JP2018531259A - 疼痛の治療のための医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、トラゾドンまたはその塩と、ガバペンチンまたはその塩もしくはプロドラッグとの組み合わせを含む医薬組成物に関し、その組合せは、疼痛の治療において相乗効果を有する。

Description

発明の分野
本発明は、トラゾドンとガバペンチンの組み合わせを含む医薬組成物に関し、その組合せは、疼痛、特に慢性疼痛の治療において相乗効果を有する。

発明の背景
生理的疼痛は、外部環境からの潜在的に有害な刺激から、危険を警告するように設計された重要な保護メカニズムである。
重度の急性疼痛および慢性疼痛は、病態生理学的プロセスによって引き起こされる同じ経路を含み、そして、それ自体、保護メカニズムを提供しなくなり、そして、代わりに、広範な疾患状態に関連する衰弱症状に寄与する。
疼痛は、多くの外傷および病態の特徴である。
疾患または外傷を介して、身体組織に、実質的な傷害が生じると、侵害受容器（ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒ）活性化の特徴が変化する。

典型的な多くの疼痛のサブタイプがある：
１）鈍い、焼ける、または刺すような自発的な疼痛；
２）有害な刺激に対する疼痛の反応は誇張されている（痛覚過敏）；
３）疼痛は、通常の無害な刺激（ａｌｌｏｄｙｎｉａ（異痛））
によって生じる。
したがって、疼痛は、異なる病態生理学のために、多くの異なった領域に分けることができる。これらには、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛などを含む。

侵害受容性疼痛は、組織損傷または傷害を引き起こす可能性のある強い刺激によって誘発される。
神経障害性疼痛は、神経系における原発性病変または機能不全によって開始または惹起される疼痛として定義される。
炎症過程は、組織損傷または異物の存在に応答して活性化される複雑な一連の生化学的および細胞的事象であり、腫脹および疼痛をもたらす。

関節炎の疼痛が、炎症性疼痛集団の大部分を占める。
リウマチ性疾患は、先進国で最も一般的な慢性炎症状態の１つであり、そして、関節リウマチは一般的な障害の原因である。
他の種類の炎症性疼痛としては、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が挙げられるが、これに限定されない。
慢性疼痛は、平均して、成人人口の約１０〜２０％が罹患する一連の病状を表す。慢性疼痛は、一般に、慢性および／または変性病変を特徴とする臨床状態と関連する。慢性疼痛は、急性疼痛とは主に期間において異なる。
急性疼痛は、疼痛（外傷、火傷、激しい努力（ｉｎｔｅｎｓｅ ｅｆｆｏｒｔｓ）、外科的または歯科的介入など）を引き起こした事象からの回復と相関する、数日または数週間の持続期間を有する。
他方、慢性疼痛は、筋肉の緊張、限られた運動性、疲労、食欲不振および無感情を引き起こす、数カ月および数年間持続する。
慢性疼痛を特徴とする病態の典型的な例は、関節リウマチ、変形性関節症、線維筋痛、神経障害などである［Ａｓｈｂｕｍ ＭＡ、Ｓｔａａｔｓ ＰＳ「慢性疼痛の管理」ランセット、１９９９；３５３：１８６５−６９］。
慢性疼痛、特に神経障害性疼痛は、しばしば衰弱させ、作業能力の喪失および生活の質の低下の原因となる。
こうして経済的、社会的被害も、また続く。
神経障害性疼痛の治療に現在使用されている鎮痛薬には、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、うつ病薬、オピオイド鎮痛薬、および抗けいれん薬を含む［Ｗｏｏｌｆ ＣＪ、Ｍａｎｎｉｏｎ ＲＪ、「神経障害性疼痛：病因、症状、メカニズム、および管理」、ランセット、１９９９；３５３：１９５９−１９６４］。

しかしながら、慢性疼痛、特に神経障害性疼痛は、現在入手可能な薬剤で治療することは困難であることが知られている。
その結果、新規医薬品の開発は、常に製薬業界の主な目的の一つであった。

ＥＰ１６６３３９８Ｂ１は、神経障害性疼痛の治療のために、ガバペンチンおよびプレガバリンなどのα−２−δリガンドと、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば（Ｓ、Ｓ）−レボキセチンとの組み合わせを開示する。

