ES2341163B1 - Composiciones inmunoestimulantes. - Google Patents
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Abstract
Composiciones inmunoestimulantes.
La presente invención se refiere a composiciones
que
comprenden nucleobases y/o fuentes de nucleobases y polisacáridos de paredes celulares de hongos, levaduras o bacterias. Preferentemente, las composiciones comprenden Nucleoforce® o Nucleoforce® Dogs y AHCC®. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento o prevención de la inmunosupresión, de la toxicidad derivada de tratamientos quimioterápicos o radioterápicos, de una enfermedad del sistema inmune, del cáncer o de una infección; así como también son útiles en la estimulación de la función inmune en un mamífero, incluido el hombre.
comprenden nucleobases y/o fuentes de nucleobases y polisacáridos de paredes celulares de hongos, levaduras o bacterias. Preferentemente, las composiciones comprenden Nucleoforce® o Nucleoforce® Dogs y AHCC®. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento o prevención de la inmunosupresión, de la toxicidad derivada de tratamientos quimioterápicos o radioterápicos, de una enfermedad del sistema inmune, del cáncer o de una infección; así como también son útiles en la estimulación de la función inmune en un mamífero, incluido el hombre.
Description
Composiciones inmunoestimulantes.
La presente invención se refiere a una nueva
composición, más específicamente a una nueva composición
inmunoestimulante. De igual modo, la presente invención se refiere
al procedimiento de preparación de la composición, así como a su
utilización.
Es conocido que las intervenciones nutricionales
(nutrición enteral o parenteral) a pacientes críticos permiten
revertir los estados catabólicos y estimular el anabolismo, lo cual
repercute en una mejor recuperación y en un aumento de la tasa de
supervivencia.
Un paciente en estado crítico es aquel que, por
ejemplo, está sometido a tratamientos quimioterápicos, que sufre
septicemias generalizadas, infecciones víricas, cirugía, quemaduras,
traumas, cáncer, tratamientos inmunosupresores, malnutrición o en
general cualquier situación que requiera un periodo de
hospitalización prolongado. Todas estas situaciones clínicas cursan
con una reducción en la capacidad de la respuesta inmunitaria, lo
cual a su vez predispone a sufrir infecciones oportunistas,
complicaciones postquirúrgicas o ciertas toxicidades asociadas, por
ejemplo, a la quimioterapia y radioterapia, retrasando la
recuperación y reduciendo la probabilidad de superviven-
cia.
cia.
Los nucleótidos son compuestos intracelulares de
bajo peso molecular que desempeñan un papel en prácticamente todos
los procesos bioquímicos. Están presentes de forma natural en los
alimentos aunque en cantidades limitadas (<400 mg/100 g). Los
tejidos que presentan tasas elevadas de proliferación celular, como
son los del sistema inmunitario o el intestino son incapaces de
cubrir sus necesidades de nucleótidos exclusivamente utilizando la
síntesis de novo, de forma que utilizan preferentemente la vía de
recuperación de nucleótidos de la dieta. Se ha descrito que en
situaciones de estrés inmunitario (pacientes en situaciones
críticas) la suplementación dietética con formulaciones de
nucleótidos es esencial para mantener la respuesta humoral y celular
del sistema inmunitario (A. Gil, European Journal of Clinical
Nutrition, 56 suppl 3, S1-S4 (2002)). En
concreto se ha demostrado que la suplementación con nucleótidos
exógenos estimula la proliferación de células linfoides y la
respuesta linfoproliferativa a aloantígenos y mitógenos. Además,
dicha suplementación contribuye a la respuesta de los linfocitos T,
incrementa la respuesta de hipersensibilidad cutánea retardada,
aumenta el rechazo de injertos, revierte la inmunosupresión
asociada a la malnutrición, incrementa la resistencia a ciertas
infecciones, regula la cantidad de células "natural killer"
(NK) y macrófagos, y promueve la síntesis de inmunoglobulinas (J.
Maldonado et al, Early Human Development, 65
Suppl., S69-S74 (2001)).
Se ha ensayado la suplementación con nucleótidos
en ensayos clínicos randomizados (ECR) realizados en pacientes
críticos. El meta-análisis de 13 ensayos ha
concluido que la suplementación no tiene efecto sobre la mortalidad,
pero reduce significativamente la incidencia de infecciones y el
periodo de hospitalización (R.J. Beale et al., Crit. Care
Med., 27, 799-805 (1999)).
Por otro lado, diversos estudios han demostrado
que la suplementación dietética con ciertos polisacáridos de paredes
celulares de hongos, levaduras o bacterias (sobre todo
\alpha-glucanos y
\beta-glucanos) ejerce un efecto positivo sobre la
respuesta inmunitaria.
