WO2013011827A1 - 生体用インプラント材とその製造方法 - Google Patents

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WO2013011827A1
WO2013011827A1 PCT/JP2012/066932 JP2012066932W WO2013011827A1 WO 2013011827 A1 WO2013011827 A1 WO 2013011827A1 JP 2012066932 W JP2012066932 W JP 2012066932W WO 2013011827 A1 WO2013011827 A1 WO 2013011827A1
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calcium phosphate
implant
layer
hydrogel layer
implant material
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英郎 鵜沼
利武 古澤
偉▲ちー▼ 嚴
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国立大学法人山形大学
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    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/24—Materials or treatment for tissue regeneration for joint reconstruction

Definitions

  • the present invention relates to an implant material that is used in the field of dentistry or surgery, and is particularly related to a biological implant that promotes bone regeneration and a method for manufacturing the same.
  • a bone tissue is formed around the implant placement site embedded in the bone defect or the like, so that a physical adhesion state without intervening fibrous tissue between the implant and the bone (hereinafter referred to as a bone tissue) (Referred to as Osseointegration) is an important issue.
  • an implant material having at least a surface portion formed of hydroxyapatite As a means for forming good osseointegration after implant placement, it has been widely used to use an implant material having at least a surface portion formed of hydroxyapatite. This utilizes the fact that hydroxyapatite can form a direct bond without interposing a living bone and fibrous tissue, typically depending on the strength required for the bone defect, etc.
  • An implant material made of a dense or porous hydroxyapatite sintered body or the like is used.
  • titanium or the like is used as a base material for the implant material, and the surface thereof is not substantially dissolved in water by plasma spraying or sandblasting.
  • a material in which highly crystalline hydroxyapatite is firmly bonded is used (Patent Documents 1 and 2).
  • the phenomenon of bone formation around the implant placement site is due to the calcification effect that osteoblasts around the implant site produce collagen fibers and calcium phosphate particles, and calcium phosphate deposits on the collagen fibers. It is known to be brought about. And it is known that the calcification effect by the osteoblast which brings about the said bone formation will become active when the calcium ion around an osteoblast is abundant. For this reason, early osseointegration formation after implant placement is expected by maintaining a high calcium ion concentration around the implant placement site.
  • Patent Document 3 describes a composite implant in which a highly crystalline hydroxyapatite layer is coated on the surface of a core material, and the outer periphery thereof is coated with a highly soluble calcium phosphate ( ⁇ -TCP or the like).
  • ⁇ -TCP highly soluble calcium phosphate
  • Patent Document 4 an extinguishing coating film made of a calcium phosphate material having a crystallinity of 90% or less, such as ⁇ -TCP, is formed at a predetermined site of an implant, and the coating film contains an antibacterial agent or an antibacterial drug.
  • ⁇ -TCP highly soluble calcium phosphate
  • the present inventors have attempted to produce an implant material provided with highly soluble calcium phosphate by precipitating calcium phosphate from an aqueous solution on the surface of a titanium base material to which collagen fibril particles are adhered (non-patented). Reference 1).
  • Patent Documents 3 and 4 as a means for coating calcium phosphate such as ⁇ -TCP on a substrate, a material that is a raw material such as ⁇ -TCP is physically excited, such as a thermal spraying method or a sputtering method. Means applied on the material are used. According to such means, the substance applied on the base material can adhere to the base material with a relatively high strength, and also becomes non-crystallized when rapidly cooled. High dissolution rate is obtained.
  • means for coating calcium phosphate on an actual implant base material by spraying or sputtering it is difficult to obtain a uniform film thickness especially when the shape of the implant base material is complicated. Have the problem.
  • Non-Patent Document 1 formation of a uniform film is expected for calcium phosphate having a high dissolution rate in water even for an implant base material having a complicated shape.
  • adhesion of the generally formed calcium phosphate coating to the base material is low, there is a problem that it is difficult to form a good coating.
  • the present invention has been made in view of the above prior art, and a coating means for forming a coating capable of ensuring adhesion with a base for a calcium phosphate coating formed by precipitating calcium phosphate from an aqueous solution on an implant substrate. It is an issue to provide. It is another object of the present invention to provide an implant material capable of supplying calcium ions to the periphery of an embedding portion by having a calcium phosphate film precipitated from an aqueous solution.
  • the first invention of the present application for solving the above-described problems includes a step of providing a hydrogel layer on an implant base material molded into a predetermined shape, and depositing a calcium phosphate layer from an aqueous solution on the surface of the hydrogel layer And a process for producing a biomedical implant material. Further, the present invention relates to a method for producing a biomedical implant material, wherein the maximum thickness of the hydrogel layer is 10 ⁇ m or less. Further, the present invention relates to a method for producing a biomedical implant material, wherein a polymer that can be absorbed by a living body is used as a main component of the dispersoid of the hydrogel layer.
  • the present invention relates to a method for producing a biomedical implant material, wherein gelatin or a collagen derivative is used as a main component of the dispersoid of the hydrogel layer.
  • the calcium phosphate layer is deposited from an aqueous solution of 50 ° C. or less, and relates to a method for producing a biomedical implant material.
  • the second invention of the present application for solving the above-described problem is that a hydrogel layer and a calcium phosphate layer precipitated from an aqueous solution are provided on a surface portion of an implant base material having a predetermined shape, and are precipitated from the aqueous solution.
  • the present invention relates to a biomedical implant material in which a calcium phosphate layer is deposited on the surface of the hydrogel layer.
  • the maximum thickness of the said hydrogel layer is 10 micrometers or less.
  • the dispersoid of the said hydrogel layer concerns on the implant material for biological bodies characterized by having the polymer which can be absorbed by the biological body as a main component.
  • the present invention relates to a biological implant material characterized in that gelatin or a collagen derivative is used as a main component of the dispersoid of the hydrogel layer.
  • the surface of the implant material can be more uniformly coated with an easily soluble calcium phosphate layer having an adhesion strength that hardly causes peeling when the implant material is embedded. Moreover, according to the manufactured implant material, early osseointegration can be achieved more reliably.
  • FIG. 1 is a schematic view showing the structure of the surface portion of the implant material according to the present invention.
  • a rapidly soluble calcium phosphate layer 3 deposited from an aqueous solution is provided on the surface portion of an implant base material 2 having a predetermined shape, and its underlayer A hydrogel layer 4 having a substantially uniform film thickness is provided.
  • a rapidly soluble calcium phosphate layer 3 is formed by precipitation from an aqueous solution
  • a predetermined amount of the hydrogel layer 4 is disposed under the calcium phosphate layer 3 so that a calcium phosphate layer can be formed with a substantially uniform thickness.
  • the external direction of the implant base material may be expressed as “upper part” or the like, and the side closer to the implant base material may be expressed as “lower part” or the like.
  • FIG. 2 shows photographs showing the surface state when calcium phosphate is deposited on various substrates by the method described in the following examples.
  • FIG. 2 (A) shows the case where calcium phosphate is deposited on a titanium substrate that has been hydrophilized by nitric acid treatment and modified with an amino group without providing a hydrogel layer. In the subsequent drying process, etc. It was observed that the deposited calcium phosphate layer easily peeled off. This is presumably because the calcium phosphate precipitated from the aqueous solution forms a layer in the same state as if it was simply attached to the titanium substrate.
  • FIG. 2 (B) shows a method of chemically binding collagen fibrils instead of a hydrogel layer on a titanium substrate that has been hydrophilized by nitric acid treatment and modified with an amino group according to the method shown in Non-Patent Document 1.
  • the appearance when calcium phosphate is deposited is shown.
  • the precipitated calcium phosphate tends to stick to the collagen fibrils at the part where the collagen fibrils were attached, but the precipitated calcium phosphate was easily peeled off at other parts. Was observed.
  • a large amount of calcium phosphate is precipitated by the portion where the collagen fibrils are adhered, and it is difficult to uniformly precipitate calcium phosphate as a whole.
  • the collagen fibrils used are manufactured by mechanically pulverizing the collagen gel, and it is extremely difficult to make the particle diameter 20 microns or less. As a result, the collagen fibrils are made uniform on the substrate surface. This is probably because it was difficult to apply in a layered manner, and in fact, particulate collagen fibrils were scattered and adhered.
  • FIG. 2 (C) shows the external appearance when calcium phosphate is deposited after a gelatin layer as a hydrogel is substantially uniformly provided on a titanium substrate by the same method as in Example 1 of the present invention.
  • FIG. 2 (C) when calcium phosphate is deposited on the gelatin layer or the like, a uniform deposited layer of calcium phosphate can be formed, and subsequent peeling and the like can be effectively prevented. Implantation was possible with the calcium phosphate layer maintained.
  • the thickness of the hydrogel layer provided in the lower layer of the calcium phosphate layer can be appropriately determined according to the use of the implant material and the like, but it is typically preferably 10 ⁇ m or less even at the thickest part.
