JP2022532518A

JP2022532518A - 神経障害性疼痛の治療のための医薬組成物

Info

Publication number: JP2022532518A
Application number: JP2021564974A
Authority: JP
Inventors: ポレンツァーニ，ロレンツォ; カリスティ，ファブリツィオ; リポネ，パオラ; トンジャーニ，セレーナ
Original assignee: Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
Current assignee: Angelini Acraf SpA
Priority date: 2019-05-07
Filing date: 2020-05-06
Publication date: 2022-07-15
Anticipated expiration: 2040-05-06
Also published as: CA3135097A1; WO2020225740A1; EP3965752A1; PL3965752T3; EP3965752B1; JP2025076496A; JP7695204B2; AU2020267954B2; MX2021013489A; BR112021021410A2; SMT202300316T1; FI3965752T3; LT3965752T; IL287529B; EA202193050A1; HUE063756T2; KR20220006049A; IT201900006602A1; US20220211699A1; UA128174C2

Abstract

本発明は、神経障害性疼痛の治療において使用するための、(a)(i)トラゾドンまたはその塩、および(ii)ガバペンチンまたはプレガバリンまたはミロガバリンまたはその塩あるいはそのプロドラッグの組み合わせ、および(b)少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、トラゾドン：ガバペンチンまたはプレガバリンまたはミロガバリンの重量比が、1：40～1：100の間であり、好ましくは1：40より低く、最大1：100である医薬組成物に関する。

Description

本発明は、神経障害性疼痛、特に糖尿病性神経障害に起因する疼痛の治療において改善効果を有する、トラゾドン、およびガバペンチンまたはプレガバリンまたはミロガバリンの組み合わせからなる医薬組成物に関する。

生理的疼痛は、外部環境からの潜在的に有害な刺激による危険を警告するために設計された重要な保護メカニズムである。神経障害性疼痛は、神経系の一次損傷または機能不全によって開始または引き起こされる疼痛として定義される。神経障害性疼痛は、しばしば衰弱させ、働く能力の喪失と生活の質の低下を引き起こす。それはまた、経済的および社会的危害につながる。

神経障害性疼痛の治療に現在使用されている鎮痛薬には、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬および抗けいれん薬などがある[Woolf CJ、Mannion RJ、Neuropathic pain： aetiology、symptoms、mechanisms、and management. Lancet 1999；353： 1959-1964]。

しかしながら、神経障害性疼痛は、現在入手可能な医薬品では治療が難しいことで有名である。その結果として、新薬の開発が常に製薬業界の主要な目的の1つである。

糖尿病性神経障害は、1型糖尿病と2型糖尿病の両方の患者に見られる最も一般的な長期の症候性合併症の1つである。最初の診断では、患者の7.5％がすでに痛みを伴う糖尿病性末梢神経障害に苦しんでおり、約45～50％が25年後にこの合併症に苦しんでいる。

糖尿病性神経障害性疼痛は、一般に、うずき、灼熱感、刺痛、刺し傷、またはさらには感電感として説明される。それは、通常、中等度から重度と見なされ、夜間に悪化して睡眠障害を引き起こすことが多い。疼痛は一定であり、皮膚の異痛症を伴う可能性があり、これは患者の生活の質に実質的に影響を及ぼし、日常の活動を行う能力に影響を及ぼし、気分に悪影響を与える可能性がある。疼痛はまた、レクリエーションや社会活動からの離脱の理由となる可能性があり、うつ病と関連している可能性がある。

伝統的に、糖尿病性神経障害性疼痛管理の最初のステップは、血糖コントロールを改善および最適化することであったが、通常、追加の疼痛コントロール薬が必要である。

現在の治療オプションには、三環式薬剤およびセロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤などの抗うつ薬、プレガバリン、ガバペンチンおよびミロガバリンなどのγ-アミノ酪酸(GABA)類似体、オピオイドおよび局所治療などがある。

ガバペンチンは既知の抗けいれん薬であり、現在、てんかんおよび神経障害性疼痛の治療薬として承認されている。ガバペンチンは、神経障害性疼痛の管理に効果的であり、糖尿病性神経障害の管理は、ガバペンチンにおいて安全性と有効性の間の最良のバランスを発見した。

ガバペンチンは現在、アメリカ神経学会、英国国立医療技術評価機構、欧州神経学会および国際疼痛学会の神経障害性疼痛分科会などのいくつかのガイドラインにより、末梢糖尿病性神経障害の第一選択治療として広く推奨されている。

残念なことに、単一のより効果的な薬についての意見の一致はなく、単剤療法が十分な痛みの緩和を提供することはめったにない。糖尿病性神経障害性疼痛の臨床管理は、治療上の課題を提起し続けており、既存の治療に対する反応は不十分であることが多い。単独または組み合わせて使用される広範囲の薬物が、ランダム化比較試験では、プラセボと比較して神経障害性疼痛を大幅に軽減することが示されているが、ほとんどの患者にとって痛みの緩和は不十分なままである。

