EA045884B1 - Комбинация тразодона и габапентина для лечения боли - Google Patents
Комбинация тразодона и габапентина для лечения боли Download PDFInfo
- Publication number
- EA045884B1 EA045884B1 EA202190626 EA045884B1 EA 045884 B1 EA045884 B1 EA 045884B1 EA 202190626 EA202190626 EA 202190626 EA 045884 B1 EA045884 B1 EA 045884B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- gabapentin
- trazodone
- pain
- test
- combination
- Prior art date
Links
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 153
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 title claims description 76
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 title claims description 72
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 72
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims description 49
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 19
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 19
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 17
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 9
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 10
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 7
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 6
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 5
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- -1 glucamine Chemical compound 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- COVFEVWNJUOYRL-UHFFFAOYSA-N digallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)=C1 COVFEVWNJUOYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZDUHAJSIBHXDL-UHFFFAOYSA-N gabapentin enacarbil Chemical compound CC(C)C(=O)OC(C)OC(=O)NCC1(CC(O)=O)CCCCC1 TZDUHAJSIBHXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920002707 Digallic acid Polymers 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012276 GABA Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006228 GABA transporters Proteins 0.000 description 1
- 229940122391 Glycine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002294 Purinergic P2X Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010000836 Purinergic P2X Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010039670 Sciatic nerve injury Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123259 Transporter antagonist Drugs 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002359 gabapentin enacarbil Drugs 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002431 glycine receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей комбинацию тразодона и габапентина, обладающей синергическим эффектом в лечении боли, в частности хронической боли.
Предшествующий уровень техники изобретения
Физиологическая боль является важным защитным механизмом, созданным для предупреждения об опасности потенциально повреждающих стимулов из внешнего окружения.
Интенсивная острая боль и хроническая боль могут включать некоторые пути, запускаемые патофизиологическими процессами, и как таковые перестают обеспечивать защитный механизм и вместо этого способствуют развитию симптомов истощения, ассоциированных с широким диапазоном патологических состояний. Боль является характеристикой множества травм и патологических состояний. При существенном повреждении в результате развития заболевания или травмы тканей тела характеристики активации ноцицепторов изменяются.
Существует ряд типичных подтипов боли: 1) спонтанная боль, которая может быть тупой, жгучей или колющей; 2) болевой ответ на неприятные стимулы усилен (гипералгезия); 3) боль вызывается обычными безопасными стимулами (аллодиния).
Следовательно, боль может быть поделена на различные группы вследствие различной патофизиологии, она включает ноцицептивную боль, воспалительную боль, хроническую боль, нейропатическую боль и т.д.
Ноцицептивная боль индуцируется повреждением ткани или посредством интенсивных стимулов с возможностью развития повреждения.
Нейропатическую боль определяют как боль, индуцированную или вызванную первичным повреждением или дисфункцией нервной системы.
Воспалительный процесс представляет собой комплексную группу биохимических и клеточных событий, активируемых в ответ на повреждение ткани или присутствие инородных веществ, что приводит к отеку и боли. Артритическая боль составляет большую часть воспалительной боли. Ревматоидные заболевания являются одним из наиболее частых хронических воспалительных состояний в развитых странах, и ревматоидный артрит является основной причиной инвалидизации. Другие типы воспалительной боли включают, без ограничения, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК (IBD)).
Хроническая боль представляет собой ряд патологий, от которых страдает в среднем около 10-20% взрослой популяции. Хроническая боль обычно ассоциирована с клиническими состояниями, характеризуемыми хроническими и/или дегенеративными повреждениями.
Хроническая боль отличается от острой боли преимущественно по продолжительности. Острая боль имеет продолжительность несколько дней или недель, коррелируя с выздоровлением от события, которое вызвало боль (травма, ожоги, интенсивные усилия, хирургические или зубные вмешательства и подобные). С другой стороны, хроническая боль существует в течение месяцев и даже лет, вызывая мышечное напряжение, ограниченную подвижность, усталость, потерю аппетита и апатию.
Типичными примерами патологических состояний, характеризуемых хронической болью, являются ревматоидный артрит, остеоартрит, фибромиалгия, нейропатии и др. [Ashbum M.A., Staats P.S. Management of chronic pain. Lancet, 1999; 353:1865-69].