国際公開第２０１３／００２５８４号パンフレットには、
（ａ）５−ＨＴ２受容体アンタゴニスト、
（ｂ）Ｐ２Ｘ受容体アンタゴニスト、および
（ｃ）グリシン受容体アゴニスト、グリシン輸送体アンタゴニスト、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）レセプターアゴニスト、およびＧＡＢＡトランスポーター１（ＧＡＢＡ１）アンタゴニスト
から選択される、２つ以上の成分を含む鎮痛組成物を開示する。

神経障害性疼痛の治療におけるガバペンチンの使用の概説は、Ｋｕｋｋａｒ Ａ．ら、「神経障害性疼痛におけるガバペンチンの作用の示唆およびメカニズム」、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．（２０１３）３６：２３７−２５１に公開されている。
神経障害性疼痛のラット神経部分損傷（ＳＮＩ）モデルにおける、ガバペンチンとベンラファキシンの組み合わせ、および脊髄神経結紮誘発神経障害性疼痛に対する、および神経部分損傷（ＳＮＩ）モデルにおける、ガバペンチンとドネペジルおよび／またはデュロキセチンの同時投与により、優れた効果が観察された。
Ｍｏｒｉｌｌａｓ−Ａｒｑｕｅｓらの、「線維筋痛の治療のためのトラゾドン：１２週間のオープンラベル試験」ＢＭＣ Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２０１０年、１１：２０４および、
Ｃａｌａｎｄｒｅらの、「線維筋痛の治療におけるトラゾドンとプレガバリンの組み合わせ：２相２４週のオープンラベルの非制御研究」ＢＭＣ Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２０１１年、１２：９５
に開示されているように、トラゾドンおよび、トラゾドンとプレガバリンとの組み合わせが、線維筋痛の１２および２４週間の治療において研究されていた。

フェンタニルとパラセタモールと、トラゾドンの組み合わせは、Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｄｕｅnａｓらの、「フェンタニルートラゾドン−パラセタモール 三剤組合せ：内臓疼痛のマウスモデルにおける多峰性鎮痛薬」Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ９８（２０１１）３３１−３３６に開示されているように、強力な相乗的な抗侵害受容作用を示す、内臓疼痛のマウスモデルで研究されていた。
適切な鎮痛剤化合物の同定に向けられた多数の研究努力に関わらず、その疼痛状態が依然として適切な治療を欠くかなりの数の患者がいる［Ｓｃｈｏｌｚ Ｊ、Ｗｏｏｌｆ ＣＪ、「疼痛を克服できるか？」、Ｎａｔ Ｎｅｕｓｃｉ．２００２年；５：１０６２−７６］。そして、患者の状態を改善することができる新規な治療法を見出す継続的な需要がある。

発明の概要
本出願人は、当該分野で公知の組成物と比較して、改善された活性を有する疼痛、特に慢性疼痛の治療のための医薬組成物を提供する問題に直面した。
本出願人は、トラゾドンをガバペンチンと組み合わせて使用できることを見出した。
具体的には、出願人は、驚くべきことに、ガバペンチンとトラゾドンの組み合わせは、
（ｉ）酢酸の注射によって誘発される炎症性疼痛、および
（ｉｉ）坐骨神経の結紮によって誘発される慢性疼痛
で表される、ラットの２つの実験モデルにおいて疼痛を減少させるのに相乗効果を有することを見出した。
当業者に知られているように、上記の実験モデルは、ヒトにおける活性を予測するものと考えられる。