トラゾドンは、マルチ受容体作用機序を持つよく知られた抗うつ薬であり、潜在的に有効な認可されていない薬物の1つとして、承認された鎮痛薬の代替治療として提案されている。低用量のトラゾドンは、神経障害性疼痛の治療にすでに使用されている。

Khuranaは、100mg/日を分割投与した場合、末梢糖尿病性神経障害を患っている6人の糖尿病患者の痛みの緩和としびれにおけるトラゾドンの良好な効果を観察した(Khurana RC.、"Treatment of painful diabetic neuropathy with trazodone"、JAMA vol. 250、no. 11、1983)。

その後、疼痛を伴う遠位対称性多発神経障害を有する31人の成人糖尿病患者が、50または100mg/日の経口トラゾドン用量で治療された。2週間の治療後、患者の61.3％において症状軽減が見られ、22.6％が完全に緩和された。研究の終了後、症状の緩和を得たすべての患者は、結果の低下または副作用の発生なしにトラゾドンを服用し続けた。著者らは、トラゾドンは、その有効性、安全性プロファイル、および作用の迅速な開始を考慮すると、三環系抗うつ薬の優れた代替品であるように思われると結論付けた(Wilson RC.、"The use of low dose Trazodone in the treatment of painful diabetic neuropathy"、J. Am. Podiatr. Med. Assoc. 1999 Sep；89(9)：468-71)。

EP1663398B1は、神経障害性疼痛の治療のための、ガバペンチンやプレガバリンなどのアルファ-2-デルタリガンドと、(S,S)-レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤との組み合わせについて記載している。

WO2013/002584は、(a)5-HT2受容体アンタゴニスト、(b)P2X受容体アンタゴニスト、および(c)グリシン受容体アゴニスト、グリシントランスポーターアンタゴニスト、ガンマアミノ酪酸受容体アゴニスト(GABA)、およびGABA 1トランスポーターアンタゴニスト(GABA1)のいずれか、から選択される2つ以上の成分を含む鎮痛組成物を記載している。

WO2017/067870は、慢性疼痛、特に酢酸注射によりマウスに誘発される炎症性疼痛、および坐骨神経結紮によりラットに誘発される神経障害性疼痛の治療に使用するための、1mg/kg以下の用量を提供するような量のトラゾドンと、15mg/kg以下の用量を提供するような量のガバペンチンとの相乗的組み合わせを含み、トラゾドンとガバペンチンの重量比が1：15から1：5の間である医薬組成物を記載している。

神経障害性疼痛の治療におけるガバペンチンの使用に関する論評が、Kukkar A. et al、"Implications and mechanism of action of gabapentin in neuropathic pain"、Arch. Pharm. Ris. (2013) 36：237-251によって発表された。神経障害性疼痛モデルにおけるガバペンチンとベンラファキシンの併用、および神経損傷モデルにおける脊髄神経結紮によって誘発される神経障害性疼痛に対するガバペンチンとドネペジルおよび/またはデュロキセチンの同時投与によって、優れた効果が観察されている。

トラゾドン、およびトラゾドンとプレガバリンの組み合わせは、Morillas-Arques et al.、"Trazodone for the treatment of fibromyalgia： an open-label、12-week study"、BMC Musculoskeletal Disorders 2010、11：204 and Calandre et al.、"Trazodone plus pregabalin combination in the treatment of fibromyalgia： a two-phase、24-week、open-label uncontrolled study"、BMC Musculoskeletal Disorders 2011、12：95に開示されているように線維筋痛症の12週間および24週間の治療において研究されている。

Fernandez-Duenas et al.、"Fentanyl-trazodone-paracetamol triple drug combination： Multimodal analgesia in a mouse model of visceral pain"、Pharmacology、Biochemistry and Behavior 98 (2011) 331-336に開示されているように、トラゾドンとフェンタニルおよびパラセタモールの組み合わせは、内臓痛のマウスモデルで研究されており、強力な相乗的抗侵害受容効果を示す。

出願人は、神経障害性疼痛、特に糖尿病性神経障害に起因する疼痛を治療するための、当技術分野で知られている組成物よりも優れた活性を有する医薬組成物を提供するという問題に直面している。

当技術分野で知られている結果を考慮して、出願人は、トラゾドンとガバペンチンの組み合わせが、糖尿病性神経障害性疼痛、および一般に神経障害性疼痛の治療に使用できると仮定した。

出願人は、驚くべきことに、トラゾドンとガバペンチンの重量比が1：40～1：100の間であり、好ましくは1：40より低く、最大1：100という非常に少ない相対量で、トラゾドンが、ガバペンチンと組み合わせて使用できることを発見した。

