ES2962966T3 - Combinación farmacéutica que comprende trazodona para el tratamiento del dolor neuropático - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende (a) una combinación de (i) trazodona o una sal de la misma, y (ii) gabapentina o pregabalina o mirogabalina o una sal de la misma o un profármaco de la misma, y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento del dolor neuropático, en el que dicha composición farmacéutica comprende una relación en peso de trazodona: gabapentina o pregabalina o mirogabalina entre 1:40 y 1:100, preferiblemente inferior a 1:40 y hasta 1:100. . (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Combinación farmacéutica que comprende trazodona para el tratamiento del dolor neuropático
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que consiste en una combinación de trazodona y gabapentina o pregabalina o mirogabalina con un efecto mejorador en el tratamiento del dolor neuropático, en particular, el dolor resultante de la neuropatía diabética.
Estado de la técnica
El dolor fisiológico es un mecanismo protector importante diseñado para avisar del peligro de estímulos potencialmente dañinos procedentes del entorno externo. El dolor neuropático se define como el dolor iniciado o causado por una lesión primaria o por una disfunción en el sistema nervioso. El dolor neuropático a menudo es debilitante y provoca pérdida de la capacidad para trabajar y una calidad de vida deficiente. Este también provoca daños económicos y sociales.
Los fármacos analgésicos usados actualmente en el tratamiento del dolor neuropático incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), antidepresivos, analgésicos opiáceos y anticonvulsivos [Woolf CJ, Mannion RJ, Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanisms, and management. Lancet, 1999; 353: 1959-1964].
Sin embargo, el dolor neuropático es notoriamente difícil de tratar con los medicamentos disponibles actualmente. En consecuencia, el desarrollo de nuevos fármacos siempre ha sido uno de los principales objetivos de la industria farmacéutica.
La neuropatía diabética es una de las complicaciones sintomáticas a largo plazo más frecuentes en pacientes con diabetes mellitus de tipo 1 y tipo 2. En el diagnóstico inicial, el 7,5 % de los pacientes ya padece neuropatía periférica diabética dolorosa y aproximadamente el 45-50 % padecerá esta complicación después de 25 años.
El dolor neuropático diabético generalmente se describe como sensación de hormigueo, quemazón, escozor, punzante o incluso de descarga eléctrica. Normalmente, se considera de moderado a grave y a menudo empeora por la noche provocando alteraciones del sueño. El dolor puede ser constante e ir acompañado de alodinia cutánea, que puede afectar sustancialmente a la calidad de vida de los pacientes, afectando a su capacidad para realizar las actividades diarias y teniendo una influencia negativa en su estado de ánimo. El dolor también puede ser un motivo para retirarse de actividades recreativas y sociales y puede estar asociado a la depresión.
Aunque tradicionalmente el primer paso en el tratamiento del dolor neuropático diabético ha sido mejorar y optimizar el control glucémico, normalmente, se necesitan medicamentos adicionales para controlar el dolor.
Las opciones de tratamiento actuales incluyen antidepresivos, tales como agentes tricíclicos e inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina, análogos del ácido Y-aminobutírico (GABA, por sus siglas en inglés), tales como pregabalina, gabapentina y mirogabalina, opioides y tratamientos tópicos.
La gabapentina es un conocido anticonvulsivo, actualmente aprobado para el tratamiento de la epilepsia y el dolor neuropático. La gabapentina es eficaz en el tratamiento del dolor neuropático y el tratamiento de la neuropatía diabética ha encontrado en la gabapentina el mejor equilibrio entre seguridad y eficacia.
Actualmente, se recomienda ampliamente la gabapentina como tratamiento de primera línea para la neuropatía diabética periférica en varias guías, tales como la American Academy of Neurology, el National Institute for Health and Care Excellence, la European Federation of Neurological Societies y el Neuropathic Pain Special Interest Group de la International Association for the Study of Pain.
Desafortunadamente, no existe consenso sobre un fármaco único más eficaz y la monoterapia rara vez proporciona un alivio adecuado del dolor. El tratamiento clínico del dolor neuropático diabético sigue planteando un desafío terapéutico y la respuesta a los tratamientos existentes a menudo es inadecuada. Una amplia gama de fármacos, usados solos o en combinación, se ha demostrado que reduce significativamente el dolor neuropático en comparación con el placebo en ensayos controlados aleatorizados, pero el alivio del dolor sigue siendo inadecuado para la mayoría de los pacientes.
La trazodona es un antidepresivo bien conocido con un mecanismo de acción multirreceptor y se propone como tratamiento alternativo a los analgésicos aprobados como uno de los fármacos no autorizados potencialmente eficaces. Ya se han usado dosis bajas de trazodona en el tratamiento del dolor neuropático.
Khurana observó un buen efecto de la trazodona en el alivio del dolor y el entumecimiento en 6 pacientes diabéticos que padecían neuropatía diabética periférica cuando se administraron 100 mg/día en una dosis dividida (Khurana RC., "Treatment of painful diabetic neuropathy with trazodone, JAMA vol. 250, n.° 11, 1983).