  • the thickness of the hydrogel layer is 10 ⁇ m or more, the calcium phosphate layer is liable to be peeled off due to the elasticity of the hydrogel layer, and the formation of osseointegration after implant placement tends to be delayed.
  • the average thickness of the hydrogel layer is in the range of 0.1 to 5 ⁇ m because peeling of the calcium phosphate layer can be effectively prevented and early osseointegration can be formed.
  • the thickness of the hydrogel layer is typically about 0.5 to 2 ⁇ m on average.
  • the hydrogel layer As a component of the hydrogel layer, it can be used as a calcium phosphate adhesion layer as long as water is trapped in the network formed by the dispersoid and becomes a solid as a whole. In order to form osseointegration more reliably later, it is desirable to use a material that can be decomposed and lost within a certain period of time after implantation.
  • peptides such as gelatin, fibroin, sericin, casein, fibrin, glucosaminoglycans such as pectin, hyaluronic acid, aliphatic polyesters such as polyglycolic acid, polylactic acid, polyhydroxybutyric acid, polycarbonate, polyanhydrides, poly
  • a hydrogel layer composed mainly of polyamino acids such as aspartic acid and polyglutamic acid, and bioabsorbable polymers mainly composed of a mixture of these, it is absorbed into the body from the tissue around the implant placement site. And good osseointegration can be formed.
  • hydrogel layer containing gelatin or a collagen derivative as a main component of a dispersoid that assists in the formation of an environment for osteoblast proliferation after implanting an implant and dissolving calcium phosphate.
  • the hydrogel layer is formed with a thickness within the above range in consideration of the rate at which the components used disappear, etc., but functions as an osteoblast scaffold within a range that does not inhibit the formation of osseointegration. It is preferable to set the thickness to such a degree that the In this regard, gelatin can be preferably used as a material for forming the hydrogel layer of the present invention.
  • the calcium phosphate layer By forming a hydrogel layer mainly composed of gelatin with a thickness of about 0.5 to 2 ⁇ m, the calcium phosphate layer In addition to acting as an adhesion, it acts as an environment-forming agent for proliferation on osteoblasts and can disappear at an appropriate time to form osseointegration.
  • gelatin typically used gelatin includes gelatin obtained by heating or decomposing with collagenase enzyme of type I, type II or type III atelocollagen derived from bovine, porcine or fish.
  • Collagen has hydrophobic amino acids such as proline arranged on the outside, whereas gelatin with a modified secondary structure derived from collagen has a high ratio of hydrophilic amino acids arranged on the outside. It can be used suitably.
  • gelatin can be replaced with a polypeptide such as a collagen peptide, and may be used in a broad sense including such a polypeptide.
  • the hydrogel layer may be bonded to the underlayer by appropriate means depending on the material of the underlayer, the components of the hydrogel layer, and the like.
  • an amino group is provided on the surface of the underlayer by an appropriate means, whereby a peptide bond (- CONH-) is formed, which makes it possible to immobilize the hydrogel layer.
  • the means for forming the hydrogel layer is not particularly limited and can be formed by any appropriate means.
  • a method of impregnating a base material in an aqueous solution containing a composition for forming a hydrogel, or a method by coating It can be used by a generally used method.
  • the composition of the rapidly soluble calcium phosphate that is formed on the hydrogel layer and elutes after implanting and supplies calcium ions and the like around the implant is not harmful to the living body
  • the dissolution rate of the relative aqueous solution or the like is not particularly limited as long as it can be secured, typically hydroxyapatite (Ca 10 (PO 4) 6 (OH) 2), octacalcium phosphate (Ca 8 H 2 (PO 4 ) 6 ⁇ 5H 2 O), calcium hydrogen phosphate dihydrate (CaHPO 4 ⁇ 2H 2 O), and mixtures thereof.
  • each composition in a parenthesis is an ideal thing, and if it has the same structure, each solid solution etc. are also contained in the range of the calcium phosphate in this invention.
  • the implant base material provided with the hydrogel layer is immersed in an aqueous solution containing calcium ions, phosphate ions, etc., so that the calcium phosphate having the target composition is deposited.
  • an aqueous solution containing calcium ions, phosphate ions, etc. so that the calcium phosphate having the target composition is deposited.
  • the fast-dissolving calcium phosphate preferably used in the present invention typically has a low crystallinity when precipitated from an aqueous solution at a temperature of 50 ° C. or lower, and dissolves around the implant after the implant material is embedded. It is preferably used in terms of high speed.
  • calcium phosphate precipitated in a temperature range of 20 to 40 ° C. is preferable in that calcium ions can be satisfactorily supplied around the implant placement portion.
  • the place where the calcium phosphate precipitation reaction occurs is limited to the surface portion of the hydrogel layer, so that the calcium phosphate is precipitated more efficiently. It is possible.
  • urease is immobilized on the surface of the hydrogel layer, and calcium ions, phosphate ions, etc. are generated using OH ⁇ generated from the urease.
  • a method of precipitating calcium phosphate on the surface of the hydrogel layer by treating with a solution containing.
  • the thickness of the calcium phosphate layer deposited on the surface of the hydrogel layer is generally preferably 1 to 50 ⁇ m, more preferably 5 to 30 ⁇ m.
  • the calcium phosphate dissolves after the implant material is implanted and supplies calcium ions around the implant. Therefore, if the layer thickness is less than 1 ⁇ m, the effect of promoting osteoblast proliferation / differentiation / calcification It is not preferable because it becomes poor. On the other hand, if it is thicker than 50 ⁇ m, it tends to peel off from the gelatin layer, which is not preferable.
  • the rapidly soluble calcium phosphate provided on the surface of the implant material by the above-described process dissolves after the implant material is embedded, and the calcium ion concentration around the implant material embedded portion is relatively short. Is increased to the saturation concentration, and then the saturation concentration is maintained for a certain period until the calcium phosphate disappears. For this reason, it is preferable that the thickness of the calcium phosphate provided on the surface of the implant material be not more than the extent that bone regeneration around the implant placement portion is almost completed and disappears in the early stage when osseointegration starts to be formed.
  • the dissolution rate of calcium phosphate dissolved for maintaining the saturated concentration and the period during which it is preferable to maintain the saturated concentration vary depending on the part where the implant material is embedded and the purpose,
  • the thickness of the calcium phosphate deposited on the surface should be appropriately determined according to the purpose of the implant material within the range required by the mechanical strength and the like.
  • those usually used as the implant material such as metals such as titanium, titanium alloy, chromium, ceramics such as alumina, zirconia, calcium phosphate (hydroxyapatite) are particularly limited.
  • metals such as titanium, titanium alloy, chromium, ceramics such as alumina, zirconia, calcium phosphate (hydroxyapatite)
  • hydroxyapatite a material such as titanium oxide or hydroxyapatite that can form good osseointegration with the living bone, particularly on the surface portion.
  • hydrogel layer and calcium phosphate layer in the present invention can be appropriately mixed with a drug exhibiting an action such as suppressing inflammation around the implanted portion of the implant as long as the effect of the present invention is not inhibited.
  • a predetermined hydrogel layer and a rapidly soluble calcium phosphate layer are provided on the surface of the base material, so that the implant can be effectively performed by supplying calcium ions from the calcium phosphate layer after being implanted in a living body. Bone formation around the embedding area is promoted, and the period until osseointegration generation is shortened. Further, after a predetermined period, both the hydrogel layer and the rapidly soluble calcium phosphate layer disappear, and an osseointegration between the base material and the living bone is generated.
  • the implant material of this embodiment includes (1) surface treatment of an implant base material using a titanium alloy as a base material, (2) fixation of gelatin as a hydrogel layer on the base material surface, and (3) It is manufactured by a step of depositing calcium phosphate on the surface of the hydrogel layer.
  • an oxide film is formed on the surface of the titanium alloy used for the implant base material to facilitate the formation of osseointegration, and a pretreatment is performed to satisfactorily fix the hydrogel layer.
  • pure titanium titanium alloy
  • the surface is cleaned and degreased to clean the surface, soaked in 1 to 15 mol / L nitric acid, and 10 to 50 ° C. Hold at a temperature of 1 to 60 minutes.
  • the surface is oxidized to titanium oxide, and Ti—OH groups appear on the surface.
  • This treatment increases the affinity with living bones and facilitates the formation of osseointegration.
  • Means for oxidizing the surface of the substrate to introduce hydroxyl groups is not limited to the above, and other commonly used methods such as plasma treatment and alkali treatment can be used.
  • the hydrogel layer is generally formed by immersing the implant base material subjected to the above-mentioned surface treatment in an aqueous solution in which the components that become the dispersoid of the hydrogel layer and its crosslinking agent are dissolved together. It is formed by being deposited on the surface. At that time, when the adhesion strength between the hydrogel layer and the implant base material surface is not sufficient, it is preferable to increase the adhesion strength by means according to the material or the like. For example, when a layer having a carboxyl group (—COOH) such as gelatin is used as the hydrogel layer, known means (R. Muller, J. Abke, E. Schnell, D. Scharnweber, R.
