WO2022230494A1 - 免疫細胞の代謝促進用組成物 - Google Patents
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Definitions
- the present invention relates to a composition for promoting metabolism of immune cells.
- the present invention also relates to compositions for immunostimulation.
- the present invention further relates to a method for promoting metabolism of immune cells, a method for activating immunity, and the like.
- immune cells also called immunocompetent cells
- leukocytes are generally classified into five types: monocytes (macrophages), lymphocytes, neutrophils, basophils, and eosinophils, which are immunocompetent cells involved in biological defense.
- monocytes macrophages
- lymphocytes lymphocytes
- neutrophils neutrophils
- basophils basophils
- eosinophils immunocompetent cells involved in biological defense.
- PBMC Peripheral blood mononuclear cells
- Ergothioneine is an amino acid contained in mushrooms and the like, and naturally exists in the L form.
- Patent Document 1 in mice to which ergothioneine was orally administered, peri-testicular fat weight was reduced compared to mice to which ergothioneine was not orally administered, and triglyceride (neutral fat) in plasma was reduced. It is stated that
- ergothioneine and any one of Toll-like receptor ligands selected from lipopolysaccharide (LPS), Pam2CSK4, synthetic triacylated lipoproteins and imidanoquinoline compounds are used as active ingredients to activate an immune response.
- Cytokine production-enhancing agents are disclosed, but in the absence of TLR ligands, IL-6, IL-12, IL-1 ⁇ and IL-10 were not detected in samples with both 0 and 10 mM ergothioneine. rice field.
- IL-6, IL-12, IL-1 ⁇ and IL-10 were not detected when TLRs were not stimulated, regardless of the presence or absence of ergothioneine (claim 1, etc., and paragraph [0068]). Therefore, immune response-activating cytokine production-enhancing agents containing ergothioneine and a specific Toll-like receptor ligand as active ingredients are known, but immune response-activating cytokine production-enhancing effects of ergothioneine alone are not known.
- US Pat. No. 6,200,303 discloses a method of protecting mitochondria from damage caused by irradiation, free radicals and reactive oxygen species, comprising administering a composition comprising L-ergothioneine to mitochondria parenterally, topically, transmucosally, transmucosally, or parenterally.
- Pulmonary or percutaneous administration is disclosed (claim 1, claim 8, etc.).
- the activation of mitochondrial function by L-ergothioneine is not disclosed at all, nor is there any description or suggestion of promotion of immune cell metabolism.
- JP 2011-102286 A Japanese Patent No. 6121597 Japanese Patent Publication No. 2001-513760
- L-ergothioneine or a salt thereof has the effect of promoting the metabolism of immune cells.
- An object of the present invention is to provide a composition for promoting metabolism of immune cells. Another object of the present invention is to provide an immunostimulatory composition. Another object of the present invention is to provide a method for promoting metabolism of immune cells and a method for activating immunity.
- L-ergothioneine has an effect of promoting the metabolism of immune cells.
- the present invention relates to the following compositions for promoting metabolism of immune cells, compositions for activating immunity, and the like.
- a composition for promoting metabolism of immune cells containing L-ergothioneine or a salt thereof as an active ingredient.
- the composition of [1] above which promotes metabolism of immune cells by activating mitochondrial function.
- An immunostimulatory composition comprising the composition of [1] or [2] above.
- [5] The composition according to any one of [1] to [4], which is a food or drink.
- composition according to any one of [1] to [5] above, wherein the content of L-ergothioneine or a salt thereof is 2 to 50 mg in terms of L-ergothioneine per day for adults.
- a method for promoting metabolism of immune cells comprising administering L-ergothioneine or a salt thereof.
- a method for activating immunity comprising administering L-ergothioneine or a salt thereof.
- Use of L-ergothioneine or a salt thereof for immune activation Use of L-ergothioneine or a salt thereof for immune activation.
- a composition for promoting metabolism of immune cells can be provided.
- FIG. 1A is a graph showing the effect of ergothioneine on oxygen consumption rate (OCR) on basal respiration
- FIG. 1B is a graph showing the effect of ergothioneine on OCR on ATP-related respiration
- FIG. 1C is a graph showing the OCR on maximal respiration of ergothioneine.
- is a graph showing the effect on Figure 2 is a graph showing the effect of ergothioneine on oxygen consumption rate (OCR) in human PBMC over time.
- composition for promoting metabolism of immune cells of the present invention contains L-ergothioneine or a salt thereof as an active ingredient.
- composition for promoting metabolism of immune cells of the present invention may be referred to as the composition of the first aspect of the present invention.
- L-ergothioneine is a kind of amino acid.
- the salt of L-ergothioneine is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt or a salt acceptable for food and drink, and may be either an acid salt or a basic salt.
- Acid salts include, for example, inorganic salts such as hydrochlorides, sulfates, nitrates, phosphates; Examples include organic acid salts such as acid salts and propionate salts.
- Examples of basic salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts;
- L-ergothioneine or a salt thereof may be a chemically synthesized product, or may be extracted and purified from natural products.
- a large amount of L-ergothioneine is contained in Golden/Yellow Oyster mushroom (scientific name: Pleurotus cornucopiae var. citrinopileatus), which is a mushroom belonging to the genus Oyster mushroom of the family Oysteraceae.
- L-ergothioneine is found in white button mushrooms, crimini mushrooms, portabella mushrooms and other mushrooms (scientific name: Agaricus bisporus), gray oyster mushrooms (scientific name: Pleurotus ostreatus), shiitake mushrooms (scientific name: Lentinula edodes), maitake mushrooms (Scientific name: Grifola Frondosa), Reishi (Scientific name: Ganoderma lucidum), Hericium erinaceus (Scientific name: Hericium erinaceus), Willow matsutake (Scientific name: Agrocybeaegerita), Chanterelle (Scientific name: Cantharellus cibarius), Porcini mushroom (Scientific name: Boletus) It is also contained in mushrooms such as Morchella esculenta (scientific name: Morchella esculenta).
- L-ergothioneine When L-ergothioneine is obtained from a natural product, it is preferably extracted from Pleurotus cornucopia. L-ergothioneine or a salt thereof can also be produced by microbial fermentation. An extract containing L-ergothioneine or a salt thereof produced by microbial fermentation, or a product purified therefrom may also be used. Extraction and purification from natural products and the like can be carried out by known methods. L-ergothioneine or a salt thereof may be isolated.
- L-ergothioneine or a salt thereof is a compound that is contained in natural products and foods and drinks and has been eaten. Therefore, from the viewpoint of safety, long-term intake of L-ergothioneine or a salt thereof is considered to pose few problems.
- L-ergothioneine increased the oxygen consumption rate (OCR) of peripheral blood mononuclear cells (PBMC) and also improved mitochondrial metabolism compared to the absence of L-ergothioneine. significantly increased.
- Mitochondria are intracellular organelles present in all organisms that utilize oxygen to produce energy in the form of adenosine triphosphate (ATP) and reduce it to water.
- Increased mitochondrial metabolism in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) is indicated by increased mitochondrial basal respiration, maximal respiration, increased mitochondrial ATP production, and the like.
- OCR oxygen consumption rate
- compositions of the present invention preferably promote immune cell metabolism by activating mitochondrial function in immune cells.
- the use of L-ergothioneine significantly increased basal mitochondrial respiration, ATP production, and maximal respiration in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) compared to the absence of L-ergothioneine, and increased mitochondrial metabolism. A significant increase, thus activating mitochondrial function.
- the compositions of the invention can be used to promote immune cell metabolism by activating mitochondrial function.
- immune cells are preferably at least one selected from T cells, B cells, natural killer cells and monocytes.
- Peripheral blood mononuclear cells PBMCs
- T cells peripheral blood mononuclear cells
- B cells natural killer cells
- monocytes a cell that stimulates T cells, B cells, natural killer cells and monocytes. This is because it consists of The composition of the present invention promotes metabolism of at least one immune cell selected from T cells, B cells, natural killer cells and monocytes by activating mitochondrial function in peripheral blood mononuclear cells (PBMC). is preferred.
- L-ergothioneine or a salt thereof has an immunostimulatory effect because it has an effect of promoting the metabolism of immune cells and an effect of activating mitochondrial function in immune cells.
