglucanos manteniendo la tinción de cristal violeta después de un lavado con alcohol y aparece luego de color azul/morado bajo el microscopio. Las bacterias Gram negativas no mantienen la tinción de cristal violeta y aparecen de color rojo/rosado debido a la adición de la contratinción con safranina.

Aproximadamente el 90% de la halitosis se genera dentro de la cavidad bucal. La causa principal del mal olor oral es la formación bacteriana que genera compuestos volátiles odoríferos de azufre (VSC), sulfuro de hidrógeno (ácido sulfhídrico) (H_{2}S) y metil mercaptano (CH_{3}SH) dentro de la cavidad bucal, sobre todo en el recubrimiento de la lengua. La halitosis oral es causada predominantemente por especies anaerobias Gram (-), como Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Klebsiella pneumoniae, Veillonella alcalescens y Bacteroides melaninogenicus/forsythus. La enfermedad periodontal es causada tanto por especies Gram (+), como Actinomyces y Streptococci como por especies Gram (-), como Spirochetes, Bacteroides, Selenomonas sputagena, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Porphyromonas endodontalis. Finalmente, la cariogénesis es causada por el metabolismo del azúcar en las bacterias que reduce el pH a menos de 5 así como el ácido láctico que se libera y disuelve el fosfato de calcio en el diente. La bacteria principalmente responsable de esto es Streptococcus mutans.

Debido a la variedad de especies bacterianas encontradas en la cavidad bucal, se necesitan agentes antimicrobianos efectivos no específicos con un amplio espectro de actividad. Tales agentes necesitan ser compatibles con una diversidad de diferentes preparaciones, incluidos enjuagues bucales, atomizadores orales, pastas dentales y otros dentífricos, goma de mascar, dulces y productos funcionales relacionados.

Ya que muchos productos de cuidado oral se saborizan, es deseable que los ingredientes aromatizantes también proporcionen efectos antibacterianos ya que esto reduciría la cantidad de ingredientes antibacterianos adicionales requeridos.

El uso de ingredientes aromatizantes para proporcionar ventajas en el cuidado oral ya ha sido concernido. Por ejemplo, el documento JP-A-2004/067530 (Kanebo Ltd) está relacionado con agentes eliminadores para eliminar la halitosis independiente de la dieta debido a enfermedades periodontales, enfermedades viscerales, etc. Los agentes eliminadores contienen extractos vegetales de Labiatae, lactoferrinas y alcoholes opcionalmente de azúcar, polifenoles de origen vegetal, acidulantes y linalool. La composición puede usarse en una goma de mascar.

El documento WO-A-2003/105794 (Takasago International Corporation) divulga una composición de sabor y fragancia que tiene una actividad antibacteriana efectiva contra bacterias que causan la enfermedad periodontal y/o una acción de inhibición de la halitosis capaz de controlar la producción de sulfitos volátiles. La composición contiene al menos una sustancia seleccionada a partir de materiales para conferir aroma a los alimentos, como hexaldehido, alcohol cariofilénico, cinamaldehido, dihidroeugenol, farnesol y aceite de toronja.

El documento WO-A-99/51093 (Innocent Ltd) concierne al uso de una composición que comprende un alcohol superior seleccionado a partir de 1-nonanol, 1-decanol y 1-undecanol, o mezclas de los mismos y aditivos enmascarantes de sabor, como una preparación antiaromática oral. La composición se divulga para el uso en un dentífrico, un enjuague bucal, dulces y otras preparaciones antiaromáticas para uso oral.

El documento WO-A-2004/014348 (Michael Gurin) divulga una composición y procedimiento para funcionalizar confitería, goma de mascar, cuidado oral y productos de bebida al intensificar el sabor usando los ingredientes comprendidos en los potenciadores de sabor y amplificadores de sabor. La composición comprende además activos de cuidado oral seleccionados para controlar halitosis y polifenoles y enzimas que utilizan placas dentales cuyos niveles de actividad son protegidos por procedimientos de estabilización.

El documento JP-A-2003/026527 (Lion Corporation) está relacionado con los agentes activos 2,6-dimetil-3,7-octadien-2,6-diol; 2,6-dimetil-1-7-octadien-3,6-diol; 3-acetoxi-1-p-mentano; 8-acetoamino-1-p-mentano; 1,1-hidroxi-8-eudesmeno y extractos de naranja (Zantóxilo) que contiene ácidos grasos insaturados C16 o superiores o aldehídos insaturados C6 o superiores, para controlar bacterias de F. nucleatum en la boca sin afectar aparentemente a los microorganismos benéficos en humanos.

El documento EP 1 238 650 (Takasago) está relacionado con composiciones aromatizantes antimicrobianas y composiciones para el cuidado oral, o alimentos que contienen composiciones aromatizantes antimicrobianas. Las composiciones se divulgan por comprender diversos compuestos aromatizantes antimicrobianos. Más aún, varios de estos materiales son caracterizados por una CMI menor a 1000 ppm contra microorganismos responsables de la halitosis oral. Sin embargo, no se mencionan 3,4-dimetilfenol, así como otros ingredientes como anetol, aldehído hidrocinámico, isoeugenol extra y ácido 2-metil hexanoico.

El documento WO 2005/104842 (MICAP) divulga compuestos antimicrobianos en el campo médico. Se divulga en una larga lista de portadores para compuestos antimicrobianos el 3,4-dimetilfenol, pero no se divulga como un antimicrobiano por sí mismo.

También sería deseable proporcionar ingredientes aromatizantes antibacterianos que son efectivos en dosis muy bajas ya que los ingredientes aromatizantes no pueden usarse normalmente en cantidades elevadas sin proporcionar un sabor dominante que a menudo es indeseable al consumidor.

Es un objeto de la presente invención proporcionar una o más de las ventajas arriba mencionadas y/o dirigir uno o más de los problemas arriba mencionados.