  • —COOH carboxyl group
  • the hydrogel layer can be immobilized on the surface of the implant base material using a chemical bond. That is, an alcohol solution containing about 1 to 50% by weight of a silane coupling agent having an amino group represented by a general name such as aminoalkyltrialkoxysilane is prepared, and the implant base material subjected to the nitric acid treatment is immersed.
  • the hydroxyl group (—OH) on the surface of the implant substrate (Ti) and the alkoxyl group (Si—OR, R of Cn coupling agent) are C n (Alkyl group represented by H 2n + 1 ) is condensed as shown in formula (1), and an amino group (—NH 2 ) is bonded to the surface of the implant base material.
  • silane coupling agent used in the above reaction a generally available silane coupling agent such as aminopropyltriethoxysilane can be used. Further, the reaction of the formula (1) can be further advanced by removing the implant base material from the alcohol solution and drying it in the air at a temperature of 50 to 150 ° C.
  • the implant base material to which the amino group is bonded is immersed in an aqueous gelatin solution in which a crosslinking agent such as carbodiimide is dissolved, and held at a temperature of 20 to 50 ° C. for 6 to 72 hours.
  • a crosslinking agent such as carbodiimide
  • a gelatin layer chemically bonded to the implant base material (Ti) with a thickness of 1 ⁇ m or less is obtained.
  • the hydrogel layer acts as a binder layer for the calcium phosphate deposited on top of it and the implant base material, and serves as an environment for the growth of osteoblasts after the implant is placed in the body. If it remains, the formation of osseointegration will be hindered.
  • the step of depositing calcium phosphate on the hydrogel layer provided at a predetermined thickness on the surface of the implant base material contains calcium ions, phosphate ions, etc. at a predetermined concentration according to the composition of calcium phosphate to be deposited. This is performed by immersing the implant base material in an aqueous solution.
  • the method for depositing calcium phosphate in the vicinity of the surface of the hydrogel layer is not particularly limited.
  • the implant base material provided with the hydrogel layer is immersed in an aqueous solution containing only one of calcium ions or phosphate ions, By impregnating ions on the surface of the hydrogel layer and then immersing in an aqueous solution having the other ions, a method of causing both ions to react to precipitate calcium phosphate can be used.
  • OH involved in pre-calcium phosphate deposited on the surface of the hydrogel layer - immersing the ones which had been contained ionic species such as in an aqueous solution containing calcium ions and phosphate ions the OH - such as Calcium phosphate may be selectively deposited on the surface of the hydrogel layer by the involvement of ionic species.
  • urease which is an enzyme that hydrolyzes urea to generate ammonia
  • aqueous solution containing urea together with calcium ions and phosphate ions.
  • OH ⁇ ions are continuously generated in the vicinity of the surface of the hydrogel layer, and calcium phosphate is precipitated in the vicinity of the surface of the hydrogel layer by the participation of the OH ⁇ ions.
  • This method is preferable in that the amount of precipitated calcium phosphate can be adjusted by changing the time of immersion in an aqueous solution containing calcium ions and the like.
  • an implant material in which gelatin or the like is immobilized as a hydrogel layer is placed in an aqueous solution in which urease and carbodiimide are dissolved, and the temperature is 20 to 50 ° C., preferably 30 to 40 ° C., for 6 to 72 hours. Hold.
  • the carboxyl group or amino group on the gelatin surface and the amino group or carboxyl group of urease are dehydrated and condensed, so that urease can be immobilized on the gelatin surface.
  • the implant material in which urease prepared in the previous step is fixed is immersed in an aqueous solution containing 1 to 100 mmol / L of calcium ions, 1 to 100 mmol / L of phosphate ions, and 10 to 100 mmol / L of urea. Hold at a temperature of 50 ° C. for 15 minutes to 24 hours.
  • urea is converted into ammonia by the action of urease, and ammonia selectively precipitates calcium phosphate on the surface of the implant.
  • the thickness of the calcium phosphate layer is generally preferably in the range of 1 to 50 ⁇ m, more preferably 5 to 30 ⁇ m. If the thickness of the calcium phosphate layer is thinner than 1 ⁇ m, the effect of promoting the proliferation, differentiation and calcification of osteoblasts is poor, and if it is thicker than 50 ⁇ m, it tends to peel off from the hydrogel layer. Thus, the thickness of the hydrogel layer and the calcium phosphate layer is not necessarily required to have high uniformity, and may have some degree of non-uniformity.
  • the calcium phosphate precipitated in the above process has very fine crystal grains by setting the precipitation temperature in the range of 20 to 50 ° C., and the chemical composition of the calcium ion is partially replaced with hydrogen ions. It has the property of quickly dissolving in water and body fluids like natural bones, such as phosphate ions and some hydroxyl groups being replaced by carbonate ions.
  • Example 1 In Example 1, it was confirmed that the calcium phosphate deposited on the implant base material by the method described above exhibits rapid solubility.
  • a disc-shaped pure titanium substrate (surface area: about 0.45 cm 2 ) having a diameter of 4.0 mm and a thickness of 2.0 mm was used. This titanium substrate was immersed in 15 mol / L concentrated nitric acid and kept at room temperature for 10 minutes to oxidize the surface.
  • a pure titanium substrate subjected to surface oxidation was measured by infrared reflection spectroscopy, it was confirmed that —OH groups were fixed on the surface.
  • the above surface-oxidized titanium was put in a solution obtained by dissolving 5.0 g of aminopropyltriethoxysilane in 25.0 g of ethanol, kept at 25 ° C. for 24 hours, and then dried at 120 ° C. for 30 minutes. When measured using infrared reflection spectroscopy in this state, it was observed that an amino group was bonded to the substrate surface.
  • urease Koreano Chemical Co., Ltd., derived from Tachinata beans, 5000 U / g
  • urease prepared in the previous step was added to an aqueous solution containing calcium nitrate tetrahydrate 10.0 mmol / L, ammonium dihydrogen phosphate 6.0 mmol / L, urea 10.0 mmol / L.
  • the fixed titanium substrate was immersed and kept at a temperature of about 37 ° C. for 3 hours to deposit a calcium phosphate layer having a thickness of about 10 ⁇ m.
  • the precipitated calcium phosphate layer was substantially uniform over the entire surface of the titanium substrate, and no peeling or the like was observed.
  • FIG. 3 shows the result of measuring the calcium phosphate layer deposited on the titanium substrate by the X-ray diffraction method as described above.
  • the diffraction line peak a unique to octacalcium phosphate in the vicinity of a diffraction angle of 5 ° and the diffraction line peaks c and d characteristic to low crystalline hydroxyapatite in the range of 26 ° to 40 °.
  • E, and f were found, indicating that the calcium phosphate layer was a mixed phase of octacalcium phosphate and low crystalline hydroxyapatite. Both of these are known to have a property of rapidly dissolving in water compared to highly crystalline hydroxyapatite.
  • FIG. 4A the result of having measured with the infrared absorption spectroscopy about the calcium-phosphate layer deposited on the titanium substrate is shown in FIG.
  • FIG. 4B is a spectrum of a commercially available hydroxyapatite powder having high purity and high crystallinity, and no absorption specific to carbonate ions is observed here.
  • FIG. 5 shows the results of measuring the calcium ion concentration in the physiological saline after 1 to 3 days at that time using an inductively coupled plasma emission spectrometer (ICP).
  • ICP inductively coupled plasma emission spectrometer
  • the calcium ion concentration in a saturated solution of hydroxyapatite with respect to water at pH 6.5 is about 1.0 ⁇ 10 ⁇ 4 mol / L, and the measured calcium ion concentration is good for this. Matched.
  • the calcium phosphate deposited on the titanium substrate (surface area: about 0.45 cm 2 ) by the above process has a dissolution rate capable of dissolving up to its saturated concentration in 50 mL of physiological saline in one day or less. It was shown to have a fast-dissolving calcium phosphate.
  • Example 2 In Example 2, except that the shape is different, a calcium phosphate precipitated on a titanium substrate through a gelatin layer in the same manner as in Example 1 is used as an implant material, and is embedded in a skull defect of a diabetic rat. Differences in the course with other implant materials were observed from tissue changes such as bone formation around the implant placement site.
  • the diabetic rat used in Example 2 is a rat whose bone-forming ability is deteriorated by developing diabetes.
  • the used implant material consists of a titanium substrate coated with a gelatin layer prepared in the same manner as in Example 1 and a rapidly soluble calcium phosphate layer (first group), and the same titanium substrate as in the first group. 1 consisting of a titanium substrate coated only with gelatin (0.5 ⁇ m thick) in the same manner as in No. 1 (second group), and consisting of a titanium substrate treated only with nitric acid (third group).