Posteriormente, 31 pacientes diabéticos adultos con polineuropatía simétrica distal dolorosa se trataron con dosis orales de trazodona de 50 o 100 mg/día. Después de 2 semanas de terapia, el 61,3 % de los pacientes presentó alivio sintomático y el 22,6 % presentó alivio completo. Una vez finalizado el estudio, todos los pacientes que habían obtenido alivio sintomático continuaron tomando trazodona sin reducción de los resultados ni aparición de efectos secundarios. Los autores concluyeron que la trazodona parecía ser una buena alternativa a los antidepresivos tricíclicos considerando su eficacia, perfil de seguridad y rápido inicio de acción (Wilson RC., "The use of low dose Trazodone in the treatment of painful diabetic neuropathy", J. Am. Podiatr. Med. Assoc. Septiembre de 1999; 89(9):468-71).
El documento EP1663398B1 describe una combinación de un ligando alfa-2-delta, tal como gabapentina y pregabalina, con un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina, tal como (S,S)-reboxetina, para el tratamiento del dolor neuropático.
El documento WO2013/002584 describe una composición para el alivio del dolor que comprende dos o más componentes seleccionados de (a) un antagonista del receptor 5-HT2, (b) un antagonista del receptor P2X y (c) cualquiera de los agonistas del receptor de glicina, un antagonista del transportador de glicina, un agonista del receptor de ácido gamma-aminobutírico (GABA) y un antagonista del transportador GABA 1 (GABA1).
El documento WO2017/067870 describe una composición farmacéutica que comprende una combinación sinérgica de trazodona en una cantidad tal que proporcione una dosis igual o inferior a 1 mg/kg y gabapentina en una cantidad tal que proporcione una dosis igual o inferior a 15 mg/kg, con una relación en peso de trazodona y gabapentina entre 1:15 y 1:5, para su uso en el tratamiento del dolor crónico, en particular, el dolor inflamatorio inducido en ratones mediante inyección de ácido acético y el dolor neuropático inducido en ratas mediante ligadura del nervio ciático.
Una revisión del uso de la gabapentina en el tratamiento del dolor neuropático fue publicada por Kukkar A.et al.,"Implications and mechanism of action of gabapentin in neuropathic pain", Arch. Pharm. Ris. (2013) 36:237-251. Se ha observado un efecto superior mediante la combinación de gabapentina y venlafaxina en el modelo de dolor neuropático y la coadministración de gabapentina con donepezilo y/o duloxetina contra el dolor neuropático inducido mediante la ligadura del nervio raquídeo y en el modelo de lesión nerviosa preservada.
Se han estudiado la trazodona y una combinación de trazodona y pregabalina en un tratamiento de fibromialgia de 12 y 24 semanas, tal como se divulga en Morillas-Arqueset al.,"Trazodone for the treatment of fibromyalgia: an openlabel, 12-week study", BMC Musculoskeletal Disorders, 2010, 11:204, y Calandreet al.,"Trazodone plus pregabalin combination in the treatment of fibromyalgia: a two-phase, 24-week, open-label uncontrolled study", BMC Musculoskeletal Disorders, 2011, 12:95.
Se ha estudiado una combinación de trazodona con fentanilo y paracetamol en un modelo de ratón de dolor visceral, que muestra un potente efecto antinociceptivo sinérgico, tal como se divulga en Fernandez-Duenaset al.,"Fentanyltrazodone- paracetamol triple drug combination: Multimodal analgesia in a mouse model of visceral pain", Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 98 (2011), 331-336.
Sumario de la invención
El solicitante se ha enfrentado al problema de proporcionar una composición farmacéutica para el tratamiento del dolor neuropático, en particular, el dolor resultante de la neuropatía diabética, con mejor actividad que las composiciones conocidas en la técnica.
En vista de los resultados conocidos en la técnica, el solicitante planteó la hipótesis de que la combinación de trazodona y gabapentina se podría usar para el tratamiento del dolor de la neuropatía diabética y del dolor neuropático en general.
El solicitante ha hallado, sorprendentemente, que la trazodona se puede usar en combinación con la gabapentina en cantidades relativas muy bajas, con una relación en peso entre la trazodona y la gabapentina entre 1:40 y 1:100, preferentemente inferior a 1:40 y hasta 1:100.
En particular, el solicitante ha hallado, sorprendentemente, que la combinación de trazodona y gabapentina con una relación en peso entre 1:40 y 1:100, preferentemente inferior a 1:40 y hasta 1:100, tiene un efecto de mejora en la reducción del dolor de la neuropatía diabética en sujetos tratados durante nueve semanas con terapia incremental con gabapentina a la que se le ha añadido la coadministración de trazodona.
El efecto hallado por el solicitante es aún más sorprendente, ya que las combinaciones con una relación en peso entre la trazodona y gabapentina mayor de 1:40 (por ejemplo, 1:30) casi no mostraron ninguna mejora en la reducción del dolor de la neuropatía diabética.
El solicitante también halló un efecto sorprendentemente positivo en la reducción del riesgo de trastornos depresivos o de ansiedad en los mismos sujetos tratados con la combinación mencionada anteriormente de gabapentina y trazodona.
A la vista de los resultados obtenidos con la gabapentina, el solicitante cree que también se puede hallar un efecto similar con la pregabalina o mirogabalina, principios activos similares a la gabapentina con el mismo efecto terapéutico y mecanismo de acción, pero con mayor potencia, usándolos en asociación con la trazodona con la misma relación en peso.
Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende (a) una combinación de (i) un primer principio activo seleccionado del grupo que consiste en trazodona y una sal de la misma y (ii) un segundo principio activo seleccionado del grupo que consiste en gabapentina, pregabalina, mirogabalina, una sal de las mismas y un profármaco de las mismas y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento del dolor resultante de la neuropatía diabética, en donde dicha composición farmacéutica comprende una relación en peso de dicho primer principio activo respecto a dicho segundo principio activo, expresada como relación en peso de trazodona:gabapentina, o pregabalina o mirogabalina, entre 1:40 y 1:100, preferentemente inferior a 1:40 y hasta 1:100.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento del dolor resultante de la neuropatía diabética en un sujeto que lo necesita que comprende la administración de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende (a) una combinación de (i) un primer principio activo seleccionado del grupo que consiste en trazodona y una sal de la misma y (ii) un segundo principio activo seleccionado del grupo que consiste en gabapentina, pregabalina, mirogabalina, una sal de las mismas y un profármaco de las mismas y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición farmacéutica comprende una relación en peso de dicho primer principio activo respecto a dicho segundo principio activo, expresada como relación en peso de trazodona:gabapentina, o pregabalina o mirogabalina, entre 1:40 y 1:100, preferentemente inferior a 1:40 y hasta 1:100.
Breve descripción de los dibujos
Las Figuras 1 a 3 muestran gráficamente los resultados del estudio clínico descrito en el Ejemplo 1. En las Figuras 1 y 2, las desviaciones medias del valor al inicio del tratamiento de la percepción del dolor por parte de los sujetos tratados se representan en el eje de ordenadas, mientras que el eje de abscisas muestra las semanas de tratamiento. En la Figura 3, el eje de ordenadas muestra el porcentaje de pacientes con riesgo positivo de depresión o ansiedad en la población normal (Referencia) y en los tres grupos tratados (Grupo 1-3), al inicio y al final del tratamiento.
Descripción detallada de la invención
La expresión "expresada como relación en peso de trazodona:gabapentina, o pregabalina o mirogabalina", tal como se usa en la presente descripción y reivindicaciones, significa que la relación entre el primer principio activo y el segundo principio activo siempre se expresa entre el peso equivalente de trazodona como tal contenida en la composición farmacéutica (incluso si está presente como sal) y el peso equivalente de gabapentina, o pregabalina o mirogabalina como tal contenida en la composición farmacéutica (incluso si está presente como sal o profármaco).
El término "trazodona", tal como se usa en la presente descripción y reivindicaciones, representa el principio activo 2-(3-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]propil)-[1,2,4]triazol[4,3-a]piridin-3(2H)-ona que tiene la siguiente Fórmula estructural (I):
El término "gabapentina", tal como se usa en la presente descripción y reivindicaciones, representa el principio activo ácido 2-[1-(aminometil)ciclohexil]acético que tiene la siguiente Fórmula estructural (II):
El término "pregabalina", tal como se usa en la presente descripción y reivindicaciones, representa el principio activo ácido (S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico que tiene la siguiente Fórmula estructural (III):
El término "mirogabalina", tal como se usa en la presente descripción y reivindicaciones, representa el principio activo ácido (1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etil-biciclo(3.2.0)ept-3-eno-6-acético que tiene la siguiente Fórmula estructural (IV):
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención contiene (i) una cantidad de un primer principio activo seleccionado del grupo que consiste en trazodona y una sal de la misma y (ii) una cantidad de un segundo principio activo seleccionado del grupo que consiste en gabapentina, pregabalina, mirogabalina, una sal de las mismas o un profármaco de las mismas, tal como para proporcionar una relación en peso de dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo, expresada como relación en peso de trazodona:gabapentina, o pregabalina o mirogabalina, entre 1:40 y 1:100, preferentemente inferior a 1:40 y hasta 1:100, más preferentemente entre 1:50 y 1:90 e incluso más preferentemente entre 1:60 y 1:80.
De acuerdo con un aspecto preferido de la presente invención, se puede usar cualquier valor dentro de la relación en peso de trazodona:gabapentina, o pregabalina o mirogabalina mencionada anteriormente, tal como, por ejemplo, 1:41, 1:42, 1:43, 1:44, 1:45, 1:46, 1:47, 1:48, 1:49, 1:50, 1:51, 1:52, 1:53, 1:54, 1:55, 1:56, 1:57, 1:58, 1:59, 1:60, 1:61, 1:62, 1:63, 1:64, 1:65, 1:66, 1:67, 1:68, 1:69, 1:70, 1:71, 1:72, 1:73, 1:74, 1:75, 1:76, 1:77, 1:78, 1:79, 1:80, 1:81, 1:82, 1:83, 1:84, 1:85, 1:86, 1:87, 1:88, 1:89, 1:90, 1:91, 1:92, 1:93, 1:94, 1:95, 1:96, 1:97, 1:98, 1:99 y 1:100.
La cantidad del primer y segundo principios activos contenidos en la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede ser variable de acuerdo con la dosificación necesaria para lograr el efecto deseado, siempre que la relación en peso de dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo, expresada como relación en peso de trazodona:gabapentina, o pregabalina o mirogabalina, permanezca entre 1:40 y 1:100, preferentemente inferior a 1:40 y hasta 1:100, más preferentemente entre 1:50 y 1:90 e incluso más preferentemente entre 1:60 y 1:80.
