ES2335805T3 - Combinacion antitumoral que comprende derivados de acriloil distamicina sustituidos y anticuerpos inhibidores de factores de crecimiento o de sus receptores. - Google Patents
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Abstract
Una combinación que comprende un derivado de acriloil distamicina de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: R1 es un átomo de cloro o de bromo; R2 es un grupo de fórmula (II) **(Ver fórmula)** en la que m es un entero de 0 a 2; n es un entero de 2 a 5; r es 0 ó 1; X e Y son, iguales o diferentes e independientemente para cada anillo heterocíclico, un átomo de nitrógeno o un grupo CH; G es fenileno, un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado con 1 a 3 heteroátomos elegidos entre N, O o S, o bien un grupo de la fórmula (III) inferior: **(Ver fórmula)** en al que Q es un átomo de nitrógeno o un grupo CH y W es un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo NR3 en la que R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4; B se selecciona entre el grupo consistente en **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** en las que R4 es ciano, amino, hidroxi o alcoxi C1-C4; R5, R6 y R7, iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C1-C4; y - un anticuerpo inhibidor de un factor de crecimiento o de su receptor.
Description
Combinación antitumoral que comprende derivados
de acriloil distamicina sustituidos y anticuerpos inhibidores de
factores de crecimiento o de sus receptores.
La presente invención se refiere al campo del
tratamiento del cáncer y provee un combinado antitumoral que
comprende un derivado de acriloil distamicina substituido, más
concretamente un derivado \alpha-bromo- o
\alpha-cloro-acriloil distamicina,
y un anticuerpo inhibidor de un factor de crecimiento o su receptor,
teniendo un efecto sinérgico antineoplásico.
La distamicina A y análogos de la misma, a
partir de este punto referidas como distamicina y derivados de tipo
distamicina, se conocen en este campo como agentes citotóxicos
útiles en la terapia antitumoral.
La distamicina A es una sustancia antibiótica
con actividad antiviral y antiprotozoica, que tiene un esqueleto de
polipirrol [Nature 203:1064 (1964); J. Med. Chem.
32:774-778(1989)]. Las solicitudes de patente
internacionales WO 90/11277, WO 96/05196, WO 98/04524, WO 98/21202,
WO 99/50265, WO 99/50266 y WO 01/40181 dan a conocer derivados de
acriloil distamicina en los que la parte amidinica de la distamicina
es sustituida opcionalmente por grupos terminales que contienen
nitrógeno, como por ejemplo, cianoamidino,
N-metilamidino, guanidino, carbamoil, amidoxima,
ciano y similares, y/o aquellos donde el esqueleto polipirrólico de
la distamicina, o parte del mismo, es reemplazado por estructuras
carbocíclicas o heterocíclicas.
Anticuerpos monoclonales (mABs, monoclonal
antibodies) contra factores de crecimiento o sus receptores se han
revelado como agentes terapéuticamente efectivos en la terapia
antitumoral [véase como referencia, Cáncer Sci.
95:621-25, (2004); Curr. Mol. Med.
4:539-47, (2004)].
Múltiples mecanismos de la acción de anticuerpos
monoclonales están siendo explotados para este propósito. Los
anticuerpos pueden secuestrar factores de crecimiento y prevenir la
activación de receptores de factores de crecimiento cruciales. Un
anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF) se ha mostrado como un potente inhibidor
de la neo-vascularización (bevacizumab). Un
anticuerpo contra el dominio extracelular del receptor del factor
de crecimiento epidérmico (EGF, epidermal growth factor) impide la
unión del ligando al receptor y asimismo su activación (cetuximab).
Sin embargo, la actividad EGFR es absolutamente necesaria para la
supervivencia y proliferación de ciertas células tumorales humanas.
Un anticuerpo que interfiere con la dimerización de los miembros
ErbB2 y ErbB3 de la familia de receptores del EGF impide la
asociación de un módulo de señalización más potente (pertuxumab).