  • first group a gelatin layer prepared in the same manner as in Example 1 and a rapidly soluble calcium phosphate layer
  • first group a titanium substrate coated only with gelatin (0.5 ⁇ m thick) in the same manner as in No. 1 (second group)
  • Each of the three diabetic rats was implanted into the skull and observed for tissue changes such as bone formation around the implant placement.
  • FIG. 6 shows a tissue slice photograph of a rat skull defect portion in which bone generation or the like was performed by implanting the above-mentioned groups of implant materials.
  • FIG. 6 (A) shows the case of using the first group, (B) second group, and (C) third group implant materials.
  • the implant material was mechanically separated at the interface with the bone by applying stress so as not to destroy the living bone, and the implant material was extracted and removed.
  • the parts surrounded by black lines are “new bone 5”, “new blood vessel 6”, and “fibrous tissue 7”, which are generated after the implant material is implanted.
  • the implant material first group
  • mature new bone 5 is formed between the existing bone 8 and the implant placement site 9. It is presumed that the new blood vessel 6 is present inside the new bone, and that good bone regeneration has occurred.
  • the calcium phosphate layer is not provided and the coating is performed only with the gelatin layer (second group)
  • formation of new bone 5 is observed between the existing bone and the implant material, but no new blood vessel is formed yet. It was inferred that it was a young new bone.
  • an uncoated titanium substrate is used as the implant material (third group)
  • no new bone is formed between the existing bone and the implant material, and the fibrous tissue 7 is formed. It is observed.
  • the implant material coated with calcium phosphate precipitated from an aqueous solution with the hydrogel layer as an intermediate layer was shown to be effective as a medical implant having a function of promoting bone formation.
  • the implant material for living body of the present invention and the method for producing the same, it is possible to provide a means for forming a film capable of ensuring adhesion with the implant base material. Therefore, it can be used for industrial purposes, such as filling voids such as missing bones.

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Abstract

　インプラント基材上に水溶液中からリン酸カルシウムを析出させて形成されるリン酸カルシウム皮膜について、インプラント基材との密着性を確保可能な皮膜の形成手段を提供する。　所定の形状に成形されたインプラント基材に対してハイドロジェル層を設ける工程と、当該ハイドロジェル層の表面に水溶液中からリン酸カルシウム層を析出する工程とを有することを特徴とする生体用インプラント材の製造方法。

Description

生体用インプラント材とその製造方法
　本発明は、歯科あるいは外科分野において用いられる、骨に埋入するインプラント材に関し、特に骨再生を促す生体用インプラントとその製造方法に関する。
　形成外科分野における外傷や疾病による骨欠損部や、抜歯後の歯列欠損部の再建に対する治療法として、人工骨や人工関節、人工歯等の医療用インプラントを体内に挿入し、欠損部の代用とする治療法が知られている。この治療の際には、骨欠損部等に埋め込まれたインプラント埋入部位周辺に骨組織が形成されることで、インプラントと骨との間に繊維性組織を介さない物理的な密着状態（以下、オッセオインテグレーションと表記する）を良好に形成させることが重要な課題である。
　インプラント埋入後に良好なオッセオインテグレーションを形成させる手段として、少なくてもその表面部が水酸アパタイトで形成されたインプラント材を用いることが従来より広く行われている。これは、水酸アパタイトが生体骨と繊維性組織等を介さずに直接結合を形成可能であることを利用するものであり、典型的には骨欠損部に必要とされる強度等に応じて、緻密質や多孔質の水酸アパタイト焼結体等からなるインプラント材が使用されている。また、特に大きな強度が必要とされる抜歯後の歯列欠損部の再建には、チタン等をインプラント材の基材として、その表面にプラズマスプレー法やサンドブラスト処理等により実質的に水に溶解しない高結晶性の水酸アパタイトを強固に結合させたものが使用されている（特許文献１，２）。
　一方、インプラント埋入部位周辺等での骨形成の現象は、埋入部位周辺の骨芽細胞がコラーゲン線維とリン酸カルシウム微粒子を生産し、コラーゲン線維の上にリン酸カルシウム等が沈着してなる石灰化作用によってもたらされることが知られている。そして、当該骨形成をもたらす骨芽細胞による石灰化作用は、骨芽細胞の周囲のカルシウムイオンが豊富な場合で活発になることが知られている。このため、インプラント埋入部位周辺におけるカルシウムイオン濃度を高く保持することで、インプラント埋入後の早期のオッセオインテグレーション形成が期待される。
　この点において、水酸アパタイト焼結体や、上記特許文献１、２に記載された方法でインプラント表面に被覆された高結晶性のリン酸カルシウムは、人体内における溶出速度が低いため、これらのリン酸カルシウム等から骨芽細胞へのカルシウムイオンの供給は実質的に生じないと考えられる。このため、上記のインプラント表面部のリン酸カルシウム等の効果は良好なオッセオインテグレーション形成を可能にするに留まり、石灰化作用の活発化によるオッセオインテグレーション形成速度の向上には作用していないと考えられる。
　上記観点等から、これまでにも骨芽細胞へのカルシウムイオンの供給により骨形成を促進させる等を目的として、溶解性の高いリン酸カルシウムを被覆したインプラントの試みが行われている。例えば、特許文献３には、高結晶性の水酸アパタイト層を芯材の表面に被覆し、更にその外周に溶解性の高いリン酸カルシウム（α―ＴＣＰ等）を被覆形成した複合インプラントが記載されている。
　また、特許文献４には、インプラントの所定部位にα―ＴＣＰ等の結晶度が９０％以下のリン酸カルシウム系材料からなる消失性コーティング膜を形成し、当該コーティング膜に抗菌剤又は抗菌薬を含有させた生体インプラントが記載されている。
