ES2335181B1 - Combinacion de sustancias activas. - Google Patents
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Abstract
Combinación de sustancias activas.
La presente invención se refiere a una
combinación de sustancias activas que comprende al menos un derivado
de compuestos aril (o heteroaril) azolilcarbinol y al menos un
gabapentinoide, a un medicamento que comprende dicha combinación de
sustancias activas, a una formulación farmacéutica que comprende
dicha combinación de sustancias activas y al uso de dicha
combinación de sustancias activas para la fabricación de un
medicamento.
Description
Combinación de sustancias activas.
La presente invención se refiere a una
combinación de sustancias activas que comprende al menos un derivado
de compuestos aril (o heteroaril) azolilcarbinol y al menos un
gabapentinoide, a un medicamento que comprende dicha combinación de
sustancias activas, a una formulación farmacéutica que comprende
dicha combinación de sustancias activas y al uso de dicha
combinación de sustancias activas para la fabricación de un
medicamento.
El tratamiento de afecciones del dolor es de
gran importancia en medicina. Actualmente hay a una necesidad
mundial de terapias adicionales para el dolor. Los requerimientos
acuciantes para un tratamiento específico de afecciones del dolor o
también para un tratamiento de afecciones del dolor específicas que
sea adecuado para el paciente, que debe entenderse como el
tratamiento satisfactorio y con éxito del dolor de los pacientes,
están documentados en un gran número de trabajos científicos que han
aparecido recientemente y a largo de los años en el campo de la
analgesia aplicada o en la investigación básica sobre la
nocicepción.
Así, era un objeto de la presente invención
proporcionar un medicamento que fuese adecuado para el tratamiento
de trastornos relacionados con el dolor.
Los gabapentinoides se usan actualmente para el
tratamiento del dolor, no obstante, las dosis terapéuticas son
relativamente elevadas.
Sorprendentemente, se ha encontrado que una
combinación de gabapentinoides y de compuestos de la fórmula general
(I) dada anteriormente tiene un efecto analgésico claramente
sobre-aditivo, sinérgico. Por tanto, se puede
rebajar la dosis de al menos uno de los fármacos de la combinación
usada en los trastornos relacionados con el dolor y se puede
reducir la incidencia e intensidad de los efectos secundarios no
deseados.
Así, en uno de sus aspectos la presente
invención se refiere a una combinación de sustancias activas que
comprende
(A) al menos un compuesto azolilcarbinol
sustituido de fórmula general I
en la
que
Ar representa un radical fenilo y/o tienilo
opcionalmente sustituido 1, 2, ó 3 veces con sustituyentes, iguales
o diferentes, seleccionados del grupo constituido por flúor, cloro,
bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo inferior de C_{1} a C_{4};
R^{2} representa un radical dialquil
(C_{1}-C_{4}) aminoalquilo
(C_{2}-C_{3}); un grupo
(CH_{2})-(CH_{2})-NR^{3}R^{4} con R^{3} y
R^{4}, iguales o diferentes, que representan hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-4}; o azaheterociclilalquilo
(C_{2}-C_{3}); y
Het representa un azol opcionalmente sustituido
1 ó 2 veces, es decir, un heterociclo aromático nitrogenado de
cinco miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno, con
sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo
constituido por flúor, cloro, bromo y metilo;
opcionalmente en forma de uno de los
esteroisómeros, preferentemente enantiómeros o diasterómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
esteroisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o
un solvato correspondiente del mismo, y/o
\vskip1.000000\baselineskip
(B) al menos un gabapentinoide y/o al menos uno
de sus análogos o derivados opcionalmente en forma de uno de los
esteroisómeros, preferentemente enantiómeros o diasterómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
esteroisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo,
o un solvato correspondiente del mismo.
\global\parskip0.900000\baselineskip
El término "grupo alquilo inferior de C_{1}
a C_{4}", como se denomina en la presente invención, representa
un radical de cadena lineal o ramificada derivado de un
hidrocarburo saturado de 1 a 4 átomos de carbono, como metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo.
El término "dialquil
(C_{1}-C_{4}) aminoalquilo
(C_{2}-C_{3}), o azaheterociclilalquilo
(C_{2}-C_{3})", como se denomina en la
presente invención, representa un radical alquilo con dos o tres
átomos de carbonos unidos a una dialquilamina
(C_{1}-C_{4}) o a una amina cíclica, como por
ejemplo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, dietilaminoetilo,
piridiniletilo, morfolinilpropilo, pirrolidinilalquilo, etc.
Preferentemente, la combinación de sustancias
activas según la presente invención comprende al menos un compuesto
de fórmula general (I) seleccionado del grupo constituido por:
(+/-)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
(+)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
(-)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
(-)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
(+/-)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
(+)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
(-)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
2-{\alpha-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-imidazol,
N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-etanamina,
(S)-N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-etanamina,
(R)-N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-etanamina,
(\pm)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,
(+)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,
y
(-)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,
opcionalmente en forma de una sal
correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del
mismo.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden
sintetizar según los procedimientos descritos en las patentes EP
289.380 o WO 99/52525. Estos compuestos de fórmula general (I)
tienen un centro estereogénico y la invención se refiere tanto al
uso de un enantiómero puro como al uso de una mezcla de
enantiómeros. Los enantiómeros se pueden preparar mediante
cualquiera de los procedimientos descritos en nuestras patentes WO
97/20817, WO 99/02500, WO 99/07684 o WO 99/52525.
Los gabapentinoides, como la gabapentina o la
pregabalina, son análogos/derivados del GABA y se han desarrollado
para el tratamiento de la epilepsia, dolor neuropático y trastornos
bipolares. Los análogos/derivados del GABA son compuestos derivados
de o basados en el ácido gamma-aminobutírico. Los
análogos/derivados del GABA están disponibles fácilmente o se
pueden sintetizar fácilmente usando procedimientos conocidos.