特に、出願人は、驚くべきことに、重量比が1：40～1：100の間であり、好ましくは1：40より低く、最大1：100であるトラゾドンとガバペンチンの組み合わせが、トラゾドンの同時投与が追加された漸進的なガバペンチン療法で9週間治療された被験者において、糖尿病性神経障害による疼痛を軽減する効果を改善することを発見した。

トラゾドンとガバペンチンの重量比が1:40を超える(たとえば、1：30)組み合わせでは、糖尿病性神経障害の疼痛の軽減にほとんど改善が見られなかったため、出願人が発見した効果はさらに驚くべきものである。

出願人はまた、前述のガバペンチンとトラゾドンの組み合わせで治療された同じ被験者において、うつ病性障害または不安障害のリスクを低減することにおいて驚くほど前向きの効果を発見した。

ガバペンチンで得られた結果を考慮して、出願人は、同じ重量比でトラゾドンと組み合わせてそれらを使用して、ガバペンチンと類似した有効成分であるプレガバリンまたはミロガバリンでも、同じ治療効果および作用機序を有するがより強力な、同様の効果が見られると考えている。

したがって、第1の態様では、本発明は、糖尿病性神経障害による疼痛の治療において使用するための、(a)(i)トラゾドンまたはその塩からなる群から選択される第1有効成分、および(ii)ガバペンチン、プレガバリン、ミロガバリン、その塩およびそのプロドラッグからなる群から選択される第2有効成分の組み合わせ、および(b)少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、1：40～1：100、好ましくは1：40より低く、最大1：100のトラゾドン：ガバペンチンまたはプレガバリンまたはミロガバリンの重量比として表される重量比で、第1有効成分と第2有効成分を含む医薬組成物に関する。

第2の態様では、本発明は、(a)(i)トラゾドンまたはその塩からなる群から選択される第1有効成分、および(ii)ガバペンチン、プレガバリン、ミロガバリン、その塩およびそのプロドラッグからなる群から選択される第2有効成分の組み合わせ、および(b)少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、1：40～1：100、好ましくは1：40より低く、最大1：100のトラゾドン：ガバペンチンまたはプレガバリンまたはミロガバリンの重量比として表される重量比で、第1有効成分と第2有効成分を含む、有効量の医薬組成物の投与を含む、それを必要とする対象における糖尿病性神経障害による疼痛の治療方法に関する。

図１～３は、実施例１に記載された臨床試験の結果をグラフで示す。図１および図２では、治療を受けた被験者による疼痛の知覚の治療開始時の値からの平均偏差がy軸に表され、横軸は治療の週を示す。図１～３は、実施例１に記載された臨床試験の結果をグラフで示す。図１および図２では、治療を受けた被験者による疼痛の知覚の治療開始時の値からの平均偏差がy軸に表され、横軸は治療の週を示す。図１～３は、実施例１に記載された臨床試験の結果をグラフで示す。図３のy軸は、治療の開始時と終了時に、正常な集団(参照)と治療を受けた3つのグループ(グループ1～3)でうつ病または不安のリスクが陽性である患者の割合を示す。

本明細書および特許請求の範囲で使用される「トラゾドン：ガバペンチンまたはプレガバリンまたはミロガバリンの重量比として表される」という表現は、第1有効成分と第2有効成分との間の比が常に、医薬組成物に含まれる(塩として存在する場合でも)トラゾドン自体の当量と、医薬組成物に含まれる(塩またはプロドラッグとして存在する場合でも)ガバペンチンまたはプレガバリンまたはミロガバリン自体の当量との間で表されることを意味する。

本明細書および特許請求の範囲で使用される「トラゾドン」という用語は、次の構造式(I)を有する、有効成分2-(3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロピル)-[1,2,4]トリアゾール[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オンを表す：

(I)

本明細書および特許請求の範囲で使用される「ガバペンチン」という用語は、次の構造式(II)を有する、有効成分2-[1-(アミノメチル)シクロヘキシル]酢酸を表す：

(II)

本明細書および特許請求の範囲で使用される「プレガバリン」という用語は、次の構造式(III)を有する、有効成分(S)-3-(アミノメチル)-5-メチルヘキサン酸を表す：

(III)

本明細書および特許請求の範囲で使用される「ミロガバリン」という用語は、次の構造式(IV)を有する、有効成分(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチル-ビシクロ(3.2.0)ヘプト-3-エン-6-酢酸を表す：