- L-ergothioneine or a salt thereof can be used as an active ingredient for immune activation.
- the composition for promoting immune cell metabolism can be used, for example, for immune activation. Therefore, the composition of the first aspect of the present invention can be used as an immunostimulatory composition.
- a composition for immunostimulation containing the composition of the first aspect of the present invention is also one aspect of the present invention.
- the composition for immunostimulation is also referred to as the composition of the second aspect of the present invention.
- composition of the first aspect and the composition of the second aspect of the present invention have an immunostimulatory effect and can be used to prevent or improve conditions or diseases caused by weakened immune function.
- Prevention of a condition or disease includes preventing onset, delaying onset, reducing the rate of onset, reducing the risk of onset, and the like.
- Ameliorating a condition or disease includes ameliorating the subject from the condition or disease, alleviating symptoms of the condition or disease, ameliorating symptoms of the condition or disease, slowing progression of the condition or disease, preventing the condition or disease. etc.
- Conditions or diseases caused by a weakened immune system include infectious diseases caused by microorganisms such as viruses and bacteria; Influenza due to infection, cold syndrome, stomatitis due to oral infection, periodontal disease, etc., various malignant tumors, for example, epithelial malignant tumors that occur in solid organs such as the gastrointestinal tract, respiratory mucosa, liver and kidneys, Examples include non-epithelial malignant tumors occurring in locomotive organs and soft tissues.
- infectious diseases also include, for example, symptoms derived from viruses that have been infected in the past and are dormant inside the subject, such as herpes virus.
- the composition of the present invention is preferably used for preventing or ameliorating at least one selected from the above symptoms or diseases.
- composition for promoting metabolism of immune cells and the composition for activating immunity of the present invention may be collectively referred to simply as the composition of the present invention.
- compositions of the present invention can be applied for either therapeutic use (medical use) or non-therapeutic use (non-medical use).
- Non-therapeutic is a concept that does not involve medical intervention, i.e. human surgery, treatment or diagnosis.
- the composition of the present invention can be provided in the form of a drug, but is not limited to this form.
- the agent itself can be provided as a composition, or a composition containing the agent can be provided.
- the composition for promoting immune cell metabolism of the present invention can also be referred to as an immune cell metabolism promoting agent.
- the composition for immunostimulation of the present invention can also be called an immunostimulator.
- the composition of the present invention is preferably an oral composition.
- Oral compositions include food and drink, oral pharmaceuticals, quasi-drugs, and feeds, preferably food and drink or oral pharmaceuticals, and more preferably food and drink.
- composition of the present invention can contain optional additives and components in addition to L-ergothioneine or its salt as long as the effects of the present invention are not impaired.
- additives and components can be selected according to the form of the composition, etc., and those generally usable for foods and drinks, pharmaceuticals, quasi-drugs, feeds, etc. can be used.
- the compositions of the present invention do not contain Toll-like receptor ligands.
- the manufacturing method is not particularly limited, and it can be manufactured by a general method.
- composition of the present invention when used as a food or drink, L-ergothioneine or a salt thereof is blended with ingredients that can be used for food or drink (for example, food materials, food additives used as necessary).
- the food and drink are not particularly limited, and examples thereof include general food and drink, health food, health drink, food with function claims, food for specified health use, health supplement, and food and drink for the sick.
- Health foods, foods with function claims, foods for specified health uses, health supplements, etc. are various formulations such as fine granules, tablets, granules, powders, capsules, chewable formulations, syrups, liquid formulations, and liquid diets. can be in the form
- composition of the present invention is used as a drug or quasi-drug, for example, L-ergothioneine or a salt thereof is blended with a pharmacologically acceptable carrier, an additive added as necessary, and the like, It can be used as pharmaceuticals or quasi-drugs in various dosage forms.
- Such carriers, additives, etc. may be those that can be used for pharmaceuticals or quasi-drugs and are pharmacologically acceptable.
- antioxidants, coloring agents and the like can be mentioned.
- the dosage form of the drug or quasi-drug includes oral or parenteral dosage form, and oral dosage form is preferable from the viewpoint of obtaining the effect of the present invention more sufficiently.
- composition of the present invention When used as a drug or quasi-drug, it is preferably an oral drug or quasi-drug.
- Dosage forms for oral administration include liquids, tablets, powders, fine granules, granules, dragees, capsules, suspensions, emulsions, chewables and the like.
- Dosage forms for parenteral administration include injections and infusions.
- Pharmaceuticals and quasi-drugs may be for non-human animals.
- feed When the composition of the present invention is used as a feed, L-ergothioneine or a salt thereof may be added to the feed.
- Feed also includes feed additives. Examples of feeds include livestock feeds for cows, pigs, chickens, sheep, horses, etc.; small animal feeds for rabbits, rats, mice, etc.; pet foods for dogs, cats, small birds, etc.;
- the content of L-ergothioneine or a salt thereof contained in the composition of the present invention is not particularly limited, and can be set according to its form and the like.
- the content of L-ergothioneine or a salt thereof in the composition of the present invention is, for example, preferably 0.0001% by weight or more, more preferably 0.001% by weight or more, and 90% by weight or less in terms of L-ergothioneine. is preferred, and 50% by weight or less is more preferred.
- the content of L-ergothioneine or a salt thereof in the composition is preferably 0.0001 to 90% by weight, more preferably 0.001 to 50% by weight in terms of L-ergothioneine.
- the content of L-ergothioneine or a salt thereof is preferably within the above range.
- the amount in terms of L-ergothioneine or a similar expression is obtained by multiplying the amount in the case of L-ergothioneine or the number of moles of the salt in the case of a salt of L-ergothioneine by the molecular weight of L-ergothioneine. value.
- the composition of the present invention can be ingested or administered by an appropriate method depending on its form. From the viewpoint of obtaining the effect of the present invention more sufficiently, the composition of the present invention is preferably taken orally (orally administered).
- the intake amount (can also be referred to as dosage) of the composition of the present invention is not particularly limited as long as it is an amount that can obtain the effect of promoting the metabolism of immune cells, and the amount that can obtain the effect of activating immune function. It may be set as appropriate according to the dosage form, administration method, body weight of the subject, and the like.
- the intake of L-ergothioneine or a salt thereof is preferably 2 mg or more in terms of L-ergothioneine per day. , more preferably 5 mg or more, still more preferably 10 mg or more, more preferably 50 mg or less, more preferably 25 mg or less, still more preferably 20 mg or less.
- the intake of L-ergothioneine or a salt thereof is preferably 2 to 50 mg, more preferably 5 mg per day in terms of L-ergothioneine.
- the composition of the present invention may be an oral composition for ingesting or administering L-ergothioneine or a salt thereof in the above amount per 60 kg body weight per day to humans.
- the dose of L-ergothioneine or a salt thereof is preferably 2 to 50 mg, for example, preferably 2 to 50 mg per day, in terms of L-ergothioneine.
- It is preferably 5 to 25 mg, more preferably 5 to 20 mg, particularly preferably 10 to 20 mg.
- the composition of the present invention preferably has a content of L-ergothioneine or a salt thereof of 2 to 50 mg in terms of L-ergothioneine per day for adults.
- the content of L-ergothioneine or a salt thereof is more preferably 5 to 25 mg, more preferably 5 to 20 mg, and particularly preferably 10 mg per day for adults in terms of L-ergothioneine. ⁇ 20 mg.
- compositions of the present invention are taken or administered continuously.
- the composition of the present invention is preferably taken or administered continuously for one week or more, more preferably two weeks or more.
- Subjects to whom the composition of the present invention is ingested or administered are not particularly limited.
- the subject is preferably a human or non-human mammal, more preferably a human.
- Subjects to which the composition of the present invention is to be ingested or administered include those who require or desire immune cell metabolism promotion and those who require or desire immune activation.
- the subject of administration includes a subject with a condition or disease caused by a weakened immune system.
- the subject of administration of the composition of the present invention may be a healthy subject.
- the subject of administration of the composition of the present invention may be a healthy person whose immune function by immune cells is declining with age.
- the composition of the present invention may be labeled with a function exerted by promoting the metabolism of immune cells or a function exerted by activating the immune function.