Ejemplos de análogos/derivados del GABA y sus sales preferentemente
incluyen gabapentina, pregabalina y sus respectivos
análogos/derivados, y otros análogos/derivados del GABA, como se
describe en las patentes de EE.UU. 4.024.175, EE.UU. 5.563.175,
EE.UU. 6.316.638, EE.UU. 6.545.022, y el documento WO 93/23383, que
se incorporan en el presente documento por referencia.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización preferida de la
presente invención los análogos/derivados de la gabapentina se
seleccionan del grupo constituido por
Estos análogos/derivados de la gabapentina
preferidos anteriormente mencionados, así como sus respectivas
síntesis se describen en J.S. Bryans y col., Biorg. Med. Chem.
Lett. 1999, 9, 2329-2334; J.S. Bryans, D.J.
Wustrow, Med. Res. Rev. 1999, 19, 149-177;
J.S. Bryans y col., J. Org. Chem. 1998, 41,
1838-1845; documentos WO 99/21824, WO 99/31075, WO
2000/73259, WO 99/31057, WO 99/21824, WO 00/73300, WO 00/73296, WO
00/31020, EE.UU. 6.166.072.
En relación con esta invención,
"gabapentinoides" se refiere a compuestos que se unen al mismo
sitio que la gabapentina, o, alternativamente, actúan como la
gabapentina o la pregabalina. Los gabapentinoides preferidos son
los gamma-aminoácidos o sus análogos/derivados, los
GABA-miméticos, o los análogos/derivados del GABA.
Preferentemente, los gabapentinoides son la gabapentina y la
pregabalina.
El término "derivados" como se usa en esta
solicitud se define como un compuesto químico que experimenta una
derivatización química, como una sustitución o una adición de un
grupo químico adicional para cambiar (para uso farmacéutico)
cualquiera de sus propiedades físico-químicas, como
la solubilidad o la biodisponibilidad. Los derivados incluyen los
denominados profármacos, por ejemplo, derivados éster y éter de un
compuesto activo que da el compuesto activo per se después
de su administración a un sujeto. Ejemplos de procedimientos muy
conocidos de producción de profármacos de un compuesto activo dado
son muy conocidos por aquellos expertos en la materia y se pueden
encontrar en, por ejemplo, Krogsgaard-Larsen y col.,
"Textbook of Drugdesign and Discovery", Taylor & Francis
(Abril de 2002). La descripción respectiva se incorpora en el
presente documento por referencia y forma parte de la
descripción.
El término "análogos" como se usa en esta
solicitud se define como un compuesto químico derivado de un
compuesto que tiene una actividad bioquímica similar con respecto a
ese compuesto.
La gabapentina (NEURONTIN® o ácido
1-(aminometil)ciclohexano acético) es un fármaco
anticonvulsivo con una alta afinidad de unión por ciertas
subunidades de los canales de calcio. Aunque la gabapentina se
desarrolló originalmente como un compuesto
GABA-mimético para tratar la espasticidad, la
gabapentina no presenta actividad gabaérgica directa y no bloquea
la recaptación o el metabolismo del GABA. (Para una revisión, véase
Rose y col., (2002) Anesthesia 57:451-462). No
obstante, se ha encontrado que la gabapentina es un tratamiento
eficaz para la prevención de crisis parciales en pacientes que no
responden a otros agentes anticonvulsivos. La gabapentina y el
fármaco relacionado, pregabalina, interactúan con las subunidades
[\alpha]2[\delta] de los canales de calcio (Gee y
col. (1996) J. Biol. Chem. 271:
5768-5776).
Además de sus efectos anticonvulsivos conocidos,
se ha demostrado que la gabapentina bloquea la fase tónica de la
nocicepción inducida por formalina y carragenano, y ejerce un efecto
inhibidor en los modelos de hiperalgesia mecánica y alodinia
mecánica/térmica del dolor neuropático (Rose y col., Anaesthesia 57:
451-462 (2002)). Ensayos clínicos doble ciego,
controlados con placebo han indicado que la gabapentina es un
tratamiento eficaz para síntomas dolorosos asociados a la
neuropatía periférica diabética, neuralgia
post-herpética, y dolor neuropático (véase, por
ejemplo, Mellegers y col., Clin. J. Pain
17:284-95 (2001)).
La pregabalina (LYRICA®, ácido
(3S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico
o (S)-(+)-3-isobutil GABA; descrito
por primera vez en: WO 92/09560) es otro análogo del GABA que
presenta efectos anticonvulsivos (Bryans y col., J. Med.
Chem. 41:1838-1845 (1998)). Se ha demostrado que
la pregabalina posee una afinidad de unión por ciertas subunidades
[\alpha]2[\delta] de los canales de calcio incluso
superior a la gabapentina (Bryans y col. Med. Res. Rev.
19:149-177 (1999)).
En una forma de realización preferida de la
presente invención, el componente (B) se selecciona del grupo
constituido por ácido 1-aminometilciclohexanacético,
opcionalmente en forma de uno de los esteroisómeros,
preferentemente enantiómeros o diasterómeros, un racemato o en forma
de una mezcla de al menos dos de los esteroisómeros,
preferentemente enantiómeros y/o diasterómeros, en cualquier
relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un
solvato correspondiente del mismo.
En otra forma de realización preferida de la
presente invención, el componente (B) se selecciona del grupo
constituido por ácido
3-(aminometil)-5-metilhexanoico,
opcionalmente en forma de uno de los esteroisómeros,
preferentemente enantiómeros o diasterómeros, un racemato o en forma
de una mezcla de al menos dos de los esteroisómeros,
preferentemente enantiómeros y/o diasterómeros, en cualquier
relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un
solvato correspondiente del mismo.
En otra forma de realización preferida de la
presente invención el componente (B) es gabapentina o ácido
1-(aminometil)ciclohexanacético, opcionalmente en forma de
uno de los esteroisómeros, preferentemente enantiómeros o
diasterómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos
de los esteroisómeros, preferentemente enantiómeros y/o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal
correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del
mismo.
En otra forma de realización preferida de la
presente invención el componente (B) es pregabalina, opcionalmente
en forma de uno de los esteroisómeros, preferentemente enantiómeros
o diasterómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos
dos de los esteroisómeros, preferentemente enantiómeros y/o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal
correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del
mismo.
En otra forma de realización preferida de la
presente invención el componente (B) es pregabalina, ácido
(3S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico,
ácido
(+)-4-amino-3(S)-isobutilbutírico
o
(+)-(S)-3-isobutil-GABA
opcionalmente en forma de una sal correspondiente del mismo, o un
solvato correspondiente del mismo.
