ES2341988T3 - Implantes oseos. - Google Patents

Abstract

Un implante óseo que comprende un sustrato bioinerte revestido con una capa cerámica biodegradable y un biopolímero covalentemente unido a la superficie de la capa cerámica biodegradable, conteniendo la capa cerámica biodegradable una pluralidad de mellas formadas eliminando partes de la capa cerámica biodegradable, quedando así expuestas partes del sustrato, teniendo cada mella un diámetro en el intervalo de 350 a 650 μm, siendo la superficie total de las mellas de 30-70% de la superficie total de la capa cerámica biodegradable.

Description

Implantes óseos.

Antecedentes

El aflojamiento de implantes de tejidos óseos es la mayor preocupación en cirugía reconstructiva y sustitución de articulaciones. La causa se ha atribuido a una capa de tejidos fibrosos desarrollados en torno al implante que disminuye la integridad y estabilidad mecánica de la interfaz de implante/hueso. Durante la década de los 1950 se vió que el titanio podría incorporarse permanentemente en los huesos, un proceso conocido hoy en día como integración ósea. Un implante óseo integrado se caracteriza por la falta de movimiento relativo y ausencia de tejidos blandos entre el implante y el hueso. Véase, por ejemplo, Branemark, (1983) J. Prosthet. Dent. 50:399-410. La superficie de un implante puede ser revestida con materiales oseoconductores para intensificar la integración ósea del implante. Aunque ahora hay disponibles muchos implantes óseos en el mercado, hay todavía necesidad de desarrollar un implante con una integración ósea superior.

Sumario

Esta invención está basada en el descubrimiento inesperado de que un revestimiento de hidroxiapatito mellado sobre un implante óseo promueve la integración ósea.

En un aspecto, esta invención ofrece un implante óseo que incluye un sustrato bioinerte revestido con una capa cerámica (por ejemplo, una capa de hidroxiapatito) que contiene una pluralidad de mellas. La superficie total mellada es de 30-70% (por ejemplo, de 50-60%) de la superficie total de la capa cerámica. La superficie total mellada es la suma de las superficies abiertas de todas las mellas. La superficie total de la capa cerámica es la suma de la superficie total de la superficie mellada y la no mellada.

El sustrato bioinerte se puede hacer de diversos materiales, tales como metales (por ejemplo, titanio o aleaciones de titanio) y materiales cerámicos (por ejemplo, porcelana). Preferiblemente, una porción de la superficie del sustrato bioinerte contiene pequeñas crestas que tienen una anchura de 10-30 \mum (por ejemplo, de 15-20 \mum) y alturas de 10-30 \mum (por ejemplo, de 15-20 \mum) y otra porción de la superficie contiene unas crestas anchas que tienen anchuras de 60-100 \mum (por ejemplo de 70-90 \mum) y alturas de 40-80 \mum (por ejemplo, de 50-70 \mum). Cuando el sustrato bioinerte es de un metal o un óxido metálico, la superficie se puede oxidar para formar una capa de un óxido metálico o unos óxidos metálicos.

Preferiblemente, la capa cerámica cubre la superficie del sustrato bioinerte que tiene las crestas grandes, pero no la superficie que tiene las crestas pequeñas. La capa cerámica puede estar compuesta por un material inorgánico tal como hidroxiapatito. La superficie de la capa cerámica también se puede inmovilizar con un biopolímero mediante enlace covalente. Entre los ejemplos de biopolímeros adecuados están incluidos proteínas (por ejemplo, colágeno) o macromoléculas que contienen proteína (por ejemplo proteoglicano). Tales biopolímeros pueden actuar como andamios para la anexión de células y la migración con el fin de facilitar la regeneración de nuevos tejidos óseos. Si se desea, también se puede unir a la capa cerámica un promotor de la formación de hueso (por ejemplo, osteoprotogenina). Un promotor de la formación de hueso promueve el crecimiento de tejidos óseos y el mantenimiento de la masa ósea.