Los \beta-glucanos son un
grupo heterogéneo de polímeros de glucosa estudiados durante los
últimos años por sus efectos biológicos en mamíferos. Se ha descrito
que los \beta-glucanos actúan como activadores del
sistema inmunitario y como modificadores de la respuesta celular. La
unión de los \beta-glucanos a sus receptores
intestinales específicos resulta en una modulación en la expresión
de citoquinas, factores de transcripción y factores de crecimiento
que regulan la respuesta inmune. Esta regulación se ha mostrado
beneficiosa para paliar la inmunosupresión y evitar la hematopoyesis
asociada a la quimioterapia y radioterápia. Además, se ha demostrado
que los \beta-glucanos confieren cierta actividad
anticarcinogénica, previniendo la oncogénesis y las metástasis (D.
Akramiené et al., Medicina (Kaunas),
43(8), 597-606 (2007)).
A su vez, los \alpha-glucanos
son un grupo de polímeros de glucosa unidos por enlaces \alpha
(1-4) y/o \alpha (1-6). Un ejemplo
de la obtención de estos compuestos a partir de un extracto de
Lentinus edodes, hongo de la familia de los basidiomicetos se
describe en el documento de patente EP733647 (también en US5756318).
Las investigaciones realizadas durante los últimos diez años en
humanos y animales han demostrado que la suplementación oral con
estos polisacáridos tiene un efecto inmunomodulador. En modelo
animal se ha descrito que incrementan los niveles de TNF\alpha, lo
cual reduce significativamente el tamaño de tumores metastásicos en
ratas. A su vez, previenen la hepatotoxicidad inducida por
tetracloruro de carbono y protegen frente a la alopecia en ratas
tratadas con citosina arabinósida (utilizada en quimioterapia). En
estudios realizados en humanos se ha demostrado que la
suplementación oral con estos polisacáridos reduce la recurrencia de
carcinoma hepatocelular y en general los efectos secundarios
asociados al tratamiento quimioterápico (E.L. Spierings et
al., J Nutr Sci Vitaminol, 53,
536-539 (2007).
Existen documentos en los que se describe la
utilización combinada de nucleótidos con otros nutrientes para
paliar la inmunosupresión en pacientes críticos. Por ejemplo, en la
solicitud de patente EP367724 (también en US5231085) se describe la
combinación de nucleótidos con arginina y ácidos grasos
poliinsaturados para mejorar la respuesta inmune en humanos.
A pesar de que tanto los nucleótidos como los
extractos ricos en polisacáridos de paredes celulares de hongos,
levaduras o bacterias administrados por sí solos confieren cierto
nivel de inmunoestimulación o de reducción de la inmunosupresión
asociada a los estados críticos, hasta el momento, no se ha
encontrado descrita ni sugerida la combinación de una nucleobase o
de una fuente de nucleobases (por ejemplo, nucleótidos, nucleósidos,
ARN o ADN) con un polisacárido de paredes celulares de hongos,
levaduras o bacterias. Tampoco se ha encontrado descrito el efecto
de dicha combinación sobre la respuesta inmune.
Inesperadamente, ahora se ha observado que la
combinación de una nucleobase o una fuente de nucleobases con un
polisacárido de paredes celulares de hongos, levaduras o bacterias
presenta un efecto mejorado en diversos parámetros, en comparación
con el efecto de cada componente por separado. También se ha
observado que dicha combinación presenta un efecto sinérgico.
\vskip1.000000\baselineskip
Así pues, la presente invención se refiere a una
composición que comprende:
- -
- un componente a) que comprende una nucleobase y/o una fuente de nucleobases; y
- -
- un componente b) que comprende un polisacárido de paredes celulares de hongos, levaduras o bacterias.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida de la invención, la
composición comprende, en una dosis unitaria:
- -
- un componente a) que comprende de 15 mg a 3.000 mg de una nucleobase y/o una fuente de nucleobases; y
- -
- un componente b) que comprende de 15 mg a 3.000 mg de un polisacárido de paredes celulares de hongos, levaduras o bacterias.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, las composiciones se formularán
para permitir que una dosis unitaria comprenda de 30 mg a 2.100 mg,
más preferentemente de 150 mg a 750 mg de una nucleobase y/o una
fuente de nucleobases.
También preferentemente, las composiciones se
formularán para permitir que una dosis unitaria comprenda de 30 mg a
2.100 mg, más preferentemente de 150 mg a 750 mg de un polisacárido
de paredes celulares de hongos, levaduras o bacterias.
En otra realización de la invención, la fuente
de nucleobases se selecciona entre el grupo formado por nucleósidos,
nucleótidos, ARN y ADN.
En otra realización de la invención, el
polisacárido es un \alpha-glucano o un
\beta-glucano, preferentemente el polisacárido
\alpha-glucano es un
\alpha-1,4-glucano o un derivado
acetilado del mismo.
En otra realización de la invención, la relación
en peso entre el componente a) y el componente b) está comprendida
entre 25:75 y 75:25, más preferentemente la relación en peso entre
el componente a) y el componente b) es 50:50.
En otra realización de la invención, el
componente a) además comprende glutamina.
En una realización particular, la composición de
la invención es una composición inmunoestimulante.
En otra realización particular, la composición
de la invención es una composición farmacéutica.