　また、本発明者らは、コラーゲンフィブリル粒子を付着させたチタン基材の表面にリン酸カルシウムを水溶液から析出させて、溶解性の高いリン酸カルシウムを設けたインプラント材を制作する試みを行っている（非特許文献１）。
特開平１１－０４７２５９号公報 特開平１０－０９９３４８号公報（特許第２９８９３２５３号） 特開平０５－０５７０１１号公報 特開２００８－７３０９８号公報
吉田京子、本山美香、川井貴裕、鵜沼英郎、（社）日本セラミックス協会２００９年年会講演予稿集、ｐ．２９１
　特許文献３，４においては、α―ＴＣＰ等のリン酸カルシウムを基材上に被覆する手段として、溶射法やスパッタリング法等のようにα―ＴＣＰ等の原料となる物質を物理的に励起して基材上に適用する手段が用いられている。このような手段によれば、基材上に適用された物質が基材に対して比較的高い強度で密着可能であると共に、急冷される際に非晶化を生じることを利用して水に対する高い溶解速度を得ている。しかしながら、溶射法やスパッタリング法等によりリン酸カルシウムを実際のインプラント基材上に被覆する手段によれば、特にインプラント基材の形状が複雑な場合には均一な膜厚の被膜を得ることが困難であるという問題を有する。つまり、インプラント基材上に溶解速度の高いリン酸カルシウムが残留した場合には、良好なオッセオインテグレーションが形成されないため、均一な膜厚で溶解速度の高いリン酸カルシウム層を形成することが困難な特許文献３，４に記載の技術によっては、必ずしも必要充分な量の高溶解速度のリン酸カルシウム層の形成が困難である。
　一方、非特許文献１に記載されるように水溶液中からリン酸カルシウムを析出させる手段によれば、複雑形状のインプラント基材であっても水への溶解速度の高いリン酸カルシウムについて均一な皮膜の形成が期待されるが、一般に形成されるリン酸カルシウム皮膜の基材に対する密着性が低いため、良好な皮膜の形成が困難であるという問題がある。
　本発明は、上記従来技術に鑑みてなされたものであって、インプラント基材上に水溶液中からリン酸カルシウムを析出させて形成されるリン酸カルシウム皮膜について、下地との密着性を確保可能な皮膜の形成手段を提供することを課題とする。また、水溶液中から析出したリン酸カルシウム皮膜を有することで、埋入部周囲へのカルシウムイオンを供給可能なインプラント材を提供することを課題とする。
　上記課題を解決するための本願の第１の発明は、所定の形状に成形されたインプラント基材に対してハイドロジェル層を設ける工程と、当該ハイドロジェル層の表面に水溶液中からリン酸カルシウム層を析出する工程とを有することを特徴とする生体用インプラント材の製造方法に係るものである。
　また、前記ハイドロジェル層の最大厚みが１０μｍ以下とされることを特徴とする生体用インプラント材の製造方法に係るものである。
　また、前記ハイドロジェル層の分散質の主成分として、生体に吸収可能なポリマーが用いられることを特徴とする生体用インプラント材の製造方法に係るものである。
　また、前記ハイドロジェル層の分散質の主成分として、ゼラチン、又は、コラーゲン誘導体が用いられることを特徴とする生体用インプラント材の製造方法に係るものである。
　また、前記リン酸カルシウム層は、５０℃以下の水溶液から析出されることを特徴とする生体用インプラント材の製造方法に係るものである。
　更に、上記課題を解決するための本願の第２の発明は、所定の形状を有するインプラント基材の表面部にハイドロジェル層と水溶液から析出されたリン酸カルシウム層とが設けられ、当該水溶液から析出されたリン酸カルシウム層が当該ハイドロジェル層の表面に析出されたものであることを特徴とする生体用インプラント材に係るものである。
　また、前記ハイドロジェル層の最大厚みが１０μｍ以下であることを特徴とする生体用インプラント材に係るものである。
　また、前記ハイドロジェル層の分散質は、生体に吸収可能なポリマーを主成分とすることを特徴とする生体用インプラント材に係るものである。
　また、前記ハイドロジェル層の分散質の主成分として、ゼラチン、又は、コラーゲン誘導体が用いられることを特徴とする生体用インプラント材に係るものである。
　本発明のインプラント材の製造方法によれば、インプラント材の埋入時に剥離等を生じ難い密着強度で容易溶解性のリン酸カルシウム層をより均一にインプラント材表面に被覆することが可能になる。また、当該製造されたインプラント材によれば、より確実に早期のオッセオインテグレーションの達成が可能となる。
本発明に係るインプラント材の表面部の構造を示す概略図である。 各種の基材上にリン酸カルシウムを析出させた際の表面状態を示す図である。 本発明に係るインプラント材において、水溶液中から析出させたリン酸カルシウム層の一例をＸ線回折法で測定した結果である。 本発明に係るインプラント材において、水溶液中から析出させたリン酸カルシウム層の一例を赤外線吸収分光法で測定した結果である。 本発明のインプラントを生理食塩水に浸したときの、生理食塩水中のカルシウムイオン濃度の分析値である。 本発明の実施に係るインプラント材を含む各種インプラント材を糖尿病ラットの頭蓋骨欠損部に４週間埋入した後の組織切片画像の光学顕微鏡写真である。
　図１には、本発明に係るインプラント材の表面部の構造を示す概略図を示す。図１に示すように、本発明に係るインプラント材１においては、所定の形状を有するインプラント基材２の表面部に水溶液から析出させた迅速溶解性のリン酸カルシウム層３が設けられると共に、その下地層として略均一な膜厚を有するハイドロジェル層４を設けたことを特徴とする。水溶液からの析出により迅速溶解性のリン酸カルシウム層３を形成する際に、当該リン酸カルシウム層３の下部に所定のハイドロジェル層４を配しておくことにより、略均一な厚みでリン酸カルシウム層の生成が可能になると共に、意外にも析出したリン酸カルシウム層の剥離を有効に防止することが可能となる。なお、本明細書においては、インプラント基材を基準として、インプラント基材の外部方向を「上部」等と表現し、よりインプラント基材に近い側を「下部」等と表現する場合がある。
　図２には、各種の基材上に、以下の実施例で説明する方法等でリン酸カルシウムを析出させた際の表面状態を示す写真を示す。図２（Ａ）は、硝酸処理により親水化し、アミノ基修飾したチタン基板上に、ハイドロジェル層を設けずにリン酸カルシウムを析出させた場合であり、析出後の乾燥工程等や、その後の取扱いにおいて析出させたリン酸カルシウム層が容易に剥離を生じることが観察された。これは、水溶液中から析出したリン酸カルシウムが単にチタン基板に付着しているのと同様の状態で層を形成しているためと考えられる。
　また、図２（Ｂ）は、非特許文献１に示された方法に従って、硝酸処理により親水化し、アミノ基修飾したチタン基板上に、ハイドロジェル層の代わりにコラーゲンフィブリルを化学結合し、その後にリン酸カルシウムを析出させた場合の外観を示す。コラーゲンフィブリルをチタン基板上に付着させることで、コラーゲンフィブリルが付着した部分においては析出したリン酸カルシウムがコラーゲンフィブリルに固着する傾向が見られたが、その他の部分においては析出したリン酸カルシウムが容易に剥離することが観察された。また、コラーゲンフィブリルが付着した部分により大量のリン酸カルシウムが析出し、全体としてリン酸カルシウムの析出を均一に行うことが困難であった。これは、使用したコラーゲンフィブリルが、コラーゲンゲルを機械的に粉砕して製造されるものであり、その粒子径を２０ミクロン以下にすることが極めて困難である結果、基材表面においてコラーゲンフィブリルを均一な層状に塗布することが困難であり、実際には粒子状のコラーゲンフィブリルが点在して付着していたためと考えられる。
　一方、図２（Ｃ）は、本発明の実施例１と同様の方法によりチタン基板上にハイドロジェルとしてのゼラチン層を略均一に設けた後、リン酸カルシウムを析出した場合の外観を示す。図２（Ｃ）に示すように、ゼラチン層等の上部にリン酸カルシウムを析出した場合には、リン酸カルシウムの均一な析出層が形成可能であると共に、その後の剥離等が有効に防止され、インプラント材としてリン酸カルシウム層を維持した状態で埋入が可能であった。
　チタン基板上に比べてハイドロジェル層の表面に析出したリン酸カルシウム層において下地への密着性が高い理由は必ずしも明らかでないが、ハイドロジェル層においてゼラチン等の分散質が形成するネットワークに捕捉されて流動性を失った水相中においても一部のリン酸カルシウムが析出する結果、分散質のネットワークとリン酸カルシウム間に機械的な絡み合い構造が形成され、一定の密着強度が発現したものと推察される。また、リン酸カルシウムの析出後においては、チタン等の剛直な基板の上に柔軟性のあるハイドロジェル層を介してリン酸カルシウム層が存在するため、ハイドロジェル層の応力緩和効果によっても一定の密着が保持されるものと推察される。
　リン酸カルシウム層の下層に設けられるハイドロジェル層の厚みは、インプラント材の用途などに応じて適宜決定することが可能であるが、典型的には最も厚い箇所においても１０μｍ以下であることが好ましい。ハイドロジェル層の厚みが１０μｍ以上になると、ハイドロジェル層の有する弾性に起因してリン酸カルシウム層の剥離が生じ易くなり、またインプラント埋入後のオッセオインテグレーションの形成に遅延を生じる傾向が見られる。また、ハイドロジェル層の厚みを平均で０．１～５μｍの範囲とすることで、リン酸カルシウム層の剥離が効果的に防止されると共に、早期のオッセオインテグレーションの形成が可能になる点で好ましい。ハイドロジェル層の厚みを平均で０．１μｍ以下にした場合、ハイドロジェル層の均一な形成が困難となって過剰に厚みの薄い部分を生じ易くなると共に、リン酸カルシウム層の剥離が生じ易くなる傾向が見られるため、典型的には平均で０．５～２μｍ程度の厚みにすることが好ましい。