Хроническая боль, и в частности нейропатическая боль, часто изнуряет и является причиной потери трудоспособности и плохого качества жизни. Экономическое и социальное обременение, следовательно, также имеет место.
Обезболивающие лекарственные средства, в настоящее время используемые в лечении нейропатической боли, включают нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), антидепрессанты, опиоидные анальгетики и противосудорожные [Woolf C.J., Mannion R.J., Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanism, and management. Lancet, 1999; 353:1959-1964].
Общеизвестно, однако, что хроническую боль, и в частности нейропатическую боль, трудно лечить доступными в настоящее время лекарственными средствами. Следовательно, развитие новых лекарственных средств всегда было одной из основных задач фармацевтической индустрии.
В ЕР 1663398 В1 описана комбинация альфа-2-дельта лиганда, такого как габапентин и прегабалин, с селективным ингибитором обратного захвата норадреналина, таким как ^^)-ребоксетин, для лечения нейропатической боли.
В WO 2013/002584 описана композиция, подавляющая боль, включающая два или более компонента, выбираемых из (а) антагониста рецептора 5-НТ2, (b) антагониста рецептора Р2Х и (с) любого из агониста рецептора глицина, агониста рецептора гамма-аминомасляной кислоты (GABA) и антагониста GABA транспортера 1 (GABA1).
Обзор применения габапентина в лечении нейропатической боли был опубликован Kukkar A. et al, Implications and mechanism of action of gabapentin in neuropathic pain, Arch. Pharm. Res. (2013), 36:237251. Превосходный эффект наблюдали для комбинации габапентина и венлафаксина в модели нейропатической боли щадящего повреждения нерва у крыс (SNI) и посредством совместного введения габапентина с донепезилом и/или дулоксетином против нейропатической боли, индуцированной лигированием
- 1 045884 спинального нерва и в модели щадящего повреждения нерва.
Тразодон и комбинацию тразодона и прегабалина исследовали в 12- и 24-недельном лечении фибромиалгии, как описано в Morillas-Arques et al., Trazodone for the treatment of fibromyalgia: an open-label, 12-week study, BMC Musculoskeletal Disorders 2010, 11:204 и Calandre et al., Trazodone plus pregabalin combination in the treatment of fibromyalgia: a two-phase, 24-week, open-label uncontrolled study, BMC Musculoskeletal Disorders, 2011, 12:95.
Комбинацию тразодона с фентанилом и парацетамолом исследовали в мышиной модели висцеральной боли, демонстрируя сильный синергический антиноцицептивный эффект, как описано в Fernandez-Duenas et al., Fentanyl-trazodone-paracetamol triple drug combination: Multimodal analgesia in a mouse model of visceral pain, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 98 (2011), 331-336.
Несмотря на множество попыток исследования, направленных на идентификацию подходящих обезболивающих соединений, остается значительное количество пациентов, чье болевое состояние все еще не имеет подходящего лечения [Scholz J., Woolf C.J. Can we conquer pain? Nat. Neusci. 2002; 5:106276], и существует непреходящая потребность в поиске нового лечения, способного улучшить состояние пациента.
Сущность изобретения
Заявители столкнулись с проблемой обеспечения фармацевтической композицией для лечения боли, в частности хронической боли, имеющей улучшенную активность при сравнении с композициями, известными в области техники.
Заявители обнаружили, что тразодон может быть использован в сочетании с габапентином.
В частности, заявители в настоящее время неожиданно обнаружили, что комбинация тразодона с габапентином обладает синергическим эффектом в уменьшении боли в двух экспериментальных моделях у крыс, представленных (i) воспалительной болью, индуцированной введением уксусной кислоты; и (ii) хронической болью, индуцированной лигированием седалищного нерва.
Как известно специалисту в области техники, вышеупомянутые экспериментальные модели могут быть расценены как предсказывающие действие у человека.
Экспериментальная модель инъекции уксусной кислоты у крыс представляет собой оценку антиноцицептивной активности комбинации по изобретению в модели воспалительной боли.
Типичными примерами человеческих патологических состояний, характеризуемых дисфункциями, описанными в вышеупомянутой экспериментальной модели и характеризуемыми присутствием воспалительной боли, являются отек, покраснение, воспаление суставов, остеоартрит, ревматоидный артрит и артроз.