Las señales emanadas desde este dimero determinan muchas
propiedades fenotipicas de las células humanas de cáncer de pecho,
por ejemplo. Un anticuerpo monoclonal, también dirigido contra
ErbB2 (un oncogén que codifica un receptor de
tirosina-quinasa de la familia de receptores del
EGF) ha tenido un gran éxito, clínicamente y comercialmente
(trastazumab). Este anticuerpo interfiere con las señales generadas
por el receptor y causa la parada del ciclo celular en las células
tumorales. Una selección de estos agentes se muestra en la Tabla
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ahora se ha encontrado, sorprendentemente, que
el efecto antitumoral de un derivado de acriloil distamicina de
fórmula (I) aumenta considerablemente cuando se administra en
combinación con un anticuerpo inhibidor de un factor de crecimiento
o de su receptor. El efecto de la administración combinada aumenta
significativamente (efecto sinérgico) con respecto al efecto
obtenido administrando cada fármaco como agente individual.
La presente invención proporciona, en un primer
aspecto, una combinación que comprende un derivado de acriloil
distamicina de fórmula (I):
en la
que
R_{1} es un átomo de cloro o de bromo;
R_{2} es como se define en la descripción y en
las reivindicaciones, o bien una sal farmacéuticamente aceptable de
la misma; y
- -
- un anticuerpo inhibidor de un factor de crecimiento o de su receptor.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención incluye, dentro de su
alcance, la combinación que comprende cualquiera de los posibles
isómeros cubiertos por los compuestos de formula (I) , considerando
ambos separadamente o en la mezcla, así como los metabolitos y los
bioprecursores farmacéuticamente aceptables (conocidos de otra forma
como pro-fármacos) de los compuestos de formula
(I).
De acuerdo con un procedimiento preferido para
realizar la invención, el anticuerpo inhibidor del factor de
crecimiento o de su receptor es seleccionado a partir de Bevacizumab
(anticuerpo contra el factor de crecimiento endotelial vascular),
Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab, Nimotuzumab (anticuerpos para el
receptor del factor de crecimiento epidérmico), Trastazumab y
Pertuzumab (anticuerpos contra ErbB2).
De acuerdo con una realización preferida de la
invención, el anticuerpo inhibidor del factor de crecimiento o su
receptor es Bevacizumab.
De acuerdo con otra realización preferida de la
invención, con la que se obtienen las combinaciones antes
mencionadas, donde en el derivado de acriloil distamicina de fórmula
(I) R_{1} tiene los significados antes mencionados y R_{2} es un
grupo de la fórmula (II) inferior:
en la
que
m es un entero de 0 a 2;
n es un entero de 2 a 5;
r es 0 ó 1;
X e Y son, iguales o diferentes e
independientemente para cada anillo heterocíclico, un átomo de
nitrógeno o un grupo CH;
G es fenileno, un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros saturado o insaturado con 1 a 3 heteroátomos seleccionados
entre N, O o S, o es un grupo de la fórmula (III) inferior:
en la que Q es un átomo de
nitrógeno o un grupo CH y W es un átomo de oxigeno o azufre, o un
grupo NR_{3} dónde R_{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
B es seleccionado del grupo que consiste en
en las que R_{4} es ciano, amino,
hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4}; R_{5}, R_{6} y
R_{7}, iguales o diferentes, siendo hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
En la presente descripción, a menos que se
especifique de otro modo, con el término grupo alquilo o alcoxi
C_{1}-C_{4}, se pretende indicar un grupo lineal
o ramificado seleccionado entre metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, ter-butilo,
metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o
ter-butoxi.
Preferiblemente, la combinación de la invención
comprende el derivado de la acriloil distamicina de fórmula (I), en
la que R_{1} es bromo o cloro; R_{2} es el grupo de arriba de
fórmula (II), en la que r es 0, m es 0 ó 1, n es 4 y B tiene los
significados antes mencionados.