Aún, en otra forma de realización preferida de
la presente invención la combinación de sustancias activas
comprende el componente (A), seleccionado del grupo constituido por
(\pm)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,
(+)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,
N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,
(S)-N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,
(R)-N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,
y/o
(-)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,
opcionalmente en forma de una sal correspondiente del mismo, o un
solvato correspondiente del mismo, y/o el componente (B), que
comprende la gabapentina, opcionalmente en forma de una sal
correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del
mismo.
Aún, en otra forma de realización preferida de
la presente invención la combinación de sustancias activas
comprende el componente (A), seleccionado del grupo constituido por
(\pm)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,
(+)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,
N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,
(S)-N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,
(R)-N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,
y/o
(-)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,
opcionalmente en forma de una sal correspondiente del mismo, o un
solvato correspondiente del mismo, y/o el componente (B), que
comprende la pregabalina, opcionalmente en forma de una sal
correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del
mismo.
Además, más preferentemente, la combinación de
sustancias activas según la presente invención puede comprender
como compuesto azolilcarbinol de fórmula general I uno de los
siguientes compuestos,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en cada caso opcionalmente en forma
de un N-óxido correspondiente del mismo, una sal correspondiente del
mismo o un solvato correspondiente del
mismo.
La combinación de sustancias activas de la
invención puede comprender los componentes (A) y (B) en una relación
molar de componente (A) a componente (B) en el intervalo de 1:10 a
10:1, preferentemente de 1:5 a 5:1.
La combinación de sustancias activas de la
invención es adecuada para su administración a humanos, incluyendo
bebés, niños y adultos, así como animales.
Los medicamentos basados en la combinación de
sustancias activas de la invención se pueden administrar
preferentemente una vez al día, dos veces al día o tres veces al
día, más preferentemente una vez al día o dos veces al día, lo más
preferentemente una vez al día.
En otro aspecto la presente invención se refiere
a un medicamento que comprende una combinación de sustancias
activas de la invención y opcionalmente al menos una sustancia
activa adicional y/o opcionalmente al menos una sustancia
auxiliar.
Preferentemente el medicamento de la invención
es adecuado para el tratamiento del dolor.
"Tratar" o "tratamiento" como se usan
en esta solicitud están definidos para incluir el tratamiento de los
síntomas -del dolor- así como el tratamiento de la enfermedad o las
consecuencias de la enfermedad que causa los síntomas, la
prevención o profilaxis de los síntomas -del dolor- así como la
prevención o la profilaxis de la enfermedad o las consecuencias de
la enfermedad que causa los síntomas. Preferentemente, "tratar"
o "tratamiento" como se usa en esta solicitud están definidos
para incluir el tratamiento de los síntomas -del dolor- así como el
tratamiento de las consecuencias de la enfermedad que causa los
síntomas, la prevención o profilaxis de los síntomas -del dolor-
así como la prevención o la profilaxis de las consecuencias de la
enfermedad que causa los síntomas. Lo más preferentemente,
"tratar" o "tratamiento" como se usa en esta solicitud
están definidos para incluir el tratamiento de los síntomas del
dolor, y la prevención o la profilaxis de los síntomas del
dolor.
DOLOR está definido por la Asociación
internacional para el estudio del dolor (IASO) como "una
experiencia sensorial y emocional desagradable asociada al daño
tisular real o potencial, o descrita en términos de tal daño".
(IASP, Classification of chronic pain, 2ª Edición, IASP Press
(2002)). Aunque el dolor siempre es subjetivo, sus causas o
síndromes se pueden clasificar.
Estos síndromes del dolor bien definidos
incluyen, según la IASP, dolor central, dolor periférico, dolor
neuropático, alodinia, causialgia, neuritis, hiperestesia,
neuralgia, hiperalgesia e hiperpatía. Las características de estos
síndromes del dolor se pueden encontrar y se describen con detalle
en: IASP, Classification of chronic pain, 2ª Edición, IASP Press
(2002), pág. 210, que se incluye en el presente documento por
referencia.
Preferentemente, el medicamento de la invención
es adecuado para el tratamiento del dolor central, dolor periférico,
dolor neurogénico periférico, dolor neuropático central, dolor
neuropático periférico, dolor neuropático, alodinia, causalgia,
neuritis, hiperestesia, neuralgia, hiperalgesia y/o hiperpatía.
Más preferentemente, el medicamento de la
invención es adecuado para el tratamiento del dolor neuropático.
Más preferentemente, el medicamento de la
invención es adecuado para el tratamiento de la alodinia.
En una forma de realización posiblemente
preferida, el medicamento de la invención preferentemente es
adecuado para el tratamiento del dolor inflamatorio agudo, dolor
agudo, dolor por angina, dolor por lesión ósea, dolor central,
dolor de cabeza diario crónico, dolor lumbar crónico, dolor crónico,
cefalea en acúmulos, dolor dental, fibromialgia, síndrome de
fibromialgia (FMS), dolor relacionado con el tracto genitourinario,
neuralgia por herpes, hiperalgesia, dolor lancinante, migraña,
mialgia, dolor nociceptivo, dolor durante el parto, dolor por
cistitis, dolor como resultado de quemaduras, dolor como resultado
de quemaduras solares, neuropatía diabética dolorosa, dolor del
miembro fantasma, dolores post-parto, neuralgia
post-herpética, dolor neuropático
post-herpético, dolor
post-operatorio, dolor genitourinario refractario,
dolor resistente, dolor por escozor constante, dolor quirúrgico y/o
dolor visceral.
En una forma de realización posiblemente
preferida, el medicamento de la invención preferentemente es
adecuado para el tratamiento del síndrome de fatiga crónica,
inflamación neurogénica, diabetes, cistitis, gingivitis,
dermatitis, psoriasis, inflamación de los nervios ciáticos y
lumbares, procesos gastrointestinales y/o inflamación ocular.