ラットにおける酢酸注射の実験モデルは、炎症性疼痛のモデルにおける本発明の組み合わせの抗侵害受容活性の評価を表す。
上記の実験モデルに記載された機能不全を特徴とする、そして、炎症性疼痛の存在を特徴とする、ヒトの病状の典型的な例は、浮腫、紅斑、関節炎症、変形性関節症、関節リウマチおよび関節症である。
ラットにおける坐骨神経の結紮の実験モデルは、神経障害性疼痛に関連する多数の外傷性および病理学的状態において、ヒトにおいて観察されるものと同様の一連の応答を再現する神経障害を表す。
この理由は、坐骨神経の結紮は、疼痛の知覚を制御することに寄与し、アロディニア、痛覚過敏および自発性疼痛の出現を特徴とする、特定の回路の活性化に関連する症候群を誘発することができるためである。
このモデルは、ヒトの神経障害性疼痛の治療において、特に、アロディニアおよび痛覚過敏のような状態を制御するために使用される薬物を研究するための有効な器具を構成することがよく知られている。
上記の実験モデルに記載された機能不全を特徴とし、そして、神経障害性疼痛の存在を特徴とする、ヒトの病状の典型的な例は、糖尿病、癌、免疫不全、外傷、虚血、多発性硬化症、坐骨神経痛、三叉神経痛、線維筋痛症およびヘルペス後症候群である。
したがって、第１の態様において、本発明は、トラゾドンまたはその塩、およびガバペンチンまたはその塩もしくはプロドラッグの相乗的組み合わせ、および疼痛の治療に用いるための少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。

本発明の第２の態様は、それを必要とする対象に、相乗的に有効な量のトラゾドンまたはその塩と、ガバペンチンまたはその塩もしくはプロドラッグとを投与することを含む、疼痛の治療方法に関する。

図１は、実施例１の結果を視覚的に示す。各薬物（トラゾドンおよびガバペンチン）のＥＤ５０値を、Ｘ軸およびＹ軸にプロットした。両方の点を結ぶ線は理論上の加算線である。トラゾドンとガバペンチンの組み合わせ（ＥＤ５０ｍｉｘ）の実験的ＥＤ５０値は、理論的な加算ＥＤ５０値（ＥＤ５０ａｄｄ）よりも有意に低いことがわかる。 図２は、実施例２の結果を視覚的に示す。酢酸投与後１０分以内にカウントされたライジング数は、ビヒクルまたは無効量のトラゾドンおよびガバペンチン単味またはＸ軸に報告される組み合わせを投与された各群のマウスについてＹ軸に報告されている。 図３は、実施例３の結果を視覚的に示す。図３ａにおいて、ビヒクルで得られた結果を参照して表現された、阻害率は、トラゾドンおよびガバペンチン単味またはＸ軸に報告される重量比の組み合わせで投与された各群のマウスについてＹ軸に報告されている。図３ｂは、Ｘ軸上に報告された重量比でのトラゾドン／ガバペンチンの組合せの阻害百分率のみを、Ｙ軸上に報告している。 図４は、実施例４の結果を視覚的に示す。ビヒクルで得られた結果を基準にして表した反転率（ｒｅｖｅｒｓａｌ ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ）は、トラゾドンおよびガバペンチン単味またはＸ軸に報告されている組み合わせで投与したラットの各群について、Ｙ軸上に記録している。

発明の詳細な説明
本明細書において、「相乗効果」という表現は、トラゾドンとガバペンチンとの組み合わせが、同じ疼痛試験について、同じ阻害を得るために、単独で使用されたトラゾドンおよびガバペンチンの濃度の合計より低い濃度で、マウスまたはラットにおける疼痛反応を阻害することを意味する。
換言すれば、相乗効果は、トラゾドンとガバペンチンとの組み合わせが、同じ疼痛試験において、各成分の相加効果以上の効果を生じることを意味する。

本発明の医薬組成物は、トラゾドンまたはその塩を、単独で投与すると効果のない投与量を提供する量で含む。
好ましくは、本発明による医薬組成物は、１ｍｇ／ｋｇ以下、より好ましくは０．５ｍｇ／ｋｇ以下、さらにより好ましくは０．２ｍｇ／ｋｇ以下の用量を提供する量で、トラゾドンまたはその塩を含む。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ以上、より好ましくは０．０５ｍｇ／ｋｇ以上、さらに好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ以上の投与量を提供できる量で、トラゾドンまたはその塩を含有する。
したがって、本発明に係る医薬組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量を提供することができる任意の量で、トラゾドンまたはその塩を含有していてもよく、好ましくは０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇの範囲、より好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇであり、たとえば、０．０２、０．０４、０．０７、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２５、０．３、０．４、０．６、０．７、０．８、および０．９ｍｇ／ｋｇなどを含む。
有利には、本発明による医薬組成物は、約０．１５ｍｇ／ｋｇに等しい投与量を提供する量のトラゾドンまたはその塩を含有する。
したがって、本発明の医薬組成物は、トラゾドンまたはその塩を、７０ｍｇ以下、より好ましくは３５ｍｇ以下、さらに好ましくは１５ｍｇ以下の量を含むことができる。