Экспериментальная модель лигирования седалищного нерва у крыс представляет собой нейропатию, которая воспроизводит серию ответов, сходных с таковыми, наблюдаемыми у людей при множестве травматических и патологических состояний, ассоциированных с нейропатической болью. Причиной этого является тот факт, что лигирование седалищного нерва способно индуцировать синдром, ассоциированный с активацией специфического кругооборота, направленного на контроль ощущения боли и характеризуемого появлением аллодинии, гипералгезии и спонтанной боли. Известно, что указанная модель представляет собой утвержденный способ исследования лекарственных средств для использования в лечении нейропатической боли и человека и, в частности, в регуляции состояний, таких как аллодиния и гипералгезия.
Типичные примеры патологических состояний человека, характеризуемых дисфункциями, описанными в вышеупомянутой экспериментальной модели и характеризуемыми присутствием нейропатической боли, представляют собой диабет, рак, иммунодефицит, травму, ишемию, рассеянный склероз, ишиас, невралгию тройничного нерва, фибромиалгию и постгерпетический синдром.
Следовательно, в первом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей синергическую комбинацию тразодона или его соли и габапентина или его соли или пролекарства и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, для применения в лечении боли.
Второй аспект настоящего изобретения относится к способу лечения боли, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, синергически эффективного количества тразодона или его соли и габапентина или его соли или пролекарства.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 визуально показаны результаты примера 1. Значения ED50 каждого лекарственного средства (тразодона и габапентина) нанесены на оси X и Y. Линия, соединяющая обе точки, представляет собой теоретическую линию аддитивности. Экспериментальное значение ED50 тразодона и габапентина комбинации (БП50смесь) оказалось достоверно ниже теоретического аддитивного значения ED50 ^50смкь).
На фиг. 2 визуально показаны результаты примера 2. Количество райзингов, подсчитанных в течение 10 мин после введения уксусной кислоты, представлено на Y оси для каждой группы мышей, которым вводили носитель или неэффективные количества тразодона и габапентина отдельно или в комбинации, как представлено на оси X.
На фиг. 3 визуально показаны результаты примера 3. На фиг. 3 а процент ингибирования, выражен
- 2 045884 ный в отношении к результату, полученному с носителем, представлен на Y оси для каждой группы мышей, которым вводили тразодон и габапентин отдельно или в комбинации с массовым соотношением, как представлено на X оси. На фиг. 3b представлен только на Y оси процент ингибирования комбинации тразодона/габапентина с массовым соотношением, как показано на оси X.
На фиг. 4 визуально показаны результаты примера 4. Обратные проценты, выраженные со ссылкой на результаты, полученные для носителя, представлены на оси Y для каждой группы крыс, которым вводили тразодон и габапентин отдельно или в комбинации, как представлено на оси X.
Подробное описание изобретения
В настоящем описании выражение синергический эффект обозначает, что комбинация тразодона с габапентином ингибирует болевой ответ у мышей или крыс в концентрации ниже, чем сумма концентраций тразодона и габапентина, используемых отдельно для того же болевого теста для получения того же ингибирования. Иными словами, синергический эффект обозначает, что комбинация тразодона с габапентином является эффективной в получении более чем аддитивного эффекта каждого компонента в том же болевом тесте.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает тразодон или его соль в количестве для обеспечения неэффективной дозировки при приеме отдельно.
Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит тразодон или его соль в количестве для обеспечения дозировки, равной или меньшей чем 1 мг/кг, более предпочтительно равной или меньшей чем 0,5 мг/кг и еще более предпочтительно равной или меньшей чем 0,2 мг/кг.
Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит тразодон или его соль в количестве для обеспечения дозировки, равной или выше чем 0,01 мг/кг, более предпочтительно равной или выше чем 0,05 мг/кг и еще более предпочтительно равной или выше чем 0,1 мг/кг.
Соответственно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать тразодон или его соль в любом количестве, способном обеспечить дозировку, варьирующуюся от 0,01 до 1 мг/кг, предпочтительно варьирующуюся от 0,05 до 0,5 мг/кг, более предпочтительно от 0,1 до 0,2 мг/кг, такую как, например, 0,02, 0,04, 0,07, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19, 0,2, 0,25, 0,3, 0,4, 0,6, 0,7, 0,8 и 0,9 мг/кг и подобные.