本発明による医薬組成物は、1：40～1：100、好ましくは1：40より低く、最大1：100、より好ましくは1：50～1：90、さらにより好ましくは1：60～1：80のトラゾドン：ガバペンチンまたはプレガバリンまたはミロガバリンの重量比として表される第1有効成分と第2有効成分の重量比を提供するように、(i)特定量のトラゾドンまたはその塩からなる群から選択される第1有効成分、および(ii)特定量のガバペンチン、プレガバリン、ミロガバリン、その塩およびそのプロドラッグからなる群から選択される第1有効成分を含む。

本発明によれば、上述したトラゾドン：ガバペンチンまたはプレガバリンまたはミロガバリン重量比内の任意の値、たとえば、1：41、1：42、1：43、1：44、1：45、1：46、1：47、1：48、1：49、1：50、1：51、1：52、1：53、1：54、1：55、1：56、1：57、1：58、1：59、1：60、1：61、1：62、1：63、1：64、1：65、1：66、1：67、1：68、1：69、1：70、1：71、1：72、1：73、1：74、1：75、1：76、1：77、1：78、1：79、1：80、1：81、1：82、1：83、1：84、1：85、1：86、1：87、1：88、1：89、1：90、1：91、1：92、1：93、1：94、1：95、1：96、1：97、1：98、1：99、および1：100を使用することができる。

本発明による医薬組成物に含まれる第1有効成分および第2有効成分の量は、所望の効果を達成するのに必要な用量にしたがって変化しうるが、トラゾドン：ガバペンチンまたはプレガバリンまたはミロガバリンの重量比として表される前記第1有効成分および前記第2有効成分の重量比は、1：40～1：100、好ましくは1：40未満、最大1：100、より好ましくは1：50～1：90、さらにより好ましくは1：60～1：80のままである。

本発明による医薬組成物が、ガバペンチンまたはプレガバリン100mgに相当する第2有効成分の量に対して、2.50～1.00mg、好ましくは2.00～1.11mg、より好ましくは1.67～1.25mgのトラゾドンの量に相当する量の第1有効成分を含むのが有利である。

本発明による医薬組成物が、ミロガバリン10mgに相当する第2有効成分の量に対して、0.250～0.100mg、好ましくは0.200～0.111mg、より好ましくは0.167～0.125mgのトラゾドンの量に相当する量の第1有効成分を含むのが好ましい。

当技術分野で知られているガバペンチンの組成物は、一般に、100mg～800mgのガバペンチン、特に100mg、300mg、400mg、600mgまたは800mgのガバペンチンを含む。本発明によれば、トラゾドンは、糖尿病性神経障害性疼痛の治療における併用のために、1：40～1：100、好ましくは1：40未満、最大1：100、より好ましくは1：50～1：90、さらにより好ましくは1：60～1：80のトラゾドン：ガバペンチンの重量比として表される重量比を提供するためにそのような組成物に添加することができる。

したがって、第1の実施態様によれば、本発明による医薬組成物は、ガバペンチン100mgに相当する第2有効成分の量、および2.50～1.00mg、好ましくは2.00～1.11mg、より好ましくは1.67～1.25mgのトラゾドンの量に相当する量の第1有効成分を含む。

したがって、第2の実施態様によれば、本発明による医薬組成物は、ガバペンチン300mgに相当する第2有効成分の量、および7.50～3.00mg、好ましくは6.00～3.33mg、より好ましくは5.00～3.75mgのトラゾドンの量に相当する量の第1有効成分を含む。

したがって、第3の実施態様によれば、本発明による医薬組成物は、ガバペンチン400mgに相当する第2有効成分の量、および10.00～4.00mg、好ましくは8.00～4.44mg、より好ましくは6.67～5.00mgのトラゾドンの量に相当する量の第1有効成分を含む。

本発明による医薬組成物の他の実施態様は、トラゾドン：ガバペンチンの重量比が維持されている限り、本発明の範囲内であると見なすことができる。

当技術分野で知られているプレガバリンの組成物は、一般に、25mg～300mgのプレガバリン、特に25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、225mgおよび300mgのプレガバリンを含む。本発明によれば、トラゾドンは、糖尿病性神経障害性疼痛の治療における併用のために、1：40～1：100、好ましくは1：40未満、最大1：100、より好ましくは1：50～1：90、さらにより好ましくは1：60～1：80のトラゾドン：プレガバリンの重量比として表される重量比を提供するためにそのような組成物に添加することができる。

したがって、第1の実施態様によれば、本発明による医薬組成物は、プレガバリン50mgに相当する第2有効成分の量、および1.25～0.50mg、好ましくは1.00～0.56mg、より好ましくは0.83～0.63mgのトラゾドンの量に相当する量の第1有効成分を含む。

したがって、第2の実施態様によれば、本発明による医薬組成物は、プレガバリン100mgに相当する第2有効成分の量、および2.50～1.00mg、好ましくは2.00～1.11mg、より好ましくは1.67～1.25mgのトラゾドンの量に相当する量の第1有効成分を含む。