En otra realización particular, la composición
de la invención es una composición dietética.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para preparar una composición definida anteriormente,
que comprende mezclar en estado sólido los componentes a) y b),
preferentemente, por dosis unitaria, el peso del componente a) está
comprendido entre 15 mg y 3.000 mg y el peso del componente b) está
comprendido entre 15 mg y 3.000 mg.
En una realización preferida, por dosis
unitaria, el peso del componente a) está comprendido entre 1 mg y 60
mg por Kg de peso corporal de un mamífero, incluido el hombre, y el
peso del componente b) está comprendido entre 1 mg y 60 mg por Kg de
peso corporal de un mamífero, incluido el hombre.
La presente invención también se refiere al uso
de una composición definida anteriormente, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento, prevención o profilaxis de la
inmunosupresión en un mamífero, incluido el hombre.
En una realización preferida de la invención, la
inmunosupresión está asociada a cáncer, cirugía, sepsis, trauma,
quemaduras, tratamiento inmunosupresor, malnutrición o a una
infección. En otra realización preferida, la inmunosupresión está
asociada a tratamientos de quimioterapia o de radioterapia.
La presente invención también se refiere al uso
de una composición definida anteriormente, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento, prevención o profilaxis de la
toxicidad derivada de tratamientos quimioterápicos o radioterápicos
en un mamífero, incluido el hombre, preferentemente la toxicidad se
selecciona entre el grupo formado por toxicidad hematológica,
digestiva, renal, vesical, cardíaca, respiratoria, neurológica,
cutánea y hepática.
La presente invención también se refiere al uso
de una composición definida anteriormente, para la preparación de un
medicamento para estimular la función inmune en un mamífero,
incluido el hombre.
La presente invención también se refiere al uso
de una composición definida anteriormente, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento, prevención o profilaxis de una
enfermedad del sistema inmune en un mamífero, incluido el hombre.
Preferentemente la enfermedad del sistema inmune se selecciona entre
en grupo que consiste en artritis reumatoide, lupus eritematoso,
enfermedad de Graves, síndrome de Reiter y síndrome de Sjogren.
La presente invención también se refiere al uso
de una composición definida anteriormente, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento, prevención o profilaxis del cáncer
en un mamífero, incluido el hombre.
La presente invención también se refiere al uso
de una composición definida anteriormente, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento, prevención o profilaxis de una
infección en un mamífero, incluido el hombre, preferentemente la
infección se selecciona entre infección vírica, fúngica, bacteriana
y parásita.
En una realización preferida, el medicamento que
se administra comprende de 1 mg a 60 mg por Kg de peso corporal del
mamífero, incluido el hombre, del componente a) y de 1 mg a 60 mg
por Kg de peso corporal del mamífero, incluido el hombre, del
componente b) de la composición definida anteriormente.
En otra realización preferida, el medicamento es
para la administración por vía enteral o parenteral.
La presente invención también se refiere al uso
de una composición definida anteriormente, en un procedimiento de
preparación de una composición dietética para la estimulación de la
inmunofunción del cuerpo humano o de cualquier otro mamífero.
Preferentemente la composición dietética comprende de 1 mg a 60 mg
por Kg de peso corporal del mamífero, incluido el hombre, del
componente a) y de 1 mg a 60 mg por Kg de peso corporal del
mamífero, incluido el hombre, del componente b) de la composición
definida anteriormente.
En una realización preferida el mamífero se
selecciona entre el grupo formado por hombre, perro, gato, caballo,
vaca, cerdo, lechón, oveja y pollo. De entre ellos, el mamífero más
preferido es el perro.
La presente invención también se refiere a una
composición definida anteriormente, para su uso en el tratamiento,
prevención o profilaxis en un mamífero, incluido el hombre, de la
inmunosupresión, de la toxicidad derivada de tratamientos
quimioterápicos o radioterápicos, de una enfermedad del sistema
inmune, del cáncer o de una infección; así como para su uso en la
estimulación de la función inmune en un mamífero, incluido el
hombre.
En la presente invención, por unidad de dosis
única se entenderá una dosis diaria o bien una dosis que se puede
administrar más de una vez al día.
Las nucleobases o bases nucleicas son compuestos
orgánicos cíclicos que incluyen dos o más átomos de nitrógeno. Son
parte fundamental de los nucleósidos, nucleótidos, y ácidos
nucleicos. Las nucleobases más preferidas que forman parte de las
composiciones de la presente invención son las bases púricas
(adenina y guadina) y las bases pirimidínicas (citosina, timina y
uracilo).
El término "fuente de nucleobases" se
refiere a nucleósidos, nucleótidos, ARN (ácido ribonucleico), ADN
(ácido desoxirribonucleico) o equivalentes.
El componente a) de las composiciones de la
invención comprende nucleobases en forma libre y/o una fuente de
nucleobases, por ejemplo, nucleósidos, nucleótidos, ADN, ARN o
mezclas de los mismos.