Sumario de la invención

En consecuencia, la presente invención proporciona una composición aromatizante que comprende una clave antimicrobiana y opcionalmente al menos un ingrediente aromatizante del uso actual, en donde la clave antimicrobiana comprende 3,4-dimetilfenol conjuntamente con uno o varios ingredientes aromatizantes antimicrobianos, cada uno teniendo una concentración mínima inhibitoria de 1000 partes por millón o menos contra dos o más cepas seleccionadas a partir de Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium sp., Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Klebsiella pneumoniae, Veillonella alcalescens, Bacteroides melaninogenicus/forsythus, Selenomonas sputagena, Porphyromonas endodontalis, Prevotella melaninogenica y Streptococcus mutans.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un producto para el cuidado oral que comprende la composición aromatizante antimicrobiana.

En otro aspecto adicional, la invención proporciona un producto de confitería que comprende la composición aromatizante antimicrobiana.

Incluso en otro aspecto, la invención proporciona una bebida que comprende la composición aromatizante antimicrobiana.

Descripción detallada de la invención

El término "antimicrobiano" es usado para especificar que es efectivo para eliminar, inhibir o inactivar al menos una proporción de una o varias cepas de bacterias.

La concentración mínima inhibitoria (referida a aquí como "CMI") es usada para especificar que la concentración, en partes por millón, de ingredientes aromatizantes antimicrobianos suficientes da como resultado una inhibición completa del crecimiento de una cepa de bacterias.

El tiempo de contacto bacteriano (referido aquí como "BCT") se define como una medida de la eficacia con la cual una solución de producto, en una concentración definida y/o después de un tiempo de contacto definido, eliminará un tipo determinado de bacterias introducido en esta solución.

Las composiciones aromatizantes son una mezcla cuidadosamente equilibrada de numerosos ingredientes aromatizantes diferentes en las cuales, para lograr el sabor deseado, hay a menudo muy pequeñas cantidades de ingredientes individuales. Por lo tanto, si un ingrediente aromatizante debe considerarse como un ingrediente aromatizante antimicrobiano efectivo, debe ser capaz de inhibir el crecimiento bacteriano incluso en muy bajas concentraciones.

Los presentes inventores han encontrado sorprendentemente ciertos ingredientes aromatizantes que tienen una CMI de 1000 o menos que proporcionan características antimicrobianas excelentes a la composición aromatizante en la cual ellos se encuentran. Particularmente efectivo son composiciones en las cuales se encuentra el 3,4-dimetilfenol.

Así, el término "efectivo" cuando se utiliza para describir la CMI del ingrediente aromatizante antimicrobiano denota una CMI de 1000 o menos.

Clave Antimicrobiana

El 3,4-dimetilfenol es mezclado con al menos un ingrediente aromatizante que tiene la CMI deseada y preferentemente el BCT deseado para formar un antimicrobiano de sabor clave. Esta clave puede ser añadida luego a una composición de sabor convencional para incrementar su efecto antimicrobiano sin afectar negativamente las características de sabor deseadas.

La clave antimicrobiana puede comprender ventajosamente 3,4-dimetilfenol conjuntamente con al menos 2 sabores que tienen la CMI deseada y preferentemente el BCT deseado.

Es beneficioso, en el contexto de la presente invención, que la clave antimicrobiana comprenda más de un ingrediente antimicrobiano ya que es importante que la clave no sólo proporcione ventajas antimicrobianas si no que también tenga una característica equilibrada de sabor. Por ejemplo, si la clave contiene sólo un ingrediente, entonces el sabor probablemente estará desequilibrado mientras que cuando dos o más sabores se encuentran, menos de cada ingrediente se requiere y se reduce el riesgo inherente de sabores dominantes desequilibrados.

Se ha encontrado que a fin de ser efectivo para inhibir o reducir la actividad microbiana en la cavidad bucal, la clave antimicrobiana puede encontrarse en una cantidad tan baja como del 1% al 20% en peso con base al peso total de la composición de sabor. Sorprendentemente bajos niveles, como del 1% al 15% en peso o incluso del 1% al 12% en peso también son efectivos.

Ya que la composición de sabor es por lo común incorporada en el producto final a un nivel del 0,05% al 1% en peso, más preferentemente del 0,06% al 0,5% en peso, con mayor preferencia del 0,07% al 0,3% en peso, la clave antimicrobiana puede encontrarse en muy pequeñas cantidades y aún todavía permanecer efectivo. Por ejemplo, la clave antibacteriana puede encontrarse en una cantidad del 0,001% al 0,5%, más preferentemente del 0,003% al 0,3%, con mayor preferencia del 0,008% al 0,05% en peso, con base al peso total del producto final.

Concentración mínima inhibitoria

Los ingredientes aromatizantes antimicrobianos usados en la composición de la presente invención tienen una CMI de 1000 o menos, más preferentemente 900 o menos, incluso más preferentemente 850 o menos, con mayor preferencia 800 o menos contra dos o más cepas seleccionadas a partir de Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium sp., Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Klebsiella pneumoniae, Veillonella alcalescens, Bacteroides melaninogenicus/forsythus, Selenomonas sputagena, Porphyromonas endodontalis, Prevotella melaninogenica y Streptococcus mutans.

Más preferentemente al menos uno de los ingredientes aromatizantes antimicrobianos tiene la CMI arriba mencionada contra 3 o más, o incluso 4 o más de las cepas arriba mencionadas.

También es preferido que al menos un ingrediente tenga una CMI de 1000 o menos, más preferentemente 900 o menos, incluso más preferentemente 850 o menos, con mayor preferencia 800 o menos contra dos o más cepas seleccionadas a partir de Fusobacterium sp., Klebsiella pneumoniae, Veillonella alcalescens, Bacteroides melaninogenicus/forsythus, Selenomonas sputagena, Porphyromonas endodontalis y Prevotella melaninogenica.

