EA037838B1 - Комбинация тразодона и габапентина для лечения боли - Google Patents
Комбинация тразодона и габапентина для лечения боли Download PDFInfo
- Publication number
- EA037838B1 EA037838B1 EA201890911A EA201890911A EA037838B1 EA 037838 B1 EA037838 B1 EA 037838B1 EA 201890911 A EA201890911 A EA 201890911A EA 201890911 A EA201890911 A EA 201890911A EA 037838 B1 EA037838 B1 EA 037838B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- gabapentin
- trazodone
- pain
- salt
- prodrug
- Prior art date
Links
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 176
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 title claims abstract description 87
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 title claims abstract description 78
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 78
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 50
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 25
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 20
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 20
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 12
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 claims description 4
- TZDUHAJSIBHXDL-UHFFFAOYSA-N gabapentin enacarbil Chemical compound CC(C)C(=O)OC(C)OC(=O)NCC1(CC(O)=O)CCCCC1 TZDUHAJSIBHXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002359 gabapentin enacarbil Drugs 0.000 claims description 3
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 claims description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 claims description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 7
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- -1 glidants Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N (2S)-2-[(S)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012276 GABA Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061765 GABA Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940122391 Glycine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002294 Purinergic P2X Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010000836 Purinergic P2X Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010039670 Sciatic nerve injury Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002431 glycine receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей комбинацию тразодона или его соли и габапентина или его соли или пролекарства, указанная комбинация имеет синергический эффект в лечении боли.
Description
Область изобретения
Изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей комбинацию тразодона и габапентина, обладающей синергическим эффектом в лечении боли, в частности хронической боли.
Предшествующий уровень техники изобретения
Физиологическая боль является важным защитным механизмом, созданным для предупреждения об опасности потенциально повреждающих стимулов из внешнего окружения.
Интенсивная острая боль и хроническая боль может включать некоторые пути, запускаемые патофизиологическими процессами, и как таковая перестает обеспечивать защитный механизм и вместо этого способствует развитию симптомов истощения, ассоциированных с широким диапазоном патологических состояний. Боль является характеристикой множества травм и патологических состояний. При существенном повреждении в результате развития заболевания или травмы тканей тела характеристики активации ноцицепторов изменяются.
Существует ряд типичных подтипов боли: 1) спонтанная боль, которая может быть тупой, жгучей или колющей; 2) болевой ответ на неприятные стимулы усилен (гипералгезия); 3) боль вызывается обычными безопасными стимулами (аллодиния).
Следовательно, боль может быть поделена на различные группы вследствие различной патофизиологии, она включает ноцицептивную боль, воспалительную боль, хроническую боль, нейропатическую боль и так далее.
Ноцицептивная боль индуцируется повреждением ткани или посредством интенсивных стимулов с возможностью развития повреждения.
Нейропатическую боль определяют как боль, индуцированную или вызванную первичным повреждением или дисфункцией нервной системы.
Воспалительный процесс представляет собой комплексную группу биохимических и клеточных событий, активируемых в ответ на повреждение ткани или присутствие инородных веществ, что приводит к отеку и боли. Артритическая боль составляет большую часть воспалительной боли. Ревматоидные заболевания являются одним из наиболее частых хронических воспалительных состояний в развитых странах и ревматоидный артрит является основной причиной инвалидизации. Другие типы воспалительной боли включают, без ограничения, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК (IBD)).
Хроническая боль представляет собой ряд патологий, от которых страдает в среднем около 10-20% взрослой популяции. Хроническая боль обычно ассоциирована с клиническими состояниями, характеризуемыми хроническими и/или дегенеративными повреждениями.
Хроническая боль отличается от острой боли преимущественно по продолжительности. Острая боль имеет продолжительность несколько дней или недель, коррелируя с выздоровлением от события, которое вызвало боль (травма, ожоги, интенсивные усилия, хирургические или зубные вмешательства и подобные). С другой стороны, хроническая боль существует в течение месяцев и даже лет, вызывая мышечное напряжение, ограниченную подвижность, усталость, потерю аппетита и апатию.
Типичными примерами патологических состояний, характеризуемых хронической болью, являются ревматоидный артрит, остеоартрит, фибромиалгия, нейропатии и др. [Ashbum M.A., Staats P.S. Management of chronic pain. Lancet 1999; 353: 1865-69].
Хроническая боль и, в частности, нейропатическая боль часто изнуряет и является причиной потери трудоспособности и плохого качества жизни. Экономическое и социальное обременение, следовательно, также имеет место.
Обезболивающие лекарственные средства, в настоящее время используемые в лечении нейропатической боли, включают нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), антидепрессанты, опиоидные анальгетики и противосудорожные [Woolf C.J., Mannion R.J., Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanism, and management. Lancet 1999; 353: 1959-1964].
Общеизвестно, однако, что хроническую боль и, в частности, нейропатическую боль трудно лечить доступными в настоящее время лекарственными средствами. Следовательно, развитие новых лекарственных средств всегда было одной из основных задач фармацевтической индустрии.