En otro aspecto, esta invención ofrece un procedimiento de preparación de un implante óseo. El procedimiento incluye tres etapas: (1) fijar una capa cerámica sobre la superficie de un sustrato bioinerte, superficie que puede estar pretratada; (2) formar una pluralidad de mellas en la capa cerámica, siendo la superficie total mellada de 30-70% de la superficie total de la capa cerámica; y (3) inmovilizar un biopolímero sobre la capa cerámica por enlace covalente. Antes de la etapa de fijación, el sustrato bioinerte se puede tratar para formar unas crestas pequeñas que tengan anchuras de 10-30% \mum y anchuras de 10-39 \mum en una porción de la superficie, y para formar crestas grandes que tengan una anchura de 60-100 \mum y anchuras de 40-80 \mum en otra porción de la superficie. Preferiblemente, el sustrato bioinerte se hace de una aleación de titanio y se oxida su superficie para formar una capa de óxidos metálicos antes de la etapa de fijación.

En la descripción siguiente se dan los detalles de una o varias realizaciones de la invención. Serán evidentes otras características, objetivos y ventajas de la invención a la luz de la descripción y las reivindicaciones.

Descripción detallada

Esta invención se refiere a un implante óseo que incluye un sustrato bioinerte revestido con una capa cerámica biodegradable que contiene una pluralidad de mellas.

El sustrato bioinerte se puede preparar a partir de varios materiales, tales como metales y materiales cerámicos. Típicamente se usa titanio o una de sus aleaciones. El titanio es un material bioinerte que facilita la integración ósea. El titanio o su aleación están disponibles comercialmente o se pueden preparar por procedimientos bien conocidos.

La superficie del sustrato bioinerte se puede tratar para formar configuraciones específicas (por ejemplo, crestas pequeñas en una parte de la superficie y crestas grandes sobre otra). El tratamiento de superficie se puede realizar por procedimientos mecánicos, químicos y electroquímicos, así como por otros procedimientos adecuados bien conocidos en la técnica. Típicamente, se pueden hacer crestas pequeñas por ataque químico o atomización con plasma. Véase, por ejemplo, Ronold y otros, (2003), Biomaterials 24:4559; Jonasova y otros, (2004), Biomaterials 25:1187; y Prado da Silva y otros, (2000), Mat. Res. 3(3):61. Las crestas grandes se pueden hacer por técnicas tales como chorreado con arena, tratamiento abrasivo con láser de excímeros, batido con chorro de agua y micromecanización electroquímica. Véase, por ejemplo, Gonzalez-Garcia y otros (1999) Thin Solid Films 352:49; Mellali y otros, (1966) Surface and Coatings Technology 81:275; Bereznai y otros, (2003), Biomaterials, 24:4197; Arola y otros, (2002) Wear, 249:943, y Madore y otros, (1987) J. Micromech. Microeng., 7:270.

Por ejemplo, primeramente se puede recocer la superficie entera a alta temperatura, (por ejemplo, a aprox. 800ºC o más) durante un cierto tiempo a presión atmosférica en un horno de gas y seguidamente enfriar a temperatura ambiente. Luego se puede atacar la superficie en una solución ácida durante un período predeterminado a una temperatura ligeramente por encima de la ambiente para formar unas crestas pequeñas que tengan anchuras de 10-30 \mum y alturas de 10-30 \mum. Posteriormente se puede revestir la porción de arriba (por ejemplo con cinta anticorrosiva). Luego se puede atacar la porción restante de la superficie en un ácido más concentrado durante un tiempo más largo a una temperatura más alta para formar crestas mayores que tegan anchuras de 60-100 \mum y alturas de 40-80 \mum. La superficie del sustrato así obtenida contiene una parte que tiene crestas pequeñas (por ejemplo, la parte de arriba de la superficie) y la parte restante que tiene crestas mayores. Cuando se usa, el sustrato se puede poner en un sitio de implantación de manera que la porción que tiene crestas pequeñas quede hacia fuera (por ejemplo, en contacto con la capa epitelial) y la parte que tiene crestas mayores quede hacia dentro (por ejemplo, en contacto con el hueso). Las crestas pequeñas facilitan la proliferación de fibroblastos y reducen la infección bacteriana. Si se desea, se puede oxidar un sustrato (por ejemplo, una aleación de Ti) para formar una capa (por ejemplo, de 5-10 \mum) de óxidos metálicos (por ejemplo, TiO_{2}) que evita o ralentiza la corrosión del sustrato.