Ventajosamente, la composición farmacéutica de la presente invención comprende una cantidad del primer principio activo equivalente a una cantidad de trazodona entre 2,50 y 1,00 mg, preferentemente de 2,00 a 1,11 mg y más preferentemente de 1,67 a 1,25 mg, respecto a una cantidad del segundo principio activo equivalente a 100 mg de gabapentina o pregabalina.
Preferentemente, la composición farmacéutica de la presente invención comprende una cantidad del primer principio activo equivalente a una cantidad de trazodona entre 0,250 y 0,100 mg, preferentemente entre 0,200 y 0,111 mg y más preferentemente entre 0,167 y 0,125 mg, respecto a una cantidad del segundo principio activo equivalente a 10 mg de mirogabalina.
Las composiciones de gabapentina conocidas en la técnica comprenden generalmente de 100 mg a 800 mg de gabapentina, particularmente 100 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg u 800 mg de gabapentina. De acuerdo con la invención, se puede añadir trazodona a tales composiciones con el fin de proporcionar una relación en peso, expresada como relación en peso de trazodona:gabapentina, entre 1:40 y 1:100, preferentemente inferior a 1:40 y hasta 1:100, más preferentemente entre 1:50 y 1:90 e incluso más preferentemente entre 1:60 y 1:80, para su uso combinado en el tratamiento del dolor neuropático diabético.
De acuerdo con una primera realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende, por lo tanto, una cantidad del segundo principio activo equivalente a 100 mg de gabapentina y una cantidad del primer principio activo equivalente a una cantidad de trazodona entre 2,50 y 1,00 mg, preferentemente de 2,00 a 1,11 mg y más preferentemente de 1,67 a 1,25 mg.
De acuerdo con una segunda realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende, por lo tanto, una cantidad del segundo principio activo equivalente a 300 mg de gabapentina y una cantidad del primer principio activo equivalente a una cantidad de trazodona entre 7,50 y 3,00 mg, preferentemente de 6,00 a 3,33 mg y más preferentemente de 5,00 a 3,75 mg.
De acuerdo con una tercera realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende, por lo tanto, una cantidad del segundo principio activo equivalente a 400 mg de gabapentina y una cantidad del primer principio activo equivalente a una cantidad de trazodona entre 10,00 y 4,00 mg, preferentemente de 8,00 a 4,44 mg y más preferentemente de 6,67 a 5,00 mg.
Se pueden considerar otras realizaciones de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención dentro del alcance de la invención, siempre que se mantenga la relación en peso de trazodona:gabapentina.
Las composiciones de pregabalina conocidas en la técnica comprenden generalmente de 25 mg a 300 mg de pregabalina, en particular, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 225 mg y 300 mg de pregabalina. De acuerdo con la invención, se puede añadir trazodona a tales composiciones con el fin de proporcionar una relación en peso, expresada como relación en peso de trazodona:pregabalina, entre 1:40 y 1:100, preferentemente inferior a 1:40 y hasta 1:100, más preferentemente entre 1:50 y 1:90 e incluso más preferentemente entre 1:60 y 1:80, para su uso combinado en el tratamiento del dolor neuropático diabético.
De acuerdo con una primera realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende, por lo tanto, una cantidad del segundo principio activo equivalente a 50 mg de pregabalina y una cantidad del primer principio activo equivalente a una cantidad de trazodona entre 1,25 y 0,50 mg, preferentemente de 1,00 a 0,56 mg y más preferentemente de 0,83 a 0,63 mg.
De acuerdo con una segunda realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende, por lo tanto, una cantidad del segundo principio activo equivalente a 100 mg de pregabalina y una cantidad del primer principio activo equivalente a una cantidad de trazodona entre 2,50 y 1,00 mg, preferentemente de 2,00 a 1,11 mg y más preferentemente de 1,67 a 1,25 mg.
De acuerdo con una tercera realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende, por lo tanto, una cantidad del segundo principio activo equivalente a 300 mg de pregabalina y una cantidad del primer principio activo equivalente a una cantidad de trazodona entre 7,50 y 3,00 mg, preferentemente de 6,00 a 3,33 mg y más preferentemente de 5,00 a 3,75 mg.
Se pueden considerar otras realizaciones de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención dentro del alcance de la invención, siempre que se mantenga la relación en peso de trazodona:pregabalina.
Las composiciones de mirogabalina conocidas en la técnica generalmente comprenden de 2,5 mg a 30 mg de mirogabalina, particularmente 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg y 30 mg de mirogabalina. De acuerdo con la invención, se puede añadir trazodona a tales composiciones con el fin de proporcionar una relación en peso, expresada como trazodona:mirogabalina, entre 1:40 y 1:100, preferentemente inferior a 1:40 y hasta 1:100, más preferentemente entre 1:50 y 1:90 e incluso más preferentemente entre 1:60 y 1:80, para su uso combinado en el tratamiento del dolor neuropático diabético.
De acuerdo con una primera realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende, por lo tanto, una cantidad del segundo principio activo equivalente a 5 mg de mirogabalina y una cantidad del primer principio activo equivalente a una cantidad de trazodona entre 0,125 y 0,050 mg, preferentemente de 0,100 a 0,056 mg y más preferentemente de 0,083 a 0,063 mg.
