TWI605838B - Metal medical complex surface treatment method - Google Patents

Description

金屬醫用復形物之表面處理方法

本發明係有關於一種金屬醫用復形物之表面處理方法，其係對金屬醫用復形物進行表面處理，使其表面形成一多孔氧化膜，並於多孔氧化膜之複數個火山孔型態孔洞內沉積一化合物之方法。

隨著網路資訊時代的來臨，訴說著科技一直持續在蓬勃發展，連帶各領域之研究、研發亦因科技所受惠而具有重大突破，進而改善人們的生活品質，甚至可以說是改變了人們的生活型態。生醫材料即為結合已知的科學知識與醫學研究，所創造出應用於創傷復形重建手術之醫療器材。

其中，生醫材料係指用於醫療器材中，預期與生物系統產生作用之非活性材料。其對人體進行修復病損組織、替換器官或取代受損部位以增進該受損部位執行之功能時，係會與人體之器官、組織、血液或體液有直接或間接上的接觸。因此理想的生醫材料在考量上應具備有良好的生物相容性質(biocompatibility)以及惰性(inert)，才能減少人體免疫系統出現免疫反應(發炎)或排斥現象(過敏)發生。亦即無論將生醫材料植入於人體內部或於人體外相結合，應為與人體不會引起藥理反應而設計之物質，方可避免造成人體不必要的負擔。

若以材料組成與性質來區分醫學臨床上的生醫材料，可以分為四大類:金屬與合金材料(metals and alloys)、陶瓷材料(ceramics)、高分子材料(polymers)與生物組織材料(biological materials)。其中以鈦為基材的金屬、合金材料具有高強度、抗腐蝕性、重量輕、無磁性、良好的生物相容性以及力學性能等特性，因而於生物醫療領域中受到高度的關注認同以及普遍使用；例如整形外科(顱、顏、齒、顎等創傷復形重建)、骨植入體、齒植入體等皆可見其廣泛應用。

根據近年來市場上調查所得之數據，可知悉相關癌症或車禍事故造成顱、顏、口腔等重大傷殘病例逐年增長，使得生醫材料運用於復形手術之比例大幅增加。現今顱、顏、齒、顎等創傷復形重建手術，多以自體骨、鈦網、PMMA或鈦網組合件等進行修復；其中使用自體骨做為復形物進行手術，雖然術後較無排斥之現象發生，然而修復後發現容易因為缺血時間過長，導致骨組織壞死；又，使用鈦網、PMMA或鈦網組合件等醫療器材進行修復，則容易因為該些器材本身之材質脆化問題而失去保護功能。且該些器材因外觀上不一定符合人體曲面形貌，在鎖固上除了增加貼附之困難度，於植入長時間後亦容易因骨釘應力集中而於周圍產生骨萎縮現象。骨骼如果因為負重不均就會有應力遮閉現象，即骨骼應力因植入物而減低所導致的骨質流失；另外因為鈦金屬醫用復形物本身為生物惰性金屬，無法與骨受損貼附處形成化學鍵合，其骨細胞貼附率(生物親和性)較差，且因缺乏骨細胞誘導能力，對於加速骨細胞分化，促進骨組織再生以及修復之效緩慢。

前段所揭之該些因素皆會造成金屬醫用復形物之貼附穩固性以及人體硬組織修復效能減低等情形發生。於此，遂有改質金屬復形物之表面，以增進與人體硬組織受損貼附處鍵合之穩固性(提升生物親和性)以及於金屬復形物之表面孔洞內持續釋放幫助人體硬組織癒合之生長因子至受損部位，用以促進人體硬組織中骨細胞之分化表現，誘導骨細胞再生並提升修復力之必要性。

本發明之主要目的，係提供一種金屬醫用復形物之表面處理方法，其係對金屬醫用復形物之表面進行微弧氧化處理以及電化學共沉積製程作業，使其表面形成一多孔氧化膜；其中多孔氧化膜之複數個孔洞內具有鈣離子、磷離子以及生長因子共沉積之一化合物。化合物係用以提升金屬醫用復形物與人體硬組織貼附處化學鍵合之穩固性，並促進人體硬組織受損部位中骨細胞之分化表現，誘導骨細胞再生以及修復之效果。

本發明之次要目的，係提供一種金屬醫用復形物之表面處理方法，其係應用多孔氧化膜之該些孔洞為火山孔型態，且該些孔洞之孔徑為0.5~10μm。藉由該些孔洞之設置有助於化合物沉積，並且長期持續釋放至人體硬組織受損部位，增加鍵合以及修復之效。