Hay diversas pruebas conocidas ya existentes para determinar la CMI. Véase por ejemplo, Mann CM, Markham JL, A New Method For Determining the Minimum Inhibitory Concentration of Essential Oils, J. of Applied Microbiology, 1998; 84: 538-544.

Para los objetivos de la presente invención, la CMI es cuantificada como sigue:

Se prepara una dilución en serie de 16 concentraciones que varían desde 150 ppm a 10000 ppm e incluso al menos 500, 800, 850, 900 y 1000 ppm del compuesto activo para ser analizada en una disolución del compuesto activo en un solvente apropiado. Luego la dilución en serie se transfiere a placas de microtitulación con 96 pocillos que han sido complementadas con los medios de cultivo acuosos adecuados. Las placas se inoculan con la cepa de análisis microbiano de interés y se incuban con agitación a 37ºC en condiciones anaeróbicas. Después de 24 horas, se cuantifica el crecimiento de la cepa de análisis como una función de la densidad óptica.

Tiempo de contacto bacteriano

Además de tener una concentración mínima inhibitoria muy baja, se prefiere adicionalmente que el ingrediente aromatizante antimicrobiano tenga la capacidad de eliminar bacterias determinadas en un corto período de tiempo.

Esto es particularmente importante ya que el ingrediente aromatizante antimicrobiano se encuentra en una composición para el cuidado oral que sólo puede estar en contacto con las bacterias en la boca durante un período de tiempo corto, por lo común 60 segundos o menos.

El período de tiempo considerado de un ingrediente para eliminar una cepa bacteriana puede ser cuantificado in vitro, usando el tiempo de contacto bacteriano, como se define a continuación.

La eliminación bacteriana es cuantificada en una prueba de la mezcla en un corto período de tiempo después del mezclado, al detener la acción de eliminación por muerte y luego al cultivar las bacterias viables restantes, que se pueden contar mediante la cuantificación de densidad óptica. La medida de eliminación por muerte bacteriana está en forma del período de tiempo considerado para lograr un nivel determinado de eliminación bacteriana por muerte, en general del 99,9% o la reducción logarítmica de conteos bacterianos después de un tiempo de contacto definido.

En la presente invención, BCT es cuantificado al diluir en primer lugar una muestra del ingrediente aromatizante al 1% en etanol al 25% y luego al aplicar entre el 0,01% y el 1% de la dosis. Luego se cuantifica la reducción logarítmica en el conteo bacteriano después de 80 segundos.

Es preferido que al menos uno de los ingredientes aromatizantes antimicrobianos tenga una reducción logarítmica de BCT de 2 o más, más preferentemente 2,5 o más, con mayor preferencia 3 o más contra la bacteria cariogénica S. mutans y/o una reducción logarítmica de 1 o más, más preferentemente 2 o más contra cepas patógenas anaerobias Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Klebsiella pneumoniae, Veillonella alcalescens y Bacteroides melaninogenicus/forsythus después de un tiempo de contacto de 80 segundos.

También se prefiere que al menos uno de los ingredientes aromatizantes antimicrobianos tenga una reducción logarítmica de BCT de 1 o más, más preferentemente 2 o más contra cepas patógenas anaerobias Prevotella intermedia, Klebsiella pneumoniae, Veillonella alcalescens y Bacteroides melaninogenicus/forsythus después de un tiempo de contacto de 80 segundos.

Los ingredientes aromatizantes antibacterianos pueden ser usados para sustituir, totalmente o en parte, materiales antibacterianos convencionales usados en los productos saborizados de interés, sin disminuir las propiedades antibacterianas del producto. Por "materiales antibacterianos convencionales", se supone que son materiales antibacterianos, que no se asocian con ninguna característica aromatizante y a menudo tienen un aroma indeseable que debe ser disimulado luego de utilizar los ingredientes de sabor conocidos. Por ejemplo, los enjuagues bucales convencionalmente incluyen agentes antibacterianos, como el triclosán (éter de 2',4,4'-tricloro-2-hidroxi-difenilo), que está comercialmente disponible por ejemplo, con la Marca registrada Irgasan DP 300 y la triclorocarbanalida (TCC) (también conocido como triclocarbán). El triclosán es un agente antimicrobiano de amplio espectro que es conocido porque proporciona una actividad bacteriostática excelente a bajas concentraciones tanto contra bacterias Gram positivas como contra bacterias Gram negativas. El triclosán es el antibacteriano comúnmente usado en jabones antibacterianos. La TCC sólo es efectiva contra bacterias Gram positivas. Con la incorporación de uno o varios materiales aromatizantes antibacterianos en tales productos, los niveles de triclosán y/o TCC se pueden reducir, con el consiguiente ahorro en costos, sin reducir la eficacia antibacteriana del producto.

Alternativamente, las composiciones aromatizantes antibacterianas de la invención pueden usarse combinadas con agentes antimicrobianos convencionales, en cuyo caso, se ha descubierto que esto proporciona un efecto sinérgico que refuerza el carácter antimicrobiano de tales ingredientes.

Por sus propiedades antimicrobianas y aromatizantes, una composición aromatizante preparada según la invención es igualmente adecuada para aplicaciones en todos los tipos de cuidado oral y/o productos de confitería.

Las composiciones aromatizantes de la invención pueden contener otros componentes que tienen un efecto positivo o sinérgico en la actividad antimicrobiana de los ingredientes.