La capa de cerámica biodegradable puede estar compuesta por materiales inorgánicos tales como hidroxiapatito. El hidroxiapatito natural, que se presenta en huesos, esmalte o dentina, se ha usado durante años como sustitutivo de huesos o material de revestimiento. Véase, por ejemplo, Frame (1987) Int. J. Oral Maxillofacial Surgery 16:642-55, y Parsons y otros (1988) Annals N.Y. Academy Sciences 253:190-207. El hidroxiapatito se puede preparar por procedimientos bien conocidos o se puede comprar en suministradores comerciales. Es un compuesto puro de Ca_{10}(PO_{4})_{6}(OH)_{2} o una composición que contiene otros iones, tales como carbonato, fluoruro, cloruro o bario. Se puede formar una capa cerámica basada en hidroxiapatito aplicando hidroxiapatito sobre la superficie de un sustrato, por ejemplo, por pulverización con plasma, procesamiento sol-gel, pulverización con haz de iones o por radiofrecuencia, depósito con láser pulsado, prensado isostático en caliente y depósito electroforético. Véase, por ejemplo, Geesnik y otros, (1990) Clin. Orthop. 261:39-58; Ratner y otros, Plasma Deposition and Treatment for Biomedical Applications, en Plasma Deposition, Treatment and Etching of Polymers, editado por R. d'Agostino, Academic Press, Inc., 1990; y Kawakami y otros, (1998) Biotechnology and Bioengineering, 32:369-373. Típicamente, el espesor de la capa cerámica basada en hidroxiapatito es de 25-70 \mum. Preferiblemente, esta capa, que promueve la anexión de hueso, se aplica a la superficie del sustrato que tiene crestas grandes. Para conseguirlo, se puede revestir la superficie que tiene crestas pequeñas antes de aplicar la capa cerámica basada en hidroxiapatito sobre el sustrato, con lo que sólo se reviste con la capa cerámica la superficie que tiene crestas grandes.

Las mellas de la capa cerámica se pueden formar eliminando partes de la capa cerámica por un procedimiento mecánico (por ejemplo, chorreado con arena o con gravilla) o por otros procedimientos adecuados. Típicamente, estas mellas tienen perfil cilíndrico y típicamente diámetros que varían de 350 a 650 \mum (por ejemplo, de 400-600 \mum). Generalmente, en las mellas se han eliminado completamente los materiales cerámicos y queda expuesto el sustrato. Las mellas facilitan la reunión y retención de osteoblastos. Las mellas pueden estar distribuidas uniformemente o al azar en la capa cerámica.

La capa cerámica puede estar unida covalentemente con un biopolímero (por ejemplo, un biopolimero basado en colágeno) para facilitar el crecimiento de hueso nuevo. Por ejemplo, primeramente se modifica la superficie de la capa cerámica con un grupo funcional tal como amino o hidroxi. El grupo funcional se puede introducir por depósito con plasma o imprimación química. Entre los materiales usados en el depósito con plasma figuran plasma de amoniaco, plasma de alquilamina, plasma de alcohol alílico y plasma de cualquier gas que contenga grupos amino, hidroxilo u otros grupos reactivos. Entre los compuestos usados en la imprimación química figuran aminosilanos, hidroxilosilanos u otros silanos que contengan grupos amino, hidroxilo u otros grupos reactivos. Véase, por ejemplo, Sano y otros (1993) Biomaterials 14:817-822; y Wang y Hsiu (1993) J. Polymer Science, Part A: Polymer Chemistry 31:2601-2607. Típicamente, la superficie de la capa cerámica y la superficie del sustrato bioinerte expuesto a la mella en la capa cerámica se modifican con un grupo funcional.