- the composition of the present invention may be labeled with one or more functions such as "metabolism promotion of immune cells", “activation of mitochondrial function", “immune activation” and the like.
- the composition of the present invention is preferably a food or drink labeled as above.
- the above display may be a display to the effect that it is used to obtain the above functions.
- the label may be attached to the composition itself, or may be attached to the container or package of the composition.
- the invention also includes the following methods and uses.
- a method for promoting metabolism of immune cells comprising ingesting or administering L-ergothioneine or a salt thereof.
- a method for promoting metabolism of immune cells by activating mitochondrial function comprising ingesting or administering L-ergothioneine or a salt thereof.
- a method for activating immunity comprising ingesting or administering L-ergothioneine or a salt thereof.
- Use of L-ergothioneine or a salt thereof for promoting metabolism of immune cells Use of L-ergothioneine or a salt thereof for promoting immune cell metabolism by activating mitochondrial function.
- the metabolism of immune cells can be promoted, and the activation effect of mitochondrial function can promote the metabolism of immune cells, resulting in an immunostimulatory effect. can be obtained.
- the method of promoting immune cell metabolism can be used, for example, for immune activation.
- L-ergothioneine or a salt thereof is taken or administered orally.
- the method may be a therapeutic method or a non-therapeutic method.
- the use may be therapeutic use or non-therapeutic use.
- L-ergothioneine or salts thereof, preferred embodiments thereof, etc. are the same as those of the composition of the present invention described above.
- the subject take or administer L-ergothioneine or a salt thereof once or more times a day, for example, once to several times (eg, 2 to 3 times) a day.
- the above uses are preferably in humans or non-human mammals, more preferably in humans.
- L-ergothioneine or a salt thereof can be used to obtain an immunostimulatory effect by promoting immune cell metabolism and by promoting immune cell metabolism by activating mitochondrial function.
- an amount of L-ergothioneine or a salt thereof that provides an effect of promoting the metabolism of immune cells may be used.
- L-ergothioneine or a salt thereof may be used in an amount that provides an activating effect on mitochondrial function (can also be called an effective amount).
- an amount of L-ergothioneine or a salt thereof that provides an immunostimulatory effect may be used.
- the preferred dose, administration subject, etc. of L-ergothioneine or a salt thereof are the same as those of the composition of the present invention described above.
- L-ergothioneine or a salt thereof may be ingested or administered as is, or may be ingested or administered as a composition containing it.
- a composition of the invention may be ingested or administered.
- L-ergothioneine or a salt thereof can be used for the production of foods and drinks, pharmaceuticals, quasi-drugs, feeds, etc., which are used to promote the metabolism of immune cells.
- the present invention also includes the use of L-ergothioneine or a salt thereof for producing a composition for promoting metabolism of immune cells.
- the present invention also includes L-ergothioneine or a salt thereof, which is used for promoting metabolism of immune cells.
- L-ergothioneine or a salt thereof can be used for the production of foods and drinks, pharmaceuticals, quasi-drugs, feeds, etc. used for mitochondrial function activation.
- the present invention also includes the use of L-ergothioneine or a salt thereof for manufacturing a composition for activating mitochondrial function.
- the present invention also includes L-ergothioneine or a salt thereof used for mitochondrial function activation.
- L-ergothioneine or a salt thereof can be used for the production of foods and drinks, pharmaceuticals, quasi-drugs, feeds, etc. used for immune activation.
- the present invention also includes the use of L-ergothioneine or a salt thereof for manufacturing an immunostimulatory composition.
- the present invention also includes L-ergothioneine or a salt thereof used for immune activation.
- Example 1 The effect of the compound of the invention (L-ergothioneine) on mitochondrial function was analyzed.
- Ergothioneine was added to human peripheral blood mononuclear cells (PBMC) under the following conditions, and extracellular oxygen levels and pH were measured in real time using an XFe96 flux analyzer (manufactured by Agilent Technologies).
- XFe96 flux analyzer manufactured by Agilent Technologies.
- XFe technology uses solid-state sensors to simultaneously measure both oxygen consumption rate (OCR) and extracellular acidification rate (ECAR) to simultaneously determine effects on oxidative phosphorylation (OXPHOS) and glycolysis. It is.
- OXPHOS oxidative phosphorylation
- FIG. Cells were then sequentially exposed to different inhibitors of mitochondrial function to assess cellular metabolism.
- Human PBMC were maintained in XF assay medium (XF RPMI1640 medium). At that time, L-ergothioneine was adjusted to final concentrations of 0, 10, 30 and 100 ⁇ M. 30,000 cells/50 ⁇ L/well of cells were seeded on a PDL-coated XF96-well cell culture plate and centrifuged at 200 g for 1 minute to adhere the cells. After 20 minutes of incubation at 37°C in the absence of CO2 , 130 ⁇ L of XF assay medium was gently added and incubated for an additional 40 minutes at 37°C in the absence of CO2 . The human PBMC to which ergothioneine was added was subjected to the following mitochondrial stress test.
- ⁇ Mitochondrial stress test> The XF Mitostress Kit (manufactured by Agilent Technologies) was used for the experiment. The following compounds (1) to (3) were sequentially added to the human PBMCs to which ergothioneine was added, and OCR was measured to determine basal respiration, ATP production, maximum Parameters such as respiration were calculated. The results obtained are shown in FIG. 1A (basal respiration), FIG. 1B (ATP production) and FIG. 1C (maximal respiration). This can aid in understanding the possible mechanisms of mitochondrial metabolism.
- Compound (1) 1 ⁇ M oligomycin, (2) 1 ⁇ M FCCP (carbonyl cyanide-p-trifluoromethoxyphenylhydrazone), and (3) 0.5 ⁇ M rotenone and antimycin A
- FCCP carbonyl cyanide-p-trifluoromethoxyphenylhydrazone
- Oligomycin is a known inhibitor of ATP synthase and prevents the production of ATP. Oligomycin treatment provides a measure of oxygen consumption associated with ATP production and ATP turnover. Addition of oligomycin results in decreased OCR under normal conditions, and residual OCR is associated with spontaneous proton leakage.
- FCCP is a protonophore and a known oxygen-consuming uncoupler from ATP production. FCCP processing allows the highest achievable electron transfer and oxygen consumption rates and provides a measure of reserve capacity.
- Rotenone and antimycin A are known inhibitors of complexes I and III of the electron transport chain, respectively. Upon treatment with these components, electron transfer is completely inhibited and residual oxygen consumption is due to non-mitochondrial activity by oxygen-requiring enzymes.
- FIG. 1A is a graph showing the effect of ergothioneine on OCR on basal respiration, and it can be confirmed that mitochondrial basal respiration is significantly increased in human PBMCs to which ergothioneine was added at final concentrations of 10 ⁇ M, 30 ⁇ M, and 100 ⁇ M. .
- FIG. 1B is a graph showing the effect of ergothioneine on OCR on ATP-related respiration, confirming that mitochondrial ATP production is significantly increased in human PBMCs to which ergothioneine was added at final concentrations of 10 ⁇ M, 30 ⁇ M, and 100 ⁇ M. can.
- FIG. 1C is a graph showing the effect of ergothioneine on OCR on maximal respiration, and it can be confirmed that maximal respiration of mitochondria is significantly increased in human PBMCs to which ergothioneine was added at final concentrations of 10 ⁇ M, 30 ⁇ M, and 100 ⁇ M. .