Los análisis han demostrado que, además de 3,4-dimetilfenol, los siguientes ingredientes aromatizantes tienen las características de CMI deseadas requeridas por la presente invención:

Acetil cedreno, anetol ((e)-1-metoxi-4-(1-propenil)benceno), Bacdanol® (2-etil-4-(2,2,3-trimetil-3-ciclopenten-1-il)-2-buten-1-ol), Brahmanol® (2-metil-4-(2,2,3-trimetil-3-ciclopenten-1-il)-1-butanol), cashmerano, aldehído cinámico, dimetil acetalo, ciclohexadecen-1-ona, ciclopentadecanólido, ciclopentadecanona, decen-1-ol, dihidrofarnesol, cedrol, acetato de cedrilo, dodecanal, etilendodecandioato, aldehído hidrocinámico, isobutil quinolina, isocamfilciclohexanol, isoeugenol extra, levosandol, lg Lilial® (3-(4-terc-butilfenil)-2-metilpropanal), mentoxipropan-1,2-diol, metil atrarato (metil-2,4-dihidroxi-3,6-dimetil-benzoato), metil decanalo, metil sandeflor, metil undecanalo, nerolidol (3,7,11-trimetil-1,6,10-dodecatrien-3-ol), nonanol, nootcatona((+)-(4r)-4,4a,5,6,7,8-hexahidro-6-isopropenil-4,4a-dimetil-2(3h)-naftalenona), ácido 2-metilhexanoico, aldehído o-metoxicinámico, alcohol perílico (1,8-p-mentadien-7-ol), Phantolid® (1-(1,1,2,3,3,6-hexametil-5-indanil)-1-etanona), fenilacetaldehído, Sandalore® ((+)-3-metil-5-(2,2,3-trimetil-3-ciclopenten-1-il)-2-pentanol), santalinol ((e)-2-metil-4-(2,2,3-trimetil-3-ciclopenten-1-il)-2-buten-1-ol), trans-2-undecenalo, undecanalo, undecen-1-ol y 3-dodecenalo, miristato isopropilo y helional.

Esta lista no es exhaustiva y la persona experta debe seguir el protocolo detallado anteriormente para establecer la CMI y averiguar fácilmente si un compuesto aromatizante tiene las características antimicrobianas deseadas.

Es muy sorprendente el descubrimiento de que ciertos ingredientes aromatizantes tienen características antimicrobianas excelentes. En términos particulares, el 3,4-dimetilfenol fue revisado en Amicbase (A. Pauli, ReviewScience), en una base de datos CD-ROM sobre el crecimiento de las propiedades inhibitorias de los compuestos orgánicos hacia los microorganismos. En este documento, se proporcionan las concentraciones mínimas inhibitorias de 3,4-dimetilfenol contra seis cepas bacterianas (véase la siguiente tabla). Con excepción de Mycobacterium tuberculosis, un patógeno humano que no está relacionado con ninguna de las cepas relevantes para los propósitos de la presente invención, se han descrito los valores de CMI abarcan desde 2000 a 4000 ppm. Esto es una actividad considerablemente menor que la revelada en la presente invención.

TABLA 1

1

Además, como se divulga en Nucleotide Sequence and Function Analysis of the Complete Phenol/3,4-dimetilfenolcatabolic Pathway of Pseudomonas sp. Strain CF600, Shingler, Powlowski, Marklund, Journal of Bacteriology, Febrero de 1992, 711-724, algunas bacterias pueden usar incluso 3,4-dimetilfenol como una fuente de carbono y en tales casos, la presencia de 3,4-dimetilfenol estimula el crecimiento en vez de inhibirlo. Por lo tanto, la fuerte actividad antimicrobiana de 3,4-dimetilfenol no pudo anticiparse.

La presencia de 3,4-dimetilfenol en las composiciones de la presente invención, confiere a las composiciones mencionadas una fuerte actividad antimicrobiana.

Preferentemente, 3,4-dimetilfenol se encuentra en una cantidad del 1% al 20% en peso, más preferentemente del 2% al 15%, con mayor preferencia del 6% al 12% en peso, en base al peso total de la clave.

Los ingredientes aromatizantes antimicrobianos adicionales preferidos incluyen anetol, aldehído hidrocinámico, acetilcedreno, ciclopentadecanona, nonanol, isoeugenol extra, ácido 2-metilhexanoico y Brahmanol®.

Si la clave comprende ciclopentadecanona, se encuentra preferentemente en una cantidad del 1% al 10% en peso, más preferentemente del 2% al 7%, con mayor preferencia del 3% al 6%, en base al peso total de la clave.

Si la clave comprende isoeugenol extra, preferentemente se encuentra en una cantidad del 1% al 99% en peso, más preferentemente el 40% y el 97%, con mayor preferencia entre el 80% y el 94%, basado en el peso total de la clave.

Si la clave comprende el acetilcedreno, se encuentra preferentemente en una cantidad del 1% al 45% en peso, más preferentemente del 5% al 35%, con mayor preferencia del 15% al 30%, con base al peso total de la clave.

Si la clave comprende ácido 2-metilhexanoico, se encuentra preferentemente en una cantidad del 1% al 99% en peso, más preferentemente del 60% al 98%, con mayor preferencia del 70% al 95%, en base al peso total de la clave.

Si la clave comprende Brahmanol®, se encuentra preferentemente en una cantidad del 1% al 50% en peso, más preferentemente del 1% al 20%, con mayor preferencia del 1% a 10%, en base al peso total de la clave.

Incluso más preferentemente el ingrediente aromatizante antimicrobiano adicional es seleccionado a partir de anetol, aldehído hidrocinámico, isoeugenol extra y ácido 2-metilhexanoico.

Mientras la opción de ingredientes sea dictada por una CMI de 1000 o menos y preferentemente un conteo logarítmico de BCT de 2 o más contra la bacteria cariogénica S. mutans y una reducción logarítmica de 1 o más contra cepas patógenas anaerobias después del tiempo de contacto de 80 segundos, estos deben ser por supuesto capaces de proporcionar un efecto aromatizante en la composición o deben tener sabor neutro, al menos, de modo que puedan ser fácilmente incorporados en los productos finales mencionados en la presente memoria.

Otros Ingredientes aromatizantes

La clave antimicrobiana es, opcionalmente en conjunto con al menos un ingrediente aromatizante de uso actual, por lo común incorporado en el producto para el cuidado oral o un comestible.