В ЕР 1663398 В1 описана комбинация альфа-2-дельта лиганда, такого как габапентин и прегабалин, с селективным ингибитором обратного захвата норадреналина, таким как (S,S)-ребоксетин, для лечения нейропатической боли.
В WO 2013/002584 описана композиция, подавляющая боль, включающая два или более компонентов, выбираемых из: (а) антагониста рецептора 5-НТ2, (b) антагониста рецептора Р2Х; и (с) любого из агониста рецептора глицина, агониста рецептора гамма-аминомасляной кислоты (GABA) и антагониста GABA транспортера 1 (GABA1).
Обзор применения габапентина в лечении нейропатической боли был опубликован Kukkar A. et al., Implications and mechanism of action of gabapentin in neuropathic pain, Arch. Pharm. Res. (2013) 36:237251. Превосходный эффект наблюдали для комбинации габапентина и венлафаксина в модели нейропатической боли щадящего повреждения нерва у крыс (SNI) и посредством совместного введения габапентина с донепезилом и/или дулоксетином против нейропатической боли, индуцированной лигированием спинального нерва и в модели щадящего повреждения нерва.
- 1 037838
Тразодон и комбинацию тразодона и прегабалина исследовали в 12- и 24-недельном лечении фибромиалгии, как описано в Morillas-Arques et al., Trazodone for the treatment of fibromyalgia: an open-label,
12-week study, BMC Musculoskeletal Disorders 2010, 11:204 и Calandre et al., Trazodone plus pregabalin combination in the treatment of fibromyalgia: a two-phase, 24-week, open-label uncontrolled study, BMC Musculoskeletal Disorders 2011, 12:95.
Комбинацию тразодона с фентанилом и парацетамолом исследовали в мышиной модели висцеральной боли, демонстрируя сильный синергический антиноцицептивный эффект, как описано в Fernandez-Duenas et al., Fentanyl-trazodone-paracetamol triple drug combination: Multimodal analgesia in a mouse model of visceral pain, Pharmacology, Biochemistry and Behavior 98 (2011) 331-336.
Несмотря на множество попыток исследования, направленных на идентификацию подходящих обезболивающих соединений, остается значительное количество пациентов, чье болевое состояние все еще не имеет подходящего лечения [Scholz J., Woolf C.J. Can we conquer pain? Nat. Neusci. 2002; 5: 106276] и существует непреходящая потребность в поиске нового лечения, способного улучшить состояние пациента.
Сущность изобретения
Заявитель столкнулся с проблемой обеспечения фармацевтической композицией для лечения боли, в частности хронической боли, имеющей улучшенную активность при сравнении с композициями, известными в области техники.
Заявитель обнаружил, что тразодон может быть использован в сочетании с габапентином.
В частности, заявители в настоящее время неожиданно обнаружили, что комбинация тразодона с габапентином обладает синергическим эффектом в уменьшении боли в двух экспериментальных моделях у крыс, представленных (i) воспалительной болью, индуцированной введением уксусной кислоты, и (ii) хронической болью, индуцированной лигированием седалищного нерва.
Как известно специалисту в области техники, вышеупомянутые экспериментальные модели могут быть расценены как предсказывающие действие у человека.
Экспериментальная модель инъекции уксусной кислоты у крыс представляет собой оценку антиноцицептивной активности комбинации по изобретению в модели воспалительной боли.
Типичные примеры человеческих патологических состояний, характеризуемых дисфункциями, описанными в вышеупомянутой экспериментальной модели, и характеризуемыми присутствием воспалительной боли являются отек, покраснение, воспаление суставов, остеоартрит, ревматоидный артрит и артроз.
Экспериментальная модель лигирования седалищного нерва у крыс представляет собой нейропатию, которая воспроизводит серию ответов, сходных с таковыми, наблюдаемыми у людей при множестве травматических и патологических состояний, ассоциированных с нейропатической болью. Причиной этого является тот факт, что лигирование седалищного нерва способно индуцировать синдром, ассоциированный с активацией специфического кругооборота, направленного на контроль ощущения боли и характеризуемого появлением аллодинии, гипералгезии и спонтанной боли. Известно, что указанная модель представляет собой утвержденный способ исследования лекарственных средств для использования в лечении нейропатической боли и человека и, в частности, в регуляции состояний, таких как аллодиния и гипералгезия.
Типичные примеры патологических состояний человека, характеризуемых дисфункциями, описанными в вышеупомянутой экспериментальной модели и характеризуемыми присутствием нейропатической боли, представляют собой диабет, рак, иммунодефицит, травму, ишемию, рассеянный склероз, ишиас, невралгию тройничного нерва, фибромиалгию и пост-герпетический синдром.
Следовательно, в первом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей синергическую комбинацию тразодона или его соли и габапентина или его соли или пролекарства и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества для применения в лечении боли.