したがって、第3の実施態様によれば、本発明による医薬組成物は、プレガバリン300mgに相当する第2有効成分の量、および7.50～3.00mg、好ましくは6.00～3.33mg、より好ましくは5.00～3.75mgのトラゾドンの量に相当する量の第1有効成分を含む。

本発明による医薬組成物の他の実施態様は、トラゾドン：プレガバリンの重量比が維持されている限り、本発明の範囲内であると見なすことができる。

当技術分野で知られているミロガバリンの組成物は、一般に、2.5mg～30mgのミロガバリン、特に2.5mg、5mg、10mg、15mgおよび30mgのミロガバリンを含む。本発明によれば、トラゾドンは、糖尿病性神経障害性疼痛の治療における併用のために、1：40～1：100、好ましくは1：40未満、最大1：100、より好ましくは1：50～1：90、さらにより好ましくは1：60～1：80のトラゾドン：ミロガバリンの重量比として表される重量比を提供するためにそのような組成物に添加することができる。

したがって、第1の実施態様によれば、本発明による医薬組成物は、ミロガバリン5mgに相当する第2有効成分の量、および0.125～0.050mg、好ましくは0.100～0.056mg、より好ましくは0.083～0.063mgのトラゾドンの量に相当する量の第1有効成分を含む。

したがって、第2の実施態様によれば、本発明による医薬組成物は、ミロガバリン10mgに相当する第2有効成分の量、および0.250～0.100mg、好ましくは0.200～0.111mg、より好ましくは0.067～0.125mgのトラゾドンの量に相当する量の第1有効成分を含む。

したがって、第3の実施態様によれば、本発明による医薬組成物は、ミロガバリン15mgに相当する第2有効成分の量、および0.375～0.150mg、好ましくは0.300～0.167mg、より好ましくは0.250～0.187mgのトラゾドンの量に相当する量の第1有効成分を含む。

本発明による医薬組成物の他の実施態様は、トラゾドン：ミロガバリンの重量比が維持されている限り、本発明の範囲内であると見なすことができる。

ガバペンチンまたはプレガバリンまたはミロガバリンプロドラッグは、本発明の範囲に含まれる。化学修飾された薬物またはプロドラッグは、親の薬物動態プロファイルとは異なる薬物動態プロファイルを有し、粘膜上皮を介したより容易な吸収を可能にし、塩の製剤および／または溶解度を改善し、全身安定性を改善する(たとえば、血漿半減期の増加のために)。

そのような化学修飾は、(i)エステル誘導体、(ii)アミド誘導体、(iii)カルバメート誘導体、(iv)N-アシルオキシアルキル誘導体、(v)N-アシルオキシアルコキシカルボニル誘導体、(vi)ペプチドおよび(vii)それらの任意の組み合わせでありうる。

エステルは、既知の手段によって薬物分子のカルボキシル基から誘導することができる。アミドは、既知の手段により、薬物分子のカルボキシル基またはアミン基から誘導することができる。エステルまたはアミドの誘導体は、たとえば、エステラーゼまたはリパーゼから分解することができる。

これらのエステル、アミド、カルバメート、N-アクリロキシアルキルおよびN-アクリロキシアルコキシカルボニル誘導体を製造するために使用される化合物に存在する炭素原子の数は、10以下、好ましくは7以下、より好ましくは5以下である。化合物の有用な例は、1～5個の炭素原子を有するアルコール、カルボン酸およびアミンである。

ペプチドは、既知の手段により、薬物分子のカルボキシル基またはアミン基とのアミド結合の形成を介して薬物分子にカップリングすることができる。ペプチドは、特異的または非特異的プロテイナーゼによって認識されうる。

これらのペプチド誘導体を得るために使用される化合物に存在するアミノ酸の数は、5以下、好ましくは4以下、より好ましくは3以下である。

カルバメート、N-シクロオキシアルコキシアルキル誘導体およびN-シクロオキシアルコキシカルボニル誘導体は、既知の手段により、薬物分子のアミノ基から誘導されうる。これらの誘導体は、エステラーゼによって分解され、および/または自発的に分解する可能性がある。

適切な薬物の有用な例は、たとえば、Stella V.J. et al.、" Prodrug Strategies to overcome poor water solubility"、Advance Drug Delivery Reviews 59 (2007) 677-694、and in Simplicio A.L. et al.、"Prodrugs for Amines"、Molecules 2008、13、519-547に記載されている。

ガバペンチンプロドラッグの特に有用な例は、ガバペンチンエナカルビル、IUPAC化学名2-(1-{[({1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エトキシ}カルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)酢酸であり、次の構造式：

によって表される。

トラゾドン、ガバペンチン、プレガバリンおよびミロガバリンの塩は、本発明の範囲に含まれる。塩は、酸または塩基性機能を有する生理学的に許容される有機および無機化合物から形成することができる。