En otra forma de realización posiblemente
preferida de la presente invención, el medicamento de la invención
es adecuado para el tratamiento de enfermedades asociadas al exceso
de sustancia P seleccionadas del grupo constituido por ansiedad,
depresión, esquizofrenia, psicosis
maníaco-depresiva, disfunción sexual, adicción a
las drogas, dependencia a las drogas, trastornos cognitivos y/o
trastornos locomotrices.
En otra forma de realización posiblemente
preferida de la presente invención, el medicamento de la invención
es adecuado para el tratamiento de trastornos respiratorios
seleccionados del grupo constituido por tos, bronquitis,
enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, rinitis alérgica y/o
asma.
En otra forma de realización posiblemente
preferida de la presente invención, el medicamento de la invención
es adecuado para el tratamiento de trastornos de incontinencia
urinaria seleccionados del grupo constituido por incontinencia
imperiosa, hiperreflexia; incontinencia urinaria por estrés,
incontinencia mixta y/o enuresis.
En otra forma de realización posiblemente
preferida de la presente invención, el medicamento de la invención
es adecuado para el tratamiento de enfermedades seleccionadas del
grupo constituido por epilepsia, ataques, enfermedades de las
neuronas motoras, artrosis, enfermedad de pérdida muscular,
trastornos de ansiedad generalizada, ansiedad social, trastornos de
pánico, y/o depresión.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de al menos una combinación de sustancias activas según la presente
invención y opcionalmente al menos una sustancia activa adicional
y/o opcionalmente al menos una sustancia auxiliar para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor, en el
que el dolor se selecciona preferentemente del grupo constituido
por dolor neuropático, alodinia, neuralgia, hiperestesia,
causalgia, neuritis, dolor inflamatorio agudo, dolor agudo, dolor
por angina, dolor por lesión ósea, dolor central, dolor de cabeza
diario crónico, dolor lumbar crónico, dolor crónico, cefalea en
acúmulos, dolor dental, fibromialgia, síndrome de fibromialgia
(FMS), dolor relacionado con el tracto genitourinario, neuralgia por
herpes, hiperalgesia, dolor lancinante, migraña, mialgia, dolor
nociceptivo, dolor durante el parto, dolor por cistitis, dolor como
resultado de quemaduras, dolor como resultado de quemaduras solares,
neuropatía diabética dolorosa, dolor del miembro fantasma, dolores
post-parto, neuralgia
post-herpética, dolor neuropático
post-herpético, dolor
post-operatorio, dolor genitourinario refractario,
dolor resistente, dolor por escozor constante, dolor quirúrgico y/o
dolor visceral.
Otra posible forma de realización de la presente
invención es el uso de al menos una combinación de sustancias
activas según la presente invención y opcionalmente al menos una
sustancia activa adicional y/o opcionalmente al menos una sustancia
auxiliar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
del síndrome de fatiga crónica, inflamación neurogénica, diabetes,
cistitis, gingivitis, dermatitis, psoriasis, inflamación de los
nervios ciáticos y lumbares, procesos gastrointestinales y/o
inflamación ocular.
Otra posible forma de realización de la presente
invención es el uso de al menos una combinación de sustancias
activas según la presente invención y opcionalmente al menos una
sustancia activa adicional y/o opcionalmente al menos una sustancia
auxiliar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de enfermedades asociadas al exceso de sustancia P seleccionadas
del grupo constituido por ansiedad, depresión, esquizofrenia,
psicosis maníaco-depresiva, disfunción sexual,
adicción a las drogas, dependencia a las drogas, trastornos
cognitivos y/o trastornos locomotrices.
Otra posible forma de realización de la presente
invención es el uso de al menos una combinación de sustancias
activas según la presente invención y opcionalmente al menos una
sustancia activa adicional y/o opcionalmente al menos una sustancia
auxiliar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de enfermedades respiratorias seleccionadas del grupo constituido
por tos, bronquitis, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas,
rinitis alérgica y/o asma.
Otra posible forma de realización de la presente
invención es el uso de al menos una combinación de sustancias
activas según la presente invención y opcionalmente al menos una
sustancia activa adicional y/o opcionalmente al menos una sustancia
auxiliar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de trastornos de incontinencia urinaria seleccionados del grupo
constituido por incontinencia imperiosa, hiperreflexia;
incontinencia urinaria por estrés, incontinencia mixta y/o
enuresis.
Otra posible forma de realización de la presente
invención es el uso de al menos una combinación de sustancias
activas según la presente invención y opcionalmente al menos una
sustancia activa adicional y/o opcionalmente al menos una sustancia
auxiliar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de enfermedades seleccionadas del grupo constituido por epilepsia,
ataques, enfermedades de las neuronas motoras, osteoartrosis,
enfermedad de pérdida muscular, trastornos de ansiedad generalizada,
ansiedad social, trastornos de pánico, y/o depresión.
Un aspecto adicional de la presente invención se
refiere a formulaciones farmacéuticas en diferentes formas
farmacéuticas que comprenden una combinación de sustancias activas
de la invención y opcionalmente al menos una sustancia activa
adicional y/o opcionalmente al menos una sustancia auxiliar.
Preferentemente, la formulación farmacéutica de
la invención es adecuada para la administración por vía oral o
parenteral, más preferentemente para la administración por vía oral,
intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea,
intratecal, rectal, transdérmica, transmucosa o nasal.
La formulación farmacéutica de la invención para
la administración por vía oral se selecciona preferentemente del
grupo constituido por comprimidos, grageas, polvos, gotas, geles,
zumos, jarabes, disoluciones y suspensiones.
La formulación farmacéutica de la presente
invención para la administración por vía oral también puede estar
en forma de multiparticulados, preferentemente micropartículas,
microcomprimidos, bolitas o gránulos, opcionalmente comprimida en
un comprimido, rellenando una cápsula o suspendida en un líquido
adecuado. Los líquidos adecuados son conocidos por aquellos
expertos en la materia.
Las respectivas formulaciones farmacéuticas
además pueden contener -dependiendo de su vía de administración- una
o más sustancias auxiliares conocidas por aquellos expertos en la
materia. Las formulaciones farmacéuticas según la presente
invención se pueden producir según procedimientos habituales
conocidos por aquellos expertos en la materia, por ejemplo, de las
tablas de contenidos de "Pharmaceutics: the Science of Dosage
Forms", 2ª Edición, Aulton, M.E. (Ed.) Churchill Livingstone,
Edimburgo (2002); "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology",
2ª Edición, Swarbrick, J. y Boylan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc.