　ハイドロジェル層を構成する成分としては、分散質が形成するネットワークに水が捕捉されて全体として固体状になるものであればリン酸カルシウムの密着層として使用することが可能であるが、インプラントの埋入後により確実にオッセオインテグレーションを形成させるためには、埋入後の一定期間内に体内で分解されて消失可能なものを使用することが望ましい。
　特に、ゼラチン、フィブロイン、セリシン、カゼイン、フィブリンなどのペプチド、ペクチン、ヒアルロン酸などのグルコサミノグリカン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリヒドロキシ酪酸などの脂肪族ポリエステル、ポリカーボネート、ポリ酸無水物、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸などのポリアミノ酸や、これらの混合物を主成分とする生体吸収性ポリマーを分散質の主成分とするハイドロジェル層を用いることで、インプラント埋入部周辺の組織から体内に吸収されて、良好なオッセオインテグレーションを形成可能である。
　また、インプラントを埋入してリン酸カルシウムが溶失した後に骨芽細胞の増殖の環境形成を助けるゼラチンやコラーゲン誘導体等を分散質の主成分とするハイドロジェル層を使用することが特に好ましい。
　ハイドロジェル層は、使用する成分が消失する速度等を考慮して、上記の範囲内の厚さで形成されるが、オッセオインテグレーションの形成を阻害しない範囲で、骨芽細胞の足場としての機能が発揮される程度の厚みにすることが好ましい。この点に関して、本発明のハイドロジェル層を形成する材料としてゼラチンを好ましく用いることができ、０．５～２μｍ程度の厚みでゼラチンを主成分とするハイドロジェル層を形成することで、リン酸カルシウム層の接着の役割を果たすとともに、骨芽細胞に対しては増殖のための環境形成剤として作用し、適当な時期に消失してオッセオインテグレーションを形成することができる。
　典型的に使用されるゼラチンとしては、ウシ、ブタまたは魚類由来のＩ型、ＩＩ型またはＩＩＩ型のアテロコラーゲンを加熱またはコラゲナーゼ酵素で分解して得られるゼラチンが挙げられる。コラーゲンはプロリン等の疎水性アミノ酸が外側に配列しているのに対し、コラーゲン由来の２次構造を変化させたゼラチンは、親水性アミノ酸が外側に配列している割合が高く、ハイドロジェル層として好適に用いることができる。なお、本発明においてゼラチンは、コラーゲンペプチドといったポリペプチドで代替可能であり、このようなポリペプチドを包含する広い意味で使用する場合がある。
　また、インプラント材の実用性を高めるために、ハイドロジェル層は、その下地となる層の材質やハイドロジェル層の成分等に応じて、適宜の手段により下地層との結合を生じていることが好ましい。例えば、ハイドロジェル層としてゼラチン、フィブロイン等のカルボキシル基を含むものを用いる場合には、下地層表面に適宜の手段によりアミノ基を設けておくことで、カルボキシル基との脱水縮合によりペプチド結合（－ＣＯＮＨ－）が形成され、これによりハイドロジェル層を固定化することが可能である。
　ハイドロジェル層を形成する手段は特に限定されず、適宜の手段により形成することが可能であり、例えば、ハイドロジェルを形成する組成物を含有した水溶液に基材を含浸する方法や、塗布による方法等、一般に用いられる方法により使用することができる。
　本発明において、ハイドロジェル層の上に形成されて、インプラントの埋入後に溶出して埋入部の周囲にカルシウムイオン等を供給する迅速溶解性のリン酸カルシウムの組成は、生体に対して有害でなく、水溶液等に対しての溶解速度が確保できるものであれば特に限定されないが、典型的には水酸アパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）、リン酸八カルシウム（Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ）、リン酸水素カルシウム２水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）や、それらの混合物が挙げられる。
　なお、括弧内の各組成は理想的なものであり、同様の構造を有するものであれば、それぞれの固溶体等も本発明におけるリン酸カルシウムの範囲に含まれる。
　上記のリン酸カルシウムをハイドロジェル層の上に析出させる手段としては、カルシウムイオン、リン酸イオン等を含む水溶液中にハイドロジェル層を設けたインプラント基材を浸漬し、目的組成のリン酸カルシウムが析出するようにイオン濃度、ｐＨ等の環境を適宜設定することで、平衡を保ちつつハイドロジェル層の上にリン酸カルシウムを析出させることができる。
　また、このリン酸カルシウムの析出の際の温度を低くすることで、析出するリン酸カルシウムの結晶度を低くすることであり、これによってリン酸カルシウムの水または体液に対する溶解速度を高めることが可能である。本願発明で好ましく使用される迅速溶解性のリン酸カルシウムとしては、典型的には５０℃以下の温度で水溶液中から析出したものにおいて結晶性が低く、インプラント材の埋入後に埋入部の周囲への溶解速度が高い点で好ましく用いられる。特に２０～４０℃の温度範囲で析出したリン酸カルシウムによれば、インプラント埋入部の周囲に良好にカルシウムイオンを供給できる点で好ましい。また、リン酸カルシウムの析出に使用する水溶液の成分にも依存するが、一般にリン酸カルシウムの析出温度が２０℃未満になると、インプラント材の製造時のリン酸カルシウムの析出速度が低下し、リン酸カルシウム層の形成に長時間が必要になる傾向が見られる。
　また、リン酸カルシウムの析出の際に、リン酸カルシウムの析出反応の平衡に関与するイオンなどをハイドロジェル層から供給する等の手段により、リン酸カルシウムの析出反応をハイドロジェル層の表面部で生じさせることがハイドロジェル層とリン酸カルシウム層との密着性を高められる点で望ましい。これは、ハイドロジェル層の表面部よりリン酸カルシウムの析出に関与するイオンを供給することで、ハイドロジェル層に捕捉された水相中においても一部のリン酸カルシウムの析出が生じて、ハイドロジェル層の分散質のネットワークとリン酸カルシウム間に機械的な絡み合い構造が生じるためと考えられる。また、ハイドロジェル層から供給されるイオンなどにリン酸カルシウムの析出を促進することで、リン酸カルシウムの析出反応を生じる場所がハイドロジェル層の表面部に限定されるため、より効率的にリン酸カルシウムの析出を行うことが可能である。
　ハイドロジェル層の表面部において選択的にリン酸カルシウムを析出させる手段の一例として、例えば、ハイドロジェル層の表面にウレアーゼを固定化し、このウレアーゼから発生するＯＨ-を利用してカルシウムイオン、リン酸イオン等を含む溶液で処理することでハイドロジェル層の表面にリン酸カルシウムを析出させる方法があげられる。
　ハイドロジェル層の表面に析出されるリン酸カルシウム層の厚さは一般的に１～５０μｍとすることが好ましく、更に好適には５～３０μｍの範囲にあることが好ましい。当該リン酸カルシウムはインプラント材の埋入後に溶解して、埋入部の周囲にカルシウムイオンを供給するものであるため、層の厚さが１μｍより薄いと骨芽細胞の増殖・分化・石灰化を促す効果に乏しくなり好ましくない。一方、５０μｍよりも厚いと、ゼラチン層から剥がれやすくなるので好ましくない。
　実施例において示すように、上記の工程によりインプラント材の表面に設けられる迅速溶解性のリン酸カルシウムは、インプラント材の埋入後に溶解して比較的短時間にインプラント材の埋入部の周囲のカルシウムイオン濃度をその飽和濃度に上昇させ、その後、当該リン酸カルシウムが消失するまでの一定期間、当該飽和濃度を維持する機能を有する。このため、インプラント材の表面に設けられるリン酸カルシウムの厚さは、インプラント埋入部周辺の骨再生がほぼ終了し、オッセオインテグレーションが形成され始める初期に消失する程度以下にすることが好ましい。飽和濃度の維持のために溶解するリン酸カルシウムの溶解速度や、飽和濃度を維持することが好ましい期間は、インプラント材が埋入される部分や目的に応じて変化するため、上記の工程によりハイドロジェル層上に析出されるリン酸カルシウムの厚さは機械的強度等により要求される範囲内において、インプラント材の目的等に応じて適宜決定されるべきである。
　本発明におけるインプラント材の基材としては、チタン、チタン合金、クロム等の金属や、アルミナ、ジルコニア、リン酸カルシウム（水酸アパタイト）などのセラミックス等、通常にインプラント材料として使用されるものが特に限定せず利用できるが、特にその表面部においては生体骨と良好なオッセオインテグレーションを形成可能な酸化チタン、水酸アパタイトなどの材質を有することが好ましい。
　また、本発明におけるハイドロジェル層やリン酸カルシウム層には、本発明の効果を阻害しない範囲で、インプラントの埋入部周辺の炎症を抑制する等の作用を示す薬剤を適宜混入することも可能である。