De acuerdo con una segunda realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende, por lo tanto, una cantidad del segundo principio activo equivalente a 10 mg de mirogabalina y una cantidad del primer principio activo equivalente a una cantidad de trazodona entre 0,250 y 0,100 mg, preferentemente de 0,200 a 0,111 mg y más preferentemente de 0,067 a 0,125 mg.
De acuerdo con una tercera realización, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende, por lo tanto, una cantidad del segundo principio activo equivalente a 15 mg de mirogabalina y una cantidad del primer principio activo equivalente a una cantidad de trazodona entre 0,375 y 0,150 mg, preferentemente de 0,300 a 0,167 mg y más preferentemente de 0,250 a 0,187 mg.
Se pueden considerar otras formas de la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención dentro del alcance de la invención, siempre que se mantenga la relación en peso de trazodona:mirogabalina.
Los profármacos de gabapentina, o pregabalina o mirogabalina se incluyen en el alcance de la presente invención. El fármaco, o profármaco, químicamente modificado debe tener un perfil farmacocinético diferente al del fármaco original, permitiendo una absorción más fácil a través del epitelio de la mucosa, una formulación y/o solubilidad de la sal mejoradas y una estabilidad sistémica mejorada (por ejemplo, para una semivida plasmática aumentada).
Tales modificaciones químicas pueden ser (i) derivados de éster, (ii) derivados de amida, (iii) derivados de carbamato, (iv) derivados de N-aciloxialquilo, (v) derivados de N-aciloxialcoxicarbonilo, (vi) péptidos y (vii) cualquier combinación de los mismos.
El éster se puede derivar del grupo carboxílico de la molécula del fármaco mediante medios conocidos. La amida se puede derivar del grupo carboxílico o amina de la molécula del fármaco mediante medios conocidos. Los derivados del éster o de la amida se pueden desintegrar, por ejemplo, a partir de esterasas o lipasas.
El número de átomos de carbono presentes en los compuestos usados para elaborar estos derivados de éster, amida, carbamato, N-acriloxialquilo y N-acriloxialcoxicarbonilo es igual o inferior a 10, preferentemente igual o inferior a 7, más preferentemente igual a o inferior a 5. Los ejemplos útiles de compuestos son los alcoholes, los ácidos carboxílicos y las aminas que tienen de 1 a 5 átomos de carbono.
El péptido se puede acoplar a la molécula del fármaco a través de la formación de enlaces amida con el grupo carboxílico o amina de la molécula del fármaco mediante medios conocidos. Los péptidos pueden ser reconocidos por proteinasas específicas o no específicas.
El número de aminoácidos presentes en los compuestos usados para la obtención de estos derivados peptídicos es igual o inferior a 5, preferentemente igual o inferior a 4, más preferentemente igual a o inferior a 3.
El carbamato, el derivado de N-ciloxialcoxialquilo y el derivado de N-ciloxialcoxicarbonilo se pueden derivar del grupo amino de la molécula del fármaco mediante medios conocidos. Estos derivados se pueden desintegrar mediante esterasas y/o descomponerse espontáneamente.
Se describen ejemplos útiles de fármacos adecuados, por ejemplo, en Stella V.J.et al.,"Prodrug Strategies to overcome poor water solubility", Advance Drug Delivery Reviews, 59 (2007), 677-694, y en Simplicio A.L.et al.,"Prodrugs for Amines", Molecules, 2008, 13, 519-547.
Un ejemplo particularmente útil de un profármaco de gabapentina es enacarbilo de gabapentina, con el nombre químico de la IUPAC ácido 2-(1-{[({1-[(2-metilpropanoil)oxi]etoxi}carbonil)amino]metil}ciclohexil)acético, representado mediante la siguiente fórmula estructural:
Las sales de trazodona, gabapentina, pregabalina y mirogabalina se incluyen en el alcance de la presente invención. La sal se puede formar a partir de compuestos orgánicos e inorgánicos fisiológicamente aceptables que tienen una función ácida o básica.
Los ejemplos típicos de ácidos inorgánicos fisiológicamente aceptables adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico.
Los ejemplos típicos de ácidos orgánicos fisiológicamente aceptables adecuados son ácido acético, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido para-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido succínico, ácido tánico y ácido tartárico.
Los ejemplos típicos de bases inorgánicas fisiológicamente aceptables son hidróxidos de amonio, calcio, magnesio, sodio y potasio, carbonatos y carbonatos de hidrógeno, por ejemplo, hidróxido de amonio, hidróxido de calcio, carbonato de magnesio, carbonato de sodio e hidrógeno carbonato de potasio.
Los ejemplos típicos de bases orgánicas fisiológicamente aceptables adecuadas son: arginina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilen-diamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, N-metilglucamina, glucamina, glucosamina, histidina, N-(2-hidroxietil)piperidina, N-(2-hidroxietil)pirrolidina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y trometamina.
Preferentemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención es para uso sistémico.
Más preferentemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se formula para administración oral o parenteral.
Preferentemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se prepara en formas farmacéuticas adecuadas.