Aún más preferibles, dentro de esta clase, son
las combinaciones que comprenden los compuestos de fórmula (I) en la
que R_{1} es bromo o cloro; R_{2} es el grupo de arriba de
fórmula (II), en la que r es 0, m es 0 ó 1, n es 4, X e Y son ambos
grupos CH y B se selecciona entre:
en las que R_{4} es ciano o
hidroxi y R_{5}, R_{6} y R_{7}, iguales o diferentes, son
hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Son incluso más preferidas las combinaciones de
la invención cuyos componentes comprenden un compuesto de fórmula
(I) en la que R_{1} es bromo, R_{2} es el grupo de arriba de
fórmula (II) en la que r y m son 0, n es 4, X e Y son CH, B es un
grupo de fórmula
en la que R_{5}, R_{6}, R_{7}
son átomos de hidrógeno, opcionalmente en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable de las
mismas.
\vskip1.000000\baselineskip
Son sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) aquellas con ácidos inorgánicos u
orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo,
ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, acético,
propiónico, succinico, malónico, cítrico, tartárico, metasulfónico,
p-toluenosulfónico y similares.
Son ejemplos de derivados preferidos de acriloil
distamicina de fórmula (I), dentro de la combinación objeto de la
invención, por ejemplo en la forma de sales farmacéuticamente
aceptables, preferiblemente con ácido clorhidrico:
1. Clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)
amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Brostalicina);
amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Brostalicina);
2. Clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}propil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida;
3. Clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbo-
nil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida;
nil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida;
4. Clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbo-
nil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-imidazole-2-carboxamida;
nil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-imidazole-2-carboxamida;
5. Clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbo-
nil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-3-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirazol-
5-carboxamida;
nil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-3-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirazol-
5-carboxamida;
6.
N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-oxopropil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-
pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-3-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida;
pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-3-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida;
7. Clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)
amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-cloroacriloil)amino]-1-metil-
1H-pirrol-2-carboxamida;
amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-cloroacriloil)amino]-1-metil-
1H-pirrol-2-carboxamida;
8. Clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(3-{[amino(imino)metil]amino}propil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida;
9. Clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida;
y
10.
N-{5-[({5-[({5-[({3-[(aminocarbonil)amino]propil}amino)carbonil]-1-metil-1H-pirrol-3-il}amino)carbonil]-
1-metil-1H-pirrol-3-il}amino)carbonil]-1-metil-1H-pirrol-3-il}-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida.
1-metil-1H-pirrol-3-il}amino)carbonil]-1-metil-1H-pirrol-3-il}-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida.
Más preferiblemente incluso, el derivado de
acriloil distamicina de fórmula (I) es:
Clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
(Brostalicina) y el anticuerpo inhibidor del factor de crecimiento
o su receptor es Bevacizumab.
Los compuestos de arriba de fórmula (I), o bien
específicamente identificados como tales o bien a través de la
fórmula general, son conocidos o se pueden preparar fácilmente según
métodos conocidos, como los publicados, por ejemplo, en las
solicitudes de patente internacionales anteriormente mencionadas WO
90/11277, WO96/05196, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265 y WO
99/50266, así como en WO 01/40181.
Cualquiera de las combinaciones de un derivado
de acriloil distamicina de fórmula (I), tal y como están definidos
arriba, y un anticuerpo inhibidor de un factor de crecimiento o su
receptor, como los listados anteriormente, pretenden ser utilizados
como combinación fija y para uso simultáneo, separado, o
secuencial.
Otro aspecto de la presente invención tal y como
está listado anteriormente, es proporcionar una combinación de un
derivado de acriloil distamicina de fórmula (I), como se ha definido
previamente, y un anticuerpo inhibidor del factor de crecimiento o
de su receptor, tal y como se relaciona anteriormente, para el uso
en el tratamiento contra el cáncer en un sujeto con necesidad del
mismo.