El término "ingredientes aromatizantes de uso corriente" es usado para especificar ingredientes conocidos por la persona experimentada en la técnica aromatizante y por tener las características olfatorias necesarias. La contribución de tales ingredientes aromatizantes al sabor final debe ser sustancialmente o incluso meramente con objetivos de sabor y la opción de estos ingredientes dependerá en la naturaleza del producto para ser aromatizado.

Tales ingredientes aromatizantes son compuestos que, debido a su elevada volatilidad o presión de vapor, alcanzan receptores olfativos en la nariz antes y durante la comida y bebida.

A efectos de la presente invención, un sabor es un compuesto que se caracteriza por una presión de vapor de \geq 0,01 Pa a 25ºC. La mayor parte de sabores tiene una presión de vapor mayor a este valor, mientras que los lípidos, como grasas de animal, ácido oléico, etc., generalmente tienen una presión de vapor inferior a esto. A efectos de la presente invención y por conveniencia, la presión de vapor se determina mediante cálculos. En consecuencia, el procedimiento descrito en "EPI suite; 2000 U.S. Environmental Protection Agency", es usado para determinar el valor concreto de la presión de vapor de un compuesto específico o componente del ingrediente. Este programa (software) está libremente disponible y se basa en valores promedio de presiones de vapor obtenidas por diversos procedimientos de diferentes científicos. Por lo común el ingrediente de sabor tendrá una CMI mayor a 1000 ppm y no tendrá propiedades antimicrobianas tan significativas.

Muchos ingredientes aromatizantes adecuados de uso actual se enumeran en textos de referencia como en el libro de S. Arctander, Perfume and Flavor Chemicals, 1969, Montclair, Nueva Jersey, EE. UU o sus versiones más recientes o con otros trabajos de naturaleza similar como Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients, 1975, CRC Press of Synthetic Food Adjuncts, 1947, por M. B. Jacobs, van Nostrand Co., Inc.

Los ingredientes antimicrobianos de la clave, la clave en conjunto o la composición aromatizante que comprende la clave pueden ser incorporados a cualquier sistema de administración o pueden ser encapsulados siguiendo procedimientos convencionales. Así, la composición aromatizante puede ser encapsulada o puede comprender un componente encapsulado, teniendo el componente encapsulado uno o varios de los ingredientes de la clave o incluso la clave completa.

La encapsulación de la clave o de la composición aromatizante que comprende la clave es ventajosa porque esto permite la liberación rápida, simultánea de los componentes de antimicrobiano clave en vez de una liberación más lenta, más larga y es deseable donde se requiere la administración de una dosis concentrada. Se cree que esto puede mejorar adicionalmente la eficacia antimicrobiana de la clave.

La persona experta en la técnica es muy consciente de una variedad de sistemas de encapsulación que son adecuados para este fin, siendo los siguientes preferidos para proporcionar sus propiedades de barreras muy apropiadas contra la oxidación.

Un primer sistema encapsulante preferido es una matriz vítrea dentro de la cual la composición aromatizante o la clave antibacteriana son mantenidas. Más preferentemente, el sistema de encapsulación es una matriz vítrea carbohidratada. El ingrediente de matriz de carbohidrato preferentemente comprende un derivado de azúcar, más preferentemente maltodextrina.

Las maltodextrinas particularmente preferidas son aquellas con un DE de 10 a 30, más preferentemente de 15 a 25, con mayor preferencia de 17 a 19.

Por lo común, la composición aromatizante o la clave antibacteriana son mezcladas con un material de matriz de carbohidrato y una cantidad apropiada de plastificante, como agua, la mezcla se calienta dentro de una extrusora de husillo a una temperatura mayor a la temperatura de transición vítrea del material de la matriz para formar una masa fundida capaz de ser extruida a través de un troquel y luego la masa fundida se extruye al utilizar procesos establecidos, tal como se divulga en la técnica anterior. Véase, por ejemplo, la solicitud de patente WO 00/25606, publicada el 11 de mayo de 2002 o WO 01/17372, publicada el 15 de marzo de 2001 y los documentos citados allí.

Si se desea, los componentes de matriz de carbohidrato adicionales pueden encontrarse para mejorar aún más las propiedades de barrera de antioxidante.

Otros sistemas de encapsulación adecuados se divulgan en, por ejemplo, los documentos US 4 610, 890 o US
4 707 367.

Productos finales

Los productos alimenticios comunes en los cuales la composición puede usarse incluyen confitería, por ejemplo dulces, como caramelos endurecidos, pastillas o pastillas para chupar y son así mantenidos en la cavidad bucal durante un período prolongado, por ejemplo hasta 1 minuto, antes de que se les permita disolverse.

Los productos de cuidado oral adecuados incluyen lavados bucales, enjuagues bucales, goma de mascar y dentífricos.

La composición aromatizante antimicrobiana también puede ser incorporada en bebidas. Las bebidas comunes en las cuales la composición aromatizante antimicrobiana puede ser incorporada incluyen, por ejemplo, refresco gaseoso, refrescos funcionales, jugos y néctares, bebidas calientes, refrescos en polvo, bebidas alcohólicas.

Las composiciones aromatizantes antimicrobianas de la invención también pueden usarse ventajosamente en el campo de alimento para mascotas. Como ejemplo no limitante de productos alimenticios para mascotas podemos mencionar huesos masticables para perros.

Ejemplos

La invención será ilustrada ahora por medio de los siguientes ejemplos. Todas las cantidades son dadas en porcentaje en peso a menos que se indique en contra.

Ejemplo 1 Determinación de concentraciones mínimas inhibitorias

La CMI de diversos ingredientes aromatizantes es evaluada contra Streptococcus mutans DSM 6178, Fusobacterium nucleatum DSM 20482, Porphyromonas gingivalis DSM 20709 y Prevotella melaninogenica.