Второй аспект настоящего изобретения относится к способу лечения боли, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, синергически эффективного количества тразодона или его соли и габапентина или его соли или пролекарства.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 визуально показаны результаты примера 1. Значения ED50 каждого лекарственного средства (тразодона и габапентина) нанесены на оси X и Y. Линия, соединяющая обе точки, представляет собой теоретическую линию аддитивности. Экспериментальное значение ED50 тразодона и габапентина комбинации (ED50 смесь) оказалось достоверно ниже теоретического аддитивного значения ED50 (ЕВ50адд); на фиг. 2 визуально показаны результаты примера 2. Количество райзингов, подсчитанных в течение 10 мин после введения уксусной кислоты, представлено на Y оси для каждой группы мышей, которым вводили носитель или неэффективные количества тразодона и габапентина отдельно или в комбинации, как представлено на оси X;
на фиг. 3 визуально показаны результаты примера 3. На фиг. 3 а процент ингибирования, выражен- 2 037838 ный в отношении к результату, полученному с носителем, представлен на Y оси для каждой группы мышей, которым вводили тразодон и габапентин отдельно или в комбинации с массовым соотношением, как представлено на X оси. На фиг. 3b представлен только на Y оси процент ингибирования комбинации тразодона/габапентина с массовым соотношением, как показано на оси X;
на фиг. 4 визуально показаны результаты примера 4. Обратные проценты, выраженные со ссылкой на результаты, полученные для носителя, представлены на оси Y для каждой группы крыс, которым вводили тразодон и габапентин отдельно или в комбинации, как представлено на оси X.
Подробное описание изобретения
В настоящем описании выражение синергический эффект обозначает, что комбинация тразодона с габапентином ингибирует болевой ответ у мышей или крыс в концентрации ниже, чем сумма концентраций тразодона и габапентина, используемых отдельно для того же болевого теста для получения того же ингибирования. Иными словами, синергический эффект обозначает, что комбинация тразодона с габапентином является эффективной в получении более чем аддитивного эффекта каждого компонента в том же болевом тесте.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает тразодон или его соль в количестве для обеспечения неэффективной дозировки при приеме отдельно.
Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит тразодон или его соль в количестве для обеспечения дозировки, равной или меньшей чем 1 мг/кг, более предпочтительно равной или меньшей чем 0,5 мг/кг и еще более предпочтительно равной или меньшей чем 0,2 мг/кг.
Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит тразодон или его соль в количестве для обеспечения дозировки, равной или выше чем 0,01 мг/кг, более предпочтительно равной или выше чем 0,05 мг/кг и еще более предпочтительно равной или выше чем 0,1 мг/кг.
Соответственно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать тразодон или его соль в любом количестве, способном обеспечить дозировку, варьирующуюся от 0,01 до 1 мг/кг, предпочтительно варьирующуюся от 0,05 до 0,5 мг/кг, более предпочтительно от 0,1 до 0,2 мг/кг, такую как, например, 0,02, 0,04, 0,07, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19, 0,2, 0,25, 0,3, 0,4, 0,6, 0,7, 0,8 и 0,9 мг/кг и подобные.
Преимущественно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит тразодон или его соль в количестве для обеспечения дозировки, равной около 0,15 мг/кг.
Соответственно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать тразодон или его соль в количестве равном или меньшем чем 70 мг, более предпочтительно равном или меньшем чем 35 мг и еще более предпочтительно равном или меньшем чем 15 мг.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает габапентин или его соль или пролекарство в количестве для обеспечения неэффективной дозировки при приеме отдельно.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит габапентин или его соль или пролекарство в количестве для обеспечения дозировки равной или меньшей чем 15 мг/кг, более предпочтительно равной или меньшей чем 5 мг/кг и еще более предпочтительно равной или меньше чем 2 мг/кг.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит габапентин или его соль или пролекарство в количестве для обеспечения дозировки равной или выше чем 0,1 мг/кг, более предпочтительно равной или выше чем 0,5 мг/кг и еще более предпочтительно равной или выше чем 1 мг/кг.
Соответственно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать габапентин или его соль или пролекарство в любом количестве для обеспечения дозировки, варьирующейся от 0,1 до 15 мг/кг, предпочтительно варьирующейся от 0,5 до 5 мг/кг, более предпочтительно от 1 до 2 мг/кг, таком как например, 0,2, 0,4, 0,7, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 6,0, 7,0, 8,0 и 9,0 мг/кг и подобное.
Преимущественно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит габапентин или его соль или пролекарство в количестве для обеспечения дозировки равной около 1,5 мг/кг.
Соответственно, фармацевтическая композиция по изобретению может содержать габапентин или его соль или пролекарство в количестве, равном или меньшем чем 1000 мг, более предпочтительно равном или меньшем чем 350 мг и еще более предпочтительно равном или меньшем чем 150 мг.
Преимущественно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит количество тразодона или его соли и количество габапентина или его соли или пролекарства, такого как для получения массового соотношения тразодона к габапентину от 1:40 до 10:1, предпочтительно от 1:20 до 1:1 и более предпочтительно от 1:15 до 1:5.
Может быть использовано любое значение в вышеупомянутом массовом соотношении тразодона к габапентину, такое как, например, 1:40, 1:39, 1:38, 1:37, 1:36, 1:35, 1:34, 1:33, 1:32, 1:31, 1:30, 1:29, 1:28, 1:27, 1:26, 1:25, 1:24, 1:23, 1:22, 1:21, 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1 и 9:1.