Преимущественно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит тразодон или его соль в количестве для обеспечения дозировки, равной около 0,15 мг/кг.
Соответственно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать тразодон или его соль в количестве, равном или меньшем чем 70 мг, более предпочтительно равном или меньшем чем 35 мг и еще более предпочтительно равном или меньшем чем 15 мг.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает габапентин или его соль или пролекарство в количестве для обеспечения неэффективной дозировки при приеме отдельно.
Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит габапентин или его соль или пролекарство в количестве для обеспечения дозировки, равной или меньшей чем 15 мг/кг, более предпочтительно равной или меньшей чем 5 мг/кг и еще более предпочтительно равной или меньше чем 2 мг/кг.
Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит габапентин или его соль или пролекарство в количестве для обеспечения дозировки, равной или выше чем 0,1 мг/кг, более предпочтительно равной или выше чем 0,5 мг/кг и еще более предпочтительно равной или выше чем 1 мг/кг.
Соответственно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать габапентин или его соль или пролекарство в любом количестве для обеспечения дозировки, варьирующейся от 0,1 до 15 мг/кг, предпочтительно варьирующейся от 0,5 до 5 мг/кг, более предпочтительно от 1 до 2 мг/кг, таком как, например, 0,2, 0,4, 0,7, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 6,0, 7,0, 8,0 и 9,0 мг/кг и подобное.
Преимущественно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит габапентин или его соль или пролекарство в количестве для обеспечения дозировки, равной около 1,5 мг/кг.
Соответственно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать габапентин или его соль или пролекарство в количестве, равном или меньшем чем 1000 мг, более предпочтительно равном или меньшем чем 350 мг и еще более предпочтительно равном или меньшем чем 150 мг.
Преимущественно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит количество тразодона или его соли и количество габапентина или его соли или пролекарства, такого как для получения массового соотношения тразодона к габапентину от 1:40 до 10:1, предпочтительно от 1:20 до 1:1 и более предпочтительно от 1:15 до 1:5.
Может быть использовано любое значение в вышеупомянутом массовом соотношении тразодона к габапентину, такое как, например, 1:40, 1:39, 1:38, 1:37, 1:36, 1:35, 1:34, 1:33, 1:32, 1:31, 1:30, 1:29, 1:28, 1:27, 1:26, 1:25, 1:24, 1:23, 1:22, 1:21, 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1 и 9:1.
- 3 045884
Преимущественно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит количество тразодона или его соли и количество габапентина или его соли или пролекарства такое, чтобы обеспечить массовое соотношение тразодона к габапентину около 1:10.
Пролекарства габапентина включают в рамки настоящего изобретения. Химически модифицированное лекарственное средство или пролекарство должно иметь фармакокинетический профиль, отличный от исходного, обеспечивая более легкую абсорбцию через эпителий слизистой оболочки, лучшую композицию соли и/или растворимость, улучшенную системную стабильность (для увеличения периода полужизни в плазме, например).
Такими химическими модификациями могут быть (i) производные сложных эфиров, (ii) производные амидов, (iii) производные карбаматов, (iv) производные N-ацилоксиалкила, (v) производные N-ацилоксиалкоксикарбонила, (vi) пептиды и (vii) любые их комбинации.
Сложный эфир может быть получен из фрагмента карбоновой кислоты молекулы лекарственного средства известными средствами. Амид может быть получен из фрагмента карбоновой кислоты или аминового фрагмента молекулы лекарственного средства известными средствами. Производные сложного эфира или амида могут быть отщеплены посредством, например, эстераз или липаз.
Пептид может быть связан с молекулой лекарственного средства посредством образования амидной связи с фрагментом амина или карбоновой кислоты молекулы лекарственного средства известными средствами. Пептиды могут быть распознаны специфическими или неспецифическими протеиназами.
Карбамат, N-ацилоксиалкил и N-ацилоксиалкоксикарбонил могут быть получены из аминового фрагмента молекулы лекарственного средства известными средствами. Такие производные могут быть отщеплены эстеразами и/или разлагаться спонтанно.