本発明による医薬組成物は、ガバペンチンまたはその塩もしくはプロドラッグを、単独で使用すると効果のない投与量を提供する量で含む。
好ましくは、本発明による医薬組成物は、ガバペンチンまたはその塩もしくはプロドラッグを、１５ｍｇ／ｋｇ以下、より好ましくは５ｍｇ／ｋｇ以下、さらにより好ましくは２ｍｇ／ｋｇ以下を提供する量を含む。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、０．１ｍｇ／ｋｇ以上、より好ましくは０．５ｍｇ／ｋｇ以上、さらにより好ましくは１ｍｇ／ｋｇ以上の投与量を提供する量のガバペンチンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む。
したがって、医薬組成物は、本発明によれば、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲、好ましくは０．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの範囲、より好ましくは、１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．２、０．４、０．７、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．５、３．０、４．０、６．０、７．０、８．０、および９．０ｍｇ／ｋｇなどの投与量を提供することができる任意の量でガバペンチンまたはその塩もしくはプロドラッグを含有していてもよい。
有利なことに、本発明に係る医薬組成物は、約１．５ｍｇ／ｋｇに等しい投与量を提供する量で、ガバペンチンまたはその塩もしくはプロドラッグを含有する。
したがって、本発明による医薬組成物は、１０００ミリグラム以下、より好ましくは３５０ミリグラム以下、さらにより好ましくは１５０ミリグラム以下の量のガバペンチンまたはその塩もしくはプロドラッグを含有していてもよい。
有利には、本発明の医薬組成物は、１：４０〜１０：１、好ましくは１：２０〜１：１、より好ましくは１：１５〜１：５の範囲の、トラゾドン対ガバペンチンの重量比を提供するような量の、トラゾドンまたはその塩の量およびガバペンチンまたはその塩もしくはプロドラッグの量を含有する。
１：４０、１：３９、１：３８、１：３７、１：３６、１：３５、１：３４、１：３３、１：３２、１：３１、１：３０、１：２９、１：２８、１：２７、１：２６、１：２５、１：２４、１：２３、１：２２、１：２１、１：２０、１：１９、１：１８、１：１７、１：１６、１：１５、１：１４、１：１３、１：１２、１：１１、１：１０、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１および９：１などの上述のトラゾドン対ガバペンチン重量比内の任意の値を使用することができる。
有利には、本発明による医薬組成物は、約１：１０のトラゾドン対ガバペンチン重量比を提供するように、トラゾドンまたはその塩の量およびガバペンチンまたはその塩もしくはプロドラッグの量を含む。

ガバペンチンのプロドラッグは、本発明の範囲に含まれる。
化学的に修飾された薬物またはプロドラッグは、粘膜上皮を横切るより容易な吸収、より良好な塩の生成および／または溶解性、改善された全身の安定性（例えば、血漿半減期の増加のため）を可能にする、親薬物とは異なる薬物動態プロファイルを有する。

これらの化学的修飾は、
（Ｉ）エステル誘導体、
（ＩＩ）アミド誘導体、
（ｉｉｉ）カルバメート誘導体、
（ＩＶ）Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、
（Ｖ）Ｎ−アシルオキシアルコキシカルボニル誘導体、
（ＶＩ）ペプチド、および
（ｖｉｉ）それらの任意の組み合わせ、である。