Nueva York (2002); "Modern Pharmaceutics", 4ª Edición, Banker
G.S. y Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. Nueva York 2002 y
"The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L.,
Lieberman H. y Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Filadelfia
(1986). Las respectivas descripciones se incorporan por referencia
y son parte de la presente descripción.
En una forma de realización de la presente
invención la formulación farmacéutica comprende uno o los dos
componentes (A) y (B) al menos parcialmente en una forma de
liberación sostenida. Preferentemente, la formulación farmacéutica
de la invención comprende el componente (B) al menos parcialmente en
una forma de liberación sostenida.
Incorporando uno o los dos de estos componentes
al menos parcialmente, o completamente, en una forma de liberación
sostenida es posible prolongar la duración de su efecto, teniendo en
cuenta los efectos beneficiosos de tal forma de liberación
sostenida, por ejemplo, el mantenimiento de concentraciones
constantes en sangre.
Las formas de liberación sostenida adecuadas así
como los materiales y procedimientos para su preparación son
conocidos por aquellos expertos en la materia, por ejemplo, de las
tablas de contenidos de "Modified-Release Drug
Delivery Technology", Rathbone, M.J. Hadgraft, J. y Roberts, M.S.
(Eds.), Marcel Dekker, Inc., Nueva York (2002); "Handbook of
Pharmaceutical Controlled Release Technology", Wise, D.L. (Ed.),
Marcel Dekker, Inc. Nueva York, (2000); "Controlled Drug
Delivery", Vol. I, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRC Press
Inc., Boca Raton (1983) y de Takada, K. y Yoshikawa, H., "Oral
Drug Delivery", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,
Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York
(1999), Vol. 2, 728-742; Fix, J., "Oral drug
delivery, small intestine and colon", Encylopedia of Controlled
Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc.,
Nueva York (1999), Vol. 2, 698-728. Las respectivas
descripciones se incorporan por referencia y son parte de la
descripción.
Si la formulación farmacéutica según la presente
invención comprende al menos uno de los componentes (A) y (B) al
menos parcialmente en una forma de liberación sostenida, dicha
liberación sostenida se puede conseguir preferentemente mediante la
aplicación de al menos un recubrimiento o la provisión de una matriz
que comprende al menos un material de liberación sostenida.
El material de liberación sostenida está basado
preferentemente en un polímero natural sintético o semisintético,
insoluble en agua opcionalmente modificado, o en una cera natural,
sintética o semisintética o en una grasa o un alcohol graso o un
ácido graso, o en una mezcla de al menos dos de estos componentes
anteriormente mencionados.
Los polímeros insolubles en agua usados para
producir un material de liberación sostenida están basados
preferentemente en una resina acrílica, que se selecciona
preferentemente del grupo de poli(met)acrilatos, en
particular preferentemente
polialquil-(C_{1-4})(met)acrilatos,
polidialquilamino-(C_{1-4})-alquil-(C_{1-4})(met)acrilatos
y/o sus copolímeros o sus mezclas, y en particular muy
preferentemente copolímeros de etil acrilato y metil metacrilato
con una relación molar de los monómeros de 2:1 (Eudragit NE30D®),
copolímeros de etil acrilato, metil metacrilato y cloruro de etil
metacrilato de trimetilamonio con una relación molar de los
monómeros de 1:2:0,1 (Eudragit RS®), copolímeros de etil acrilato,
metil metacrilato y cloruro de etil metacrilato de trimetilamonio
con una relación molar de los monómeros de 1:2:0,2 (Eudragit RL®),
o una mezcla de al menos dos de los copolímeros anteriormente
mencionados. Estos materiales de recubrimiento están disponibles
comercialmente en forma de dispersiones de látex acuosas al 30% en
peso, es decir, en forma de Eudragit RS30D®, Eudragit NE30D® o
Eudragit RL30D®, y también se pueden usar como tales para uso en
recubrimientos.
En otra forma de realización, el material de
liberación sostenida se basa en derivados de celulosa insolubles en
agua, preferentemente alquilcelulosas, en particular preferentemente
etilcelulosa o ésteres de celulosa, por ejemplo, acetato de
celulosa. Las dispersiones acuosas de etilcelulosa están disponibles
comercialmente, por ejemplo, bajo las marcas comerciales Aquacoat®
o Surelease®.
Como ceras, grasas o alcoholes grasos naturales
sintéticos o semisintéticos, el material de liberación sostenida
puede estar basado en cera de carnauba, cera de abeja, monoestearato
de glicerol, monobehenato de glicerol, ditripalmitoestearato de
glicerol, cera microcristalina, alcohol cetílico, alcohol
cetilestearílico o una mezcla de al menos dos de estos
componentes.
Los polímeros del material de liberación
sostenida anteriormente mencionados también pueden comprender un
plastificante convencional fisiológicamente aceptable en cantidades
conocidas por aquellos expertos en la materia.
Ejemplos de plastificantes adecuados son
diésteres lipófilos de un ácido dicarboxílico alifático o aromático
C_{6}-C_{40} y un alcohol alifático
C_{1}-C_{8}, por ejemplo, ftalato de dibutilo,
ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo o sebacato de dietilo,
ésteres hidrófilos o lipófilos del ácido cítrico, por ejemplo,
citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de
acetiltributilo o citrato de acetiltrietilo, polietilenglicoles,
propilenglicol, ésteres de glicerol, por ejemplo, triacetina,
Myvacet® (mono- y diglicéridos acetilados, C_{23}H_{44}O_{5}
a C_{25}H_{47}O_{7}), triglicéridos de cadena media
(Miglyol®), ácido oleico o mezclas de al menos dos de dichos
plastificantes.
Las dispersiones acuosas de Eudragit RS® y
opcionalmente Eudragit RL® preferentemente contienen citrato de
trietilo. El material de liberación sostenida puede comprender uno o
más plastificantes en cantidades de, por ejemplo, el 5% al 50% en
peso basado en la cantidad de polímero(s) usado.