Преимущественно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит количест- 3 037838 во тразодона или его соли и количество габапентина или его соли или пролекарства такое, чтобы обеспечить массовое соотношение тразодона к габапентину около 1:10.
Пролекарства габапентина включают в рамки настоящего изобретения. Химически модифицированное лекарственное средство или пролекарство должно иметь фармакокинетический профиль, отличный от исходного, обеспечивая более легкую абсорбцию через эпителий слизистой оболочки, лучшую композицию соли и/или растворимость, улучшенную системную стабильность (для увеличения периода полужизни в плазме, например).
Такими химическими модификациями могут быть: (i) производные сложных эфиров (ii) производные амидов, (iii) производные карбаматов, (iv) производные N-ацилоксиалкила, (v) производные Nацилоксиалкоксикарбонила, (vi) пептиды и (vii) любые их комбинации.
Сложный эфир может быть получен из фрагмента карбоновой кислоты молекулы лекарственного средства известными средствами. Амид может быть получен из фрагмента карбоновой кислоты или аминового фрагмента молекулы лекарственного средства известными средствами. Производные сложного эфира или амида могут быть отщеплены посредством, например, эстераз или липаз.
Пептид может быть связан с молекулой лекарственного средства посредством образования амидной связи с фрагментом амина или карбоновой кислоты молекулы лекарственного средства известными средствами. Пептиды могут быть распознаны специфическими или неспецифическими протеиназами.
Карбамат, N-ацилоксиалкил и N-ацилоксиалкоксикарбонил могут быть получены из аминового фрагмента молекулы лекарственного средства известными средствами. Такие производные могут быть отщеплены эстеразами и/или разлагаться спонтанно.
Примеры подходящих пролекарств описаны, например, в Stella V.J. et al., Prodrug strategies to overcome poor water solubility, Advance Drug Delivery Reviews 59 (2007) 677-694, и в Simplicio A.L. et al., Prodrugs for Amines, Molecules 2008, 13, 519-547.
Преимущественным примером пролекарства габапентина является соединение (1-{[({(1RS)-1[изобутирилокси]этокси}карбонил)амино]метил}циклогексил)уксусная кислота, обычно известная как габапентина энакарбил.
Соли тразодона и габапентина включают в рамки настоящего изобретения. Соль может быть получена с физиологически приемлемыми органическими и неорганическими соединениями, имеющими кислотную или основную функциональную группу.
Типичные примеры подходящих физиологически приемлемых неорганических кислот являются соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота.
Типичными примерами подходящих физиологически приемлемых органических кислот являются уксусная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, янтарная кислота, дигалловая кислота и виннокаменная кислота.
Типичные примеры подходящих физиологически приемлемых неорганических оснований представляют собой гидроксиды, карбонаты и гидрокарбонаты аммония, кальция, магния, натрия и калия, например гидроксид аммония, гидроксид кальция, карбонат магния, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия.
Типичные примеры подходящих физиологически приемлемых органических оснований являются: аргинин, бетаин, каффеин, холин, N,N-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, N-метилглюкамин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, N-(2-гидроксиэтил)пиперuдин, N-(2-гuдроксиэтил)пuрролидин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трометамин.
Предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предназначена для системного применения.
Более предпочтительно фармацевтическую композицию по настоящему изобретению составляют для перорального или парентерального применения.
Предпочтительно, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению получают в подходящих лекарственных формах.
Примерами подходящих лекарственных форм являются таблетки, капсулы, покрытые оболочкой таблетки, гранулы и растворы и сиропы для перорального применения; кремы, мази, трансдермальные пластыри и антисептические пластыри для местного применения; суппозитории для ректального введения и стерильные растворы для введения посредством инъекции, или аэрозоль или офтальмологическое введение.
Лекарственные формы фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с методиками, которые хорошо известны фармацевтическими химикам, включая смешивание, гранулирование, таблетирование, растворение, стерилизацию и подобные.
Преимущественно, такие лекарственные формы составляют так, чтобы обеспечить контролируемое высвобождение в течение времени соединения по вышеупомянутой общей формуле (I) или его фарма- 4 037838 цевтически приемлемой соли. Специфически, в зависимости от типа терапии требуемое время высвобождения может быть очень коротким, нормальным или длительным.
Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество может быть выбрано из группы, включающей загустители, глиданты, вяжущие вещества, дезинтегрирующие вещества, наполнители, разбавители, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, буферы, флюидизаторы, смазывающие вещества, увлажнители, абсорбенты, соли для регуляции осмотического давления, эмульгаторы, ароматизаторы, красители, подсластители и подобные.
Фармацевтическая композиция по изобретению является эффективной для лечения боли.
Заявитель обнаружил, что комбинация тразодона и габапентином имеет синергический эффект в уменьшении боли в двух экспериментальных моделях у животных, представленных (i) воспалительной болью, индуцированной у мышей путем инъекции уксусной кислоты и (ii) хронической болью, индуцированной у крыс посредством лигирования седалищного нерва.