El colágeno es un ejemplo de un biopolímero que se puede usar en un implante de esta invención. El colágeno, por ejemplo, el colágeno de tipo I, se puede aislar de tejidos humanos o animales tales como tendones, piel, hueso o ligamento. Véase, por ejemplo, Miller y Rhodes, (1982) Methods in Enzymology 82:33-64. Se puede purificar por un procedimiento de eliminación de telopéptido (por ejemplo, patente U.S. nº. 4.233.360). También se puede reconstituir por reticulación usando un reactivo químico (por ejemplo, patentes U.S. nº. 5.876.444 y nº. 6.177.514) o por otros medios (por ejemplo, luz UV). El colágeno se puede unir covalentemente a una capa cerámica basada en hidrioxiapatito. El enlace covalente se puede formar directamente entre un grupo funcional del colágeno (por ejemplo carboxilato) y un grupo funcional del hidroxiapatito modificado (por ejemplo amino), o se puede formar indirectamente mediante una tercera molécula, por ejemplo, un reticulador. Un reticulador es un reactivo que tiene como mínimo dos grupos funcionales, de los que uno forma un enlace con el biopolímero y el otro con el hidroxiapatito modificado. Entre los ejemplos de reticuladores están glutaraldehído, epiclorhidrina, cloruro de tresilo y N-hidroxisuccinimida.

La capa cerámica se puede unir covalentemente además con un promotor de la formación de hueso, tal como osteoprotegerina. La osteoprotegerina se ha descrito en la publicación de solicitud de patente U.S. nº. 2003-0045942 y referencias citadas en ese documento. Se puede anexionar a la capa cerámica junto con colágeno, por ejemplo, por inmersión de un sustrato que tiene una capa cerámica en una solución que contiene colágeno y osteoprotegerina durante un período de tiempo adecuado. El sustrato se puede sacar luego de la solución y secar por secado al aire o por liofilización. Alternativamente, se puede unir a la capa cerámica sumergiendo un sustrato que tiene una capa cerámica en una solución que contiene osteoprotegerina después de haber inmovilizado el colágeno en la capa cerámica.

Como ejemplo, se puede preparar un implante óseo de esta invención como sigue. Primeramente se ataca la superficie entera de un sustrato de aleación de titanio en una solución de HCl para formar crestas pequeñas. Luego se somete a recocido la superficie para formar crestas grandes excepto en la parte superior del sustrato. Seguidamente se chorrea con oxigeno toda la superficie del sustrato para formar una capa de óxidos metálicos. La superficie que tiene crestas grandes se reviste con una capa de hidroxiapatito por pulverización con plasma. Se eliminan luego por chorreo con arena o chorreo con gravilla partes de la capa de hidroxiapatito, formándose así una pluralidad de mellas. Luego se funcionaliza la superficie con amino o hidroxilo. Seguidamente se inmoviliza el colágeno de la superficie haciendo reaccionar los grupos funcionales del colágeno con los grupos funcionales de la superficie. La superficie se puede modificar además con osteoprotegerina por el mismo procedimiento.

Un implante óseo de esta invención se puede usar para reparar defectos óseos (tales como defectos alveolares del hueso) siguiendo procedimientos quirúrgicos estándar.

Se cree que, sin más explicación, un experto en la técnica, sobre la base de lo descrito en este documento, puede utilizar la presente invención en su totalidad.

Ejemplo 1 Preparación de los materiales Preparación de una matriz porosa basada en hidroxiapatito

Se prepara polvo de hidroxiapatito por un procedimiento químico en húmedo que implica la reacción:

10Ca(NO_{3})_{2} + 6(NH_{4})_{3}PO_{4} + 2.NH_{3}H_{2}O = Ca_{10}(PO_{4})_{6}(OH)_{2} + 20NH_{4}NO_{3}.