- FIG. 2 is a graph showing the effect of ergothioneine on oxygen consumption rate (OCR) in human PBMC over time. Ergothioneine added at final concentrations of 10 ⁇ M, 30 ⁇ M, and 100 ⁇ M increased mitochondrial oxygen consumption rate in human PBMC. It can be confirmed that
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Abstract
本発明は、免疫細胞の代謝促進用組成物、免疫活性化用組成物、免疫細胞の代謝促進方法及び免疫活性化方法を提供することを目的とする。 本発明は、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩を有効成分として含有する、免疫細胞の代謝促進用組成物に関する。
Description
本発明は、免疫細胞の代謝促進用組成物に関する。また、本発明は、免疫活性化用組成物に関する。本発明は更に、免疫細胞の代謝促進方法及び免疫活性化方法等に関する。
免疫細胞（免疫担当細胞ともいう）の種類は多岐にわたり、それぞれの免疫細胞が相互に作用しながら免疫機能（自然免疫及び獲得免疫）を発揮することが知られている。例えば、白血球は通常、生体防御に関わる免疫担当細胞である単球（マクロファージ）、リンパ球、好中球、好塩基球、好酸球の５種類とされており、これらの細胞は外部から体内に侵入した細菌・ウイルスなど異物の排除と、腫瘍細胞・役目を終えた細胞の排除などを役割とする造血幹細胞由来の細胞である。また、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）はリンパ系、脾臓、肝臓または骨髄には留まらず、体内を循環する末梢血中に存在し、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー細胞および単球の４つの細胞型から構成されている。
加齢に伴ってこれらの免疫細胞による免疫機能が低下することが知られており、主な原因として、Ｔ細胞の生産を担当する胸腺と、リンパ球を多く含んだ脾臓の萎縮が加齢とともに他の臓器に比べて、速くなることが考えられている。
加齢に伴ってこれらの免疫細胞による免疫機能が低下することが知られており、主な原因として、Ｔ細胞の生産を担当する胸腺と、リンパ球を多く含んだ脾臓の萎縮が加齢とともに他の臓器に比べて、速くなることが考えられている。
エルゴチオネインは、キノコ等に含まれるアミノ酸であり、天然にはＬ体が存在する。特許文献１には、エルゴチオネインを経口投与したマウスにおいて、エルゴチオネインを経口投与しなかったマウスと比較して精巣周囲脂肪重量が低下したこと、血漿中のトリグリセライド（中性脂肪）量の低下が認められたことが記載されている。
また、特許文献２には、エルゴチオネインと、リポ多糖（ＬＰＳ）、Ｐａｍ２ＣＳＫ４、合成トリアシル化リポタンパク質およびイミダノキノリン化合物から選択されるいずれかのＴｏｌｌ様受容体リガンドとを有効成分とする、免疫応答活性化サイトカイン産生促進剤が開示されているが、ＴＬＲリガンド無しの場合は、エルゴチオネインの濃度が０および１０ｍＭのいずれの試料でも、ＩＬ－６、ＩＬ－１２、ＩＬ－１βおよびＩＬ－１０が検出されなかった。すなわち、ＴＬＲを刺激しなかった場合は、エルゴチオネインの有無に関わらず、ＩＬ－６、ＩＬ－１２、ＩＬ－１βおよびＩＬ－１０が検出されなかったことが開示されている（請求項１等、及び［００６８］段落）。よって、エルゴチオネインと特定のＴｏｌｌ様受容体リガンドとを有効成分とする免疫応答活性化サイトカイン産生促進剤は知られているが、エルゴチオネイン単体による免疫応答活性化サイトカイン産生促進作用は知られていない。
また、特許文献３には、照射、遊離基及び反応性酸素種によって生じる傷害からミトコンドリアを保護する方法が開示されており、Ｌ－エルゴチオネインを含む組成物をミトコンドリアに非経口、局所、経粘膜、肺経由、又は経皮で投与することが開示されている（請求項１、請求項８等）。しかし、Ｌ－エルゴチオネインによるミトコンドリア機能の活性化については一切開示されておらず、さらに免疫細胞の代謝促進については記載も示唆もされていない。
Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩が免疫細胞の代謝促進作用を有することは、これまでに知られていない。
本発明は、免疫細胞の代謝促進用組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、免疫活性化用組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、免疫細胞の代謝促進方法及び免疫活性化方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討した結果、Ｌ－エルゴチオネインが免疫細胞の代謝促進作用を有することを見出した。
すなわち、以下に限定されるものではないが、本発明は、以下の免疫細胞の代謝促進用組成物、免疫活性化用組成物等などに関する。
〔１〕Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩を有効成分として含有する、免疫細胞の代謝促進用組成物。
〔２〕ミトコンドリア機能の活性化により免疫細胞の代謝を促進する上記〔１〕に記載の組成物。
〔３〕上記〔１〕又は〔２〕に記載の組成物を含む免疫活性化用組成物。
〔４〕経口用組成物である上記〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の組成物。
〔５〕飲食品である上記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の組成物。
〔６〕Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の含有量が、成人の１日摂取量当たり、Ｌ－エルゴチオネイン換算で２～５０ｍｇである上記〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の組成物。
〔７〕Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩を投与する、免疫細胞の代謝促進方法。
〔８〕Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩を投与する、免疫活性化方法。
〔９〕免疫細胞の代謝促進のための、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の使用。
〔１０〕免疫活性化のための、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の使用。
〔１〕Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩を有効成分として含有する、免疫細胞の代謝促進用組成物。
〔２〕ミトコンドリア機能の活性化により免疫細胞の代謝を促進する上記〔１〕に記載の組成物。
〔３〕上記〔１〕又は〔２〕に記載の組成物を含む免疫活性化用組成物。
〔４〕経口用組成物である上記〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の組成物。
〔５〕飲食品である上記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の組成物。
〔６〕Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の含有量が、成人の１日摂取量当たり、Ｌ－エルゴチオネイン換算で２～５０ｍｇである上記〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の組成物。
〔７〕Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩を投与する、免疫細胞の代謝促進方法。
〔８〕Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩を投与する、免疫活性化方法。
〔９〕免疫細胞の代謝促進のための、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の使用。
〔１０〕免疫活性化のための、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の使用。
本発明によれば、免疫細胞の代謝促進用組成物を提供することができる。また、本発明によれば、免疫活性化用組成物、免疫細胞の代謝促進方法及び免疫活性化方法を提供することができる。
本発明の免疫細胞の代謝促進用組成物は、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩を有効成分として含有する。本発明の免疫細胞の代謝促進用組成物を、以下では本発明の第一の態様の組成物ということもある。
Ｌ－エルゴチオネインは、アミノ酸の一種である。
Ｌ－エルゴチオネインの塩としては、薬理学的に許容される塩又は飲食品に許容される塩であれば特に限定されず、酸性塩及び塩基性塩のいずれであってもよい。酸性塩として、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。
Ｌ－エルゴチオネインの塩としては、薬理学的に許容される塩又は飲食品に許容される塩であれば特に限定されず、酸性塩及び塩基性塩のいずれであってもよい。酸性塩として、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。
Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩は、化学合成品を使用してもよく、天然物から抽出及び精製したものを使用してもよい。Ｌ－エルゴチオネインは、ヒラタケ科ヒラタケ属のキノコであるタモギタケ（Ｇｏｌｄｅｎ／Ｙｅｌｌｏｗ Ｏｙｓｔｅｒ ｍｕｓｈｒｏｏｍ）（学名：Ｐｌｅｕｒｏｔｕｓ ｃｏｒｎｕｃｏｐｉａｅ ｖａｒ． ｃｉｔｒｉｎｏｐｉｌｅａｔｕｓ）に多く含有される。Ｌ－エルゴチオネインは、ホワイトボタンマッシュルーム、クリミニマッシュルーム、ポータベラ（Ｐｏｒｔａｂｅｌｌａ）マッシュルーム等のツクリタケ（学名：Ａｇａｒｉｃｕｓ ｂｉｓｐｏｒｕｓ）、ヒラタケ（Ｇｒｅｙ Ｏｙｓｔｅｒ Ｍｕｓｈｒｏｏｍ）（学名：Ｐｌｅｕｒｏｔｕｓ ｏｓｔｒｅａｔｕｓ）、シイタケ（学名：Ｌｅｎｔｉｎｕｌａ ｅｄｏｄｅｓ）、マイタケ（学名：Ｇｒｉｆｏｌａ Ｆｒｏｎｄｏｓａ）、レイシ（学名：Ｇａｎｏｄｅｒｍａ ｌｕｃｉｄｕｍ）、ヤマブシタケ（学名：Ｈｅｒｉｃｉｕｍ ｅｒｉｎａｃｅｕｓ）、ヤナギマツタケ（学名：Ａｇｒｏｃｙｂｅ ａｅｇｅｒｉｔａ）、アンズタケ（学名：Ｃａｎｔｈａｒｅｌｌｕｓ ｃｉｂａｒｉｕｓ）、ポルチーニ（学名：Ｂｏｌｅｔｕｓ ｅｄｕｌｉｓ）、アミガサダケ（学名：Ｍｏｒｃｈｅｌｌａ ｅｓｃｕｌｅｎｔａ）等のキノコにも含まれる。天然物からＬ－エルゴチオネインを得る場合は、タモギタケから抽出等することが好ましい。Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩は、微生物発酵で製造することもできる。微生物発酵で作られるＬ－エルゴチオネイン又はその塩を含むエキス又はこれから精製したものを使用してもよい。天然物などからの抽出及び精製は、公知の方法によって実施することができる。Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩は、単離されたものであってもよい。
Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩は、天然物や飲食品に含まれ、食経験がある化合物である。このため安全性の観点から、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩は、例えば長期摂取することにも問題が少ないと考えられる。
後記の実施例に示すように、Ｌ－エルゴチオネインを添加すると、添加しなかった場合と比較して、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の酸素消費速度（ＯＣＲ）が増加し、また、ミトコンドリアの代謝が有意に増加した。
ミトコンドリアは、エネルギーをアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の形で生成し、還元して水となるような酸素を利用する有機体全てに存在する細胞内小器官である。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）のミトコンドリアの代謝の増加は、ミトコンドリアの基礎呼吸、最大呼吸の増加、ミトコンドリアのＡＴＰ産生量の増加等により示される。ミトコンドリアの基礎呼吸、最大呼吸の増加及びＡＴＰ産生量の増加は、すなわち、ミトコンドリア機能の活性化によるエネルギー産生の増加であり、これらを免疫細胞の代謝促進の指標とすることができる。
よって、Ｌ－エルゴチオネインは、免疫細胞の代謝促進のための有効成分として使用することができる。なお、細胞の酸素消費速度（ＯＣＲ）、ミトコンドリアの基礎呼吸、最大呼吸及びＡＴＰ産生量は、公知の方法で測定することができ、例えば、後記の実施例に示すように、ＸＦｅ９６フラックスアナライザー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）を用いて測定することができる。
ミトコンドリアは、エネルギーをアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の形で生成し、還元して水となるような酸素を利用する有機体全てに存在する細胞内小器官である。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）のミトコンドリアの代謝の増加は、ミトコンドリアの基礎呼吸、最大呼吸の増加、ミトコンドリアのＡＴＰ産生量の増加等により示される。ミトコンドリアの基礎呼吸、最大呼吸の増加及びＡＴＰ産生量の増加は、すなわち、ミトコンドリア機能の活性化によるエネルギー産生の増加であり、これらを免疫細胞の代謝促進の指標とすることができる。
よって、Ｌ－エルゴチオネインは、免疫細胞の代謝促進のための有効成分として使用することができる。なお、細胞の酸素消費速度（ＯＣＲ）、ミトコンドリアの基礎呼吸、最大呼吸及びＡＴＰ産生量は、公知の方法で測定することができ、例えば、後記の実施例に示すように、ＸＦｅ９６フラックスアナライザー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）を用いて測定することができる。
本発明の組成物は、免疫細胞におけるミトコンドリア機能の活性化により免疫細胞の代謝を促進することが好ましい。上述の通り、Ｌ－エルゴチオネインを使用すると、使用しなかった場合と比較して、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）のミトコンドリアの基礎呼吸、ＡＴＰ産生、最大呼吸が有意に増加し、ミトコンドリアの代謝が有意に増加したため、ミトコンドリア機能が活性化されている。一態様において、本発明の組成物は、ミトコンドリア機能の活性化により免疫細胞の代謝を促進するために使用することができる。
本発明において、免疫細胞は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー細胞及び単球から選択される少なくとも一種であることが好ましい。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）はリンパ系、脾臓、肝臓または骨髄には留まらず、体内を循環する末梢血中に存在し、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー細胞及び単球の４つの細胞型から構成されるためである。本発明の組成物は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるミトコンドリア機能の活性化によりＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー細胞及び単球から選択される少なくとも１種の免疫細胞の代謝を促進することが好ましい。
Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩は、免疫細胞の代謝促進作用、及び、免疫細胞におけるミトコンドリア機能の活性化作用を有するため、免疫活性化作用を有する。Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩は、免疫活性化のための有効成分として使用することができる。一態様において、免疫細胞の代謝促進用組成物は、例えば、免疫活性化のために使用することができる。
よって、本発明の第一の態様の組成物は、免疫活性化用組成物に使用することができる。本発明の第一の態様の組成物を含む免疫活性化用組成物も、本発明の一つである。
以下、免疫活性化用組成物を本発明の第二の態様の組成物もという。
よって、本発明の第一の態様の組成物は、免疫活性化用組成物に使用することができる。本発明の第一の態様の組成物を含む免疫活性化用組成物も、本発明の一つである。
以下、免疫活性化用組成物を本発明の第二の態様の組成物もという。
本発明の第一の態様の組成物及び第二の態様の組成物は、免疫活性化作用を有し、免疫機能の低下によって引き起こされる状態又は疾患を予防又は改善するために使用することがでる。
状態又は疾患の予防は、発症を防止すること、発症を遅延させること、発症率を低下させること、発症のリスクを軽減すること等を包含する。状態又は疾患の改善は、対象を状態又は疾患から回復させること、状態又は疾患の症状を軽減すること、状態又は疾患の症状を好転させること、状態又は疾患の進行を遅延させること、防止すること等を包含する。
状態又は疾患の予防は、発症を防止すること、発症を遅延させること、発症率を低下させること、発症のリスクを軽減すること等を包含する。状態又は疾患の改善は、対象を状態又は疾患から回復させること、状態又は疾患の症状を軽減すること、状態又は疾患の症状を好転させること、状態又は疾患の進行を遅延させること、防止すること等を包含する。
免疫機能の低下によって引き起こされる状態又は疾患としては、ウイルス、バクテリア等の微生物による感染症、例えば、経口感染によるコレラ菌、毒素原性大腸菌、赤痢菌、サルモネラ、ウイルス等の感染性腸炎や、気道感染によるインフルエンザ、かぜ症候群や、口腔内感染による口内炎、歯周疾患等、また、各種悪性腫瘍、例えば、消化管や呼吸器粘膜、肝・腎等の実質臓器に発生する上皮性悪性腫瘍や、運動器や軟部組織などに発生する非上皮性悪性腫瘍等が挙げられる。また、感染症に関して、例えば、ヘルペスウイルスのように過去に感染し対象内部に潜伏しているウイルス等に由来する症状も含む。
本発明の組成物は、上記の症状又は疾患から選択される少なくとも１種を予防又は改善するために使用されることが好ましい。
本発明の組成物は、上記の症状又は疾患から選択される少なくとも１種を予防又は改善するために使用されることが好ましい。
以下、本明細書において、本発明の免疫細胞の代謝促進用組成物及び免疫活性化用組成物を総称して、単に本発明の組成物と記載する場合がある。
本発明の組成物は、治療的用途（医療用途）又は非治療的用途（非医療用途）のいずれにも適用することができる。非治療的とは、医療行為、すなわち人間の手術、治療又は診断を含まない概念である。
本発明の組成物は、一例として、剤の形態で提供することができるが、本形態に限定されるものではない。当該剤をそのまま組成物として、又は、当該剤を含む組成物として提供することもできる。一態様において、本発明の免疫細胞の代謝促進用組成物は、免疫細胞の代謝促進剤ということもできる。また、一態様において本発明の免疫活性化用組成物は、免疫活性化剤ということもできる。
本発明の効果を充分に得る観点から、本発明の組成物は、好ましくは経口用組成物である。経口用組成物としては、飲食品、経口用の医薬品、医薬部外品、飼料が挙げられ、好ましくは飲食品又は経口用医薬品であり、より好ましくは飲食品である。
本発明の組成物は、一例として、剤の形態で提供することができるが、本形態に限定されるものではない。当該剤をそのまま組成物として、又は、当該剤を含む組成物として提供することもできる。一態様において、本発明の免疫細胞の代謝促進用組成物は、免疫細胞の代謝促進剤ということもできる。また、一態様において本発明の免疫活性化用組成物は、免疫活性化剤ということもできる。
本発明の効果を充分に得る観点から、本発明の組成物は、好ましくは経口用組成物である。経口用組成物としては、飲食品、経口用の医薬品、医薬部外品、飼料が挙げられ、好ましくは飲食品又は経口用医薬品であり、より好ましくは飲食品である。