Соответственно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть использована для эффективного и более безопасного лечения всех видов хронической боли, или воспалительного или нейропатического происхождения.
Предпочтительными примерами хронической боли, которую лечат в соответствии с настоящим изобретением, являются следующие:
воспалительная боль, индуцированная отеком, покраснением, воспалением суставов, остеоартритом, ревматоидным артритом и артрозом; и нейропатическая боль, индуцированная диабетом, раком, иммунодефицитом, травмой, ишемией, рассеянным склерозом, ишиасом, невралгией тройничного нерва, фибромиалгией и постгерпетическим синдромом.
Следующие примеры предназначены для дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения, не ограничивая его.
Примеры
Описание методов исследования.
Тест корчей у мышей.
Тестируемое соединение оценивали в модели корчей, индуцированных уксусной кислотой у мышей (Stock J.L. et al., J. Clin. Inv. 2001, 107: 325 331).
Тест корчей представляет собой химический метод, используемый для индукции боли периферического происхождения путем инъекции уксусной кислоты у мышей. Обезболивающую активность определяли по уменьшению частоты корчей.
Такой тест позволял оценить антиноцицептивную активность соединений по изобретению в модели воспалительной боли.
Корчи определяли, как растяжение, натяжение по одной стороне, выпрямление задних лап, сокращение живота так, что живот мышей касается пола, поворот туловища (скручивание).
Для теста использовали самцов мышей CD-I весом 20-25 г.
Мышам перорально давали тразодон и габапентин отдельно и в комбинации или носитель, такой как дистиллированная вода.
Через час после введения мышам вводили интраперитореальную инъекцию уксусной кислоты (0,7% об./об. физиологического раствора, 16 мкл/г массы тела) для индукции воспалительной боли и для проверки эффектов тестируемого соединения на ноцицептивный ответ.
Через пять минут после введения уксусной кислоты и в течение 10 мин измеряли количество корчей, что представляет собой параметр для оценки ноцицептивного ответа. Обезболивающую активность оценивали, как % ингибирования.
Лигирование седалищного нерва у крыс.
Использовали самцов крыс CD весом 200-250 г по прибытии.
Аллодинию индуцировали путем лигирования под анестезией седалищного нерва на левой задней лапе [Seltzer Z., Dubner R., Shir Y. A novel behavioural model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury. Pain 1990; 43: 205-218; Bennet G.J., Xie Y.K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1988; 33: 87-107].
Через две недели после лигирования седалищного нерва отбирали крыс, которые продемонстрировали снижение по меньшей мере на 50% порога ответа, записанного до выбора вмешательства. Болевой порог оценивали посредством прибора von Frey, который позволяет посредством применения постепенного увеличения давления на подушечку левой задней лапы крысы записать ноцицептивный ответ, выражаемый в граммах, соответствующий моменту, в который животное отдернуло лапу.
Непосредственно после измерения до обработки крысам вводили тразодон и габапентин отдельно и в комбинации, или носитель, такой как дистиллированная вода. Измерение после лечения проводили через один час после введения. Обезболивающую активность оценивали как % обратного развития.
Результаты.
Пример 1.
Значения ED50 тразодона, габапентина и комбинации тразодона/габапентина с массовым соотно- 5 037838 шением тразодона/габапентина, равным 1/10, определяли с использованием теста корчей у мышей.
Результаты суммированы в следующей табл. 1.
Как проиллюстрировано на фиг. 1, теоретическая аддитивная ED50 комбинации тразодона/габапентина должна составлять 14,5 мг/кг, приводя к индексу взаимодействия около 0,17, обеспечивая доказанное синергическое взаимодействие.
Пример 2.
Тест корчей у мышей повторяли путем введения четырем группам мышей неэффективных увеличивающихся количеств тразодона и габапентина отдельно или в комбинации с массовым соотношением тразодона/габапентина до 1/10 в соответствии со следующей табл.2 и носителя отдельно.
Результаты каждого теста, выраженные как процент уменьшения количества корчей по сравнению с носителем, суммированы в табл. 2 и проиллюстрированы на фиг. 2а, 2b и 2с.
Таблица 2
| Лекарственное средство(а) | Количество (мг/кг) | Уменьшение количества корчей, % |
| Тест 1 - фиг. 2а | ||
| Тразодон | 0, 15 | 16,0 |
| Габапентин | 1,5 | 27,1 |
| Тразодон/Габапентин | 0,15/1,5 | 57,8 |
| Тест 2 - Фиг. 2Ь | ||
| Тразодон | 0,5 | 44,4 |
| Габапентин | 5 | 38,1 |
| Тразодон/Габапентин | 0,5/5 | 48,1 |
| Тест 3 - фиг. 2с | ||
| Тразодон | 1,5 | 57,1 |
| Габапентин | 15 | 45, 9 |
| Тразодон/Габапентин | 1,5/15 | 66, 4 |
Результаты неожиданно продемонстрировали, что синергическии эффект комбинации тразодона и габапентина был очевиден только в наименьшей дозировке тразодона и габапентина, используемой в тесте 1.