適切な生理学的に許容される無機酸の典型的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸である。

適切な生理学的に許容される有機酸の典型的な例は、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、タンニン酸および酒石酸である。

生理学的に許容される無機塩基の典型的な例は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、ナトリウムおよびカリウムの水酸化物、炭酸塩、および炭酸水素塩、たとえば、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムである。

適切な生理学的に許容される有機塩基の典型的な例は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、N-メチルグルカミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン、N-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンである。

好ましくは、本発明による医薬組成物は、全身使用のためのものである。

より好ましくは、本発明による医薬組成物は、経口または非経口投与用に製剤される。

好ましくは、本発明による医薬組成物は、適切な剤形で調製される。

適切な剤形の例は、経口投与用の錠剤、カプセル剤、コーティング錠、顆粒および液剤、ならびにシロップ；局所投与用のクリーム、軟膏および消毒パッチ；直腸投与用の坐剤；および注射、エアロゾルまたは眼科投与用の滅菌溶液である。

好ましい剤形は、経口投与用の錠剤、コーティング錠、カプセル剤および液剤である。

本発明による医薬組成物の剤形は、混合、造粒、圧縮、溶解、滅菌などを含む、医薬品化学者に周知の技術にしたがって調製することができる。

これらの剤形は、有効成分の制御された放出を経時的に確実にするように製剤されるのが有利である。特に、治療の種類に応じて、必要な放出時間は非常に短いか、通常であるか、または長くなる可能性がある。

本発明による医薬組成物が、単一の投与剤形に含まれるのが好ましい。

本発明はまた、前記第1有効成分および第2有効成分を、1：40～1：100、好ましくは1：40より低く、最大1：100、より好ましくは1：50～1：90、さらにより好ましくは1：60～1：80のトラゾドン：ガバペンチンまたはプレガバリンまたはミロガバリンの重量比として表される、第1有効成分と第2有効成分との間の重量比で投与するために、それぞれ同時に摂取される量の第1有効成分と第2有効成分を含む複数の投与剤形を含む。

たとえば、糖尿病性神経障害性疼痛の治療における併用のために、ガバペンチンまたはプレガバリン100mgを含む剤形を、2.50～1.00mg、好ましくは2.00～1.11mg、より好ましくは1.67～1.25mgのトラゾドンを含む剤形と組み合わせることができる。

同様に、糖尿病性神経障害性疼痛の治療における併用のために、10mgのミロガバリンを含む剤形を、0.250～0.100mg、好ましくは0.200～0.111mg、より好ましくは0.167～0.125mgのトラゾドンを含む剤形と関連させることができる。

薬学的に許容される賦形剤は、増粘剤、グライダー、結合剤、崩壊剤、充填剤、希釈剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、流動化剤、滑沢剤、湿潤剤、吸収剤、浸透圧を調節するための塩、乳化剤、香料、着色剤、甘味料んなどからなる群から選択することができる。

特に好ましい賦形剤は、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン(特にコーンスターチ)、デンプングリコール酸ナトリウム、ゼラチン、微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポビドン、ココアバター、二酸化チタン(E171)、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄(E172)などである。

本発明による医薬組成物は、糖尿病性神経障害に起因する疼痛の治療に驚くほど有用であることが証明されているが、他のタイプの神経障害、特に帯状疱疹後神経痛および術後神経障害性疼痛に起因する疼痛の治療にも使用できると考えられている。

以下の実施例は、本発明をさらに説明することを意図しているが、本発明を限定するものではない。

実施例1－臨床研究
臨床研究は、男女両方ともに糖尿病性神経障害を患う、18歳から75歳までの142人の患者の集団で実施された。患者は3つのグループに分けられ、グループ2の患者を対象とした、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間臨床試験に付された。

グループ1は、20mgのトラゾドン(6％トラゾドン塩酸塩溶液10滴)で1日3回、8週間、合計1日60mgで治療された。

グループ2は、10mgのトラゾドン(6％トラゾドン塩酸塩溶液5滴)で1日3回、8週間、合計1日30mgで治療された。

グループ3は、プラセボ、10滴の経口溶液のプラセボで1日3回、8週間処置された。

臨床試験を終了した9週目に、グループ1は10 mgのトラゾドンで1日3回、合計30mg/日で治療され、グループ2とグループ3は両方ともプラセボで処置された。

6％トラゾドン塩酸塩溶液には、トラゾドン塩酸塩(6％)、マクロゴール(35％)、プロピレングリコール(30％)、クエン酸(0.5％)、スクロース(0.15％)、水酸化ナトリウム(0.125％)、没食子酸プロピル(0.10％)、エデト酸二ナトリウム(0.05％)、および必要に応じて100mLの精製水が含まれた。プラセボ溶液はトラゾドン溶液と同じであるが、有効成分は含まれていない。