本発明の組成物は、本発明の効果を損なわない限り、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩に加えて、任意の添加剤、任意の成分を含有することができる。これらの添加剤及び成分は、組成物の形態等に応じて選択することができ、一般的に飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等に使用可能なものが使用できる。ただし、本発明の組成物は、Ｔｏｌｌ様受容体リガンドを含まないことが好ましい。本発明の組成物を飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等とする場合、その製造方法は特に限定されず、一般的な方法により製造することができる。
例えば本発明の組成物を飲食品とする場合、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩に、飲食品に使用可能な成分（例えば、食品素材、必要に応じて使用される食品添加物等）を配合して、種々の飲食品とすることができる。飲食品は特に限定されず、例えば、一般的な飲食品、健康食品、健康飲料、機能性表示食品、特定保健用食品、健康補助食品、病者用飲食品等が挙げられる。上記健康食品、機能性表示食品、特定保健用食品、健康補助食品等は、例えば、細粒剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、チュアブル剤、シロップ剤、液剤、流動食等の各種製剤形態とすることができる。
本発明の組成物を医薬品又は医薬部外品とする場合、例えば、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩に、薬理学的に許容される担体、必要に応じて添加される添加剤等を配合して、各種剤形の医薬品又は医薬部外品とすることができる。そのような担体、添加剤等は、医薬品又は医薬部外品に使用可能な、薬理学的に許容されるものであればよく、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤等の１又は２以上が挙げられる。医薬品又は医薬部外品の投与形態としては、経口又は非経口投与の形態が挙げられるが、本発明の効果をより充分に得る観点から、経口投与の形態が好ましい。本発明の組成物を医薬品又は医薬部外品とする場合、経口用医薬品又は医薬部外品とすることが好ましい。経口投与のための剤形としては、液剤、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤、懸濁液、乳剤、チュアブル剤等が挙げられる。非経口投与のための剤形としては、注射剤、点滴剤等が挙げられる。医薬品及び医薬部外品は、非ヒト動物用であってもよい。
本発明の組成物を飼料とする場合には、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩を飼料に配合すればよい。飼料には飼料添加剤も含まれる。飼料としては、例えば、牛、豚、鶏、羊、馬等に用いる家畜用飼料；ウサギ、ラット、マウス等に用いる小動物用飼料；犬、猫、小鳥等に用いるペットフードなどが挙げられる。
本発明の組成物に含まれるＬ－エルゴチオネイン又はその塩の含有量は特に限定されず、その形態等に応じて設定することができる。
本発明の組成物中のＬ－エルゴチオネイン又はその塩の含有量は、例えば、Ｌ－エルゴチオネイン換算で０．０００１重量％以上が好ましく、０．００１重量％以上がより好ましく、また、９０重量％以下が好ましく、５０重量％以下がより好ましい。一態様において、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の含有量は、組成物中にＬ－エルゴチオネイン換算で０．０００１～９０重量％が好ましく、０．００１～５０重量％がより好ましい。一態様において、本発明の組成物を飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等とする場合、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の含有量を上記範囲とすることが好ましい。
Ｌ－エルゴチオネイン換算の量、又はこれに類する表現は、Ｌ－エルゴチオネインの場合は、その量を、Ｌ－エルゴチオネインの塩の場合は、当該塩のモル数に、Ｌ－エルゴチオネインの分子量を乗じて得られる値を意味する。
本発明の組成物中のＬ－エルゴチオネイン又はその塩の含有量は、例えば、Ｌ－エルゴチオネイン換算で０．０００１重量％以上が好ましく、０．００１重量％以上がより好ましく、また、９０重量％以下が好ましく、５０重量％以下がより好ましい。一態様において、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の含有量は、組成物中にＬ－エルゴチオネイン換算で０．０００１～９０重量％が好ましく、０．００１～５０重量％がより好ましい。一態様において、本発明の組成物を飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等とする場合、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の含有量を上記範囲とすることが好ましい。
Ｌ－エルゴチオネイン換算の量、又はこれに類する表現は、Ｌ－エルゴチオネインの場合は、その量を、Ｌ－エルゴチオネインの塩の場合は、当該塩のモル数に、Ｌ－エルゴチオネインの分子量を乗じて得られる値を意味する。
本発明の組成物は、その形態に応じた適当な方法で摂取又は投与することができる。本発明の効果をより充分に得る観点から、本発明の組成物は、経口で摂取（経口投与）されることが好ましい。本発明の組成物の摂取量（投与量ということもできる）は特に限定されず、免疫細胞の代謝促進効果が得られるような量であればよく、免疫機能活性化効果が得られるような量であればよく、投与形態、投与方法、対象の体重などに応じて適宜設定すればよい。
一態様において、本発明の組成物を、ヒト（成人）を対象に経口で摂取させる又は投与する場合、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の摂取量は、１日当たり、Ｌ－エルゴチオネイン換算で好ましくは２ｍｇ以上、より好ましくは５ｍｇ以上、さらに好ましくは１０ｍｇ以上、また、好ましくは５０ｍｇ以下、より好ましくは２５ｍｇ以下、さらに好ましくは２０ｍｇ以下である。一態様において、ヒト（成人）を対象に経口で摂取させる又は投与する場合、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の摂取量は、Ｌ－エルゴチオネイン換算で、１日当たり、好ましくは２～５０ｍｇ、より好ましくは５～２５ｍｇ、さらに好ましくは５～２０ｍｇ、特に好ましくは１０～２０ｍｇである。上記量を、１日１回以上、例えば、１日１回で又は数回（例えば２～３回）に分けて、摂取させる又は投与することが好ましい。本発明の一態様において、本発明の組成物は、ヒトに、体重６０ｋｇあたり、１日あたり上記量のＬ－エルゴチオネイン又はその塩を摂取させる又は投与するための経口用組成物であってよい。
一態様において、本発明の組成物を、ヒト（成人）に非経口投与する場合、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の投与量は、１日当たり、Ｌ－エルゴチオネイン換算で、例えば好ましくは２～５０ｍｇ、より好ましくは５～２５ｍｇ、さらに好ましくは５～２０ｍｇ、特に好ましくは１０～２０ｍｇである。
一態様においては、ヒト（成人）の場合、１日当たり体重６０ｋｇ当たり上記量のＬ－エルゴチオネイン又はその塩を摂取させる又は投与することが好ましい。
一態様において、本発明の組成物を、ヒト（成人）に非経口投与する場合、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の投与量は、１日当たり、Ｌ－エルゴチオネイン換算で、例えば好ましくは２～５０ｍｇ、より好ましくは５～２５ｍｇ、さらに好ましくは５～２０ｍｇ、特に好ましくは１０～２０ｍｇである。
一態様においては、ヒト（成人）の場合、１日当たり体重６０ｋｇ当たり上記量のＬ－エルゴチオネイン又はその塩を摂取させる又は投与することが好ましい。
一態様において、本発明の組成物は、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の含有量が、成人の１日摂取量当たり、Ｌ－エルゴチオネイン換算で２～５０ｍｇであることが好ましい。本発明の組成物は、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の含有量が、成人の１日摂取量当たり、Ｌ－エルゴチオネイン換算で、より好ましくは５～２５ｍｇ、さらに好ましくは５～２０ｍｇ、特に好ましくは１０～２０ｍｇである。
Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩は、継続的に摂取又は投与されることによって、より優れた免疫細胞の代謝促進効果が発揮されることが期待される。また、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩は、継続的に摂取又は投与されることによって、より優れた免疫活性化効果が発揮されることが期待される。
従って好ましい態様において、本発明の組成物は、継続して摂取又は投与されるものである。本発明の一実施態様において、本発明の組成物は、好ましくは１週間以上、より好ましくは２週間以上継続して摂取又は投与されることが好ましい。
従って好ましい態様において、本発明の組成物は、継続して摂取又は投与されるものである。本発明の一実施態様において、本発明の組成物は、好ましくは１週間以上、より好ましくは２週間以上継続して摂取又は投与されることが好ましい。
本発明の組成物を摂取させる又は投与する対象（投与対象ということもできる）は、特に限定されない。対象は、好ましくはヒト又は非ヒト哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
本発明の組成物を摂取させる又は投与する対象として、免疫細胞の代謝促進を必要とする又は希望する対象、免疫活性化を必要とする又は希望する対象が挙げられる。一態様において、投与対象として、免疫機能の低下によって引き起こされる状態又は疾患を有する対象が挙げられる。一態様において、本発明の組成物の投与対象は、健常者であってよい。また、本発明の組成物の投与対象は、加齢に伴って免疫細胞による免疫機能が低下している健常者であってもよい。
本発明の組成物を摂取させる又は投与する対象として、免疫細胞の代謝促進を必要とする又は希望する対象、免疫活性化を必要とする又は希望する対象が挙げられる。一態様において、投与対象として、免疫機能の低下によって引き起こされる状態又は疾患を有する対象が挙げられる。一態様において、本発明の組成物の投与対象は、健常者であってよい。また、本発明の組成物の投与対象は、加齢に伴って免疫細胞による免疫機能が低下している健常者であってもよい。