Los nucleósidos incluyen nucleósidos de ribosa
como adenosina, guanosina, uridina y citidina y de desoxiribosa como
desoxiadenosina, desoxiguanosina, desoxiuridina y
desoxicitidina.
Los nucleótidos incluyen esteres fosfato de los
nucleósidos, como los monofosfatos de adenosina (AMP), guanosina
(GMP), uridina (UMP), citidina (CMP), desoxitimidina (dTMP) y
desoxicitidina (dCMP), así como los di- y
tri-fosfatos de los nucleósidos como UDP y UTP.
El origen de la fuente de nucleobases es
preferentemente levaduras, aunque también pueden emplearse productos
cárnicos o similares.
Así, por ejemplo, los productos Nucleoforce®,
Nucleoforce® Dogs y Nucleoforce® Piglets se pueden obtener a partir
de la extracción, purificación e hidrólisis del ARN procedente de
Saccharomices cerevisiae. Dependiendo de las condiciones del
procedimiento se obtendrá, por ejemplo, Nucleoforce®, Nucleoforce®
Dogs o Nucleoforce® Piglets, entre otros. Estos productos los
comercializa la empresa Bio-ibérica S.A.
(www.bioiberica.com). Las diferencias en la composición y
perfil de nucleótidos del componente a) de las composiciones de la
invención responden a diferencias en las necesidades nutritivas de
las especies a que se destinan las composiciones de la
invención.
Para los fines de la presente invención, los
polisacáridos de paredes celulares de hongos, levaduras o bacterias
son polímeros de glucosa unidos mediante enlaces beta \beta
(1-3), \beta (1-4) y/o \beta
(1-6), así como con enlaces \alpha
(1-4) y/o \alpha (1-6), o
cualquier polisacárido que contenga combinaciones de los enlaces
descritos. Asimismo, la presente invención también contempla los
derivados, por ejemplo, metilados o acetilados de los polisacáridos
naturales mencio-
nados.
nados.
Preferentemente, los polisacáridos del
componente b) de las composiciones de la invención se pueden
obtener, por ejemplo, a partir de los hongos basidiomicetos de las
siguientes especies: Lentinus edodes, Grifola frondosa,
Schizophillum commune, Sclerotinia sclerotiorum, Agaricus bisporus,
Pholiota nameko, Pleurotus ostreatus, Flammulina velutipes,
Ganoderma lucidum, Auricularia auricular, Ganoderma applanatum,
Coriolus versicolor, Grifola umbellata, Volvariella volvacea y
similares, siendo la más preferida la especie Lentinus
edodes.
\vskip1.000000\baselineskip
El polisacárido
\alpha-1,4-glucano preferido en la
presente invención comprende unidades de
\alpha-D-glucosa unidas mediante
enlaces (1->4). Se puede representar mediante la siguiente
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es un átomo de hidrógeno
o un grupo acetilo, en una proporción entre ellos de
7:3.
\vskip1.000000\baselineskip
Dicho polisacárido se puede extraer y aislar de
un medio de cultivo en el que se cultiva el microorganismo de la
especie Lentinus edodes.
La obtención de dicho polisacárido se encuentra
descrita en el documento de patente EP733647
(también en US5756318) y lo comercializa la empresa Amino Up Chemical Company con el nombre AHCC®
(www.aminoup.co.jp).
(también en US5756318) y lo comercializa la empresa Amino Up Chemical Company con el nombre AHCC®
(www.aminoup.co.jp).
La cantidad a administrar de nucleobases y/o
fuentes de nucleobases y del polisacárido o polisacáridos de paredes
celulares de hongos, levaduras o bacterias va a depender de la edad
del paciente, su situación clínica, del tratamiento de elección,
patología a tratar y vía de administración. Por ejemplo, para un
mamífero adulto (por ejemplo, un perro), una respuesta
inmunoestimulante se puede conseguir con una dosis comprendida entre
25 mg y 60 mg por kg de peso corporal del mamífero del componente a)
y entre 25 mg y 60 mg por kg de peso corporal del mamífero del
componente b) de las composiciones de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden administrarse al paciente en dosis requeridas. La
administración de las composiciones puede efectuarse por diferentes
vías, por ejemplo, enteral o parenteral.
Las preparaciones farmacéuticas de la invención
generalmente estarán en forma sólida, líquida o como gel. Entre las
preparaciones farmacéuticas en forma sólida que pueden prepararse de
acuerdo con la presente invención se incluyen polvos, minigránulos
(pellets), microesferas, nanopartículas, comprimidos, gránulos
dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Entre las
preparaciones en forma líquida se incluyen soluciones, suspensiones,
emulsiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes
comúnmente utilizados, tales como agua destilada, etanol, sorbitol,
glicerol o propilenglicoles. Se contemplan también las preparaciones
en forma sólida que se deseen convertir, inmediatamente antes de ser
utilizadas, en preparaciones en forma líquida. Dichas formas
líquidas incluyen soluciones, sus- pensiones y emulsiones.