Пример 3.
Тест на корчи мышей повторяли путем введения четырем группам мышей различных неэффективных количеств тразодона и габапентина отдельно, или в комбинации с различным массовым соотношением тразодона/габапентина в соответствии со следующей табл. 3, и носителя отдельно.
Результаты каждого теста, выражаемые в виде процента снижения количества корчей по сравнению с носителем, суммированы в табл.3 и проиллюстрированы на фиг. 3а и 3b.
- 6 037838
Таблица 3
| Лекарственное средство(а) | Количество (мг/кг) | Уменьшение количества корчей, % |
| Тест 1 - Соотношение 1:20 | ||
| Тразодон | 0, 075 | 2,1 |
| Габапентин | 1,5 | 29, 2 |
| Тразодон/Габапентин | 0,075/1,5 | 47, 6 |
| Тест 2 - соотношение 1:10 | ||
| Тразодон | 0, 15 | 16,0 |
| Габапентин | 1,5 | 27,1 |
| Тразодон/Габапентин | 0,15/1,5 | 57,8 |
| Тест 3 - соотношение 1:5 | ||
| Тразодон | 0, 15 | 16,3 |
| Габапентин | 0,75 | 22,4 |
| Тразодон/Габапентин | 0,15/0,75 | 44,4 |
| Тест 4 - соотношение 1:1 | ||
| Тразодон | 0, 15 | 12,2 |
| Габапентин | 0, 15 | 28,3 |
| Тразодон/Габапентин | 0,15/0,15 | 30,7 |
| Тест 5 - соотношение 5:1 | ||
| Тразодон | 0,75 | 57,4 |
| Габапентин | 0, 15 | 30,2 |
| Тразодон/Габапентин | 0,75/0,15 | 58,5 |
| Тест 6 - соотношение 10:1 | ||
| Тразодон | 1,5 | 59, 7 |
| Габапентин | 0, 15 | 27,2 |
| Тразодон/Габапентин | 1,5/0,15 | 67,9 |
Результаты неожиданно продемонстрировали, что комбинация тразодона и габапентина, имеющая массовое соотношение тразодона/габапентина, равное 1:10, показала наиболее усиленную обезболивающую активность.
Пример 4.
Тест лигирования седалищного нерва у крыс использовали для подтверждения синергического эффекта комбинации тразодона и габапентина в лечении хронической нейропатической боли.
Тест проводили путем введения пяти группам крыс неэффективных количеств тразодона и габапентина отдельно, или в комбинации с массовым соотношением тразодона/габапентина, равным 1:10, и эффективного количества габапентина в соответствии со следующей табл. 4 и носителя отдельно.
Результаты теста, представленные как обратный процент по сравнению с носителем, суммированы в табл. 4 и проиллюстрированы на фиг. 4.
Таблица 4
| Лекарственное средство(а) | Количество (мг/кг) | Обратный % |
| Тразодон | 0,3 | 3,1 |
| Габапентин | 3, 0 | 3,7 |
| Тразодон/Габапентин | 0,3/3,0 | 44,3 |
| Габапентин | 100 | 37,0 |
Результаты подтверждают синергическии эффект комбинации тразодона и габапентина в лечении хронической нейропатической боли, что приводит к активности, даже большей, чем активность, полученная с обычной эффективной дозой габапентина отдельно.
Claims (6)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение фармацевтической композиции, включающей синергическую комбинацию тразодона или его соли в количестве, равном или меньшем чем 70 мг, и габапентина или его соли или пролекарства в количестве, равном или меньшем чем 1000 мг, и по меньшей мере одно фармацевтически прием-- 7 037838 лемое вспомогательное вещество, для лечения боли, которую выбирают из группы, состоящей из воспалительной боли и нейропатической боли, где массовое соотношение тразодона к габапентину составляет от 1:15 до 1:5 и, по меньшей мере, где указанным пролекарством габапентина является габапентина энакарбил.
- 2. Применение по п.1, где указанная композиция включает тразодон или его соль в количестве, равном или меньшем чем 35 мг, и габапентин или его соль или пролекарство в количестве, равном или меньшем чем 350 мг, и где указанным пролекарством габапентина является габапентина энакарбил.
- 3. Применение по п.1, где указанная композиция включает тразодон или его соль в количестве, равном или меньшем чем 15 мг, и габапентин или его соль или пролекарство в количестве, равном или меньшем чем 150 мг, и где указанным пролекарством габапентина является габапентина энакарбил.
- 4. Применение по любому из предшествующих пп.1-3, где указанная композиция включает такое количество тразодона или его соли и количество габапентина или его соли или пролекарства, чтобы обеспечить массовое соотношение тразодона к габапентину около 1:10, и где указанным пролекарством габапентина является габапентина энакарбил.
- 5. Применение по любому из предшествующих пп.1-4 для лечения воспалительной боли, индуцированной отеком, покраснением, воспалением суставов, остеоартритом, ревматоидный артритом и артрозом.