El material de liberación sostenida también
puede contener otras sustancias auxiliares convencionales conocidas
por aquellos expertos en la materia, por ejemplo, lubricantes,
pigmentos coloreados o tensioactivos.
La formulación farmacéutica de la presente
invención también puede contener al menos uno de los componentes
(A) y (B) cubierto por una forma de recubrimiento entérica que se
disuelve en función del pH. Debido a este recubrimiento, parte o
toda la formulación farmacéutica puede pasar a través del estómago
sin disolverse y los componentes (A) y/o (B) solamente se liberarán
en el tracto intestinal. El recubrimiento entérico preferentemente
se disuelve a un pH entre 5 y 7,5.
El recubrimiento entérico puede estar basado en
cualquier material entérico conocido por aquellos expertos en la
materia, por ejemplo, en copolímeros del ácido metacrílico/metil
metacrilato con una relación molar de los monómeros de 1:1
(Eudragit L®), copolímeros del ácido metacrílico/metil metacrilato
con una relación molar de los monómeros de 1:2 (Eudragit S®),
copolímeros del ácido metacrílico/etil acrilato con una relación
molar de los monómeros de 1:1 (Eudragit L30D-55®),
copolímeros del ácido metacrílico/metil acrilato/metil metacrilato
con una relación molar de los monómeros de 7:3:1 (Eudragit FS®),
goma, acetato-succinatos de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalatos de
celulosa o una mezcla de al menos dos de estos componentes, y que
opcionalmente también se pueden usar en combinación con los
poli(met)acrilatos insolubles en agua anteriormente
mencionados, preferentemente en combinación con Eudragit NE30D® y/o
Eudragit RL® y/o Eudragit RS®.
Los recubrimientos de las formulaciones
farmacéuticas de la presente invención se pueden aplicar mediante
los procedimientos convencionales conocidos por aquellos expertos en
la materia, por ejemplo, de Johnson J.L., "Pharmaceutical tablet
coating", Coatings Technology Handbook (2ª Edición), Satas, D. y
Tracton, A.A. (Eds), Marcel Dekker, Inc. Nueva York, (2001),
863-866; Carstensen, T., "Coating Tablets in
Advanced Pharmaceutical Solids", Swarbrick, J. (Ed.), Marcel
Dekker, Inc. Nueva York (2001), 455-468; Leopold,
C.S., "Coated dosage forms for colon-specific
drug delivery", Pharmaceutical Science & Technology Today,
2(5), 197-204 (1999), Rhodes, C.T. y Porter,
S.C., Coatings, en Encyclopedia of Controlled Drug Delivery.
Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York
(1999), Vol. 1, 299-311. Las respectivas
descripciones se incorporan por referencia y son parte de la
descripción.
En otra forma de realización, la formulación
farmacéutica de la presente invención contiene uno o los dos
componentes (A) y (B) no sólo en una forma de liberación sostenida,
sino también en una forma no retardada. Mediante la combinación con
la forma de liberación inmediata, se puede conseguir una dosis
inicial elevada para un comienzo rápido del efecto beneficioso. La
liberación lenta de la forma de liberación sostenida previene
entonces la disminución del efecto beneficioso. Tal formulación
farmacéutica es particularmente útil para el tratamiento de
problemas de salud agudos.
Esto se puede conseguir, por ejemplo, mediante
una formulación farmacéutica con al menos un recubrimiento de
liberación inmediata que comprenda al menos uno de los componentes
(A) y (B) para proporcionar un comienzo rápido del efecto
beneficioso después de la administración al paciente.
Los ejemplos y figuras de la siguiente sección
que describen ensayos farmacológicos son meramente ilustrativos y
la invención no se puede considerar restringida de ninguna forma a
estas aplicaciones.
Se realizaron ligaduras del nervio ciático
derecho en ratas anestesiadas con pentobarbital (50 mg/kg, i.p.)
según el protocolo clásico de Bennett y Xie (1988) que es muy
conocido por aquellos expertos en la materia. Animales con una
intervención simulada se sometieron al mismo procedimiento
quirúrgico excepto que no se ligó el nervio. Antes de la cirugía y
dos semanas más tarde, las ratas se sometieron a las pruebas de
Randall-Selitto para determinar los umbrales de
presión para desencadenar la retracción de la pata trasera derecha
ipsilateral y la vocalización. A continuación a los animales se les
inyectó cizolirtina (5 mg/kg, i.p.), gabapentina (30 mg/kg, i.p.) o
ambos fármacos. En este último caso, transcurrió un intervalo de 5
minutos entre la inyección de cizolirtina (1ª) y la de gabapentina
(2ª). El tiempo 0 de la abscisa (véase Figs 1 y 2) se corresponde
con la segunda inyección. A continuación se aplicó la prueba de
Randall-Selitto para la determinación de los
umbrales de presión en diversos momentos hasta al menos 5 horas
después.
Como se muestra en la Figura 1, las ligaduras
unilaterales del nervio ciático (0 sobre el eje x comparadas con
los primeros puntos de referencia en la parte izquierda -
correspondientes a las determinaciones realizadas previamente a las
ligaduras) produjeron un marcado descenso en los umbrales de presión
para desencadenar la retracción de la pata con cizolirtina
(A) y gabapentina (B), respectivamente. No obstante,
la administración simultánea de cizolirtina y gabapentina
(C), produjo el efecto analgésico más pronunciado en
comparación con los animales con una intervención simulada
(D). Además, estos efectos analgésicos duraron
significativamente más tiempo (al menos 3 horas) cuando se comparan
con el tratamiento con sólo cizolirtina y/o gabapentina. Se pueden
observar los mismos resultados en los experimentos de vocalización
usando el mismo sistema experimental (Figura 2). Merece la pena
mencionar que en todos los experimentos realizados, la
administración combinada de cizolirtina + gabapentina no incrementó
significativamente los umbrales de presión por encima de los valores
control (en referencia a las ratas intactas sin operar), indicando
que tal tratamiento no ejerce una acción analgésica.
Los cálculos de los valores del AUC (área bajo
la curva) de las curvas (de 0 a 240-310 min sobre el
eje x) representado en las Figuras 1 y 2 muestran claramente que
los efectos de la cizolirtina y la gabapentina son, al menos,
aditivos (Figs 3 y 4).