本發明之另一目的，係提供一種金屬醫用復形物之表面處理方法，其係應用鈣離子以及磷離子沉積於該些孔洞內之比例達1.67，近似於人體骨骼成分氫氧基磷灰石，可增加與人體硬組織貼附處化學鍵合之穩固性，具有較佳之生物親和性。

本發明之再一目的，係提供一種金屬醫用復形物之表面處理方法，其沉積於該些孔洞內之生長因子可持續釋放至人體硬組織受損之部位，以促進人體硬組織中骨細胞之分化表現，誘導骨細胞再生以及提升修復力之效。

為了達到上述所指稱之各目的與功效，本發明為一種金屬醫用復形物之表面處理方法，其係對金屬醫用復形物之表面進行一微弧氧化處理，使其表面因微弧放電現象而形成一具複數個火山孔型態之多孔氧化膜，以完成金屬醫用復形物之第一道表面處理。接續再進行一電化學共沉積製程，使多孔氧化膜之該些孔洞內沉積一化合物，以完成金屬醫用復形物之第二道表面處理；其中化合物包含鈣離子、磷離子以及生長因子。藉由鈣離子以及磷離子之釋放提升金屬醫用復形物與人體硬組織貼附處化學鍵合之穩固性(具有較佳之生物親和性)，以及持續釋放幫助人體硬組織受損部位癒合之生長因子，以促進人體硬組織中骨細胞分化之表現，誘導骨細胞再生以及修復之效果。

10‧‧‧金屬醫用復形物
102‧‧‧多孔氧化膜
104‧‧‧孔洞
106‧‧‧新生骨
30‧‧‧電解裝置
302‧‧‧電解液
50‧‧‧電源裝置
502‧‧‧陽極
504‧‧‧陰極
S1‧‧‧步驟
S2‧‧‧步驟
S3‧‧‧步驟
S4‧‧‧步驟
S5‧‧‧步驟

第一圖:其為本發明一較佳實施例之金屬醫用復形物之表面處理方法之流程方塊圖；
第二圖:其為本發明一較佳實施例之前處理作業流程方塊圖；
第三A圖:其為本發明一較佳實施例之未經處理之金屬醫用復形物表面示意圖；
第三B圖:其為本發明一較佳實施例之金屬醫用復形物之第一道表面處理完成示意圖；
第四A圖:其為本發明一較佳實施例之多孔氧化膜未沉積化合物之表面示意圖；
第四B圖:其為本發明一較佳實施例之多孔氧化膜沉積化合物之表面示意圖；
第四C圖:其為本發明一較佳實施例之多孔氧化膜沉積化合物之截面圖；
第五圖:其為本發明一較佳實施例之電化學共沉積製程示意圖；
第六圖:其為本發明一較佳實施例之ICP檢測數據圖；
第七圖:其為本發明一較佳實施例之BMP-2檢測數據圖；以及
第八圖:其為本發明一較佳實施例之骨組織再生剖視圖。

為使對本發明之特徵及所達成之功效有更進一步之瞭解與認識，謹佐以較佳之實施例及配合詳細之說明，說明如後：

參閱第一圖，其為本發明一較佳實施例之金屬醫用復形物之表面處理方法之流程方塊圖；如圖所示，本發明之金屬醫用復形物之表面處理方法，其係包含以下步驟：
步驟S1：提供一金屬醫用復形物，並進行一微弧氧化處理，使該金屬醫用復形物之表面因微弧放電現象而形成一多孔氧化膜，該多孔氧化膜具有複數個火山孔型態之孔洞；以及
步驟S2：進行一電化學共沉積製程，使該多孔氧化膜之該些孔洞內沉積一化合物，該化合物包含鈣離子、磷離子以及生長因子。

基於上述步驟中之金屬醫用復形物係由3D列印、CNC或鑄造加工製成，該些方式製成之金屬醫用復形物可根據人體硬組織中之任意受損部位，進行加工適配而可穩固貼附於具幾何形貌之受損處。另外金屬醫用復形物為鈦、鈦合金、Ti₆ Al₄ V、TiNi或Ti₁₅ Mo材質。係因以鈦為基材的金屬、合金材料具有高強度、抗腐蝕性、重量輕、無磁性、良好的生物相容性以及力學性能等特性。故鈦作為一不會與人體接觸而產生藥理反應之生物惰性金屬，可以減少人體免疫系統出現免疫反應(發炎)或排斥現象(過敏)發生，避免造成人體不必要的負擔。