Un aspecto adicional de la presente invención
está relacionado con el uso de una combinación de un derivado de
acriloil distamicina de fórmula (I), como se ha definido antes, y un
anticuerpo inhibidor del factor de crecimiento o de su receptor,
tal y como se relaciona previamente, para la preparación de un
medicamento para el uso en el tratamiento contra el cáncer en un
sujeto con necesidad del mismo.
Tal y como se usa aquí, el término "cáncer"
se refiere a todas las formas de cáncer incluyendo el cáncer de
sangre y de sistemas linfáticos, comprendiendo la enfermedad de
Hodgking, leucemias, linfomas, mielomas múltiples y la enfermedad
de Waldenstrom; cáncer de piel, comprendiendo melanomas malignos;
cánceres del tracto digestivo, comprendiendo cabeza y cuello, de
esófago, estómago, páncreas, hígado, colon, y cáncer anal y rectal;
cáncer de los sistemas genital y urinario, comprendiendo el cáncer
de riñones, vejiga, testículos y próstata; cánceres ginecológicos,
comprendiendo el cáncer cervical, de ovarios, de trompa de Falopio,
vaginal y de vulva; cáncer de mama, cerebral, óseo, tumores
carcinoides, cáncer nasofaringeo, cáncer de tiroides, sarcomas
retroperitoneales y de tejidos blandos.
Por ejemplo, las combinaciones preparadas de
acuerdo con la invención, se dirigen al tratamiento del cáncer de
cabeza y cuello, del cáncer de colon y rectal, sarcomas
retroperitoneales y de tejidos blandos.
Tal y como se utilizan aquí, los términos
"tratamiento" o "tratando" o "tratar" significan
aliviar síntomas, eliminar la causa, sea de forma temporal o
permanente, o prevenir o ralentizar la aparición de los síntomas.
El término "tratamiento" incluye el alivio o eliminación de la
causa o la prevención del cáncer. Además de ser útil para el
tratamiento de humanos, estas combinaciones son útiles también para
el tratamiento de mamíferos, incluyendo caballos, perros, gatos,
ratas, ratones, ovejas, cerdos, etc.
El término "sujeto" para el propósito de
tratamiento incluye cualquier sujeto humano o animal que necesite
prevención o que padezca cáncer. El sujeto es típicamente un
mamífero. "Mamífero", tal y como se utiliza el término aquí,
se refiere a cualquier animal clasificado como mamífero, incluyendo
humanos, animales domésticos o de granja, así como animales de
zoológico, de deportes o mascotas, como perros, caballos, gatos,
ganado, etc., Preferiblemente, el mamífero es un humano.
El término "efecto sinérgico
antineoplásico", como se utiliza aquí, se refiere a la inhibición
del crecimiento del tumor, preferiblemente la completa regresión
del tumor, debido a la administración de una cantidad efectiva de
la combinación que comprende un derivado de acriloil distamicina de
fórmula (I), y un anticuerpo inhibidor de un factor de crecimiento o
de su receptor.
Un aspecto adicional de la presente invención se
refiere al uso de una combinación de derivados de acriloil
distamicina de fórmula (I), tal y como se definen previamente, y un
anticuerpo inhibidor de un factor de crecimiento o de su receptor
como está listado anteriormente, para la preparación de un
medicamento para la prevención o el tratamiento de la metástasis o
el tratamiento de tumores por inhibición de la angiogénesis.
Los constituyentes de las preparaciones
combinadas de acuerdo con la invención pueden ser administrados al
paciente de cualquier forma médicamente aceptable, incluyendo vía
oral, parenteral, o con aplicaciones terapéuticas locales como por
ejemplo implantes. La administración oral incluye la administración
de los constituyentes de la preparación combinada en una forma oral
adecuada, por ejemplo comprimidos, cápsulas, grageas, suspensiones,
soluciones, emulsiones, polvos, jarabes y similares. La
administración parenteral incluye la administración de los
constituyentes de la preparación combinada vía inyección subcutánea,
intravenosa o intramuscular. Las aplicaciones terapéuticas locales
incluyen implantes, como por ejemplo implantes
intra-arteriales.