Примеры подходящих пролекарств описаны, например, в Stella V.J. et al., Prodrug strategies to overcome poor water solubility, Advance Drug Delivery Reviews, 59 (2007), 677-694, и в Simplicio A.L. et al., Prodrugs for Amines, Molecules, 2008, 13, 519-547.
Преимущественным примером пролекарства габапентина является соединение (1-{[({(1RS)-1[изобутирилокси]этокси}карбонил)амино]метил}циклогексил)уксусная кислота, обычно известная как габапентина энакарбил.
Соли тразодона и габапентина включают в рамки настоящего изобретения. Соль может быть получена с физиологически приемлемыми органическими и неорганическими соединениями, имеющими кислотную или основную функциональную группу.
Типичными примерами подходящих физиологически приемлемых неорганических кислот являются соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота.
Типичными примерами подходящих физиологически приемлемых органических кислот являются уксусная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, янтарная кислота, дигалловая кислота и виннокаменная кислота.
Типичные примеры подходящих физиологически приемлемых неорганических оснований представляют собой гидроксиды, карбонаты и гидрокарбонаты аммония, кальция, магния, натрия и калия, например гидроксид аммония, гидроксид кальция, карбонат магния, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия.
Типичными примерами подходящих физиологически приемлемых органических оснований являются аргинин, бетаин, каффеин, холин, N.N-дибензилэтилендиамин. диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, N-метилглюкамин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, №(2-гидроксиэтил)пиперидин, №(2-гидроксиэтил)пирролидин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трометамин.
Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предназначена для системного применения.
Более предпочтительно фармацевтическую композицию по настоящему изобретению составляют для перорального или парентерального применения.
Предпочтительно фармацевтическую композицию по настоящему изобретению получают в подходящих лекарственных формах.
Примерами подходящих лекарственных форм являются таблетки, капсулы, покрытые оболочкой таблетки, гранулы, растворы и сиропы для перорального применения; кремы, мази, трансдермальные пластыри и антисептические пластыри для местного применения; суппозитории для ректального введения и стерильные растворы для введения посредством инъекции или аэрозоль или офтальмологическое введение.
Лекарственные формы фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с методиками, которые хорошо известны фармацевтическими химикам, включая смешивание, гранулирование, таблетирование, растворение, стерилизацию и подобные.
Преимущественно такие лекарственные формы составляют так, чтобы обеспечить контролируемое
- 4 045884 высвобождение в течение времени соединения по вышеупомянутой общей формуле (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Специфически, в зависимости от типа терапии требуемое время высвобождения может быть очень коротким, нормальным или длительным.
Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество может быть выбрано из группы, включающей загустители, глиданты, вяжущие вещества, дезинтегрирующие вещества, наполнители, разбавители, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, буферы, флюидизаторы, смазывающие вещества, увлажнители, абсорбенты, соли для регуляции осмотического давления, эмульгаторы, ароматизаторы, красители, подсластители и подобные.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению является эффективной для лечения боли.
Заявители обнаружили, что комбинация тразодона и габапентином имеет синергический эффект в уменьшении боли в двух экспериментальных моделях у животных, представленных (i) воспалительной болью, индуцированной у мышей путем инъекции уксусной кислоты; и (ii) хронической болью, индуцированной у крыс посредством лигирования седалищного нерва.
Соответственно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть использована для эффективного и более безопасного лечения всех видов хронической боли или воспалительного, или нейропатического происхождения.
Предпочтительными примерами хронической боли, которую лечат в соответствии с настоящим изобретением, являются следующие:
воспалительная боль, индуцированная отеком, покраснением, воспалением суставов, остеоартритом, ревматоидным артритом и артрозом; и нейропатическая боль, индуцированная диабетом, раком, иммунодефицитом, травмой, ишемией, рассеянным склерозом, ишиасом, невралгией тройничного нерва, фибромиалгией и постгерпетическим синдромом.
Следующие примеры предназначены для дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения, не ограничивая его.
Примеры
Описание методов исследования.
Тест корчей у мышей.
Тестируемое соединение оценивали в модели корчей, индуцированных уксусной кислотой, у мышей (Stock J.L. et al., J. Clin. Inv. 2001, 107:325 331).