請同時參閱第二圖，其為本發明一較佳實施例之前處理作業流程方塊圖；如圖所示，本發明之金屬醫用復形物進行表面改質處理之前，係先進行一前處理作業，其係包含以下步驟:
步驟S1：提供一酸液，浸置該金屬醫用復形物5分鐘，以去除該金屬醫用復形物之表面氧化層；
步驟S2：提供一純水，震洗該金屬醫用復形物5分鐘，以清洗該金屬醫用復形物之表面酸液；
步驟S3：提供一丙酮，震洗該金屬醫用復形物5分鐘，以去除該金屬醫用復形物之表面油脂；
步驟S4：接續以該純水震洗該金屬醫用復形物5分鐘，以清洗該金屬醫用復形物之表面丙酮；以及
步驟S5：提供一酒精，震洗該金屬醫用復形物5分鐘後烘乾。

利用前處理作業去除金屬醫用復形物表面殘留之氧化層、油脂以及雜質等，係有助於後續進行金屬醫用復形物之表面改質作業，使表面殘留之該些物質不會影響表面改質後之品質。

復參閱第一圖，並一併參閱第三A圖以及第三B圖，其為本發明一較佳實施例之未經處理之金屬醫用復形物表面示意圖以及金屬醫用復形物之第一道表面處理完成示意圖；在一般環境下，金屬醫用復形物因處於含氧環境中會自發性地形成一氧化膜層，此氧化膜層係作為金屬醫用復形物與人體硬組織鍵合之樞紐。然而若只依靠此氧化膜層係無法與人體硬組織形成穩固鍵合，並有可能造成金屬醫用復形物脫落之情事發生。因此現今針對生醫復形材料大多會對其進行表面改質處理，微弧氧化即為其中一種對金屬醫用復形物進行表面處理，以形成多孔氧化膜之方法。

首先，第三A圖係為在電子顯微鏡(SEM)下觀察得知之金屬醫用復形物未經處理之表面示意圖，若將金屬醫用復形物不經過任何處理而直接貼附於人體硬組織受損部位，係經由骨釘給予固定。然而利用骨釘進行鎖固金屬醫用復形物，除了容易使貼附處因骨釘植入應力而造成周圍部位有骨質疏鬆之疑慮。並且金屬醫用復形物為一生物惰性金屬，其與人體硬組織貼附處亦會妨礙骨骼生長，減少修復效果。

為了使金屬醫用復形物之表面形成多孔氧化膜(如第三B圖所示)，係將金屬醫用復形物進行微弧氧化處理。於電解過程中，金屬醫用復形物之表面先於電解液中形成一層氧化膜，並透過解離之帶電離子對氧化膜反覆擊穿而產生微弧放電現象。迫使金屬醫用復形物與電解液相互作用而於氧化膜發生熔化，進而產生如火山孔型態之孔洞，一直至金屬醫用復形物之表面形成多孔氧化膜，即完成金屬醫用復形物之第一道表面處理；較佳地，形成多孔氧化膜之鍍液為H₂ SO₄ 、H₃ PO₄ 以及NaOH混和之溶液。其中H₂ SO₄ 可提供酸性環境，有利微弧氧化膜生成，H₃ PO₄ 可提高導電力，提升電流密度，降低反應電位，且能於氧化膜中沉積P，而NaOH則是最終調整pH值所使用；較佳地，微弧氧化處理之電壓為150~250V，時間為20~300sec。該些孔洞之孔徑為0.5~10μm。

繼續參閱第一圖，並一併參閱第四A圖、第四B圖以及第四C圖，其為本發明一較佳實施例之多孔氧化膜未沉積化合物之表面示意圖、多孔氧化膜沉積化合物之表面示意圖以及多孔氧化膜沉積化合物之截面圖；將微弧氧化完成之金屬醫用復形物利用去離子水進行沖洗，以移除殘留鍍液。完成後之多孔氧化膜如第四A圖所示，金屬醫用復形物之表面係遍佈火山孔型態之複數個孔洞。該些孔洞可透過電化學共沉積製程沉積幫助人體硬組織受損部位修復之化合物，因而增加金屬醫用復形物與人體硬組織貼附處之生物親和性，並且達到長時間持續釋放至受損部位，促進骨細胞分化之表現，以誘導骨細胞再生以及提升修復之效。