本発明の組成物には、免疫細胞の代謝促進により発揮される機能、免疫機能の活性化により発揮される機能の表示が付されていてもよい。本発明の組成物には、例えば、「免疫細胞の代謝促進」、「ミトコンドリア機能の活性化」、「免疫活性化」等の１又は２以上の機能の表示が付されていてもよい。
本発明の一態様において、本発明の組成物は、上記の表示が付された飲食品であることが好ましい。また上記の表示は、上記の機能を得るために用いる旨の表示であってもよい。上記表示は、組成物自体に付されてもよいし、組成物の容器又は包装に付されていてもよい。
本発明の一態様において、本発明の組成物は、上記の表示が付された飲食品であることが好ましい。また上記の表示は、上記の機能を得るために用いる旨の表示であってもよい。上記表示は、組成物自体に付されてもよいし、組成物の容器又は包装に付されていてもよい。
本発明は、以下の方法及び使用も包含する。
Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩を摂取させる又は投与する、免疫細胞の代謝促進方法。
Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩を摂取させる又は投与する、ミトコンドリア機能の活性化による免疫細胞の代謝促進方法。
Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩を摂取させる又は投与する、免疫活性化方法。
免疫細胞の代謝促進のための、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の使用。
ミトコンドリア機能の活性化による免疫細胞の代謝促進のための、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の使用。
免疫活性化のための、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の使用。
Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩を対象に摂取させる又は投与すると、免疫細胞の代謝を促進することができ、また、ミトコンドリア機能の活性化効果により免疫細胞の代謝を促進することができ、免疫活性化効果を得ることができる。一態様において、免疫細胞の代謝促進方法は、例えば、免疫活性化のために使用することができる。好ましくは、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩を経口で摂取させる又は投与する。
上記方法は、治療的な方法であってもよく、非治療的な方法であってもよい。上記使用は、治療的な使用であってもよく、非治療的な使用であってもよい。
Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩を摂取させる又は投与する、免疫細胞の代謝促進方法。
Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩を摂取させる又は投与する、ミトコンドリア機能の活性化による免疫細胞の代謝促進方法。
Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩を摂取させる又は投与する、免疫活性化方法。
免疫細胞の代謝促進のための、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の使用。
ミトコンドリア機能の活性化による免疫細胞の代謝促進のための、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の使用。
免疫活性化のための、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の使用。
Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩を対象に摂取させる又は投与すると、免疫細胞の代謝を促進することができ、また、ミトコンドリア機能の活性化効果により免疫細胞の代謝を促進することができ、免疫活性化効果を得ることができる。一態様において、免疫細胞の代謝促進方法は、例えば、免疫活性化のために使用することができる。好ましくは、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩を経口で摂取させる又は投与する。
上記方法は、治療的な方法であってもよく、非治療的な方法であってもよい。上記使用は、治療的な使用であってもよく、非治療的な使用であってもよい。
上記の方法及び使用において、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩、その好ましい態様等は、上述した本発明の組成物と同じである。上記方法及び使用においては、１日に１回以上、例えば、１日１回～数回（例えば２～３回）、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩を対象に摂取させる又は投与することが好ましい。上記の使用は、好ましくはヒト又は非ヒト哺乳動物、より好ましくはヒトにおける使用である。一態様において、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩は、免疫細胞の代謝の促進によって、また、ミトコンドリア機能の活性化による免疫細胞の代謝の促進によって、免疫活性化効果を得るために使用することができる。
上記方法及び使用においては、免疫細胞の代謝促進効果が得られる量（有効量ということもできる）のＬ－エルゴチオネイン又はその塩を使用すればよい。
また、上記方法及び使用においては、ミトコンドリア機能の活性化効果が得られる量（有効量ということもできる）のＬ－エルゴチオネイン又はその塩を使用すればよい。
また、上記方法及び使用においては、免疫活性化効果が得られる量（有効量ということもできる）のＬ－エルゴチオネイン又はその塩を使用すればよい。
Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の好ましい投与量や投与対象等は上述した本発明の組成物と同じである。Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩は、そのまま摂取又は投与してもよく、これを含む組成物として摂取又は投与してもよい。例えば、本発明の組成物を摂取又は投与してもよい。
また、上記方法及び使用においては、ミトコンドリア機能の活性化効果が得られる量（有効量ということもできる）のＬ－エルゴチオネイン又はその塩を使用すればよい。
また、上記方法及び使用においては、免疫活性化効果が得られる量（有効量ということもできる）のＬ－エルゴチオネイン又はその塩を使用すればよい。
Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の好ましい投与量や投与対象等は上述した本発明の組成物と同じである。Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩は、そのまま摂取又は投与してもよく、これを含む組成物として摂取又は投与してもよい。例えば、本発明の組成物を摂取又は投与してもよい。
Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩は、免疫細胞の代謝促進のために使用される飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等の製造のために使用することができる。一態様において、本発明は、免疫細胞の代謝促進用組成物を製造するための、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の使用も包含する。
本発明は、免疫細胞の代謝促進のために使用される、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩も包含する。
また、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩は、ミトコンドリア機能活性化のために使用される飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等の製造のために使用することができる。一態様において、本発明は、ミトコンドリア機能活性化用組成物を製造するための、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の使用も包含する。
本発明は、ミトコンドリア機能活性化のために使用される、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩も包含する。
また、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩は、免疫活性化のために使用される飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等の製造のために使用することができる。一態様において、本発明は、免疫活性化用組成物を製造するための、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の使用も包含する。
本発明は、免疫活性化のために使用される、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩も包含する。
本発明は、免疫細胞の代謝促進のために使用される、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩も包含する。
また、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩は、ミトコンドリア機能活性化のために使用される飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等の製造のために使用することができる。一態様において、本発明は、ミトコンドリア機能活性化用組成物を製造するための、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の使用も包含する。
本発明は、ミトコンドリア機能活性化のために使用される、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩も包含する。