エステルは、既知の手段によって、薬物分子のカルボン酸部分から誘導することができる。
アミドは、薬物分子のカルボン酸部分またはアミン部分から、公知の手段によって誘導することができる。
エステルまたはアミド誘導体は、例えば、エステラーゼまたはリパーゼによって切断され得る。
ペプチドは、薬物分子のアミンまたはカルボン酸部分との既知の手段によって、アミド結合形成を介して薬物分子にカップリングされ得る。
ペプチドは、特異的または非特異的プロテイナーゼによって認識され得る。
カルバメート、Ｎ−アシルオキシアルキルおよびＮ−アシルオキシアルコキシカルボニルは、既知の手段によって、薬物分子のアミン部分から誘導することができる。
そのような誘導体は、エステラーゼによって切断され得、および／または自然に分解され得る。
適切なプロドラッグの有用な例は、例えば、Ｓｔｅｌｌａ ＶＪら、「乏しい水溶性を克服するためのプロドラッグ戦略」、Ａｄｖａｎｃｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５９（２００７）６７７−６９４およびＳｉｍｐｌｉｃｉｏ ＡＬら、「アミンのプロドラッグ」、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００８年、１３、５１９−５４７に記載されている。
ガバペンチンプロドラッグの有利な有用な例は、ガバペンチンエナカルビルとして一般に知られている、化合物（１−｛［（｛（１ＲＳ）−１−［イソブチルオキシ］エトキシ｝カルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）酢酸である。トラゾドンおよびガバペンチンの塩は、本発明の範囲に含まれる。
塩は、酸または塩基性官能基を有する生理学的に許容される有機および無機化合物と形成することができる。

適切な生理的に許容される無機酸の典型的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸である。
適切な生理的に許容される有機酸の典型的な例は、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、コハク酸、タンニン酸および酒石酸である。
適切な生理学的に許容される無機塩基の典型的な例は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、ナトリウムおよびカリウムの水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩、例えば水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムである。
適切な生理学的に許容される有機塩基の典型的な例は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルグルカミン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンである。

好ましくは、本発明の医薬組成物は、全身用である。より好ましくは、本発明による医薬組成物は、経口または非経口投与用に製剤化される。
好ましくは、本発明による医薬組成物は、適切な剤形で調製される。
適切な剤形の例は、経口投与のための錠剤、カプセル、被覆錠剤、顆粒、および溶液および局所投与のための、シロップ；クリーム、軟膏、経皮パッチおよび消毒用硬膏；直腸投与のための坐剤、および注射による投与のための滅菌溶液、またはエアロゾルもしくは眼科投与が挙げられる。

本発明の医薬組成物の剤形は、混合、造粒、錠剤化、溶解、滅菌などを含む、医薬品化学者に周知の技術に従って調製することができる。
有利には、これらの剤形は、上記一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の経時放出を確実にするように製剤化される。
具体的には、治療のタイプに応じて、必要とされる放出時間は、非常に短く、正常にまたは長くてもよい。
薬学的に許容される賦形剤は、以下を含む群から選択され得る：増粘剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、希釈剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、緩衝剤、流動化剤、潤滑剤、湿潤剤、吸収剤、浸透圧を調節するための塩、乳化剤、香味料、着色料、甘味料などが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、疼痛の治療に有効である。

出願人は、トラゾドンとガバペンチンとの組み合わせが、
（ｉ）酢酸注入によってマウスにおいて誘発される炎症性疼痛、および
（ｉｉ）坐骨神経の結紮によるラットによって誘発される慢性疼痛
によって表される、動物における２つの実験モデルにおける疼痛を軽減する上で相乗効果を有することを見出した。
したがって、本発明の医薬組成物は、炎症性または神経障害性のいずれかの起源のあらゆる種類の慢性疼痛を、効果的かつ高い安全性で治療するために使用することができる。

本発明に従って治療される慢性疼痛の好ましい例は、以下のものである：
浮腫、紅斑、関節炎症、変形性関節症、慢性関節リウマチおよび関節症によって誘導される炎症性疼痛；および糖尿病、がん、免疫不全、外傷、虚血、多発性硬化症、坐骨神経痛、三叉神経痛、線維筋痛症およびヘルペス後症候群によって誘発される神経障害性疼痛。

以下の実施例は、本発明をさらに説明するためのものであるが、本発明を限定するものではない。

実施例
試験方法の説明

マウスのライジング試験
試験化合物は、マウスにおける酢酸誘発ライジングモデルで評価した（ストック ＪＬら、Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｉｎｖ、２００１年、１０７：３２５〜３３１）。
ライジング試験は、マウスに酢酸を注射することによって末梢起源の疼痛を誘発するために使用される化学的方法である。
ライジングの頻度の減少から鎮痛作用が推測される。
この試験は、炎症性疼痛のモデルにおける本発明の化合物の抗侵害受容活性の評価を可能にする。
ライジングとは、ストレッチ、片側の張り、後肢の伸展、マウスの腹部が床に触れ、胴体を回転させる（ツイスト）ような腹部の収縮と定義される。
体重２０〜２５ｇの雄ＣＤ−１マウスを試験に使用した。