El inoculo para el ensayo de CMI se prepara en un rayado de material congelado en charolas de congelador a -80ºC en placas con agar (medio de Schaedler que contiene el 5% de sangre ovina (Biomerieux, Suiza)), que son cultivadas a 37ºC durante 24 h en un frasco plástico en condiciones anaeróbicas en presencia de CO_{2} en caso de S. mutans o durante 48 h en ausencia de CO_{2} en caso de las 3 cepas restantes. Las colonias individuales frescas son transferidas en un medio líquido de Wilkins-Chalgren (Oxoid, Reino Unido, 25 ml en un matraz de agitación con capacidad de 100 ml)
e incubadas en las mismas condiciones anteriores para S. mutans, y durante 72 horas en el caso de las 3 cepas restantes.

Los cultivos que alcanzaron una densidad óptica (cuantificados con una longitud de onda de 600 nm) de entre 0,8 y 1,0 son lavados una vez en el medio recién preparado (5 000 revoluciones por minuto, 5 minutos a 4ºC en tubos Falcon de 50 ml) y luego diluidos 50 veces en un medio líquido Wilkins-Chalgren con agar-agar al 0,15% para S. mutans y P. gingivalis o sin agar-agar para F. nucleatum y P. melaninogenica. Después, el inoculo se utiliza inmediatamente en la prueba.

Los ensayos semiautomatizados de microdilución se llevan a cabo usando una estación dispensadora Tomtec Quadra 3 (Tomtec, EE. UU.). En una primera etapa, las placas para valoración (placas de microtitulación de poliestireno de fondo plano con 96 pocillos estériles, Nunc, Dinamarca) se llenan con 100 \mul del medio específico para la cepa apropiada (como se usa para la dilución final de 50 veces, véase arriba).

Luego, los cinco materiales de prueba son disueltos en etanol (para analizar contra S. mutans y P. gingivalis) o en DMSO (para analizar contra F. nucleatum y P. melaninogenica). Se llena la Línea H de una placa sumergida de poliestireno de fondo redondo con capacidad de 1 ml estéril (Nunc, Dinamarca) con 525 \mul de reservas esterilizadas por filtración de 5 materiales de prueba disueltos en el solvente apropiado en dos concentraciones cada uno (5 y 20% p/v). Los 2 pocillos restantes de la línea H se llenan con el mismo volumen del solvente (para control positivo, es decir, crecimiento en ausencia de la materia prima y control negativo, es decir, esterilidad en ausencia del inoculo, respectivamente). Las líneas A a G se llenan con 175 \mul de solvente estéril por la estación dispensadora. Se preparan diluciones de 1,5 veces a partir de las reservas y luego por transferencia de 350 \mul de una división a la siguiente división y mezclándose entre sí, hasta que la línea A es alcanzada. Después de esto, las partes alícuotas de 10 \mul son cada una transferidas de la placa sumergida a 3 placas preparadas para valoración en la primera etapa y las placas para valoración se llenan
con 90 \mul del inoculo (una de las cuatro cepas del análisis), excepto la columna número 12 (control de esterilidad).

Luego, las placas para valoración son selladas e incubadas con agitación (de 160 revoluciones por minuto) a 37ºC en un frasco de plástico durante 24 h en presencia de CO_{2} para S. mutans y durante 72 h en ausencia de CO_{2} para las otras tres cepas del análisis como se divulga anteriormente para las placas con agar.

El crecimiento es determinado después por medio de una medición de la densidad óptica a una longitud de onda de 600 nm en un lector de placa de microtitulación (Ultramark, BioRad, EE. UU.) después de retirar el sello.

El crecimiento se compara con el control negativo y el más bajo entre las 16 concentraciones de cada materia prima que conlleva una completa inhibición del crecimiento de la cepa del análisis representa la concentración mínima inhibitoria (valor de CMI). Los resultados sólo son considerados si todos los controles positivos tienen niveles de crecimiento previstos mostrados en ausencia de materias primas (sólo solvente puro adicionado) y los controles negativos permanecen estériles.

Dado que para cada serie de materias primas por prueba de placa de microtitulación se llevan a cabo por triplicado, los resultados finales son calculados como el promedio de los 3 valores de CMI.

Los resultados de CMI (ppm), para una selección de ingredientes aromatizantes antibacterianos, se proporcionan en la tabla que sigue.

TABLA 2

2

Ejemplo 2 Preparación de antimicrobianos clave

Los antimicrobianos clave con las composiciones proporcionadas en la tabla 3 son preparados al mezclar los ingredientes hasta que se forme una solución homogénea.

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TABLA 3

3

Ejemplo 3 Preparación de una composición aromatizante que comprende antimicrobiano clave

En la siguiente tabla, se proporciona la composición aromatizante que tiene la formulación que se prepara al mezclar el ingrediente conjuntamente con la clave antimicrobiana hasta formar una solución homogénea.

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TABLA 4

4

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Ejemplo 4 Dentífrico que comprende los antimicrobianos clave

Las composiciones para el cuidado oral luego se preparan usando los antimicrobianos clave como sigue:

En la siguiente tabla se proporcionan los dentífricos que tienen las formulaciones que se preparan al mezclar agua y xilitol para formar una solución acuosa, agregando glicerina (donde la carragenina ha sido dispersada previamente) seguida del sorbitol y luego son mezclados durante un período de aproximadamente 20 minutos para hidratar la goma. Después se introduce la mezcla en un mezclador al vacío y los ingredientes restantes son agregados a la mezcladora al vacío. El mezclado al vacío se lleva a cabo por un período de aproximadamente 15 minutos y la mezcla final se coloca luego en un tubo convencional.

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TABLA 5

5

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Ejemplo 5 Enjuague bucal que comprende los antimicrobianos clave

En la siguiente tabla se proporcionan los enjuagues bucales que tienen las formulaciones y se preparan diluyendo los ingredientes sólidos en el agua, agregando la clave antibacteriana y agitando para asegurar un producto homogéneo.