　本発明においては、上記基材の表面に所定のハイドロジェル層と迅速溶解性のリン酸カルシウム層が設けられることにより、生体に埋入された後に当該リン酸カルシウム層からのカルシウムイオンの供給により効果的にインプラント埋入部周辺の骨生成が促進され、オッセオインテグレーション生成までの期間が短縮される。また、所定期間後にハイドロジェル層と迅速溶解性のリン酸カルシウム層の両層が消失し、基材と生体骨間のオッセオインテグレーションが生成される。
　以下、本発明の具体的実施形態の一例について説明するが、本発明は当該実施形態に限定されるものではない。以下の実施形態においては、特に歯列欠損部の再建用のインプラント材として、基材としてチタン合金を使用する場合について説明する。この実施形態のインプラント材は、（１）基材とするチタン合金を用いたインプラント基材の表面処理と、（２）基材表面へのハイドロジェル層としてのゼラチンの固定化と、（３）このハイドロジェル層表面上へリン酸カルシウムを析出する工程により製造される。
＜インプラント基材の表面酸化＞
　本実施例においては、インプラント基材に用いるチタン合金の表面に酸化皮膜を形成してオッセオインテグレーションを形成し易くすると共に、ハイドロジェル層を良好に固定化するための前処理を行う。
　典型的には、純チタン（チタン合金）をインプラントの形状に加工を施した後に表面洗浄・脱脂を行って表面を清浄にしたものを、１～１５ｍｏｌ／Ｌの硝酸に浸し、１０～５０℃の温度で１～６０分間保持する。これにより表面が酸化チタンに酸化され、表面にＴｉ－ＯＨ基が現れる。この処理により、生体骨との親和性が高まり、オッセオインテグレーションの形成が容易になる。
　基材の表面を酸化して水酸基を導入する手段は上記に限定されず、その他、プラズマ処理や、アルカリ処理等、一般的に行われている方法を利用することができる。
＜ハイドロジェル層の形成＞
　ハイドロジェル層は、一般にハイドロジェル層の分散質となる成分とその架橋剤等を共に溶解させた水溶液中に上記の表面処理を行ったインプラント基材を浸漬することで、ハイドロジェルをインプラント基材の表面に析出させて形成される。
　その際に、ハイドロジェル層とインプラント基材表面との密着強度が充分でない場合には、その材質等に応じた手段によりその密着強度を高めることが好ましい。例えば、ハイドロジェル層としてゼラチンのようにカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）を有するものを使用する場合、公知の手段（R. Muller, J. Abke, E. Schnell, D. Scharnweber, R. Kujat,C. Englert, D. Taheri, M. Nerlich, P. Angele, Biomaterials, vol,27, p.4049-4068 (2006)）に従って、以下のような手段により予めインプラント基材表面にアミノ基（－ＮＨ２）を付与しておくことで、アミノ基とカルボキシル基を脱水縮合させてペプチド結合（－ＣＯＮＨ－）を形成することによって、化学結合を用いてハイドロジェル層をインプラント基材表面に固定化することができる。
　つまり、アミノアルキルトリアルコキシシラン等の一般名で表されるアミノ基を有するシランカップリング剤を１～５０重量％程度含むアルコール溶液を作成し、上記硝酸処理を施したインプラント基材を浸漬する。この状態で１０～４０℃の温度で１～４８時間保持することにより、インプラント基材（Ｔｉ）の表面の水酸基（－ＯＨ）とシランカップリング剤のアルコキシル基（Ｓｉ－ＯＲ、ＲはＣｎＨ２ｎ＋１で表されるアルキル基）とが（１）式のように縮合し、インプラント基材表面にアミノ基（－ＮＨ２）が結合される。
 （化１）
　  ３Ｔｉ－ＯＨ　＋　３（ＲＯ－）Ｓｉ－ＣｎＨ２ｎＮＨ２　
　　　→　３（Ｔｉ－Ｏ－）Ｓｉ－ＣｎＨ２ｎＮＨ２　＋　３ＲＯＨ　（１）
　上記反応に用いるシランカップリング剤としては、アミノプロピルトリエトキシシラン等の一般に入手可能なシランカップリング剤が使用できる。また、インプラント基材をアルコール溶液から取り出して、空気中で５０～１５０℃の温度で乾燥させることで、（１）式の反応をさらに進行させることができる。
　次に、ゼラチンの水溶液にカルボジイミドなどの架橋剤を溶かしたものに、上記でアミノ基を結合したインプラント基材を浸して、２０～５０℃の温度で６～７２時間保持する。この過程でインプラント基材表面のアミノ基とゼラチンのカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）が脱水縮合し、ペプチド結合（－ＣＯＮＨ－）することによって、ゼラチンをインプラント基材表面に固定化することができる。
　なお、上記ではハイドロジェル層であるゼラチン層とインプラント基材とを化学的に固定する手段を用いる場合について記載したが、ハイドロジェル層とインプラント基材との密着力が充分である場合には、格別の手段を用いる必要はない。
　上記工程によれば、１μｍ以下の厚さでインプラント基材（Ｔｉ）と化学的に結合したゼラチン層が得られる。ハイドロジェル層は、その上部に析出するリン酸カルシウムとインプラント基材のバインダー層となり、インプラントを体内に埋入した後で骨芽細胞の増殖の環境形成の役割を果たす一方で、インプラント基材上に過度に残留した場合にはオッセオインテグレーション形成の妨げになるため、必要以上に厚く設けることは望ましくない。
＜リン酸カルシウム層の形成＞
　上記インプラント基材表面に所定の厚さで設けたハイドロジェル層上にリン酸カルシウムを析出させる工程は、析出させようとするリン酸カルシウムの組成などに応じて所定の濃度でカルシウムイオンやリン酸イオン等を含有する水溶液中にインプラント基材を浸漬して行う。
　本願発明においては、ハイドロジェル層と析出するリン酸カルシウムとの密着性を向上するために、ハイドロジェル層の表面近傍でリン酸カルシウムを析出することが望ましい。ハイドロジェル層の表面近傍でリン酸カルシウムを析出させる方法は特に制限されないが、例えば、ハイドロジェル層を設けたインプラント基材をカルシウムイオン、又はリン酸イオンの一方のみを有する水溶液中に浸漬して、当該イオンをハイドロジェル層の表面に含侵させ、その後に他方のイオンを有する水溶液中に浸漬することで、両イオンを反応させてリン酸カルシウムを析出させる等の方法を用いることができる。また、ハイドロジェル層の表面に予めリン酸カルシウムの析出に関与するＯＨ-等のイオン種を含有させておいたものをカルシウムイオンやリン酸イオン等を含有する水溶液中に浸漬し、当該ＯＨ-等のイオン種の関与によりハイドロジェル層の表面で選択的にリン酸カルシウムを析出させてもよい。
　また、以下に説明する本願発明の実施例においては、尿素を加水分解してアンモニアを生じる酵素であるウレアーゼをハイドロジェル層の表面に固定化すると共に、カルシウムイオン、リン酸イオンと共に尿素を含む水溶液に浸漬することで、ハイドロジェル層の表面近傍でＯＨ-イオンを継続的に発生させ、このＯＨ-イオンの関与によってリン酸カルシウムをハイドロジェル層の表面近傍で析出させている。この方法によれば、カルシウムイオン等を含む水溶液に浸漬する時間を変えることにより、リン酸カルシウムの析出量を調整可能な点で好ましい。
　具体的には、ハイドロジェル層としてゼラチン等が固定化されたインプラント材を、ウレアーゼとカルボジイミドを溶かした水溶液に入れ、２０～５０℃の温度、好ましくは３０～４０℃の温度で６～７２時間保持する。この過程で、ゼラチン表面のカルボキシル基またはアミノ基と、ウレアーゼのアミノ基またはカルボキシル基が脱水縮合し、ゼラチン表面にウレアーゼを固定化することができる。
　次に、カルシウムイオン１～１００ｍｍｏｌ／Ｌ、リン酸イオン１～１００ｍｍｏｌ／Ｌ、尿素１０～１００ｍｍｏｌ／Ｌを含む水溶液に、先の工程で準備されたウレアーゼを固定化したインプラント材を浸し、２０～５０℃の温度で１５分から２４時間保持する。この過程で、ウレアーゼの作用により尿素がアンモニアに変わり、アンモニアはリン酸カルシウムをインプラントの表面に選択的に析出させる。
　リン酸カルシウム層の厚さは一般的に１～５０μｍの範囲にすることが好ましく、５～３０μｍであるのがより好ましい。リン酸カルシウム層の厚さは、１μｍより薄いと骨芽細胞の増殖・分化・石灰化を促す効果に乏しくなり、５０μｍよりも厚いと、ハイドロジェル層から剥がれやすくなるので好ましくない。このように、ハイドロジェル層及びリン酸カルシウム層の厚さには必ずしも高い均一性が求められるものではなく、ある程度の不均一を有するものであってもよい。
　上記の工程で析出するリン酸カルシウムは、析出温度を２０～５０℃の範囲とすることで非常に微細な結晶粒を有するものとなり、またその化学組成もカルシウムイオンの一部が水素イオンで置き換えられ、リン酸イオンや水酸基の一部が炭酸イオンで置き換えられているなど、自然の骨と同じように水や体液に対して速やかに溶解する性質を持つ。
　以下、本発明について具体的に実施した例について説明する。ただし、本発明は、以下の実施例に何ら限定されるものではない。
［実施例１］
　実施例１では、上記説明した方法でインプラント基材上に析出させたリン酸カルシウムが、迅速溶解性を示すものであることを確認した。