Тест корчей представляет собой химический метод, используемый для индукции боли периферического происхождения путем инъекции уксусной кислоты у мышей. Обезболивающую активность определяли по уменьшению частоты корчей.
Такой тест позволял оценить антиноцицептивную активность соединений по изобретению в модели воспалительной боли.
Корчи определяли как растяжение, натяжение по одной стороне, выпрямление задних лап, сокращение живота так, что живот мышей касается пола, поворот туловища (скручивание).
Для теста использовали самцов мышей CD-I весом 20-25 г.
Мышам перорально давали тразодон и габапентин отдельно и в комбинации или носитель, такой как дистиллированная вода.
Через 1 ч после введения мышам вводили интраперитореальную инъекцию уксусной кислоты (0,7% об./об. физиологического раствора, 16 мкл/г массы тела) для индукции воспалительной боли и для проверки эффектов тестируемого соединения на ноцицептивный ответ.
Через 5 мин после введения уксусной кислоты и в течение 10 мин измеряли количество корчей, что представляет собой параметр для оценки ноцицептивного ответа. Обезболивающую активность оценивали как % ингибирования.
Лигирование седалищного нерва у крыс.
Использовали самцов крыс CD весом 200-250 г по прибытии.
Аллодинию индуцировали путем лигирования под анестезией седалищного нерва на левой задней лапе [Seltzer Z., Dubner R., Shir Y. A novel behavioural model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury. Pain, 1990; 43:205-218; Bennet G.J., Xie Y.K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain, 1988; 33:87-107].
Через две недели после лигирования седалищного нерва отбирали крыс, которые продемонстрировали снижение по меньшей мере на 50% порога ответа, записанного до выбора вмешательства. Болевой порог оценивали посредством прибора von Frey, который позволяет посредством применения постепенного увеличения давления на подушечку левой задней лапы крысы записать ноцицептивный ответ, выражаемый в граммах, соответствующий моменту, в который животное отдернуло лапу.
Непосредственно после измерения до обработки крысам вводили тразодон и габапентин отдельно и в комбинации или носитель, такой как дистиллированная вода. Измерение после лечения проводили через 1 ч после введения. Обезболивающую активность оценивали как % обратного развития.
- 5 045884
Результаты
Пример 1.
Значения ED50 тразодона, габапентина и комбинации тразодона/габапентина с массовым соотношением тразодона/габапентина, равным 1/10, определяли с использованием теста корчей у мышей.
Результаты суммированы в табл. 1.
Как проиллюстрировано на фиг. 1 теоретическая аддитивная ED50 комбинации тразодона/габапентина должна составлять 14,5 мг/кг, приводя к индексу взаимодействия около 0,17, обеспечивая доказанное синергическое взаимодействие.
Пример 2.
Тест корчей у мышей повторяли путем введения четырем группам мышей неэффективных увеличивающихся количеств тразодона и габапентина отдельно или в комбинации с массовым соотношением тразодона/габапентина до 1/10 в соответствии со следующей табл. 2 и носителя отдельно.
Результаты каждого теста, выраженные как процент уменьшения количества корчей по сравнению с носителем, суммированы в табл. 2 и проиллюстрированы на фиг. 2а-2с.
Таблица 2
| Лекарственное средство(а) | Количество (мг/кг) | Уменьшение количества корчей, % |
| Тест 1 - фиг. 2а | ||
| Тразодон | 0, 15 | 16, 0 |
| Габапентин | 1,5 | 27,1 |
| Тразодон/Габапентин | 0,15/1,5 | 57,8 |
| Тест 2 - Фиг. 2Ь | ||
| Тразодон | 0, 5 | 44,4 |
| Габапентин | 5 | 38,1 |
| Тразодон/Габапентин | 0, 5/5 | 48,1 |
| Тест 3 - фиг. 2с | ||
| Тразодон | 1,5 | 57,1 |
| Габапентин | 15 | 45, 9 |
| Тразодон/Габапентин | 1,5/15 | 66, 4 |
Результаты неожиданно продемонстрировали, что синергический эффект комбинации тразодона и габапентина был очевиден только в наименьшей дозировке тразодона и габапентина, используемой в тесте 1.
Пример 3.