參閱第五圖，其為本發明一較佳實施例之電化學共沉積製程示意圖；如圖所示，本發明對金屬醫用復形物10進行電化學共沉積製程時，係將金屬醫用復形物10浸置於具一電解液302之一電解裝置30中，並連接一陰極504而與一陽極502相對。藉由一電源裝置50對陽極502以及陰極504通電使鈣(Ca)離子、磷(P)離子以及生長因子(BMP-2)解離共沉積於多孔氧化膜102之該些孔洞104內。沉積完成之型態如第四B圖以及第四C圖所示，該些孔洞104內係已遍佈鈣(Ca)離子、磷(P)離子以及生長因子(BMP-2)共沉積組成之化合物；其中電化學共沉積製程浸置金屬醫用復形物10之反應時間為20~60分鐘，以此參數設定進行製程即可使化合物於孔洞104內沉積飽和。製程完成後可將金屬醫用復形物10存放於冷卻溫度介於-5~5℃之設備裡，以維持化合物之生物活性。因為化合物中之鈣(Ca)離子、磷(P)離子以及生長因子(BMP-2)如果暴露在一般環境中，容易受到各種因素影響而失去活性；較佳地，鈣離子為CaCl₂ 、Ca(ClO₃ )₂ 、Ca(NO₃ )₂ 、Ca₃ (PO₄ )₂ 或Ca₃ P₂ ，濃度範圍為0.03~0.08M；磷離子為NaH₂ PO₄ 、NH₄ H₂ PO₄ 、Na₃ PO₄ 或KH₂ PO₄ ，濃度範圍為0.02~0.06M；生長因子為TNF-α、TGF-α、TGF-β、BMP-2、PDGF、FGF、Simvastatin或VEGF，濃度範圍為100~1000ng/ml。

參閱第六圖，其為本發明一較佳實施例之ICP檢測數據圖；如圖所示，本發明將表面處理完成之金屬醫用復形物之試片，經由浸泡一純水並以一感應耦合電漿(ICP)設備量測純水中鈣離子以及磷離子之比例含量，可以發現到含量達1.67±0.02，且釋放期間之效果持續達兩周以上。將表面處理完成之金屬醫用復形物貼附於人體硬組織中受損之部位，因為於多孔氧化膜之該些孔洞內沉積之鈣離子以及磷離子之含量比例達1.67，近似於人體骨骼成分氫氧基磷灰石之結構。因此係有利於金屬醫用復形物與人體硬組織貼附處之骨細胞進行化學鍵合，促進骨細胞於表面生長，而具有較佳之生物親和性，進而提升金屬醫用復形物與人體硬組織之穩固貼附性。

參閱第七圖，其為本發明一較佳實施例之BMP-2檢測數據圖；如圖所示，本發明將表面處理完成之鈦金屬醫用復形物之試片，經由浸置於人工模擬體液(PBS:磷酸鹽緩衝溶液)1~28天觀察生長因子(BMP-2)之釋放表現。當試片浸泡第10天時生長因子(BMP-2)釋放達152.37ng/ml，而當將試片持續浸泡至第28天時，仍有167.72 ng/ml之釋放表現。依此檢測數據可以發現將生長因子(BMP-2)沉積於火山孔型態之孔洞內，可以達到長時間釋放，促進骨細胞分化、礦化之最佳濃度150 ng/ml以上。

參閱第八圖，並一併參閱第六圖以及第七圖，其為本發明一較佳實施例之骨組織再生剖視圖；如圖所示，將金屬醫用復形物之試片植入於一實驗體中，觀察化合物中之鈣離子、磷離子以及生長因子持續釋放至受損部位之情形，可以發現到新生骨106已長滿多孔氧化膜102之孔洞104，並溢出於試片整體外。依此表現知悉鈣離子以及磷離子之釋放可增加金屬醫用復形物與人體硬組織貼附處形成良好之化學鍵合，具有較佳之生物親和性；生長因子持續釋放至受損部位，可以促進骨細胞分化、誘導骨細胞再生以及提升受損部位修復能力之效果。

另外，本發明之金屬醫用復形物可運用於大範圍之骨缺損修復，其係有別於將金屬醫用復形物進行一化學沉積製程，而於表面形成一磷酸鈣塗層之方法。此處理方法係無生長因子參與其中，因此無法提升骨缺損部位修復之效果；另有將生長因子包覆於載體(顆粒、微球)中，透過靜電吸附的方式結合於金屬醫用復形物之表面。雖然利用此方法可以將生長因子緩釋至骨缺損部位，然而金屬醫用復形物與骨缺損部位之鍵合性差，容易有貼附不穩固、脫落之虞。