Figura 1: Prueba de
Randall-Selitto para determinar los umbrales de
presión para desencadenar la retracción de la pata trasera derecha
ipsilateral. Ambas cizolirtina y gabapentina, respectivamente,
disminuyen el umbral de presión para desencadenar la retracción de
la pata. No obstante, la administración simultánea de cizolirtina y
gabapentina produjo el efecto analgésico más pronunciado en
comparación con los animales con una intervención simulada. Además,
estos efectos analgésicos duraron significativamente más tiempo (al
menos 3 horas) cuando se comparan con el tratamiento con sólo
cizolirtina y/o gabapentina. A: cizolirtina; B: gabapentina; C:
cizolirtina + gabapentina; D: animales con una intervención
simulada.
Figura 2: Prueba de
Randall-Selitto para determinar los umbrales de
presión para desencadenar la vocalización. Ambas cizolirtina y
gabapentina, respectivamente, disminuyen el umbral para desencadenar
la vocalización. No obstante, la administración simultánea de
cizolirtina y gabapentina produjo el efecto analgésico más
pronunciado en comparación con los animales con una intervención
simulada. Además, estos efectos analgésicos duraron
significativamente más tiempo (al menos 3 horas) cuando se comparan
con el tratamiento con sólo cizolirtina y/o gabapentina. A:
cizolirtina; B: gabapentina; C: cizolirtina + gabapentina; D:
animales con una intervención simulada.
Figura 3: Cálculos del AUC de los experimentos
de la retracción de la pata mostrados en la Figura 1. A:
cizolirtina; B: gabapentina; C: cizolirtina + gabapentina; D:
animales con una intervención simulada.
Figura 4: Cálculos del AUC de los experimentos
de vocalización mostrados en la Figura 1. A: cizolirtina; B:
gabapentina; C: cizolirtina + gabapentina; D: animales con una
intervención simulada.
Claims (19)
1. Combinación de sustancias activas que
comprende
A) al menos un compuesto azolilcarbinol
sustituido de fórmula general I
en la
que
Ar representa un radical fenilo y/o tienilo
opcionalmente sustituido 1, 2, ó 3 veces con sustituyentes, iguales
o diferentes, seleccionados del grupo constituido por flúor, cloro,
bromo, metilo, trifluorometilo y metoxi;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo inferior de C_{1} a C_{4};
R^{2} representa un radical dialquil
(C_{1}-C_{4}) aminoalquilo
(C_{2}-C_{3}); un grupo
(CH_{2})-(CH_{2})-NR^{3}R^{4} con R^{3} y
R^{4}, iguales o diferentes, que representan hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-4}; o azaheterociclilalquilo
(C_{2}-C_{3}); y
Het representa un azol opcionalmente sustituido
1 ó 2 veces, es decir, un heterociclo aromático nitrogenado de
cinco miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno, con
sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados del grupo
constituido por flúor, cloro, bromo y metilo;
opcionalmente en forma de uno de los
esteroisómeros, preferentemente enantiómeros o diasterómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
esteroisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o
un solvato correspondiente del mismo, y/o
(B) al menos un gabapentinoide y/o al menos uno
de sus análogos o derivados opcionalmente en forma de uno de los
esteroisómeros, preferentemente enantiómeros o diasterómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
esteroisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo,
o un solvato correspondiente del mismo.
2. Combinación de sustancias activas según la
reivindicación 1, caracterizada porque el componente (B) se
selecciona del grupo constituido por ácido
1-aminometilciclohexano acético, opcionalmente en
forma de uno de los esteroisómeros, preferentemente enantiómeros o
diasterómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos
de los esteroisómeros, preferentemente enantiómeros y/o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal
correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del
mismo.
3. Combinación de sustancias activas según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada
porque el componente (B) se selecciona del grupo constituido por
ácido
3-(aminometil)-5-metilhexanoico,
opcionalmente en forma de uno de los esteroisómeros,
preferentemente enantiómeros o diasterómeros, un racemato o en forma
de una mezcla de al menos dos de los esteroisómeros,
preferentemente enantiómeros y/o diasterómeros, en cualquier
relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un
solvato correspondiente del mismo.
4. Combinación de sustancias activas según
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada
porque el componente (B) es gabapentina o al menos uno de sus
análogos o derivados,
opcionalmente en forma de uno de
los esteroisómeros, preferentemente enantiómeros o diasterómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
esteroisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o
un solvato correspondiente del
mismo.
5. Combinación de sustancias activas según
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3, caracterizada
porque el componente (B) es pregabalina o al menos uno de sus
análogos o derivados,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
opcionalmente en forma de uno de
los esteroisómeros, preferentemente enantiómeros o diasterómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los
esteroisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o
un solvato correspondiente del
mismo.
6. Combinación de sustancias activas según
cualquiera de las reivindicaciones 1-5,
caracterizada porque el componente (A) se selecciona del
grupo constituido por
(+/-)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
(+)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
(-)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
(-)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]bencil}-1-metil-1H-pirazol,
(+/-)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
(+)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
(-)-5-{alfa-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-tienilmetil}-1-metil-1H-pirazol,
N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-etanamina,
(S)-N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-etanamina,
(R)-N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-etanamina,
(\pm)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,
(+)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,
y
(-)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,
opcionalmente en forma de una sal
correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Combinación de sustancias activas según
cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 y 6, caracterizada
porque el componente (A) se selecciona del grupo constituido
por
(\pm)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,
(+)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,
N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-etanamina,
(S)-N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-etanamina,
(R)-N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-etanamina,
y/o
(-)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,
opcionalmente en forma de una sal
correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del
mismo,
y/o
el componente (B) es gabapentina, opcionalmente
en forma de una sal correspondiente del mismo, o un solvato
correspondiente del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Combinación de sustancias activas según
cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 5 y 6, caracterizada
porque el componente (A) se selecciona del grupo constituido
por
(\pm)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,
(+)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,
N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-etanamina,
(S)-N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-etanamina,
(R)-N-metil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)-etanamina,
y/o
(-)-N,N-dimetil-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)(fenil)metoxi)etanamina,
opcionalmente en forma de una sal
correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del
mismo,
y/o
el componente (B) es pregabalina, opcionalmente
en forma de una sal correspondiente del mismo, o un solvato
correspondiente del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Combinación de sustancias activas según una o
más de las reivindicaciones 1, 2, 4, 6 y 7, caracterizada
porque el componente (A) es uno de los siguientes compuestos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y/o
el componente (B) es gabapentina, opcionalmente
en forma de una sal correspondiente del mismo, o un solvato
correspondiente del mismo.