Para preparar las composiciones dietéticas o
alimenticias, las composiciones de la invención se formulan con
componentes y/o excipientes adecuados empleados en nutrición. Las
composiciones dietéticas preparadas pueden estar, por ejemplo, en
forma sólida, líquida, emulsión, suspensión o como gel. También se
contemplan las preparaciones en forma sólida que se puedan
convertir, antes de ser utilizadas, en preparaciones en forma
líquida o en suspen-
siones.
siones.
Las composiciones de la invención pueden ser
utilizadas como tratamiento o de forma paliativa, por ejemplo, para
restaurar la respuesta inmune de pacientes inmunodeprimidos, o de
forma preventiva o profiláctica, por ejemplo, para mantener la
función inmune en pacientes que van a ser sometidos a, por ejemplo,
un proceso quirúrgico, tratamiento quimioterápico o radioterápico,
tratamiento inmunosupresor o similares.
Cuando las composiciones de la invención se
utilizan en un tratamiento o de forma paliativa, se recomienda
administrar una composición de la invención a partir del momento en
que se detecta, por ejemplo, la depresión de la función inmunitaria
hasta la total restitución de la misma.
En tratamientos preventivos se recomienda
administrar la composición objeto de la invención, preferentemente
durante un periodo de cuatro semanas antes de que el paciente se
someta, por ejemplo, al proceso inmunodepre-
sor.
sor.
De acuerdo con la presente invención se ha
encontrado que las composiciones de la invención presentan
ventajas, tales como: (i) posteriormente a la administración de una
composición de la invención el sistema inmunitario responde de forma
rápida y efectiva; (ii) las composiciones de la invención son más
eficaces, en diversos parámetros medidos, que cada uno de sus
componentes por separado; (iii) existe un efecto sinérgico entre los
componentes a) y b) de las composiciones de la invención, más
específicamente entre Nucleoforce® y AHCC® cuando se administran
conjuntamente; (iv) la administración de una composición de la
invención que comprende Nucleoforce® Dogs y AHCC® permite mejorar la
función inmunitaria y reducir la lesión hepática de animales
sometidos a un tratamiento quimioterápico.
\vskip1.000000\baselineskip
En la Figura 1 se representa el porcentaje de
variación de la concentración plasmática de inmunoglobulina A (IgA)
respecto al valor basal de los perros suplementados con el producto
placebo (C), con Nucleoforce® Dogs (A), con AHCC® (B) y con la
composición de la invención que comprende la combinación de
Nucleoforce® Dogs con AHCC® (A+B) tras la aplicación del tratamiento
quimioterápico.
En la Figura 2 se representa el porcentaje de
variación de la concentración plasmática de inmunoglobulina M (IgM)
respecto al valor basal de los perros suplementados con el producto
placebo (C), con Nucleoforce® Dogs (A), con AHCC® (B) y con la
composición de la invención que comprende Nucleoforce® Dogs y AHCC®
(A+B) tras la aplicación del tratamiento quimioterápico.
En la Figura 3 se representa el porcentaje de
variación de la concentración plasmática de inmunoglobulina G (IgG)
respecto al valor basal de los perros suplementados con el producto
placebo (C), con Nucleoforce® Dogs (A), con AHCC® (B) y con la
composición de la invención que comprende Nucleoforce® Dogs y AHCC®
(A+B) tras la aplicación del tratamiento quimioterápico.
En la Figura 4 se representa la concentración
plasmática de alanina amino-transferasa (ALT) de los
perros suplementados con el producto placebo (C), con Nucleoforce®
Dogs (A), con AHCC® (B) y con la composición de la invención que
comprende Nucleoforce® Dogs y AHCC® (A+B) tras la aplicación del
tratamiento quimioterápico.
En la Figura 5 se representa la proliferación de
linfocitos no estimulados, estimulados y el índice de estimulación
de perros sanos suplementados con el producto placebo (C), con
Nucleoforce® Dogs (A), con AHCC® (B) y con la composición de la
invención que comprende Nucleoforce® Dogs y AHCC® (A+B) durante un
periodo de 30 días.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos son meramente
ilustrativos y no representan una limitación del alcance de la
presente invención.
A continuación se citan dos ejemplos
representativos de formulaciones para comprimidos según la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Los comprimidos se prepararon siguiendo
procedimientos convencionales. Contenido de principios activos por
comprimido:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Los comprimidos se prepararon siguiendo
procedimientos convencionales. Contenido de principios activos por
comprimido:
A continuación se describen algunos ejemplos de
ensayos que se pueden utilizar para determinar la actividad de las
composiciones de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El objetivo del experimento era estudiar el
impacto de la administración de una composición de la invención que
comprende Nucleoforce® Dogs y AHCC® sobre la función inmunitaria de
perros sometidos a un tratamiento de quimioterapia.
\vskip1.000000\baselineskip
El diseño del estudio clínico fue randomizado y
doble ciego. El protocolo fue aprobado por el Comité Ético de
Investigación Animal de la Universidad de Murcia.