ガバペンチンは、100mg、300mgおよび400mgの市販のガバペンチン(Neurontin(登録商標)、Pfizer)を含むカプセルを使用して、以下の表1に示される投与計画にしたがって治療されたすべての患者に、漸増投与量で投与された。カプセルには、賦形剤としてのラクトース一水和物、コーンスターチおよびタルク、ならびにE171およびE772の色の組み合わせが含まれる。

表1

以下の表2は、治療中の各グループ1および2についてのトラゾドン：ガバペンチン比を示す：
表2

治療の開始時と各治療週の終わりに、治療中の患者は、疼痛の自己評価に関する一連の質問を含む簡易疼痛質問票－ショートフォーム(BPI-SF)に記入した(Zelman DC、et al.、"Validation of a modified version of the pain inventory brief for painful diabetic peripheral neuropathy"、J. Pain Symptom Manage. 2005 Apr；29(4)：401-10)。

特に、患者は、評価の前の週(問題5)および評価時(問題6)の平均疼痛強度を0～10のスケールで評価し、ここで、0は「痛みなし」を表し、10は「想像以上の疼痛」を表す。

各通院時に、治療の開始時に各グループについて得られた平均値からの偏差を決定するために、評価が収集され、処理された。結果を以下の表3および4に収集し、そこからそれぞれ図1および2に示すグラフを取得した。

表3

* p<0.05 vs グループ3
** p<0.1 vs グループ3
*** p<0.5 vs グループ3

表4

* p<0.05 vs グループ3
** p<0.1 vs グループ3
*** p<0.5 vs グループ3

図1は、評価の前の週の初期の疼痛の強さの値からの偏差を示す(質問5)。4週目と5週目の終わりに、グループ2は、グループ1と3と比較して、痛みがほぼ1ポイント減少し、その後の数週間は約半分のポイントに留まった。

図2は、評価時の初期疼痛強度値からの偏差を示す(質問6)。第4週の終わりおよびその後の治療終了までの期間を通して、グループ2は、グループ3と比較してほぼ1ポイント、グループ1と比較して約半分の痛みの有意な減少を示した。

1：40未満の比率でのトラゾドンとガバペンチンの相対量に関連する相乗効果が妥当である範囲内において、グループ2の患者で得られた効果はすべて、グループ2に投与されたトラゾドンの量がグループ1に投与された量の半分であることを考えると、さらに驚くべきことである。

グループ2の患者で得られた効果は、治療の最後の数週間で直線的かつ漸進的に減少する傾向も示しており、したがって、曲線が一定の傾向を示し、6週後に平坦化するように見えるグループ1および3の患者からもたらされる傾向とは異なり、治療の延長が痛みの知覚のさらなる減少につながる可能性があるという感じを与える。

最後に、以下の表5は、各患者グループと質問5への回答について、(i)各通院で得られたすべての偏差の合計、(ii)初期値と比較して少なくとも50％減少した患者の割合、および(iii)相対NNT(治療に必要な数)インデックスを示す。

表5

** p<0.5 vs グループ3

これらの結果は、グループ1とグループ3の両方と比較して、全体的な痛みの軽減が大幅に増加し、非常に有利で有望なNNT値を伴う、グループ2の治療の驚くべき効果を確認した。

治療中の患者は、SF-36健康状態評価質問票(G. Apolone et al.、" Questionario sullo stato di salute SF-36. Manuale d'uso e guida all'interpretazione dei risultati"、Editore Guerini e Associati、Nona Edizione、Gennaio 2005)にも回答した。

SF-36質問票は、一般的な健康の8つの異なる側面、すなわち、身体活動(PF-身体機能)、役割と身体的健康(RP-役割参加)、身体的痛み(BP-身体的痛み)、一般的健康(GH－一般的な健康)、活力(VT－活力)、社会活動(SF－社会的機能)、役割と感情状態(RE－感情的役割)、および精神的健康(MH－精神的健康)を定義する36の質問のセットで構成される。

これらの8つの側面から得られた情報は、健康状態の身体的要素の要約(PCS)と精神的要素の要約(MCS)を定義するために集約されている。

MCSは、主に、活力(VT)、社会的活動(SF)、役割と感情状態(RE)、精神的健康(MH)の側面に関連しており、正常な一般集団と比較して、うつ病や不安の陽性リスクを有する患者の割合を推定するために使用される指標である。

結果は以下の表6にまとめられており、そこから図3に示すグラフが得られている。

結果は、18の正常値が推定される正常な一般集団と比較した、うつ病または不安の陽性リスクを有する患者のパーセンテージとして表される。

表6

グループ2治療の顕著な効果は、糖尿病性ニューロパチー患者のうつ病のリスクを軽減することが示されています。
A marked effect of group 2 treatment has been shown to reduce the risk of depression in patients with diabetic neuropathy。