Se prepara una matriz porosa basada en hidroxiapatito en las etapas siguientes: (i) preparación de una suspensión que incluye polvo de hidroxiapatito, carburo de silicio, magnesia y agua; (ii) moldeo de un sustrato reticular (por ejemplo, poli(cloruro de vinilo o polietilenglicol) a una forma que se desee; (iii) revestimiento del sustrato reticular con la suspensión y (iv) eliminación de la suspensión sobrante por centrifugación. Si es necesario, se repiten las etapas (i)-(iv). El sustrato que contiene hidroxiapatito así obtenido se sinteriza a una temperatura de 1200ºC y luego se enfría. Se eleva la temperatura lentamente de manera que se descomponga gradualmente el sustrato reticular y no se formen grietas. Así se obtiene una matriz porosa basada en hidrioxiapatito con un tamaño medio de poro de 200-350 \mum. Después de lavarla, la matriz se esteriliza por irradiación gamma (20 kGy).

Extracción y purificación de colágeno de tipo I

Se extrae colágeno de tipo I de tendones de conejos blancos de Zelanda u otros mamíferos adecuados y se purifica. Se diseccionan los tendones, se cortan en rebanadas y se lavan con agua destilada fría, cambiándola varias veces, para eliminar proteínas de plasma, y luego se someten a extracción agitando constantemente durante la noche a 4ºC con NaCl 0,5 M en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4. Se decanta el material sobrenadante y el resto se lava con agua destilada fría cambiándola varias veces para eliminar sales y luego se incuba durante la noche a 4ºC con HOAc 0,5 M, pH 2,5, para obtener un extracto acuoso. Se añade al extracto una solución de sal (NaCl 0,9 M), lo que causa precipitación. Se recoge el precipitado por centrifugación a 13.000 rpm durante 30 min y se disuelve en HOAc 0,05 M para formar una solución que contiene colágeno. A la solución que contiene colágeno se añade dos veces otra solución salina (Na_{2}HPO_{4} 0,02 M) a lo largo de un período de 24 a 48 horas, causando precipitación. Se recoge el precipitado por centrifugación para obtener otra solución que contiene colágeno. La solución que contiene colágeno se dializa frente a HOAc 5 mM y finalmente se liofiliza.

Ejemplo 2 Preparación de un implante óseo

Se compraron sustratos roscados de Crucible Materials Corporation, Pittsburg, PA, USA. Los sustratos eran de una aleación de titanio (Ti6Al4V) y tenían diámetros que variaban de 3,25 mm a 5,0 mm y longitudes que variaban de 8 mm a 18 mm. La superficie de los sustratos se recoció primeramente a 870-1050ºC durante 1-3 horas a presión atmosférica en horno de gas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Luego se atacó químicamente la superficie con una solución acuosa de HCl 1-3 M a 30-50ºC durante 1-3 horas para formar crestas pequeñas (esto es, que tienen anchuras de 10-30 \mum y alturas de 40-80 \mum). Luego se chorreó la superficie con oxígeno para formar una capa de óxidos metálicos que tenía un espesor de 5-10 \mum. Los sustratos así obtenidos se revistieron con una capa de hidroxiapatito usando una técnica de pulverización con plasma. El espesor de esta capa de hidroxiapatito es de aproximadamente 40-50 \mum. Se eliminaron luego partes de la capa de hidroxiapatito por chorreado con arena, formándose así una pluralidad de mellas El diámetro de las mellas variaba de 400 \mum a 600 \mum. Los sustratos asi obtenidos se funcionalizaron con amino y luego se unieron con colágeno.

Ejemplo 3 Ensayo de depósito de calcio

Se ensayaron 6 discos en cuanto a depósito de calcio: (1). t.a.: un disco de una aleación de titanio sin tratar, (2) t.a.-HCl: un disco de aleación de titanio atacado con HCl para formar crestas pequeñas, (3) t.a-950-HCl: un disco de aleación de titanio recocido a 950ºC y atacado con HCl para formar crestas grandes, (4) t.a-950-HCl-TiO_{2}: un disco de aleación de titanio recocido a 950ºC, atacado con HCl para formar crestas grandes y oxidado para formar una capa de óxidos metálicos, (5) t.a.- 950 -HCl-TiO_{2} HAF: un disco de aleación de titanio recocido a 950ºC, atacado con HCl para formar crestas grandes, oxidado para formar una capa de óxidos metálicos y revestido totalmente con una capa de hidroxiapatito, y (6) t.a.-950-HCl-TiO_{2}-HAP: un disco de aleación de titanio, recocido a 950ºC, atacado con HCl para formar crestas grandes, oxidado para formar una capa de óxidos metálicos, y parcialmente revestido con una capa de hidroxiapatito. Los discos tenían un diámetro variable de 2-3 cm y un espesor de 3.5 mm.