TABLA 6

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6

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Ejemplos 5a y 5b

Caramelos macizos que comprenden los antimicrobianos clave

(5a) Se proporciona en la siguiente tabla un caramelo macizo que contiene la formulación y se prepara al cocinar conjuntamente los ingredientes (aparte de la clave antimicrobiana) a 140ºC durante aproximadamente 20 minutos hasta que todos los componentes sean mezclados a fondo. Luego la clave antimicrobiana es mezclado y después, la masa es vertida en un bloque, amasada y enfriada. La masa de caramelo, a 70ºC, es conformada según procesos convencionales usando rodillos tensores de correa.

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TABLA 7

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7

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(5b) Se prepara un caramelo macizo libre de azúcar al mezclar isomalta con agua, llevando la mezcla a 160ºC, luego la mezcla se enfría rápidamente a 135ºC, seguido de agregar 2 ml de la solución de HIS (10% en peso de aspartame, 5% en peso de acesulfame potásico y 85% de agua), opcionalmente junto con 3 ml de la solución de ácido cítrico (50% en peso de sólidos de ácido cítrico, 50% en peso de agua). La composición aromatizante luego se añade en una cantidad del 0,1% en peso en base al peso total del caramelo y la mezcla líquida se vierte en moldes vacíos de clavija de expulsión y se le deja solidificar.

Ejemplo 6 Goma de mascar que comprende las claves antimicrobianas

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TABLA 8

8

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El sorbitol, acesulfame potásico y aspartame se mezclan conjuntamente en un mezclador Turbula. La mitad de la mezcla pulverizada es mezclada luego con la base de goma que ha sido precalentada en un mezclador de sigma-blade de 50ºC a 55ºC durante 5 minutos. El polvo restante, el humectante, sólidos de Sorbit® y glicerina se agregan a la base de goma y se mezclan durante 7 minutos. Finalmente, se agrega la composición de sabor antibacteriana.

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Ejemplo 7 Prueba de tiempo de contacto bacteriano

Se prepararon tres muestras con un sabor regular por sí solo o combinado con un antimicrobiano de sabor clave de la invención. La composición de las muestras es resumida en la tabla que sigue:

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TABLA 9

9

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Como un sabor regular, se utiliza aquí una composición aromatizante de tipo cítrico que contiene sólo ingredientes aromatizantes que no son ingredientes adecuados para la clave antimicrobiana según la presente invención (es decir, que tiene una CMI mayor a 1000 contra las cepas bacterianas citadas en la presente solicitud).

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Las claves de sabor antimicrobianas 6 y 7 se preparan al mezclar los ingredientes que siguen en las proporciones que siguen:

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TABLA 10

10

En condiciones anaeróbicas se cultiva un cultivo puro de Fusabacterium nucleatum durante 72 horas en un medio líquido de Wilkins-Chalgren (Biomérieux).

Una parte alícuota de 10^{7} células se agrega a 100 \mul de cada muestra en una placa de microtitulación de 96 pocillos y se mezcla a fondo durante 30 segundos. Esto se repite once veces para cada una de las muestras. Se lleva a cabo un control en un pocillo con 10^{7} células que no se ponen en contacto con ninguna muestra.

Se comprueba la esterilidad del ambiente con un pocillo que contiene sólo medios de cultivo bacterianos.

La placa de soporte se deja durante un tiempo de contacto bacteriano de 80 segundos. Cualquier actividad antimicrobiana de las muestras luego se neutraliza por una dilución rápida períodos de tiempo 1000 veces en medios de caldo líquidos. Las diluciones en serie (100 \mul en 100 \mul de medios de cultivo) se llevan a cabo hasta la extinción de las bacterias.

Se lleva a cabo la determinación del crecimiento bacteriano y conteo bacterianos mediante densidad óptica a 600 nm después de incubación de 72 horas en condiciones anaeróbicas. Los pocillos sin crecimiento se consideraron por tener una supervivencia cero de bacterias. Por lo tanto, el primer pocillo con crecimiento se considera que contiene al menos una célula viable (valor logarítmico 10 con valor de cero) antes de la incubación durante 72 horas. Se utilizaron los conteos de bacterias en los pocillos de control para deducir la reducción de porcentaje bacteriano (o reducción logarítmica bacteriana) para cada sabor:

Reducción logarítmica bacteriana = Log [(cuenta bacteriana promedio en pocillos de control)/ (cuenta bacteriana promedio en las muestras de prueba)]

La siguiente tabla resume los resultados del ensayo. No se observó ningún efecto antimicrobiano con la composición de sabor cítrico regular, mientras que mediante la adición de la clave antimicrobiana 6 o 7, la mezcla mostró la eficacia adecuada en la eliminación bacteriana. Los antimicrobianos clave 6 y 7 demostraron ser los más eficientes en la presente prueba in vitro.

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TABLA 11

11

Ejemplo 8 Evaluación in vivo de un enjuague bucal que contiene la composición aromatizante antimicrobiana

Los objetivos son evaluar la eficacia de la base de enjuague bucal no alcohólica que contiene Sabores de Menta al 0,2% en reducir la carga bacteriana cultivable total en la saliva tanto en 1 minuto como en 1 hora después de un lavado de 1 minuto. Se comparan dos diferentes sabores de menta. Éstos se preparan como se resume en la siguiente tabla, usando la misma base de sabor, por sí solo o conjuntamente con una clave antimicrobiana según la invención.