Típicamente un derivado de acriloil distamicina
de fórmula (I) es administrado por vía intravenosa, típicamente un
anticuerpo inhibidor de un factor de crecimiento o de su receptor es
administrado por vía intravenosa o oral. La preferencia actual de
dosificación, método, orden y tiempo de administración de los
constituyentes de las preparaciones combinadas de la invención
pueden variar de acuerdo con, entre otros, la formulación
farmacéutica concreta del derivado de acriloil distamicina de
fórmula (I) utilizado y la formulación farmacéutica concreta del
anticuerpo inhibidor de un factor de crecimiento o de su receptor
utilizado, el tipo concreto de cáncer tratado, la edad, condición,
sexo y extensión de la enfermedad tratada y puede ser determinada
por un experto en la técnica.
Por tanto, el régimen de dosificación debe
ajustarse a las condiciones particulares del paciente, su respuesta
y tratamientos asociados, de manera que, como es normal para
cualquier terapia, puede ser necesario un ajuste en respuesta a los
cambios en condiciones y/o en vista de otras condiciones
clínicas.
Como ejemplo no limitante, dosis adecuadas de
derivados de acriloil distamicina de fórmula (I) pueden variar
entre aproximadamente 0,05 mg/m^{2} hasta aproximadamente 100
mg/m^{2 }de superficie corporal, y más preferiblemente, desde
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/m^{2} de superficie
corporal.
Para la administración de un anticuerpo
inhibidor de un factor de crecimiento o de su receptor, de acuerdo
con el método de la invención, el curso de la terapia generalmente
empleada puede ir de 0,1 mg/kg a 100 mg/kg. Más preferiblemente, el
curso de la terapia empleada va de aproximadamente 1 mg/kg a 20
mg/kg.
Cuando los constituyentes activos de la
preparación combinada de acuerdo con la invención son administrados
a través de un portador farmacéuticamente aceptable o un excipiente,
se forma una composición farmacéutica. Dicha composición
farmacéutica constituye una realización adicional de la
invención.
Los portadores y excipientes farmacéuticamente
aceptables se eligen de tal forma que se minimicen los efectos
secundarios de la composición farmacéutica y no se cancele o inhiba
la eficacia de la composición hasta el extremo de que el tratamiento
no sea eficaz.
Los portadores y excipientes farmacéuticamente
aceptables utilizados en la preparación de una composición
farmacéutica de acuerdo con la invención son bien conocidos por los
expertos en la técnica de la formulación de compuestos en forma de
composición farmacéutica. Por ejemplo, "portador farmacéuticamente
aceptable" se refiere a uno o varios sólidos o líquidos de
carga, diluyentes o sustancias encapsulantes compatibles que son
adecuadas para la administración a mamíferos, incluyendo humanos.
Por ejemplo, "excipiente aceptable farmacéuticamente" se
refiere a cualquier sustancia inerte usada como diluyente o vehículo
para un(os) principio(s) activo(s) que se
añade(n) intencionalmente a la formulación de una forma de
dosificación. El término incluye aglutinantes, cargas,
desintegrantes y lubricantes.
Las técnicas para la formulación y
administración de fármacos se pueden encontrar en "Remington's
Pharmacological Sciences"; Mack Publishing Co., Easton, P.A.,
última edición.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
la administración por vía parenteral están formuladas en forma
estéril. La composición estéril puede ser, por tanto, una solución
estéril o una suspensión en un diluyente o solvente no tóxico y
aceptable parenteralmente.