　インプラント基材には、直径４．０ｍｍ、厚さ２．０ｍｍの円盤状の純チタン基板（表面積：約０．４５ｃｍ２）を用いた。このチタン基材を１５ｍｏｌ／Ｌの濃硝酸に浸し、室温で１０分間保持して表面を酸化させた。表面酸化を行った純チタン基板を赤外線反射分光法で測定したところ、表面に－ＯＨ基が固定されていることが確認された。
　次に、アミノプロピルトリエトキシシラン５．０ｇをエタノール２５．０ｇに溶解した溶液に、上記の表面酸化したチタンを入れ、２５℃で２４時間保持した後に１２０℃で３０分間乾燥した。この状態で赤外線反射分光法を使用して測定したところ、基板表面にアミノ基が結合されていることが観察された。
　次いで、５０ｍＬのｐＨ５．８のリン酸緩衝溶液（ＫＨ２ＰＯ４　０．０５ｍｏｌ／Ｌ、ＮａＯＨ　０．００３６ｍｏｌ／Ｌ）に、水溶性カルボジイミド０．１５ｇ、ゼラチン（ゼライス株式会社製、ＲＭ－１００Ｂ）０．０１ｇを溶解し、これにアミノ基を結合したチタンを浸し、３７℃で２４時間保持してチタン表面に０．５μｍ程度の厚みでゼラチンを固定化した。
　次に、ウレアーゼ（関東化学株式会社。タチナタ豆由来、５０００Ｕ／ｇ）を０．０３０ｇとカルボジイミド０．１５０ｇをｐＨ５．８のリン酸緩衝溶液５０ｍＬに溶かした水溶液に、ゼラチンを固定化したチタン基板を入れ、約３７℃の温度で２４時間保持することで、ゼラチンの表面にウレアーゼを固定した。
　そして、リン酸カルシウムを析出させるために、硝酸カルシウム四水和物１０．０ｍｍｏｌ／Ｌ、リン酸二水素アンモニウム６．０ｍｍｏｌ／Ｌ、尿素１０．０ｍｍｏｌ／Ｌを含む水溶液に、先の工程で準備したウレアーゼ固定後のチタン基板を浸し、約３７℃の温度で３時間保持して約１０μｍの厚さのリン酸カルシウム層を析出させた。析出させたリン酸カルシウム層は、チタン基板の全面に略均一であり、剥離などは観察されなかった。
　上記によりチタン基板上に析出したリン酸カルシウム層をＸ線回折法で測定した結果を図３に示す。図３に示すように、回折角５°付近にリン酸八カルシウムに特有の回折線ピークａと、２６°～４０°の範囲に低結晶性の水酸アパタイトに特有の回折線ピークｃ、ｄ、ｅ、ｆが見られることから、リン酸カルシウム層はリン酸八カルシウムと低結晶性の水酸アパタイトの混合相であることが示された。これらはどちらも、高結晶性水酸アパタイトに比較して、水に対して迅速に溶解する性質をもつことが知られている。
　また、チタン基板上に析出したリン酸カルシウム層について赤外線吸収分光法で測定した結果を図４に示す。図４Ａのスペクトルに示すように、１４００～１６５０ｃｍ－１の範囲に炭酸イオンの特有の吸収が見られたことから、析出したリン酸カルシウムは、カルシウムの一部が水素イオンで置換され、リン酸イオンと水酸基の一部が炭酸イオンに置換された水酸アパタイトであることが推察された。なお、図４Ｂは比較のために高純度・高結晶性の市販水酸アパタイト粉末のスペクトルであり、ここには炭酸イオンに特有の吸収は見られない。
　上記でリン酸カルシウムを析出させたチタン基板を５０ｍＬの生理食塩水（ＮａＣｌ：０．９％水溶液）で室温に保ちながら３日間保持した。その際の、１～３日経過後における生理食塩水中のカルシウムイオン濃度を誘導結合プラズマ発光分光装置（ＩＣＰ）で測定した結果を図５に示す。
　図５に示すとおり、１日経過後には約１．０×１０－４ｍｏｌ／Ｌ程度の濃度のカルシウムイオンが生理食塩水に存在すると共に、３日経過後にも同様のカルシウムイオン濃度が観察された。また、３日経過後においてもチタン基板表面には未溶解のリン酸カルシウム層が存在していた。また、ｐＨ６．５の水に対する水酸アパタイトの飽和溶液におけるカルシウムイオン濃度は約１．０×１０－４ｍｏｌ／Ｌであることが知られており、上記測定されたカルシウムイオン濃度はこれに良く一致した。
　以上のことから、上記工程によりチタン基板（表面積：約０．４５ｃｍ２）上に析出させたリン酸カルシウムは、１日以下で５０ｍＬの生理食塩水に対して、その飽和濃度まで溶解可能な溶解速度を有する迅速溶解性のリン酸カルシウムであることが示された。
［実施例２］
　実施例２においては、形状が異なる以外は実施例１と同様の方法でチタン基板上にゼラチン層を介してリン酸カルシウムを析出させたものをインプラント材として、糖尿病ラットの頭蓋骨の欠損部分に埋設して他のインプラント材との経過の違いをインプラント埋入部周辺の骨生成等の組織変化から観察した。実施例２で使用した糖尿病ラットは、糖尿病を発症させることで骨形成能力を劣化させたラットである。
　実験は、８週齢の糖尿病ラットの頭蓋骨に硬膜を傷つけないように形成した直径４．３ｍｍの骨欠損部に各種のインプラント材を埋入して開口部を縫合し、インプラント材が完全に頭皮下にある状態で経過を観察し、インプラント材を埋入してから４週間後にラットを安楽死させ組織切片の観察を行った。
　使用したインプラント材は、実施例１と同様の方法で作成したゼラチン層と迅速溶解性のリン酸カルシウム層で被覆したチタン基板からなるもの（第１群）、第１群と同様のチタン基板に実施例１と同様の方法でゼラチン（０．５μｍ厚）のみを被覆したチタン基板からなるもの（第２群）、硝酸処理のみを行ったチタン基板からなるもの（第３群）であり、各群をそれぞれ３匹の糖尿病ラットの頭蓋骨に対して埋入してインプラント埋入部周辺の骨生成等の組織変化を観察した。
　図６には、上記各群のインプラント材を埋入して骨生成等を行ったラット頭蓋骨欠損部の組織切片写真を示す。それぞれ、図６（Ａ）が第１群、（Ｂ）第２群、（Ｃ）第３群のインプラント材を用いた場合を示す。なお、組織切片作製の際には、生体骨を破壊しないように応力をかけてインプラント材を骨との界面で機械的に分離することでインプラント材を摘出除去した。
　図６（Ａ）～（Ｃ）において、黒線で囲まれた部位が「新生骨５」、「新生血管６」、および「繊維状組織７」であって、インプラント材の埋入後に生成された組織である。
　ゼラチン層と迅速溶解性のリン酸カルシウム層で被覆したチタン基板をインプラント材とした場合（第１群）では、既存骨８とインプラント埋入部位９とのすき間に成熟した新生骨５が形成されると共に、当該新生骨の内部には新生血管６が存在し、良好な骨再生が生じたことが推察される。
　一方、リン酸カルシウム層を設けず、ゼラチン層のみで被覆を行った場合（第２群）では、既存骨とインプラント材の間に新生骨５の形成が見られるが、新生血管はまだ形成されていないなど、幼若な新生骨であることが推察された。また、被覆を行っていないチタン基板をインプラント材とした場合（第３群）では、既存骨とインプラント材とのすき間に新生骨の形成は全く見られず、繊維性組織７が形成されていることが観察される。
　以上のように、本発明によりハイドロジェル層を中間層として水溶液中から析出したリン酸カルシウムを被覆したインプラント材は、骨形成を促す機能を持つ医療用インプラントとして有効であることが示された。
　本発明の生体用インプラント材およびその製造方法によれば、インプラント基材との密着性を確保可能な皮膜の形成手段を提供することが可能である。そのため、欠損した骨等の空隙を埋めることができるなど、産業用として利用することができる。
　　１　インプラント材
　　２　インプラント基材
　　３　迅速溶解性のリン酸カルシウム層
　　４　ハイドロジェル層
　　５　新生骨
　　６　新生血管
　　７　繊維性組織
　　８　既存骨
　　９　インプラント埋入部位

Claims (9)

  1. 　所定の形状に成形されたインプラント基材に対してハイドロジェル層を設ける工程と、当該ハイドロジェル層の表面に水溶液中からリン酸カルシウム層を析出する工程とを有することを特徴とする生体用インプラント材の製造方法。
  2. 　前記ハイドロジェル層の最大厚みが１０μｍ以下とされることを特徴とする請求項１に記載の生体用インプラント材の製造方法。
  3. 　前記ハイドロジェル層の分散質の主成分として、生体に吸収可能なポリマーが用いられることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の生体用インプラント材の製造方法。
  4. 　前記ハイドロジェル層の分散質の主成分として、ゼラチン、又は、コラーゲン誘導体が用いられることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の生体用インプラント材の製造方法。
  5. 　前記リン酸カルシウム層は、５０℃以下の水溶液から析出されることを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の生体用インプラント材の製造方法。
  6. 　所定の形状を有するインプラント基材の表面部にハイドロジェル層と水溶液から析出されたリン酸カルシウム層とが設けられ、当該水溶液から析出されたリン酸カルシウム層が当該ハイドロジェル層の表面に析出されたものであることを特徴とする生体用インプラント材。
  7. 　前記ハイドロジェル層の最大厚みが１０μｍ以下であることを特徴とする請求項６に記載の生体用インプラント材。
  8. 　前記ハイドロジェル層の分散質の主成分が、生体が吸収可能なポリマーであることを特徴とする請求項６又は請求項７に記載の生体用インプラント材。
  9. 　前記ハイドロジェル層の分散質の主成分が、ゼラチン、又は、コラーゲン誘導体であることを特徴とする請求項６から８のいずれか一項に記載の生体用インプラント材。
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