治療の開始時(通院0)には、グループ1(31％)およびグループ3(38％)と比較して、グループ2の患者のより高い割合(52％)がうつ病の陽性リスクを示したが、治療の終了時(通院8)には、グループ2のリスクパーセンテージは21％に減少した(グループ1の25％およびグループ3の29％と比較して)。この値は、18％の一般集団(間接対照)におけるうつ病の推定リスクに非常に近い。

グループ2についての表6の結果は、1：40未満の比率でのトラゾドンとガバペンチンの相対量に関連する相乗効果の仮説をさらに確認する。

実施例2－製剤
以下の表7および8は、本発明にしたがって使用するためのトラゾドンおよびガバペンチン製剤のいくつかの包括的でない例を提供する。
表7

表8

Claims

糖尿病性神経障害による疼痛の治療における使用のための、(a)(i)トラゾドンまたはその塩からなる群から選択される第1有効成分、および(ii)ガバペンチン、プレガバリン、ミロガバリン、その塩およびそのプロドラッグからなる群から選択される第2有効成分の組み合わせ、および(b)少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、1：40～1：100、好ましくは1：40より低く、最大1：100のトラゾドン：ガバペンチンまたはプレガバリンまたはミロガバリンの重量比として表される重量比で、第1有効成分と第2有効成分を含む医薬組成物。
医薬組成物が、1：50～1：90のトラゾドン：ガバペンチンまたはプレガバリンまたはミロガバリンの重量比として表される重量比で、第1有効成分および第2有効成分を含む、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
医薬組成物が、1：60～1：80のトラゾドン：ガバペンチンまたはプレガバリンまたはミロガバリンの重量比として表される重量比で、第1有効成分および第2有効成分を含む、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
医薬組成物が、ガバペンチンまたはプレガバリン100mgに相当する第2有効成分の量に対して、2.50～1.00mg、好ましくは2.00～1.11mg、より好ましくは1.67～1.25mgのトラゾドンの量に相当する量の第1有効成分を含む、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
医薬組成物が、ガバペンチン100mgに相当する量の第2有効成分、および2.50～1.00mg、好ましくは2.00～1.11mg、より好ましくは1.67～1.25mgのトラゾドンの量に相当する量の第1有効成分を含む、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
医薬組成物が、ガバペンチン300mgに相当する第2有効成分の量、および7.50～3.00mg、好ましくは6.00～3.33mg、より好ましくは5.00～3.75mgのトラゾドンの量に相当する量の第1有効成分を含む、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
医薬組成物が、ガバペンチン400mgに相当する第2有効成分の量、および10.00～4.00mg、好ましくは8.00～4.44mg、より好ましくは6.67～5.00mgのトラゾドンの量に相当する量の第1有効成分を含む、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
医薬組成物が、プレガバリン50mgに相当する第2有効成分の量、および1.25～0.50mg、好ましくは1.00～0.56mg、より好ましくは0.83～0.63mgのトラゾドンの量に相当する量の第1有効成分を含む、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
医薬組成物が、プレガバリン100mgに相当する第2有効成分の量、および2.50～1.00mg、好ましくは2.00～1.11mg、より好ましくは1.67～1.25mgのトラゾドンの量に相当する量の第1有効成分を含む、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
医薬組成物が、プレガバリン300mgに相当する第2有効成分の量、および7.50～3.00mg、好ましくは6.00～3.33mg、より好ましくは5.00～3.75mgのトラゾドンの量に相当する量の第1有効成分を含む、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
医薬組成物が、ミロガバリン10mgに相当する第2有効成分の量に対して、0.250～0.100mg、好ましくは0.200～0.111mg、より好ましくは0.167～0.125mgのトラゾドンの量に相当する量の第1有効成分を含む、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
塩が、理学的に許容される有機および無機酸または塩基と形成される、前記請求項のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物。
プロドラッグが、エステル、アミド、カルバメート、N-アシルオキシアルキル、N-アクリロキシアルキル、N-アクリロキシアルコキシカルボニル、ペプチドおよびその組み合わせからなる群から選択される、前記請求項のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物。
プロドラッグが、ガバペンチンエナカルビルである、前記請求項のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物。
第1有効成分および第2有効成分が、単一の剤形に組み込まれるか、またはそれぞれ、第1有効成分を含む第1の剤形および第2有効成分を含む第2の剤形に組み込まれる、前記請求項のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物。
剤形が、経口投与用の錠剤、コーティング錠、カプセル剤および液剤からなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
帯状疱疹後神経痛および術後神経障害性疼痛に起因する疼痛の治療における使用のための、前記請求項のいずれか1つに記載の使用のための医薬組成物。