TABLA 12

12

La base de sabor de menta mencionada sólo contiene ingredientes aromatizantes que no son ingredientes adecuados para la clave antimicrobiana según la presente invención (es decir, tienen una CMI mayor a 1000 contra las cepas bacterianas citadas en la presente solicitud). La clave de sabor antimicrobiana 8 se prepara al mezclar los ingredientes que siguen en las proporciones que siguen:

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TABLA 13

13

Dos enjuagues bucales sin alcohol se preparan, uno con cada sabor de menta 1 y 2, al mezclar los ingredientes que siguen en las siguientes proporciones:

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TABLA 14

14

El panel estaba compuesto por 24 sujetos con edades entre 25 y 40. Estos son no fumadores, están en buenas condiciones de salud, no deben haber consumido antibióticos 2 meses antes del inicio del ensayo. Tampoco deben tener ninguna señal de trastornos orales. A los sujetos se les pidió no consumir alimentos ni bebidas a partir de la medianoche anterior al día del experimento. A los sujetos se proporcionó un dentífrico no saborizado sin Triclosan® para usar la semana anterior. Se les pidió venir de madrugada y enjuagar su boca durante un minuto. La carga bacteriana cultivable total en su saliva se determinó antes del enjuague. La misma cuantificación se llevó a cabo al minuto y luego una hora después del enjuague. Las muestras de saliva (1 ml) se recolectaron en tubos estériles Falcon de 50 ml. Un volumen de transferencia de 500 \mul de saliva se almacenó a temperatura ambiente (RT) en frascos de transporte Portagerm (Biomerieux) no más de una hora antes del conteo bacteriano. Las diluciones en serie (10^{-3} y 10^{-4}) se llevaron a cabo en agua fisiológica y sembradas en placa dos veces sobre placa con agar Schaedler por el Gira placas (IUL instruments) para contar bacterias anaeróbicas totales después de incubación de 72 horas a 37ºC.

Se compararon las reducciones en el porcentaje de conteos bacterianos antes y después del enjuague para cada uno de los enjuagues bucales. Un minuto después del enjuague, el sabor de menta 2 (que contenía la clave antimicrobiana de la invención) ya demostró lograr una mejor reducción en el porcentaje de conteo bacteriano que el enjuague bucal que contiene el sabor de menta 1. Este resultado es confirmado por la reducción de porcentaje en el conteo bacteriano una hora después del enjuague. El enjuague bucal que contiene el sabor de menta 2 logró un efecto antimicrobiano excelente, incluso bastante mejor que un minuto después del enjuague. El otro enjuague bucal es mucho menos eficiente y la reducción de porcentaje en el conteo bacteriano sólo es ligeramente mejorado después de una hora.

Claims

1. Una composición aromatizante que comprende una clave antimicrobiana y opcionalmente al menos un ingrediente aromatizante de uso corriente, en la que la clave antimicrobiana comprende 3,4-dimetilfenol conjuntamente con uno o más ingredientes de sabor antimicrobianos, teniendo cada uno una concentración mínima inhibitoria de 1000 partes por millón o menos contra dos o más cepas seleccionadas de Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium sp., Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Klebsiella pneumoniae, Veillonella alcalescens, Bacteroides melaninogenicus/forsythus, Selenomonas sputagena, Porphyromonas endodontalis, Prevotella melaninogenica y Streptococcus mutans.

2. Una composición aromatizante como se reivindica en la reivindicación 1, en la que al menos uno de los ingredientes aromatizantes antimicrobianos tiene una concentración mínima inhibitoria menor que 800 partes por millón.

3. Una composición aromatizante de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en la que al menos uno de los ingredientes aromatizantes antimicrobianos tiene una reducción de conteo logarítmico de tiempo de contacto bacteriano TCB de 2 o más contra la bacteria cariogénica S. mutans y/o una reducción de conteo logarítmico de 1 o más contra cepas patógenas anaeróbicas después del tiempo de contacto de 80 segundos.

4. Una composición aromatizante de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende del 1% al 20% en peso de la clave antimicrobiana, en base al peso total de la composición aromatizante.

5. Una composición aromatizante de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la clave antimicrobiana comprende 3,4-dimetilfenol conjuntamente con uno o más ingredientes seleccionados de 3-dodecenal, acetil cedreno, miristato de isopropilo, anetol, 2-etil-4-(2,2,3-trimetil-3-ciclopenten-1-il)-2-buten-1-ol, 2-metil-4-(2,2,3-trimetil-3-ciclopenten-1-il)-1-butanol, cashmerano, cedrol, acetato de cedrilo, aldehído cinámico, dimetil acetalo, ciclohexadecen-1-ono, ciclopenta-decanólido, ciclopentadecanona, decen-1-ol, dihidrofarnesol, dodecanalo, etilendodecandioato, helionalo, isobutil quinolina, isocanfilciclohexanol, isoeugenol extra, levosandol, 3-(4-terc-butilfenil)-2-metilpropanal, mentoxipropan-1,2-diol, metil atrarato, metil decanalo, metil sandeflor, metil undecanalo, nerolidol, nonanol, nootcatona, ácido 2-metilhexanoico, aldehido o-metoxi cinámico, alcohol perílico, 1-(1,1,2,3,3,6-hexametil-5-indanil)-1-etanona, fenilacetaldehido, (+)-3-metil-5-(2,2,3-trimetil-3-ciclopenten-1-il)-2-pentanol, santalinol, trans-2-undecenalo, undecanalo y undecen-1-ol.

6. Una composición aromatizante de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la clave antimicrobiana comprende 3,4-dimetilfenol conjuntamente con uno o más ingredientes seleccionados de acetil cedreno, ciclopentadecanona, nonanol, isoeugenol extra, ácido 2-metilhexanoico y 2-metil-4-(2,2,3-trimetil-3-ciclopenten-1-il)-1-butanol.

7. Una composición aromatizante de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el 3,4-dimetilfenol se encuentra en una cantidad del 1% al 20% en peso, en base al peso total de la clave.

8. Una composición aromatizante de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición aromatizante o la clave antimicrobiana están encapsuladas.

9. Un producto para el cuidado oral, que comprende la composición aromatizante de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

10. Una bebida que comprende la composición aromatizante de conformidad con una cualquiera de reivindicaciones 1 a 7.

11. Un producto de confitería que comprende la composición aromatizante de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.