マウスに、トラゾドンおよびガバペンチンを単味で、および組み合わせて、またはビヒクル（例えば、蒸留水）で経口的に処置した。
処置の１時間後に、酢酸（生理食塩水中０．７％ｖ／ｖ、体重の１６μｌ／ｇ）を腹腔内注射で、マウスに与えて、炎症性疼痛を誘発し、侵害受容応答における試験化合物の効果を確認した。
酢酸の投与の５分後に、それから１０分間、侵害受容応答の評価のためのパラメータを表す、ライジングの数を測定した。
鎮痛活性は、阻害％として評価される。

ラットの坐骨神経の結紮
到着時に体重２００〜２５０ｇの雄ＣＤラットを使用した。
アロディニアは、左後肢の坐骨神経の麻酔下の結紮によって誘導した［Ｓｅｌｔｚｅｒ Ｚ、ＤｕｂｎｅｒＲ、Ｓｈｉｒ Ｙ「部分坐骨神経損傷により、ラットに産生される、神経障害性疼痛障害の新規な行動モデル」 Ｐａｉｎ １９９０；４３：２０５−２１８；Ｂｅｎｎｅｔ ＧＪ、Ｘｉｅ ＹＫ「ヒトに見られるような痛覚の障害を生じるラットの末梢性単神経障害。Ｐａｉｎ １９８８；３３：８７−１０７］。

坐骨神経の結紮の２週間後、介入前に記録された応答閾値の少なくとも５０％の低下を示したラットを選択した。
疼痛閾値は、フォンフライ（ｖｏｎ Ｆｒｅｙ）機械で測定した。これは、ラットの左後肢の足の圧力を徐々に増加させることにより、動物は脚を引き抜く瞬間に対応する侵害受容性の応答を、グラムで記録することを可能にする。

処置前測定の直後に、ラットをトラゾドンおよびガバペンチン単味および組み合わせ、または蒸留水のようなビヒクルで処置した。
処理後測定は、投与後１時間で行った。鎮痛活性は％反転（％ ｒｅｖｅｒｓａｌ）として評価される。

結果

実施例１
１／１０に等しいトラゾドン／ガバペンチン重量比を有する、トラゾドン、ガバペンチンおよびトラゾドン／ガバペンチンの組み合わせのＥＤ５０値を、マウスのライジング試験を用いて測定した。
結果を以下の表１に纏める。

図１に示すように、トラゾドン／ガバペンチンの組合せの理論上の相加ＥＤ５０は、１４．５ｍｇ／ｋｇであるべきであり、したがって、相乗的相互作用の強い指標を提供する、約０．１７の相互作用指数が齎された。

実施例２
４群のマウスに、効果のない範囲で、トラゾドンおよびガバペンチン単味、または、下記表２にしたがって、１／１０に等しいトラゾドン／ガバペンチンの重量比の組み合わせ、およびビヒクル単独を投与することにより、マウスにおけるライジング試験を繰り返した。
ビヒクルと比較したライジング数の減少率として表した各テストの結果を、表２に纏め、図２ａ、図２ｂおよび図２ｃに示す。

結果は、驚くべきことに、テスト１において使用された、トラゾドンおよびガバペンチンの最低用量でのみ、トラゾドンとガバペンチンの組合せの相乗効果が明らかであることを示した。

実施例３
４群のマウスに、異なる無効量のトラゾドンおよびガバペンチン単味、または以下の表３に従って、異なるトラゾドン／ガバペンチンの重量比の組み合わせで、および、ビヒクルのみを投与することによって、マウスにおけるライジング試験を繰り返した。
ビヒクルと比較したライジング数の減少率として表した、各テストの結果を表３に纏め、図３ａおよび３ｂに示す。

結果は、驚くべきことに、１：１０に等しい重量比のトラゾドン／ガバペンチンを有するトラゾドンとガバペンチンの組み合わせが、最も強化された相乗的鎮痛活性を示したことを実証した。

実施例４
ラットにおける坐骨神経の結紮試験を用いて、慢性神経障害性疼痛の治療における、トラゾドンとガバペンチンとの組み合わせによる相乗効果を確認した。
テストは、ラットの５つの群に、トラゾドンおよびガバペンチン単味での無効量、または、トラゾドン／ガバペンチンの１：１０に等しい重量比の組合せ、および以下の表４によるガバペンチンの有効量およびビヒクル単独を投与することによって、行われた。
試験結果は、ビヒクルと比較した、反転率として表され、表４に纏められ、そして、図４に示される。

結果は、従来の有効用量のガバペンチン単味で得られた活性よりもさらに高い活性をもたらす、慢性神経障害性疼痛の治療における、トラゾドンとガバペンチンの組み合わせの相乗効果を確認した。

Claims (14)

1. １ｍｇ／ｋｇ以下の用量を提供する量のトラゾドンまたはその塩、および、１５ｍｇ／ｋｇ以下の用量を提供する量のガバペンチンまたはその塩もしくはプロドラッグの相乗的組合せ、ならびに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、疼痛の治療に使用するための医薬組成物であって、前記疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛、および神経障害性疼痛からなる群から選択される、医薬組成物。
2. 前期医薬組成物が、０．５ｍｇ／ｋｇ以下の用量を提供する量のトラゾドンまたはその塩、および、５ｍｇ／ｋｇ以下の用量を提供する量のガバペンチンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む、請求項１の医薬組成物。
3. 前期医薬組成物が、０．２ｍｇ／ｋｇ以下の用量を提供する量のトラゾドンまたはその塩、および、２ｍｇ／ｋｇ以下の用量を提供する量のガバペンチンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む、請求項１の医薬組成物。
4. 前期医薬組成物が、約０．１５ｍｇ／ｋｇに等しい用量を提供する量のトラゾドンまたはその塩、および、約１．５ｍｇ／ｋｇに等しい用量を提供する量のガバペンチンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む、請求項１の医薬組成物。
5. 前期医薬組成物が、７０ｍｇ以下の量でトラゾドンまたはその塩、および、１０００ｍｇ以下の量のガバペンチンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む、請求項１の医薬組成物。
6. 前期医薬組成物が、３５ｍｇ以下の量でトラゾドンまたはその塩、および、３５０ｍｇ以下の量のガバペンチンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む、請求項１の医薬組成物。
7. 前期医薬組成物が、１５ｍｇ以下の量でトラゾドンまたはその塩、および、１５０ｍｇ以下の量のガバペンチンまたはその塩もしくはプロドラッグを含む、請求項１の医薬組成物。
8. 前期医薬組成物が、ガバペンチンに対するトラゾドンの重量比が、１：４０〜１０：１の範囲であるように、トラゾドンまたはその塩の量、および、ガバペンチンまたはその塩もしくはプロドラッグの量を含む、請求項１〜７のいずれか1項に記載の医薬組成物。
9. 前期医薬組成物が、ガバペンチンに対するトラゾドンの重量比が、１：２０〜１：１の範囲で提供するように、トラゾドンまたはその塩の量、および、ガバペンチンまたはその塩もしくはプロドラッグの量を含む、請求項１〜７のいずれか1項に記載の医薬組成物。
10. 前期医薬組成物が、ガバペンチンに対するトラゾドンの重量比が、１：１５〜１：５の範囲で提供するように、トラゾドンまたはその塩の量、および、ガバペンチンまたはその塩もしくはプロドラッグの量を含む、請求項１〜７のいずれか1項に記載の医薬組成物。
11. 前期医薬組成物が、ガバペンチンに対するトラゾドンの重量比が、約１：１０で提供するように、トラゾドンまたはその塩の量、および、ガバペンチンまたはその塩もしくはプロドラッグの量を含む、請求項１〜７のいずれか1項に記載の医薬組成物。
12. 慢性疼痛の治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか1項に記載の医薬組成物。
13. 浮腫、紅斑、関節の炎症、変形性関節症、関節リウマチ及び関節症によって誘発される、炎症性疼痛の治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか1項に記載の医薬組成物。
14. 糖尿病、癌、免疫不全、外傷、虚血、多発性硬化症、坐骨神経痛、三叉神経痛、線維筋痛症およびヘルペス後症候群により誘発される神経障害性疼痛の治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか1項に記載の医薬組成物。