Se utilizaron un total de 24 perros beagle
adultos de 15 Kg de peso corporal medio (machos y hembras sanos
entre 1 y 2 años de edad) que fueron divididos aleatoriamente en
cuatro grupos (C, A, B y A+B) (n=6) y alimentados durante un periodo
de 30 días con una dieta comercial estándar suplementada con:
- Grupo control C:
- producto placebo (microcelulosa cristalina).
- Grupo A:
- Nucleoforce® Dogs (60 mg/kg de peso corporal).
- Grupo B:
- AHCC® (60 mg/kg de peso corporal).
- Grupo (A+B):
- una composición de la invención formada por Nucleoforce® Dogs (30 mg/kg de peso corporal) y AHCC® (30 mg/kg de peso corporal).
\vskip1.000000\baselineskip
Después de haber recibido durante 30 días los
suplementos junto con la dieta estándar, todos los perros recibieron
un tratamiento quimioterápico compuesto de:
- una dosis única de Lomustina (70 mg/m^{2} de superficie corporal) por vía oral, y
- una dosis única de Ciclofosfamida (180 mg/m^{2} de superficie corporal) por vía oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Después del tratamiento quimioterápico, los
perros fueron monitorizados diariamente y se registraron los signos
clínicos así como su grado de atención/actividad. Además, se tomaron
muestras seriadas de sangre de forma semanal durante las 9 semanas
posteriores a la administración de los fármacos quimioterápicos.
Con todas las muestras de sangre se realizaron
hemogramas completos, se analizó el perfil bioquímico, se
determinaron las concentraciones plasmáticas de inmunoglobulinas
inespecíficas IgA, IgG e IgM y se determinó el porcentaje de
linfocitos B y T de los subtipos CD3^{+}, CD4^{+},
CD8^{+}.
Se analizaron las concentraciones de
inmunoglobulinas en plasma debido a que constituyen un índice de la
actividad del sistema inmunitario y por lo tanto permiten medir la
inmunosupresión asociada al tratamiento quimioterápico. A su vez, se
realizó un perfil bioquímico completo para caracterizar la toxicidad
del tratamiento, especialmente sobre la función hepática.
Las determinaciones bioquímicas se realizaron
utilizando un autoanalizador Olympus AU400. La concentración de
inmunoglobulinas inespecíficas se analizó utilizando los kits
comerciales de ELISA (IgA, IgG e IgM; Bethyl, TX, USA). El
fenotipado de linfocitos se determinó por citometría de flujo
utilizando un detector de inmunofluorescencia (FACSCalibur, Becton
Dickinson) y los datos fueron analizados utilizando el
CELL-Quest™ software.
Todos los datos fueron analizados mediante un
análisis de la varianza (ANOVA) utilizando el procedimiento GLM
(modelo general lineal) del programa estadístico SAS (1996). Para
todos los tratamientos se estudió el efecto del tratamiento
experimental, el tiempo y la interacción entre ambos. Para la
comparación de medias se utilizó el procedimiento
LS-MEANS de SAS. Se consideró significativo un valor
de P<0,05 de 2 colas.
\vskip1.000000\baselineskip
Una semana después del tratamiento
quimioterápico todos los perros presentaron una leucopenia severa.
Este mismo día se registraron síntomas graves de depresión y diarrea
en el 50% (3/6) de los perros del grupo control. El porcentaje de
animales afectados disminuyó escasamente en el grupo tratado con
Nucleoforce® Dogs (33% (2/6)) y en el grupo tratado con AHCC® (33%
(2/6)), mientras que en el grupo tratado con la composición de la
invención (Nucleoforce® Dogs y AHCC®) ningún animal (0% (0/6))
presentó signos clínicos de enfermedad.
Una semana después del tratamiento
quimioterápico se redujo el porcentaje de linfocitos B en todos los
grupos. El porcentaje de cambio respecto el valor basal fue de -43,
-69, -55 y -50% para los grupos C (control), grupo A (Nucleoforce®
Dogs), grupo B (AHCC®) y grupo A+B (Nucleoforce® Dogs y AHCC®)
respectivamente. Sin embargo el grupo de perros que recibió la
combinación Nucleoforce® Dogs y AHCC® presentó una tendencia a
recuperar el porcentaje de células B respecto a los dos otros
grupos, ya que a día 28 el porcentaje de cambio de la ratio de
linfocitos B respecto el valor basal se elevó hasta -23% mientras
que en los otros tres grupos los valores se mantuvieron constantes
durante todo el periodo experimental (-51%, -59% y -49% para los
grupos control, Nucleoforce® Dogs y AHCC® respectivamente).
El incremento en la recuperación de las
poblaciones linfocitarias tipo B se visualizó claramente en la
producción de anticuerpos inespecíficos. En la Figura 1 se muestra
como en el grupo control C la concentración de IgA decae
abruptamente siete días después del tratamiento quimioterápico
mientras que en el grupo A (Nucleoforce® Dogs) y en el grupo B
(AHCC®) se mantiene, y en el grupo A+B (combinación de Nucleoforce®
Dogs y AHCC®) se incrementa ligeramente (P<0,01).