Los ejemplos de formas farmacéuticas adecuadas son: comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos, gránulos, y soluciones y jarabes para administración oral; cremas, ungüentos y parches antisépticos para administración tópica; supositorios para administración rectal y soluciones estériles para administración por inyección, aerosol u oftálmica. Las formas farmacéuticas preferidas son los comprimidos, los comprimidos recubiertos, las cápsulas y las soluciones para administración oral.
Las formas farmacéuticas de la composición farmacéutica de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con técnicas bien conocidas por los químicos farmacéuticos, incluyendo mezclado, granulación, compresión, disolución, esterilización y similares.
Estas formas farmacéuticas se formulan ventajosamente para garantizar una liberación controlada del principio activo a lo largo del tiempo. En particular, dependiendo del tipo de terapia, el tiempo de liberación requerido puede ser muy corto, normal o largo.
Preferentemente, la composición farmacéutica de la presente invención está contenida en una forma farmacéutica única.
La presente invención también comprende múltiples formas farmacéuticas que contienen las cantidades del primer y segundo principios activos, respectivamente, que se deben tomar simultáneamente con el fin de administrar dicho primer y segundo principios activos en una relación en peso entre dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo, expresada como relación en peso de trazodona:gabapentina, o pregabalina o mirogabalina, entre 1:40 y 1:100, preferentemente inferior a 1:40 y hasta 1:100, preferentemente entre 1:50 y 1:90 e incluso más preferentemente entre 1:60 y 1:80.
Por ejemplo, las formas farmacéuticas que contienen 100 mg de gabapentina o pregabalina se pueden combinar con formas farmacéuticas que contienen de 2,50 a 1,00 mg, preferentemente de 2,00 a 1,11 mg y más preferentemente de 1,67 a 1,25 mg, de trazodona para su uso combinado en el tratamiento del dolor neuropático diabético.
De manera similar, las formas farmacéuticas que comprenden 10 mg de mirogabalina se pueden asociar a formas farmacéuticas que comprenden de 0,250 a 0,100 mg, preferentemente de 0,200 a 0,111 mg y más preferentemente de 0,167 a 0,125 mg, de trazodona para su uso combinado en el tratamiento del dolor neuropático diabético.
El excipiente farmacéuticamente aceptable se puede seleccionar del grupo que comprende espesantes, agentes deslizantes, aglutinantes, agentes disgregantes, cargas, diluyentes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos, tampones, agentes fluidificantes, lubricantes, agentes humectantes, absorbentes, sales para regular la presión osmótica, emulsionantes, aromatizantes, colorantes, edulcorantes y similares.
Los excipientes particularmente preferidos son carbonato de sodio, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, pectina, dextrina, almidón (especialmente, almidón de maíz), glicolato de almidón de sodio, gelatina, celulosa microcristalina, metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, povidona, manteca de cacao, dióxido de titanio (E171), óxido de hierro rojo, y óxido de hierro amarillo (E172) y similares.
La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención ha demostrado resultar sorprendentemente útil en el tratamiento del dolor resultante de la neuropatía diabética, pero se cree que también se puede usar en el tratamiento del dolor resultante de otros tipos de neuropatías, particularmente la neuralgia posherpética, y el dolor neuropático posquirúrgico.
Los siguientes Ejemplos tienen por objeto ilustrar adicionalmente la presente invención, pero sin limitarla.
Ejemplos
EJEMPLO 1-estudio clínico
El estudio clínico se llevó a cabo en una población de 142 pacientes con neuropatía diabética de ambos sexos y con edades comprendidas entre 18 y 75 años. Los pacientes se dividieron en tres grupos y se sometieron a un ensayo aleatorizado, enmascarado, controlado con placebo y de grupos paralelos, con modalidad de doble simulación para pacientes del grupo 2.
El grupo 1 se trató con 20 mg de trazodona (10 gotas de solución de clorhidrato de trazodona al 6 %) tres veces al día durante 8 semanas, hasta un total de 60 mg al día.
El grupo 2 se trató con 10 mg de trazodona (5 gotas de solución de clorhidrato de trazodona al 6 %) tres veces al día durante 8 semanas, hasta un total de 30 mg al día.
El grupo 3 se trató con placebo, 10 gotas de solución oral tres veces al día durante 8 semanas.
Durante la novena semana, concluyendo el ensayo clínico, el grupo 1 se trató con 10 mg de trazodona tres veces al día para lograr un total de 30 mg al día, mientras que tanto el grupo 2 como el grupo 3 se trataron con placebo. La solución de clorhidrato de trazodona al 6 % contenía clorhidrato de trazodona (6 %), macrogol (35 %), propilen glicol (30 %), ácido cítrico (0,5 %), sacarosa (0,15 %), hidróxido de sodio (0,125 %), galato de propilo (0,10 %), edetato disódico (0,05 %) y agua purificada, según era necesario, a 100 ml. La solución de placebo es idéntica a la solución de trazodona, pero sin principio activo.
La gabapentina se administró en una dosificación incremental a todos los pacientes tratados de acuerdo con la pauta posológica que se muestra en la Tabla 1, a continuación, usando cápsulas que contenían 100 mg, 300 mg y 400 mg de gabapentina disponible en el mercado (Neurontin®, Pfizer). Las cápsulas contienen monohidrato de lactosa, almidón de maíz y talco como excipientes y combinaciones de colores E171 y E772.