\newpage
10. Combinación de sustancias activas según una
o más de las reivindicaciones 1, 3, 5, 6 y 8, caracterizada
porque el componente (A) es uno de los siguientes compuestos
y/o
el componente (B) es pregabalina, opcionalmente
en forma de una sal correspondiente del mismo, o un solvato
correspondiente del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Combinación de sustancias activas según una
o más de las reivindicaciones 1-10,
caracterizada porque la relación molar del componente (A) al
componente (B) está en el intervalo de 1:10 a 10:1, preferentemente
de 1:5 a 5:1.
12. Medicamento que comprende una combinación de
sustancias activas según una o más de las reivindicaciones 1 a 11 y
opcionalmente al menos una sustancia activa adicional y/o
opcionalmente al menos una sustancia auxiliar.
13. Uso de al menos una combinación de
sustancias activas según una o más de las reivindicaciones 1 a 12 y
opcionalmente al menos una sustancia activa adicional y/o
opcionalmente al menos una sustancia auxiliar para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento del dolor en el que dicho
dolor se selecciona preferentemente del grupo constituido por dolor
neuropático, alodinia, neuralgia, hiperestesia, causalgia, neuritis,
dolor inflamatorio agudo, dolor agudo, dolor por angina, dolor por
lesión ósea, dolor central, dolor de cabeza diario crónico, dolor
lumbar crónico, dolor crónico, cefalea en acúmulos, dolor dental,
fibromialgia, síndrome de fibromialgia (SFM), dolor relacionado con
el tracto genitourinario, neuralgia por herpes, hiperalgesia, dolor
lancinante, migraña, mialgia, dolor nociceptivo, dolor durante el
parto, dolor por cistitis, dolor como resultado de quemaduras,
dolor como resultado de quemaduras solares, neuropatía diabética
dolorosa, dolor del miembro fantasma, dolores
post-parto, neuralgia
post-herpética, dolor neuropático
post-herpético, dolor
post-operatorio, dolor genitourinario refractario,
dolor resistente, dolor por escozor constante, dolor quirúrgico y/o
dolor visceral; para el tratamiento del síndrome de fatiga crónica,
inflamación neurogénica, diabetes, cistitis, gingivitis,
dermatitis, psoriasis, inflamación de los nervios ciáticos y
lumbares, procesos gastrointestinales y/o inflamación ocular; para
el tratamiento de enfermedades asociadas al exceso de sustancia P
seleccionadas del grupo constituido por ansiedad, depresión,
esquizofrenia, psicosis maníaco-depresiva,
disfunción sexual, adicción a las drogas, dependencia a las drogas,
trastornos cognitivos y/o trastornos locomotrices; para el
tratamiento de enfermedades respiratorias seleccionadas del grupo
constituido por tos, bronquitis, enfermedades pulmonares
obstructivas crónicas, rinitis alérgica y/o asma; para el
tratamiento de trastornos de incontinencia urinaria seleccionados
del grupo constituido por incontinencia imperiosa, hiperreflexia;
incontinencia urinaria por estrés, incontinencia mixta y/o
enuresis; para el tratamiento de enfermedades seleccionadas del
grupo constituido por epilepsia, ataques, enfermedades de las
neuronas motoras, artrosis, enfermedad de pérdida muscular,
trastornos de ansiedad generalizada, ansiedad social, trastornos de
pánico, y/o depresión.
14. Uso según la reivindicación 13 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor en el
que dicho dolor se selecciona preferentemente del grupo constituido
por dolor neuropático, alodinia, neuralgia, hiperestesia,
causalgia, neuritis, dolor inflamatorio agudo, dolor agudo, dolor
por angina, dolor por lesión ósea, dolor central, dolor de cabeza
diario crónico, dolor lumbar crónico, dolor crónico, cefalea en
acúmulos, dolor dental, fibromialgia, síndrome de fibromialgia
(SFM), dolor relacionado con el tracto genitourinario, neuralgia
por herpes, hiperalgesia, dolor lancinante, migraña, mialgia, dolor
nociceptivo, dolor durante el parto, dolor por cistitis, dolor como
resultado de quemaduras, dolor como resultado de quemaduras solares,
neuropatía diabética dolorosa, dolor del miembro fantasma, dolores
post-parto, neuralgia
post-herpética, dolor neuropático
post-herpético, dolor
post-operatorio, dolor genitourinario refractario,
dolor resistente, dolor por escozor constante, dolor quirúrgico y/o
dolor visceral.
15. Uso según la reivindicación 13 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de
fatiga crónica, inflamación neurogénica, diabetes, cistitis,
gingivitis, dermatitis, psoriasis, inflamación de los nervios
ciáticos y lumbares, procesos gastrointestinales y/o inflamación
ocular.
16. Uso según la reivindicación 13 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
asociadas al exceso de sustancia P seleccionadas del grupo
constituido por ansiedad, depresión, esquizofrenia, psicosis
maníaco-depresiva, disfunción sexual, adicción a las
drogas, dependencia a las drogas, trastornos cognitivos y/o
trastornos locomotrices.
17. Uso según la reivindicación 13 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
respiratorias seleccionadas del grupo constituido por tos,
bronquitis, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, rinitis
alérgica y/o asma.
18. Uso según la reivindicación 13 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de
incontinencia urinaria seleccionados del grupo constituido por
incontinencia imperiosa, hiperreflexia, incontinencia urinaria por
estrés, incontinencia mixta y/o enuresis.
19. Uso según la reivindicación 13 para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la epilepsia,
ataques, enfermedades de las neuronas motoras, osteoartritis,
enfermedad de pérdida muscular, trastornos de ansiedad
generalizada, ansiedad social, trastornos de pánico, y/o
depresión.
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