La cantidad de principio activo contenida en la
composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede variar
de forma notable dependiendo de muchos factores, como por ejemplo,
la vía de administración y el vehículo. Como ejemplo, las
composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener desde
aproximadamente 0,05 mg/m^{2} hasta aproximadamente 100 mg/m^{2}
de superficie corporal de un derivado de acriloil distamicina de
fórmula (I); y desde 0,1 mg/kg a 100 mg/kg de un anticuerpo
inhibidor de un factor de crecimiento o de su receptor.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con
la invención son útiles en la terapia anticáncer.
La presente invención proporciona adicionalmente
un kit comercial que contiene, en un medio contenedor adecuado, un
derivado de acriloil distamicina de fórmula (I), tal y como se ha
definido anteriormente, y un anticuerpo inhibidor de un factor de
crecimiento o de su receptor. En un kit de acuerdo con la invención,
un derivado de acriloil distamicina de fórmula (I) , tal y como se
ha definido anteriormente, y un anticuerpo inhibidor de un factor
de crecimiento o de su receptor se presentan dentro de un único
contenedor o dentro de diferentes medios contenedores.
Otra realización de la presente invención es un
kit comercial que contiene una composición farmacéutica como la
descrita anteriormente.
Los kits de acuerdo con la invención tienen como
objetivo su uso en la terapia antitumoral de forma simultánea,
separada o secuencial.
Los kits de acuerdo con la invención tienen como
objetivo su uso en una terapia anticáncer.
El efecto sinérgico antineoplásico de las
preparaciones combinadas de la presente invención se muestra, a modo
de ejemplo, mediante los siguientes ensayos in vivo cuyo
objetivo es ilustrar la presente invención sin presentar ninguna
limitación a la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Balb Nu/Nu, ratones macho, (ratones atímicos) de
Harlan, Italia, fueron mantenidos en jaulas con cubiertas de papel
de filtro, comida y lecho esterilizados y agua acidificada. 2,5 x
10^{6} células de carcinoma de próstata humano DU145 (de la
American Type Culture Collection) fueron inyectadas subcutáneamente
en ratones atímicos. Se seleccionó este modelo tumoral porque se ha
demostrado previamente que el Bevacizumab inhibe la angiogénesis y
el crecimiento de este modelo in vivo [véase la referencia,
The Prostate 36:1-10, 1998]. Los tratamiento
comenzaron 6 días más tarde, cuando los tumores eran palpables.
Todos los fármacos fueron preparados inmediatamente antes de su
uso. Los tratamientos de Brostalicina fueron administrados por vía
intravenosa en un volumen de 10 ml/kg a una dosis de 0,2 mg/kg y se
repitieron semanalmente durante 3 semanas. Se administró
intraperitonealmente Bevacizumab en un volumen de 10 ml/kg a una
dosis de 20 mg/kg, los días 6, 10, 13, 17, 20 y 24 desde el día de
la inyección de las células. Cuando ambos compuestos fueron
administrados en el mismo día, Bevacizumab fue administrado
intraperitonelmente inmediatamente antes de la inyección intravenosa
de Brostalicina. Cada 3 días se evaluaron el crecimiento del tumor
y el peso corporal neto. El crecimiento tumoral fue determinado con
calibrador. Se registraron los dos diámetros y el peso del tumor fue
calculado de acuerdo a la siguiente fórmula: longitud (mm) x
anchura^{2} (mm)/2. El efecto del tratamiento antitumoral se
determinó como el retraso en el comienzo del crecimiento
exponencial de los tumores [véase referencia, Anti Cancer Drugs
7:437-60, 1996]. Este retraso (valor
T-C) fue definido como la diferencia de tiempo (en
días) que necesitan los tumores del grupo de tratamiento (T) y el
grupo de control (C) para alcanzar un tamaño predeterminado (p. ej.,
1 g). La toxicidad fue evaluado en base a la reducción del peso
corporal.
Los resultado se muestran en la Tabla 2.