El mismo patrón de respuesta se observa en la
Figura 2 para las IgM (P<0,05). En el caso de las IgG (Figura 3)
se detectó un incremento significativo (P<0,001) de la
concentración plasmática de inmunoglobulinas en el grupo que recibió
la composición de la invención (combinación de Nucleoforce® Dogs y
AHCC®) respecto a los grupos A (Nucleoforce® Dogs), B (AHCC®) y C
(control), observándose un efecto sinérgico.
A parte del efecto sobre la función inmunitaria,
la suplementación de la dieta con la composición de la invención
(Nucleoforce® Dogs y AHCC®) ejerció un efecto protector sobre la
hepatotoxicidad asociada al tratamiento quimioterápico. Tal y como
se muestra en la Figura 4, en el día 28 se detectó un incremento en
los niveles serológicos de alanina aminotransferasa (ALT) que fue
significativamente más elevado (P<0,05) en el grupo control
(563,8 Ul/L) que en los grupos A (Nucleoforce® Dogs) (266,3 Ul/L), B
(AHCC®) (221 Ul/L) y A+B (Nucleoforce® Dogs y AHCC®) (141,9
Ul/L).
En su conjunto los resultados del ensayo
demuestran que la administración de una composición de la invención
que comprende la combinación de Nucleoforce® Dogs con AHCC® permite
mejorar la función inmunitaria y reducir la lesión hepática de
animales sometidos a un tratamiento quimioterápico. También
demuestran que existe un efecto sinérgico entre Nucleoforce® Dogs y
AHCC®, ya que el efecto de la combinación sobrepasa el efecto
aditivo de cada compuesto por separado.
\newpage
Ejemplo
4
El objetivo del ensayo era estudiar el impacto
de la administración de una composición de la invención que
comprende Nucleoforce® Dogs y AHCC® sobre la función inmunitaria de
perros sanos.
El diseño del estudio clínico fue randomizado y
doble ciego. El protocolo fue aprobado por el Comité Ético de
Investigación Animal de la Universidad de Murcia. Se utilizaron un
total de 24 perros beagle adultos de 15 Kg de peso corporal medio
(machos y hembras sanos entre 1 y 2 años de edad) que fueron
divididos aleatoriamente en cuatro grupos (C, A, B y A+B) (n=6) y
alimentados durante un periodo de 30 días con una dieta comercial
estándar suplementada con:
- Grupo control C:
- producto placebo (microcelulosa cristalina).
- Grupo A:
- Nucleoforce® Dogs (60 mg/kg de peso corporal).
- Grupo B:
- AHCC® (60 mg/kg de peso corporal)
- Grupo A+B:
- una composición de la invención formada por Nucleoforce® Dogs (30 mg/kg de peso corporal) y AHCC® (30 mg/kg de peso corporal).
Los animales fueron monitorizados diariamente y
se registró cualquier signo clínico de enfermedad. Al principio (día
0) y al final del periodo experimental (día 30) se tomaron muestras
de sangre para determinar el índice de proliferación de linfocitos
in vitro. Se utilizó este índice porque se considera que es
la determinación que estima de forma más fehaciente la capacidad del
sistema inmunitario para responder a una infección.
Para la determinación de la proliferación de
linfocitos se aislaron los linfocitos de las muestras de sangre
heparinizadas provenientes de los animales y se cultivaron en
ausencia o presencia de fitohemaglutinina con presencia en el medio
de 10 \mum de 5-bromodeoxyuridina (BrdU). El
índice de proliferación celular se determinó utilizando una técnica
de ELISA no radioactiva (Cell proliferation ELISA; Boehringer
Mannheim, Germany). Los resultados se expresaron como unidades de
densidad óptica (OD).
Los datos fueron analizados mediante un análisis
de la varianza (ANOVA) utilizando el procedimiento GLM (modelo
general lineal) del programa estadístico SAS (1996). Para la
comparación de medias se utilizó el procedimiento
LS-MEANS de SAS. Se consideró significativo un valor
de P<0,05 de 2 colas.
Tal como se muestra en la Figura 5, tras 30 días
de administrar los productos a ensayar, los animales que recibieron
la composición de la invención (combinación de Nucleoforce® Dogs y
AHCC®) presentaron un índice de proliferación de linfocitos
(13,42\pm0,72 OD) significativamente superior (P<0,05) al de
los animales que recibieron Nucleoforce® Dogs (7,04\pm1,72 OD),
AHCC® (7,18\pm1,79 OD) o el producto placebo (8,01\pm1,81
OD).
No se detectó ningún signo de toxicidad asociado
a la administración del producto.
Estos resultados demuestran el efecto preventivo
o profiláctico de la composición de la invención que comprende la
combinación de Nucleoforce® Dogs y AHCC®, ya que la administración
de dicha composición mejora la capacidad de respuesta inmune,
permitiendo que el animal esté preparado ante cualquier proceso que
potencialmente pueda inmunodeprimirlo.