TABLA 1
La Tabla 2, a continuación, muestra la relación de trazodona:gabapentina para cada grupo 1 y 2 durante el tratamiento:
TABLA 2
Al inicio del tratamiento y al final de cada semana de tratamiento, los pacientes sometidos a tratamiento cumplimentaron el cuestionario Brief Pain Inventory - Short Form (BPI-SF), que incluía un conjunto de preguntas relacionadas con la autoevaluación del dolor (Zelman DC,et al.,"Validation of a modified versión of the pain inventory brief for painful diabetic peripheral neuropathy", J. Pain Symptom Manage. Abril de 2005; 29(4):401-10).
En particular, los pacientes evaluaron la intensidad promedio del dolor en la semana anterior a la evaluación (cuestión 5) y en el momento de la evaluación (cuestión 6) en una escala de 0 a 10, donde 0 representa "sin dolor" y 10 representa "más dolor del que pueda imaginar".
En cada visita, se recopilaron y procesaron las evaluaciones con el fin de determinar la desviación del valor promedio obtenido para cada grupo al inicio del tratamiento. Los resultados se recopilaron en las siguientes Tablas 3 y 4, de los cuales se obtuvieron los gráficos mostrados en las Figuras 1 y 2, respectivamente.
La Figura 1 describe la desviación del valor inicial de intensidad del dolor en la semana anterior a la evaluación (pregunta 5). Al final de la 4a y 5a semana, el grupo 2 mostró una reducción significativa del dolor de casi un punto en comparación con los grupos 1 y 3, que se mantuvo, posteriormente, en aproximadamente medio punto en las semanas siguientes.
La Figura 2 describe la desviación del valor de intensidad del dolor inicial en el momento de la evaluación (pregunta 6). Al final del 4a semana y durante todo el período posterior hasta el final del tratamiento, el grupo 2 mostró una reducción significativa del dolor de casi un punto en comparación con el grupo 3 y aproximadamente medio punto en comparación con el grupo 1.
El efecto obtenido con los pacientes del grupo 2 es aún más sorprendente si se tiene en cuenta que la cantidad de trazodona administrada al grupo 2 es la mitad de la cantidad administrada al grupo 1, hasta el punto de que es plausible un efecto sinérgico ligado a las cantidades relativas de trazodona y gabapentina para relaciones inferiores a 1:40.
El efecto obtenido con los pacientes del grupo 2 también muestra una tendencia lineal y progresivamente decreciente en las últimas semanas de tratamiento, dando, por tanto, la sensación de que la prolongación del tratamiento podría haber conducido a reducciones adicionales en la percepción del dolor, a diferencia de la tendencia resultante de los pacientes de los grupos 1 y 3, donde la curva parece mostrar una tendencia constante, con un aplanamiento después de la sexta semana.
Finalmente, la Tabla 5, a continuación, muestra para cada grupo de pacientes y para las respuestas dadas a la pregunta 5 (i) la suma de todas las desviaciones obtenidas en cada visita, (ii) el porcentaje de pacientes con una reducción de al menos el 50 % respecto al valor inicial y (iii) el índice de NNT (Número Necesario que hay que Tratar) relativo.
TABLA 5
Estos resultados confirmaron el sorprendente efecto del tratamiento del grupo 2, con un aumento significativo en la reducción global del dolor en comparación con el grupo 1 y el grupo 3 y un valor de NNT extremadamente favorable y prometedor.
Los pacientes sometidos a tratamiento también cumplimentaron el cuestionario SF-36 Health Status Assessment Questionnaire (G. Apoloneet al.,"Questionario sullo stato di salute SF-36. Manuale d'uso e guida all'interpretazione dei risultati", Editore Guerini e Associati, novena edición, enero de 2005).
El cuestionario SF-36 comprende un conjunto de 36 preguntas que definen ocho aspectos diferentes del bienestar general, en concreto, la actividad física (funcionamiento físico [PF, por sus siglas en inglés]), la función y la salud física (función y participación [RP, por sus siglas en inglés]), el dolor físico (dolor corporal [BP, por sus siglas en inglés]), la salud general (G<h>, por sus siglas en inglés), la vitalidad (VT, por sus siglas en inglés), las actividades sociales (funcionamiento social [SF, por sus siglas en inglés]), la función y el estado emocional (RE, por sus siglas en inglés) y la salud mental (MH, por sus siglas en inglés).
La información obtenida de estos ocho aspectos se ha agregado para definir el Physical Component Summary (PCS, por sus siglas en inglés) y el Mental Component Summary (MCS, por sus siglas en inglés) del estado de salud.
El MCS se relaciona, principalmente, con aspectos de vitalidad (VT), actividades sociales (SF), función y estado emocional (RE) y salud mental (MH) y es una medida usada para estimar el porcentaje de pacientes con un riesgo positivo de depresión o ansiedad en comparación con la población general normal.
Los resultados se han recopilado en la Tabla 6, a continuación, de los cuales se ha obtenido el gráfico mostrado en la Figura 3.
Los resultados se expresan como porcentaje de pacientes con riesgo positivo de depresión o ansiedad en comparación con la población general normal en la que se estima un valor normal de 18.
TABLA 6
Se ha demostrado que un efecto marcado del tratamiento del grupo 2 reduce el riesgo de depresión en pacientes con neuropatía diabética.