Se obtuvieron osteoblastos U2 de un osteosarcoma humano y se cultivaron en cada uno de los discos anteriores puestos en una placa de 6 pocillos en medio 5A de McCoy que contenía 10% de suero fetal bovino (SFB) y 5% de antibióticos a 37º. El medio se cambión después de cultivo durante 4 días. Después de cultivo durante 4 días más, se determinó el contenido de calcio en el medio para cada disco. Se notó más depósito de calcio en el medio para t.a -950-HCl-TiO_{2}-HAP, t.a.-950-HCl-TiO_{2}-HAF y t.a.-950-HCl-TiO_{2} que en el medio para t.a., t.a.-HCl y t.a.-950-HCl. Los resultados sugieren que se depositó más calcio sobre la superficie de t.a -950-HCl-TiO_{2}-HAP, t.a.-950-HCl-TiO_{2}-HAF y t.a.-950-HCl-TiO_{2} que sobre la superficie de t.a., t.a.-HCl y t.a.-950-HCl.

Ejemplo 4 Ensayo de depósito de osteoblastos

Los 6 discos mencionados en el Ejemplo 3 se ensayaron también en un ensayo de depósito de osteoblastos Se cultivaron osteoblastos U2 obtenidos de un osteosarcoma humano en cada disco puesto en una placa de 6 pocillos en medio 5A de McCoy que contenía 10% de suero fetal bovino (SFB) y 5% de antibióticos a 37ºC. El medio se quitó después de cultivo durante 4 días. Se observó con microscopio electrónico la superficie de cada disco. En la superficie de t.a. aparecían pocos osteoblastos, puesto que la mayoría de los osteoblastos se eliminó de la superficie de t.a. después de eliminar el medio. Se observaron unos pocos osteoblastos en la superficie de t.a.-HCl. De forma similar a t.a., la mayoría de osteoblastos se eliminó de la superficie de t.a.-HCl después de eliminar el medio. Se depositó una cantidad significativa de osteoblastos sobre las crestas grandes de la superficie de t.a.-950-HCl. También se depositó una cantidad significativa de osteoblastos sobre las crestas grandes de la capa de óxido metálico de t.a.-950-HCl-TiO_{2}. En comparación con t.a.-950-HCl y t.a.-950-HCl-TiO_{2}, se depositaron más osteoblastos en las crestas grandes de la capa de óxido metálico de t.a.-950-HCl-TiO_{2}-HAF. En comparación con t.a.-950-HCl-TiO_{2}-HAF, se depositaron más osteoblastos sobre las crestas grandes de la capa de óxido metálico de t.a.-950-HCl-TiO_{2}-HAP.

Claims (22)

1. Un implante óseo que comprende un sustrato bioinerte revestido con una capa cerámica biodegradable y un biopolímero covalentemente unido a la superficie de la capa cerámica biodegradable, conteniendo la capa cerámica biodegradable una pluralidad de mellas formadas eliminando partes de la capa cerámica biodegradable, quedando así expuestas partes del sustrato, teniendo cada mella un diámetro en el intervalo de 350 a 650 \mum, siendo la superficie total de las mellas de 30-70% de la superficie total de la capa cerámica biodegradable.

2. El implante óseo de la reivindicación 1, en el que la superficie total de las mellas es de 50-60% de la superficie total de la capa cerámica biodegradable.