- 6. Применение по любому из предшествующих пп.1-4 для лечения нейропатической боли, индуцированной диабетом, раком, иммунодефицитом, травмой, ишемией, рассеянным склерозом, ишиасом, невралгией тройничного нерва, фибромиалгией и пост-герпетическим синдромом.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15191024 | 2015-10-22 | ||
| PCT/EP2016/074835 WO2017067870A1 (en) | 2015-10-22 | 2016-10-17 | Combination of trazodone and gabapentin for the treatment of pain |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201890911A1 EA201890911A1 (ru) | 2018-09-28 |
| EA037838B1 true EA037838B1 (ru) | 2021-05-26 |
Family
ID=54345445
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA202190626A EA202190626A3 (ru) | 2015-10-22 | 2016-10-17 | Комбинация тразодона и габапентина для лечения боли |
| EA201890911A EA037838B1 (ru) | 2015-10-22 | 2016-10-17 | Комбинация тразодона и габапентина для лечения боли |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA202190626A EA202190626A3 (ru) | 2015-10-22 | 2016-10-17 | Комбинация тразодона и габапентина для лечения боли |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10786498B2 (ru) |
| EP (2) | EP3364975B1 (ru) |
| JP (1) | JP6924184B2 (ru) |
| KR (1) | KR102691296B1 (ru) |
| CN (1) | CN108174599B (ru) |
| AR (1) | AR106415A1 (ru) |
| AU (1) | AU2016341063B2 (ru) |
| BR (1) | BR112018007374B1 (ru) |
| CA (1) | CA2999389C (ru) |
| CY (1) | CY1124229T1 (ru) |
| DK (1) | DK3364975T3 (ru) |
| EA (2) | EA202190626A3 (ru) |
| ES (1) | ES2879392T3 (ru) |
| GE (1) | GEP20207145B (ru) |
| HK (1) | HK1252359A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20210832T1 (ru) |
| HU (1) | HUE054653T2 (ru) |
| IL (1) | IL258316B (ru) |
| LT (1) | LT3364975T (ru) |
| MD (1) | MD3364975T2 (ru) |
| MX (1) | MX2018004532A (ru) |
| PL (1) | PL3364975T3 (ru) |
| PT (1) | PT3364975T (ru) |
| RS (1) | RS61989B1 (ru) |
| SI (1) | SI3364975T1 (ru) |
| UA (1) | UA122245C2 (ru) |
| WO (1) | WO2017067870A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT201900006602A1 (it) | 2019-05-07 | 2020-11-07 | Acraf | Composizione farmaceutica per il trattamento del dolore neuropatico |
| EP3907214A1 (en) * | 2020-05-04 | 2021-11-10 | Dompe' Farmaceutici S.P.A. | Co-crystal of ketoprofen, lysine and gabapentin, pharmaceutical compositions and their medical use |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080096872A1 (en) * | 2004-12-22 | 2008-04-24 | Friedman Robert S | Composition for Treatment of Pain Specification |
| WO2009021058A2 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Trinity Labortories, Inc. | Pharmaceutical compositions for treating chronic pain and pain associated with neuropathy |
| US20120083508A1 (en) * | 2006-12-22 | 2012-04-05 | Allergan, Inc. | Alpha-2b receptor agonist and anticonvulsant compositions for treating chronic pain |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2004271800A1 (en) | 2003-09-12 | 2005-03-24 | Pfizer Inc. | Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors |
| JP2007505095A (ja) * | 2003-09-12 | 2007-03-08 | ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | うつ病及び不安障害の治療のためのアルファ−２−デルタリガンド及びｓｓｒｉ及び／又はｓｎｒｉを含む組み合わせ |
| BRPI0812670B1 (pt) * | 2007-07-18 | 2017-08-01 | Dow Global Technologies Inc | "composition of hydraulic water liquid substancially free of morfolin" |
| WO2010003046A2 (en) * | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Gabapentin enacarbil salts and processes for their preparation |
| US9526718B2 (en) | 2011-06-28 | 2016-12-27 | Vivozon, Inc. | Combination of effective substances causing synergistic effects of multiple targeting and use thereof |
-
2016
- 2016-10-17 SI SI201631218T patent/SI3364975T1/sl unknown
- 2016-10-17 BR BR112018007374-1A patent/BR112018007374B1/pt active IP Right Grant
- 2016-10-17 WO PCT/EP2016/074835 patent/WO2017067870A1/en active Application Filing
- 2016-10-17 PL PL16781816T patent/PL3364975T3/pl unknown
- 2016-10-17 JP JP2018519360A patent/JP6924184B2/ja active Active
- 2016-10-17 UA UAA201804930A patent/UA122245C2/uk unknown
- 2016-10-17 EP EP16781816.0A patent/EP3364975B1/en active Active
- 2016-10-17 PT PT167818160T patent/PT3364975T/pt unknown