Aunque al inicio del tratamiento (Visita 0) un porcentaje mayor (52 %) de pacientes del grupo 2 tenían un riesgo positivo de depresión en comparación con el grupo 1 (31 %) y el grupo 3 (38 %), al final del tratamiento (Visita 8), el porcentaje de riesgo en el grupo 2 se redujo al 21 % (en comparación con el 25 % en el grupo 1 y el 29 % en el grupo 3). Este valor es muy próximo al riesgo estimado de depresión en la población general (control indirecto) del 18 %.
Los resultados de la Tabla 6 para el Grupo 2 confirman adicionalmente la hipótesis de un efecto sinérgico relacionado con las cantidades relativas de trazodona y gabapentina para relaciones inferiores a 1:40.
EJEMPLO 2-formulaciones
Las siguientes Tablas 7 y 8 proporcionan algunos ejemplos no exhaustivos de formulaciones de trazodona y gabapentina para su uso de acuerdo con la presente invención:
TABLA 7
TABLA 8
Claims (15)
1. Una composición farmacéutica que comprende (a) una combinación de (i) un primer principio activo seleccionado del grupo que consiste en trazodona y una sal de la misma y (ii) un segundo principio activo seleccionado del grupo que consiste en gabapentina, pregabalina, mirogabalina, una sal de las mismas o un profármaco de las mismas, en donde dicho profármaco es enacarbilo de gabapentina, y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento del dolor resultante de la neuropatía diabética, en donde dicha composición farmacéutica comprende una relación en peso de dicho primer principio activo respecto a dicho segundo principio activo, expresada como relación en peso de trazodona:gabapentina, o pregabalina o mirogabalina inferior a 1:40 y hasta 1:100.
2. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica comprende una relación en peso de dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo, expresada como relación en peso de trazodona:gabapentina, o pregabalina o mirogabalina, entre 1:50 y 1:90.
3. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica comprende una relación en peso de dicho primer principio activo respecto a dicho segundo principio activo, expresada como relación en peso de trazodona:gabapentina, o pregabalina o mirogabalina, entre 1:60 y 1:80.
4. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica comprende una cantidad del primer principio activo equivalente a una cantidad de trazodona entre 2,50 y 1,00 mg, preferentemente de 2,00 a 1,11 mg y más preferentemente de 1,67 a 1,25 mg, respecto a una cantidad del segundo principio activo equivalente a 100 mg de gabapentina o pregabalina.
5. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica comprende una cantidad del segundo principio activo equivalente a 100 mg de gabapentina y una cantidad del primer principio activo equivalente a una cantidad de trazodona entre 2,50 y 1,00 mg, preferentemente de 2,00 a 1,11 mg y más preferentemente de 1,67 a 1,25 mg.
6. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica comprende una cantidad del segundo principio activo equivalente a 300 mg de gabapentina y una cantidad del primer principio activo equivalente a una cantidad de trazodona entre 7,50 y 3,00 mg, preferentemente de 6,00 a 3,33 mg y más preferentemente de 5,00 a 3,75 mg.
7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica comprende una cantidad del segundo principio activo equivalente a 400 mg de gabapentina y una cantidad del primer principio activo equivalente a una cantidad de trazodona entre 10,00 y 4,00 mg, preferentemente de 8,00 a 4,44 mg y más preferentemente de 6,67 a 5,00 mg.
8. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica comprende una cantidad del segundo principio activo equivalente a 50 mg de pregabalina y una cantidad del primer principio activo equivalente a una cantidad de trazodona entre 1,25 y 0,50 mg, preferentemente de 1,00 a 0,56 mg y más preferentemente de 0,83 a 0,63 mg.
9. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica comprende una cantidad del segundo principio activo equivalente a 100 mg de pregabalina y una cantidad del primer principio activo equivalente a una cantidad de trazodona entre 2,50 y 1,00 mg, preferentemente de 2,00 a 1,11 mg y más preferentemente de 1,67 a 1,25 mg.
10. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica comprende una cantidad del segundo principio activo equivalente a 300 mg de pregabalina y una cantidad del primer principio activo equivalente a una cantidad de trazodona entre 7,50 y 3,00 mg, preferentemente de 6,00 a 3,33 mg y más preferentemente de 5,00 a 3,75 mg.
11. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica comprende una cantidad del primer principio activo equivalente a una cantidad de trazodona entre 0,250 y 0,100 mg, preferentemente entre 0,200 y 0,111 mg y más preferentemente entre 0,167 y 0,125 mg, respecto a una cantidad del segundo principio activo equivalente a 10 mg de mirogabalina.
12. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha sal se forma con ácidos o bases orgánicos e inorgánicos fisiológicamente aceptables.
13. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicho primer principio activo y dicho segundo principio activo se incorporan en una forma farmacéutica única o se incorporan en una primera forma farmacéutica que contiene dicho primer principio activo y una segunda forma farmacéutica que contiene dicho segundo principio activo, respectivamente.
14. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicha forma farmacéutica se selecciona del grupo que consiste en comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas y soluciones para administración oral.
15. La composición farmacéutica definida en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento del dolor resultante de la neuralgia posherpética y del dolor neuropático posquirúrgico.
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