3. El implante óseo de la reivindicación 2, en el que una primera porción de la superficie del sustrato bioinerte tiene crestas pequeñas que tienen anchuras de 10-30 \mum y alturas de 10-30 \mum y una segunda porción de la superficie del sustrato bioinerte tiene crestas grandes que tienen anchuras de 60-100 \mum y alturas de 40-80 \mum.

4. El implante óseo de la reivindicación 3, en el que las crestas pequeñas tienen anchuras de 15-20 \mum y alturas de 15-20 \mum y las crestas grandes tienen anchuras de 70-90 \mum y alturas de 50-70 \mum.

5. El implante óseo de la reivindicación 4, en el que la capa cerámica biodegradable cubre la segunda porción de la superficie del sustrato bioinerte pero no la primera porción de la superficie del sustrato bioinerte.

6. El implante óseo de la reivindicación 1, en el que el biopolímero es un biopolímero basado en colágeno.

7. El implante óseo de la reivindicación 6, en el que el sustrato bioinerte está basado en una aleación de titanio.

8. El implante óseo de la reivindicación 7, que además comprende una capa de óxidos metálicos dispuesta entre la capa de cerámica biodegradable y el sustrato bioinerte.

9. El implante óseo de la reivindicación 8, que además comprende un promotor de la formación de hueso unido covalentemente a la capa de cerámica biodegradable.

10. El implante óseo de la reivindicación 1, en el que una primera porción de la superficie del sustrato bioinerte tiene crestas pequeñas que tienen anchuras de 10-30 \mum y alturas de 10-30 \mum y una segunda porción de la superficie del sustrato bioinerte tiene crestas grandes que tienen anchuras de 60-100 \mum y alturas de 40-80 \mum.

11. El implante óseo de la reivindicación 10, en el que las crestas pequeñas tienen anchuras de 15-20 \mum y alturas de 15-20 \mum y las crestas grandes tienen anchuras de 70-90 \mum y alturas de 50-70 \mum.

12. El implante óseo de la reivindicación 11, en el que la capa cerámica biodegradable cubre la segunda porción de la superficie del sustrato bioinerte pero no la primera porción de la superficie del sustrato bioinerte.

13. El implante óseo de la reivindicación 10, en el que el biopolímero es un biopolímero basado en colágeno.

14. El implante óseo de la reivindicación 13, que además comprende un promotor de la formación de hueso unido covalentemente a la capa de cerámica biodegradable.

15. El implante óseo de la reivindicación 1, en el que el sustrato bioinerte está basado en una aleación de titanio.

16. El implante óseo de la reivindicación 15, que además comprende una capa de óxidos metálicos dispuesta entre la capa de cerámica biodegradable y el sustrato bioinerte.

17. El implante óseo de la reivindicación 1, en el que las mellas tienen un perfil cilíndrico.

18. Un procedimiento para preparar un implante óseo, que comprende:

fijar una capa cerámica biodegradable sobre la superficie de un sustrato bioinerte;

eliminar partes de la capa cerámica biodegradable para formar una pluralidad de mellas, cada una de un diámetro en el intervalo de 350 a 650 \mum, por lo que quedan expuestas partes del sustrato, siendo la superficie total de las mellas de 30-70% de la superficie total de la capa cerámica, y

inmovilizar un biopolímero sobre la capa cerámica biodegradable por unión covalente.

19. El procedimiento de la reivindicación 18, que además comprende formar crestas pequeñas que tienen anchuras de 10-30 \mum y alturas de 10-30 \mum sobre una primera porción de la superficie del sustrato bioinerte y formar crestas grandes que tienen anchuras de 60-100 \mum y alturas de 40-80 \mum sobre una segunda porción de la superficie del sustrato bioinerte antes de la etapa de fijación.

20. El procedimiento de la reivindicación 18, en el que la capa de cerámica biodegradable se fija a la segunda porción de la superficie del sustrato bioinerte pero no a la primera porción de la superficie del sustrato bioinerte.

21. El procedimiento de la reivindicación 18, en el que el biopolímero es un biopolímero basado en colágeno.

22. El procedimiento de la reivindicación 18, en el que el sustrato bioinerte está basado en una aleación de titanio.