Тест на корчи мышей повторяли путем введения четырем группам мышей различных неэффективных количеств тразодона и габапентина отдельно или в комбинации с различным массовым соотношением тразодона/габапентина в соответствии со следующей табл. 3 и носителя отдельно.
Результаты каждого теста, выражаемые в виде процента снижения количества корчей по сравнению с носителем, суммированы в табл. 3 и проиллюстрированы на фиг. 3а и 3b.
-
Claims (1)
- Таблица 3Лекарственное средство(а) Количество (мг/кг) Уменьшение количества корчей, %Тест 1 - Соотношение 1:20Тразодон 0, 075 2,1Габапентин 1,5 29, 2Тразодон/Габапентин 0,075/1,5 47, 6Тест 2 - соотношение 1:10Тразодон 0, 15 16, 0Габапентин 1,5 27,1Тразодон/Габапентин 0, 15/1,5 57,8Тест 3 - соотношение 1:5Тразодон 0, 15 16, 3Габапентин 0,75 22,4Тразодон/Габапентин 0,15/0,75 44,4Тест 4 - соотношение 1:1Тразодон 0, 15 12,2Габапентин 0, 15 28,3Тразодон/Габапентин 0,15/0,15 30,7Тест 5 - соотношение 5:1Тразодон 0,75 57,4Габапентин 0, 15 30,2Тразодон/Габапентин 0,75/0,15 58,5Тест 6 - соотношение 10:1Тразодон 1,5 59,7Габапентин 0, 15 27,2Тразодон/Габапентин 1,5/0,15 67,9Результаты неожиданно продемонстрировали, что комбинация тразодона и габапентина, имеющая массовое соотношение тразодона/габапентина, равное 1:10, показала наиболее усиленную обезболивающую активность.Пример 4.Т ест лигирования седалищного нерва у крыс использовали для подтверждения синергического эффекта комбинации тразодона и габапентина в лечении хронической нейропатической боли.Тест проводили путем введения пяти группам крыс неэффективных количеств тразодона и габапентина отдельно или в комбинации с массовым соотношением тразодона/габапентина, равным 1:10, и эффективного количества габапентина в соответствии со следующей табл. 4 и носителя отдельно.Результаты теста, представленные как обратный процент по сравнению с носителем, суммированы в табл. 4 и проиллюстрированы на фиг. 4.Таблица 4Лекарственное средство(а) Количество (мг/кг) Обратный %Тразодон 0,3 3, 1Габапентин 3,0 3,7Тразодон/Габапентин 0,3/3,0 44,3Габапентин 100 37,0Результаты подтверждают синергический эффект комбинации тразодона и габапентина в лечении хронической нейропатической боли, что приводит к активности, даже большей, чем активность, полученная с обычной эффективной дозой габапентина отдельно.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция для лечения боли, являющейся хронической воспалительной или нейропатической болью, включающая синергическую комбинацию тразодона или его соли в количестве, равном или ниже 70 мг, и габапентина или его соли или пролекарства в количестве, равном или ниже-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15191024.7 | 2015-10-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045884B1 true EA045884B1 (ru) | 2024-01-12 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100557852B1 (ko) | 이통증 또는 다른 여러가지 타입의 만성동통 또는 환상통을 치료하는데 쓰이는 의약 조성물 | |
| AU2015217796B2 (en) | Combination of baclofen, acamprosate and medium chain triglycerides for the treatment of neurological disorders | |
| US11752147B2 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of pain | |
| JP2018531259A6 (ja) | 疼痛の治療のための医薬組成物 | |
| EA045884B1 (ru) | Комбинация тразодона и габапентина для лечения боли | |
| CA3100675A1 (en) | Method of treating pain or interstitial cystitis using indole compound | |
| ES2962966T3 (es) | Combinación farmacéutica que comprende trazodona para el tratamiento del dolor neuropático | |
| EA046312B1 (ru) | Фармацевтическая комбинация, включающая тразодон, для лечения нейропатической боли | |
| US20080081839A1 (en) | Compounds useful for treating neurological disorders | |
| KR101779135B1 (ko) | 덱사메타손과 이부프로펜을 유효성분으로 포함하는 신경병증성 통증 예방 및 치료용 약학적 조성물 |