Claims (30)
-
\global\parskip0.970000\baselineskip
1. Una composición que comprende:- -
- un componente a) que comprende una nucleobase y/o una fuente de nucleobases; y
- -
- un componente b) que comprende un polisacárido de paredes celulares de hongos, levaduras o bacterias.
- 2. La composición según la reivindicación 1, que comprende en una dosis unitaria:
- -
- un componente a) que comprende de 15 mg a 3.000 mg de una nucleobase y/o una fuente de nucleobases; y
- -
- un componente b) que comprende de 15 mg a 3.000 mg de un polisacárido de paredes celulares de hongos, levaduras o bacterias.
- 3. La composición según la reivindicación 2, que comprende en una dosis unitaria:
- -
- un componente a) que comprende de 30 mg a 2.100 mg de una nucleobase y/o una fuente de nucleobases; y
- -
- un componente b) que comprende de 30 mg a 2.100 mg de un polisacárido de paredes celulares de hongos, levaduras o bacterias.
- 4. La composición según la reivindicación 3, que comprende en una dosis unitaria:
- -
- un componente a) que comprende de 150 mg a 750 mg de una nucleobase y/o una fuente de nucleobases; y
- -
- un componente b) que comprende de 150 mg a 750 mg de un polisacárido de paredes celulares de hongos, levaduras o bacterias.
- 5. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la fuente de nucleobases se selecciona entre el grupo formado por nucleósidos, nucleótidos, ARN y ADN.
- 6. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el polisacárido es un \alpha-glucano o un \beta-glucano.
- 7. La composición según la reivindicación 6, en la que el polisacárido \alpha-glucano es un \alpha-1,4-glucano o un derivado acetilado del mismo.
- 8. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la relación en peso entre el componente a) y el componente b) está comprendida entre 25:75 y 75:25.
- 9. La composición según la reivindicación 8, en la que la relación en peso entre el componente a) y el componente b) es 50:50.
- 10. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el componente a) además comprende glutamina.
- 11. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque es una composición inmunoestimulante.
- 12. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque es una composición farmacéutica.
- 13. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque es una composición dietética.
- 14. Un procedimiento para preparar una composición definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende mezclar en estado sólido los componentes a) y b).
- 15. El procedimiento según la reivindicación 14, en el que, por dosis unitaria, el peso del componente a) está comprendido entre 15 mg y 3.000 mg y el peso del componente b) está comprendido entre 15 mg y 3.000 mg.
- 16. El procedimiento según la reivindicación 14, en el que, por dosis unitaria, el peso del componente a) está comprendido entre 1 mg y 60 mg por Kg de peso corporal del mamífero, incluido el hombre, y el peso del componente b) está comprendido entre 1 mg y 60 mg por Kg de peso corporal del mamífero, incluido el hombre.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
- 17. Uso de una composición definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la inmunosupresión en un mamífero, incluido el hombre.
- 18. Uso según la reivindicación 17, en el que la inmunosupresión está asociada a cáncer, cirugía, sepsis, trauma, quemaduras, tratamiento inmunosupresor, malnutrición o a una infección.
- 19. Uso según la reivindicación 17, en el que la inmunosupresión está asociada a tratamientos de quimioterapia o de radioterapia.
- 20. Uso de una composición definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la toxicidad derivada de tratamientos quimioterápicos o radioterápicos en un mamífero, incluido el hombre, preferentemente la toxicidad se selecciona entre el grupo formado por toxicidad hematológica, digestiva, renal, vesical, cardiaca, respiratoria, neurológica, cutánea y hepática.
- 21. Uso de una composición definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para estimular la función inmune en un mamífero, incluido el hombre.
- 22. Uso de una composición definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad del sistema inmune en un mamífero, incluido el hombre.
- 23. Uso de una composición definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención del cáncer en un mamífero, incluido el hombre.
- 24. Uso de una composición definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección en un mamífero, incluido el hombre.
- 25. Uso según la reivindicación 24, caracterizado porque la infección es una infección vírica, fúngica, bacteriana y/o parásita.
- 26. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 25, en el que el medicamento que se administra comprende de 1 mg a 60 mg por Kg de peso corporal del mamífero, incluido el hombre, del componente a) y de 1 mg a 60 mg por Kg de peso corporal del mamífero, incluido el hombre, del componente b) de la composición definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
- 27. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 26, en el que el medicamento se administra por vía enteral o parenteral.
- 28. Uso de una composición definida en la reivindicación 13, en un procedimiento de preparación de una composición dietética para la estimulación de la inmunofunción del cuerpo humano o de cualquier otro mamífero.
- 29. Uso según la reivindicación 28, en el que la composición dietética comprende de 1 mg a 60 mg por Kg de peso corporal del mamífero, incluido el hombre, del componente a) y de 1 mg a 60 mg por Kg de peso corporal del mamífero, incluido el hombre, del componente b) de la composición definida en la reivindicación 13.
- 30. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 29, en el que el mamífero es el perro.
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