また、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩は、免疫活性化のために使用される飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等の製造のために使用することができる。一態様において、本発明は、免疫活性化用組成物を製造するための、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の使用も包含する。
本発明は、免疫活性化のために使用される、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩も包含する。
以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、これにより本発明の範囲を限定するものではない。
＜実施例１＞
ミトコンドリア機能に対する本発明の化合物（Ｌ－エルゴチオネイン）の効果を分析した。ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）にエルゴチオネインを下記条件で添加し、リアルタイムで、ＸＦｅ９６フラックスアナライザー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）を使用して細胞外酸素レベルおよびｐＨを測定した。ＸＦｅ技術は、固体状態センサーを使用して、酸素消費速度（ＯＣＲ）と細胞外酸性化率（ＥＣＡＲ）の両方を同時に測定して、酸化的リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）と解糖に対する効果を同時に求めるものである。得られた酸素消費速度（ＯＣＲ）に関する結果を図２に示す。次いで、細胞をミトコンドリア機能の種々の阻害剤に順次曝露して、細胞代謝を評価した。
ミトコンドリア機能に対する本発明の化合物（Ｌ－エルゴチオネイン）の効果を分析した。ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）にエルゴチオネインを下記条件で添加し、リアルタイムで、ＸＦｅ９６フラックスアナライザー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）を使用して細胞外酸素レベルおよびｐＨを測定した。ＸＦｅ技術は、固体状態センサーを使用して、酸素消費速度（ＯＣＲ）と細胞外酸性化率（ＥＣＡＲ）の両方を同時に測定して、酸化的リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）と解糖に対する効果を同時に求めるものである。得られた酸素消費速度（ＯＣＲ）に関する結果を図２に示す。次いで、細胞をミトコンドリア機能の種々の阻害剤に順次曝露して、細胞代謝を評価した。
（ヒトＰＢＭＣへのエルゴチオネイン添加条件）
ヒトＰＢＭＣはＸＦアッセイ培地（ＸＦ ＲＰＭＩ１６４０培地）中に保持した。その際、Ｌ－エルゴチオネインが終濃度０、１０、３０、１００μＭになるように調製した。３０，０００個／５０μＬ／ウェルの細胞をＰＤＬコートしたＸＦ９６ウェル細胞培養プレートに播種し、２００ｇ、１分間遠心分離にて細胞を接着させた。３７℃、ＣＯ２非存在下で２０分培養後、１３０μＬのＸＦアッセイ培地を静かに添加し、さらに４０分間３７℃、ＣＯ２非存在下で培養した。得られたエルゴチオネインが添加されたヒトＰＢＭＣについて、下記のミトコンドリアストレス試験を行った。
ヒトＰＢＭＣはＸＦアッセイ培地（ＸＦ ＲＰＭＩ１６４０培地）中に保持した。その際、Ｌ－エルゴチオネインが終濃度０、１０、３０、１００μＭになるように調製した。３０，０００個／５０μＬ／ウェルの細胞をＰＤＬコートしたＸＦ９６ウェル細胞培養プレートに播種し、２００ｇ、１分間遠心分離にて細胞を接着させた。３７℃、ＣＯ２非存在下で２０分培養後、１３０μＬのＸＦアッセイ培地を静かに添加し、さらに４０分間３７℃、ＣＯ２非存在下で培養した。得られたエルゴチオネインが添加されたヒトＰＢＭＣについて、下記のミトコンドリアストレス試験を行った。
＜ミトコンドリアストレス試験＞
実験にはＸＦ ミトストレスキット（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）を用いた。得られたエルゴチオネインが添加されたヒトＰＢＭＣに下記（１）～（３）の化合物を順次細胞に加え、ＯＣＲを測定することにより、ミトコンドリア機能評価における主要な指標である基礎呼吸、ＡＴＰ産生、最大呼吸などのパラメーターを算出した。得られた結果を、図１Ａ（基礎呼吸）、図１Ｂ（ＡＴＰ産生）及び図１Ｃ（最大呼吸）に示す。これにより、ミトコンドリア代謝の考えられる機序の理解を助けることができる。
化合物：
（１）１μＭ オリゴマイシン、
（２）１μＭ ＦＣＣＰ（カルボニルシアニド－ｐ－トリフルオロメトキシフェニルヒドラゾン）、および
（３）０．５μＭ ロテノンおよびアンチマイシンＡ
（１）～（３）の化合物を順に加えてＯＣＲを測定することにより、順にミトコンドリアの基礎呼吸、ＡＴＰ産生、最大呼吸を評価できる。
実験にはＸＦ ミトストレスキット（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）を用いた。得られたエルゴチオネインが添加されたヒトＰＢＭＣに下記（１）～（３）の化合物を順次細胞に加え、ＯＣＲを測定することにより、ミトコンドリア機能評価における主要な指標である基礎呼吸、ＡＴＰ産生、最大呼吸などのパラメーターを算出した。得られた結果を、図１Ａ（基礎呼吸）、図１Ｂ（ＡＴＰ産生）及び図１Ｃ（最大呼吸）に示す。これにより、ミトコンドリア代謝の考えられる機序の理解を助けることができる。
化合物：
（１）１μＭ オリゴマイシン、
（２）１μＭ ＦＣＣＰ（カルボニルシアニド－ｐ－トリフルオロメトキシフェニルヒドラゾン）、および
（３）０．５μＭ ロテノンおよびアンチマイシンＡ
（１）～（３）の化合物を順に加えてＯＣＲを測定することにより、順にミトコンドリアの基礎呼吸、ＡＴＰ産生、最大呼吸を評価できる。
なお、図１Ａ～図１Ｃにおいて、得られた値は、平均値±標準誤差で示した。有意差検定は、Ｅｘｃｅｌの分析ツールを用いて、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定（等分散を仮定した多重比較による検定、ｐ値）により行った、エルゴチオネインの終濃度０μＭに対する検定結果である（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１）。
オリゴマイシンは、ＡＴＰシンターゼの公知の阻害剤であり、ＡＴＰの生成を妨げる。オリゴマイシン処理によって、ＡＴＰ産生およびＡＴＰ代謝回転に関連した酸素消費量の測定値が提供される。オリゴマイシンを加えると、通常条件下ではＯＣＲが低下する結果となり、残余ＯＣＲは、自然なプロトン漏出に関連したものである。
ＦＣＣＰは、プロトノフォアであり、ＡＴＰ産生からの公知の酸素消費脱共役剤である。ＦＣＣＰ処理によって、達成可能な最大の電子伝達および酸素消費速度を可能にし、予備容量の測定値が提供される。
ロテノンおよびアンチマイシンＡは、それぞれ、電子伝達鎖の複合体ＩおよびＩＩＩの公知の阻害剤である。これらの成分による処理によって、電子伝達は完全に阻害され、残余酸素消費は、酸素を必要とする酵素による非ミトコンドリア活動によるものとなる。
図１Ａはエルゴチオネインの基礎呼吸に関するＯＣＲに対する影響を示すグラフであり、エルゴチオネインの終濃度が１０μＭ、３０μＭ、１００μＭで添加されたヒトＰＢＭＣにおいて、ミトコンドリアの基礎呼吸が有意に増加していることが確認できる。
図１ＢはエルゴチオネインのＡＴＰ関連呼吸に関するＯＣＲに対する影響を示すグラフであり、エルゴチオネインの終濃度が１０μＭ、３０μＭ、１００μＭで添加されたヒトＰＢＭＣにおいて、ミトコンドリアのＡＴＰ産生が有意に増加していることが確認できる。
図１Ｃはエルゴチオネインの最大呼吸に関するＯＣＲに対する影響を示すグラフであり、エルゴチオネインの終濃度が１０μＭ、３０μＭ、１００μＭで添加されたヒトＰＢＭＣにおいて、ミトコンドリアの最大呼吸が有意に増加していることが確認できる。
図２はエルゴチオネインのヒトＰＢＭＣにおける経時的な酸素消費速度（ＯＣＲ）に対する影響を示すグラフであり、エルゴチオネインの終濃度が１０μＭ、３０μＭ、１００μＭで添加されたヒトＰＢＭＣにおいて、ミトコンドリアの酸素消費速度が増加していることが確認できる。
以上、図１Ａ～図１Ｃの結果から、Ｌ－エルゴチオネインを添加することにより、ヒトＰＢＭＣにおけるミトコンドリアの基礎呼吸、ＡＴＰ産生、最大呼吸が有意に増加していることが確認され、ミトコンドリア機能が活性化され、免疫細胞であるヒトＰＢＭＣの代謝が促進されていることが分かる。また、図２の結果から、ヒトＰＢＭＣにＬ－エルゴチオネインを添加することにより、免疫細胞であるヒトＰＢＭＣの酸素消費速度（ＯＣＲ）が向上しており、免疫細胞の代謝が促進されていることを確認した。
Claims (10)
- Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩を有効成分として含有する、免疫細胞の代謝促進用組成物。
- ミトコンドリア機能の活性化により免疫細胞の代謝を促進する請求項１に記載の組成物。
- 請求項１又は２に記載の組成物を含む免疫活性化用組成物。
- 経口用組成物である請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
- 飲食品である請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
- Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の含有量が、成人の１日摂取量当たり、Ｌ－エルゴチオネイン換算で２～５０ｍｇである請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
- Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩を投与する、免疫細胞の代謝促進方法。
- Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩を投与する、免疫活性化方法。
- 免疫細胞の代謝促進のための、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の使用。
- 免疫活性化のための、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩の使用。
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