本發明金屬醫用復形物之表面透過微弧氧化以及電化學共沉積製程作業形成之複數個火山孔型態孔洞，即可針對大範圍之骨缺損部位，於貼附處進行化學鍵合以增加生物親和性，提高貼附穩固性。同時沉積於該些孔洞內之生長因子可長時間持續釋放至骨缺損部位，達到促進大範圍骨缺損部位之骨細胞分化，誘導骨細胞再生，加速進行修復之效果。

由上述具體實施例可得知本發明所揭示之金屬醫用復形物之表面處理方法，其係透過微弧氧化處理以及電化學共沉積製程進行表面改質作業，使金屬醫用復形物之表面具有一多孔氧化膜，同時於多孔氧化膜之複數個火山孔型態孔洞內沉積幫助人體硬組織鍵合以及修復之化合物；其中化合物中之鈣離子以及磷離子沉積於該些孔洞內之比例達1.67，近似於人體骨骼成分氫氧基磷灰石之化學組成與晶體結構。該些離子釋放後係可增加金屬醫用復形物與人體硬組織受損貼附處進行化學鍵合，具有較佳之生物親和性，以提升貼附之穩固性。另外依檢測方式可知悉將生長因子沉積於具火山孔型態之孔洞內，係有利於長期持續釋放至人體硬組織受損部位，促進骨細胞分化、誘導骨細胞再生以提升修復力之效果。

上揭實施例僅用於說明，並非用以限定本發明，本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準，任何熟知此項技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內所作之任何變化與修改，均屬於本發明之保護範圍。

S1‧‧‧步驟

S2‧‧‧步驟

Claims (11)

1. 一種金屬醫用復形物之表面處理方法，其係包含以下步驟：提供一金屬醫用復形物，並在一電解液中進行一微弧氧化處理，使該金屬醫用復形物之表面因微弧放電現象而形成一多孔氧化膜，該多孔氧化膜具有複數個火山孔型態之孔洞；以及在另一電解液中進行一電化學共沉積製程，使該多孔氧化膜之該些孔洞內沉積一化合物，該化合物包含鈣離子、磷離子以及生長因子。
2. 如申請專利範圍第1項所述之金屬醫用復形物之表面處理方法，其中該金屬醫用復形物之材質為鈦、鈦合金、Ti₆Al₄V、TiNi或Ti₁₅Mo。
3. 如申請專利範圍第1項所述之金屬醫用復形物之表面處理方法，其中進行該微弧氧化處理之電壓為150~250V，時間為20~300sec。
4. 如申請專利範圍第1項所述之金屬醫用復形物之表面處理方法，其中形成該多孔氧化膜之該電解液為H₂SO₄、H₃PO₄以及NaOH混和之溶液。
5. 如申請專利範圍第4項所述之金屬醫用復形物之表面處理方法，其中該些孔洞之孔徑為0.5~10μm。
6. 如申請專利範圍第1項所述之金屬醫用復形物之表面處理方法，其中鈣離子為CaCl₂、Ca(ClO₃)₂、Ca(NO₃)₂、Ca₃(PO₄)₂或Ca₃P₂，濃度範圍為0.03~0.08M。
7. 如申請專利範圍第1項所述之金屬醫用復形物之表面處理方法，其中磷離子為NaH₂PO₄、NH₄H₂PO₄、Na₃PO₄或KH₂PO₄，濃度範圍為0.02~0.06M。
8. 如申請專利範圍第6或7項所述之金屬醫用復形物之表面處理方法，其中鈣離子以及磷離子沉積於該些孔洞內之比例達1.67。
9. 如申請專利範圍第1項所述之金屬醫用復形物之表面處理方法，其中該生長因子為TNF-α、TGF-α、TGF-β、BMP-2、PDGF、FGF、Simvastatin或VEGF，濃度範圍為100~1000ng/ml。
10. 如申請專利範圍第1項所述之金屬醫用復形物之表面處理方法，其中該電化學共沉積製程浸置該金屬醫用復形物之反應時間為20~60分鐘。
11. 如申請專利範圍第1項所述之金屬醫用復形物之表面處理方法，其中該電化學 共沉積製程完成後，存放該金屬醫用復形物之冷卻溫度為-5~5℃。