Brostalicina combinada con Bevacizumab produjo un fuerte efecto
sinérgico: los T-Cs fueron significativamente más
altos de lo esperado por la simple adición de los
T-Cs obtenidos con los dos componentes como agente
único (21,2 días, cuando lo esperado eran T-Cs de
14,2 días). Se observó ausencia de toxicidad, también en términos de
reducción del peso corporal neto, en todos los grupos de
tratamiento.
* Tratamiento administrados intraperitonealmente
en los días 6, 10, 13, 17, 20 y 24.
** Tratamiento administrados por vía intravenosa
en los días 6, 13, y 20 (q7d x 3).
*** Días 6, 13, 20: Se inyectó Bevacizumab
intraperitonealmente i inmediatamente después se inyectó
Brostalicina por vía intravenosa; Días 10, 17, 24: los ratones
fueron tratados sólo con Bevacizumab.
Claims (11)
1. Una combinación que comprende un derivado de
acriloil distamicina de fórmula (I):
en la
que:
R_{1} es un átomo de cloro o de bromo;
R_{2} es un grupo de fórmula (II)
en la
que
m es un entero de 0 a 2;
n es un entero de 2 a 5;
r es 0 ó 1;
X e Y son, iguales o diferentes e
independientemente para cada anillo heterocíclico, un átomo de
nitrógeno o un grupo CH;
G es fenileno, un anillo heterocíclico de 5 o 6
miembros saturado o insaturado con 1 a 3 heteroátomos elegidos entre
N, O o S, o bien un grupo de la fórmula (III) inferior:
en al que Q es un átomo de
nitrógeno o un grupo CH y W es un átomo de oxígeno o azufre, o un
grupo NR_{3} en la que R_{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
B se selecciona entre el grupo consistente
en
en las que R_{4} es ciano, amino,
hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4}; R_{5}, R_{6} y
R_{7}, iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
y
- -
- un anticuerpo inhibidor de un factor de crecimiento o de su receptor.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 1 en la que el anticuerpo inhibidor del factor de
crecimiento o de su receptor se selecciona del grupo que consiste en
Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab, Nimotuzumab,
Trastuzumab y Pertuzumab.
3. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 2 en la que el anticuerpo inhibidor del factor de
crecimiento o de su receptor es Bevacizumab.
4. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 1 que comprende un derivado de acriloil distamicina
de fórmula (I) en la que R_{2} es un grupo de fórmula (II) en la
que:
m es 0 o 1, n es 4, r es 0, X e Y son ambos
grupos CH y B se selecciona de entre
en las que R_{4} es ciano o
hidroxi y R_{4}, R_{6} y R_{7}, iguales o diferentes, son
hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}.
\newpage
5. Una combinación de acuerdo con la
reivindicación 4 que comprende un derivado de acriloil distamicina
de fórmula (I) en la que:
R_{1} es bromo, R_{2} es un grupo de fórmula
(II) en la que:
m es 0 y B es un grupo de fórmula
en la que R_{5}, R_{6} y
R_{7} son átomos de hidrógeno, opcionalmente en la forma de una
sal farmacéuticamente
aceptable;
\vskip1.000000\baselineskip
6. Una combinación que comprende
- -
- Clorhidrato de N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (Brostalicina); y
- -
- Bevacizumab.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Una combinación de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6 para el uso en el tratamiento contra el
cáncer en un sujeto con necesidad del mismo.
8. Uso de una combinación de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un
medicamento para el uso en el tratamiento contra el cáncer en un
sujeto con necesidad del mismo.
9. Uso de una combinación de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un
medicamento para la prevención o el tratamiento de la metástasis o
el tratamiento de tumores por inhibición de la angiogénesis.
10. Una composición farmacéutica que comprende
una combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1
a 7 y al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
11. Un kit comercial que comprende una
combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7
o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10
para el uso en terapia antitumoral de forma simultánea, separada o
secuencial.
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