- 2016-10-17 EP EP21158825.6A patent/EP3881845A3/en active Pending
- 2016-10-17 IL IL258316A patent/IL258316B/en unknown
- 2016-10-17 GE GEAP201614778A patent/GEP20207145B/en unknown
- 2016-10-17 MD MDE20180825T patent/MD3364975T2/ro unknown
- 2016-10-17 EA EA202190626A patent/EA202190626A3/ru unknown
- 2016-10-17 HU HUE16781816A patent/HUE054653T2/hu unknown
- 2016-10-17 ES ES16781816T patent/ES2879392T3/es active Active
- 2016-10-17 DK DK16781816.0T patent/DK3364975T3/da active
- 2016-10-17 US US15/767,543 patent/US10786498B2/en active Active
- 2016-10-17 KR KR1020187013499A patent/KR102691296B1/ko active IP Right Grant
- 2016-10-17 AU AU2016341063A patent/AU2016341063B2/en active Active
- 2016-10-17 CN CN201680059627.1A patent/CN108174599B/zh active Active
- 2016-10-17 RS RS20210740A patent/RS61989B1/sr unknown
- 2016-10-17 LT LTEP16781816.0T patent/LT3364975T/lt unknown
- 2016-10-17 MX MX2018004532A patent/MX2018004532A/es unknown
- 2016-10-17 EA EA201890911A patent/EA037838B1/ru unknown
- 2016-10-17 CA CA2999389A patent/CA2999389C/en active Active
- 2016-10-20 AR ARP160103200A patent/AR106415A1/es unknown
-
2018
- 2018-09-11 HK HK18111645.6A patent/HK1252359A1/zh unknown
-
2020
- 2020-04-15 US US16/849,545 patent/US11752147B2/en active Active
-
2021
- 2021-05-24 HR HRP20210832TT patent/HRP20210832T1/hr unknown
- 2021-06-18 CY CY20211100546T patent/CY1124229T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080096872A1 (en) * | 2004-12-22 | 2008-04-24 | Friedman Robert S | Composition for Treatment of Pain Specification |
| US20120083508A1 (en) * | 2006-12-22 | 2012-04-05 | Allergan, Inc. | Alpha-2b receptor agonist and anticonvulsant compositions for treating chronic pain |
| WO2009021058A2 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Trinity Labortories, Inc. | Pharmaceutical compositions for treating chronic pain and pain associated with neuropathy |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| OKUDA K1, TAKANISHI T, YOSHIMOTO K, UEDA S.: "Trazodone hydrochloride attenuates thermal hyperalgesia in a chronic constriction injury rat model.", EUROPEAN JOURNAL OF ANAESTHESIOLOGY, PUBL. ON BEHALF OF THE EUROPEAN ACADEMY OF ANAESTHESIOLOGY AND THE EUROPEAN SOCIETY OF ANAESTHESIOLOGISTS, GB, vol. 20, no. 5, 1 May 2003 (2003-05-01), GB, pages 409 - 415, XP009189324, ISSN: 0265-0215, DOI: 10.1017/S0265021503000632 * |
| WILSON RC1.: "The use of low-dose trazodone in the treatment of painful diabetic neuropathy.", JOURNAL OF THE AMERICAN PODIATRIC MEDICAL ASSOCIATION, AMERICAN PODIATRIC MEDICAL ASSOCIATION, USA, vol. 89, no. 9, 1 September 1999 (1999-09-01), USA, pages 468 - 471, XP009189323, ISSN: 8750-7315, DOI: 10.7547/87507315-89-9-468) * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Memiş et al. | Gabapentin reduces cardiovascular responses to laryngoscopy and tracheal intubation | |
| KR100557852B1 (ko) | 이통증 또는 다른 여러가지 타입의 만성동통 또는 환상통을 치료하는데 쓰이는 의약 조성물 | |
| US11752147B2 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of pain | |
| JP4867123B2 (ja) | 神経因性疼痛治療剤および神経因性疼痛のモデル動物 | |
| BRPI0618209A2 (pt) | composições farmacêuticas que compreendem combinações de analgésicos e anti-convulsivos para o tratamento de dor aguda e crÈnica | |
| JP2018531259A6 (ja) | 疼痛の治療のための医薬組成物 | |
| EA045884B1 (ru) | Комбинация тразодона и габапентина для лечения боли | |
| CN114288289A (zh) | 具有镇痛和/或止痒功能的药物组合物及其应用 | |
| ES2962966T3 (es) | Combinación farmacéutica que comprende trazodona para el tratamiento del dolor neuropático | |
| US20080081839A1 (en) | Compounds useful for treating neurological disorders | |
| US12005035B1 (en) | Compositions and methods for treatment of chronic pain and depression | |
| KR101779135B1 (ko) | 덱사메타손과 이부프로펜을 유효성분으로 포함하는 신경병증성 통증 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| EA046312B1 (ru) | Фармацевтическая комбинация, включающая тразодон, для лечения нейропатической боли | |
| Banday et al. | Gabapentin: A pharmacotherapeutic panacea | |
| CA2706028A1 (en) | Composition comprising a nitrooxyderivative of acetaminophen and a anticonvulsant drug for the treatment of neuropathic pain | |
| AU2002322442B2 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain |