KR20180063314A - 통증 치료를 위한 트라조돈 및 가바펜틴의 조합 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 통증의 치료에 시너지 효과를 갖는 트라조돈 또는 이의 염 및 가바펜틴 또는 이의 염 또는 프로트럭의 조합을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 통증, 특히 만성 통증의 치료에 시너지 효과를 갖는 트라조돈과 가바펜틴의 조합을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
생리학적 통증은 외부 환경으로부터의 잠재적으로 해로운 자극으로부터 위험을 경고하기 위해 고안된 중요한 보호 메커니즘이다.
강렬한 급성 통증 및 만성 통증은 병리생리학적 과정에 의해 유도된 동일한 경로를 필요로 할 수 있고 이에 의해 보호 메커니즘을 제공하지 않고 대신 다양한 질환 상태와 관련된 쇠약 증상에 기여할 수 있다. 통증은 많은 외상 및 질환 상태의 특징이다. 질병이나 외상을 통해 신체 조직에 실질적인 상해가 발생할 때, 통각수용기 활성화의 특성이 변형된다.
여러 전형적인 통증 아형이 존재한다: 1) 둔감하고, 타거나, 찌르는 듯한 자발적인 통증; 2) 유해 자극에 대한 통증 반응이 과장된다(통각과민); 3) 통증은 정상적으로 무해한 자극(이질통)에 의해 생성된다.
따라서 통증은 병태생리학이 다르기 때문에 여러 다른 영역으로 나뉠 수 있고, 통각성 통증, 염증성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증 등을 포함한다.
통각성 통증은 조직 손상 또는 손상을 유발하는 잠재력을 가진 강력한 자극에 의해 유발된다.
신경병증성 통증은 신경계의 주요 병변 또는 기능 장애에 의해 개시되거나 유발된 통증으로 정의된다.
염증 과정은 조직 손상 또는 이물질의 존재에 반응하여 활성화되는 복잡한 일련의 생화학적 및 세포적 사건이며, 종기와 통증을 일으킨다. 관절염 통증은 염증성 통증 인구의 대부분을 차지한다. 류마티스 질환은 선진국에서 가장 흔한 만성 염증 질환 중 하나이며 류마티스 관절염은 일반적인 장애 원인이다. 염증성 통증의 다른 유형은 염증성 장 질환(IBD)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
만성 통증은 평균적으로 성인 인구의 약 10-20%가 앓는 일련의 병변을 나타낸다. 만성 통증은 일반적으로 만성 및/또는 퇴행성 기능 장애를 특징으로 하는 임상 상태와 관련이 있다.
만성 통증은 급성 통증과 주로 지속 기간이 다르다. 급성 통증은 통증을 유발한 사건(외상, 화상, 강렬한 노고, 수술 또는 치과 개입 등)으로부터의 회복과 상관 관계가 있는 며칠 또는 몇 주의 지속 기간을 갖는다. 반면, 만성 통증은 수개월 또는 수년간 지속되어, 근육 긴장, 제한된 이동성, 피로감, 식욕 부진 및 무관심을 유발한다.
만성 통증을 특징으로 하는 병변의 전형적인 예는 류마티스 관절염, 골관절염, 섬유근통, 신경병증 등이다[Ashbum MA, Staats PS. Management of chronic pain. Lancet 1999; 353: 1865-69].
만성 통증, 특히 신경병증성 통증은 종종 쇠약하게 하며 일하는 능력의 상실과 나쁜 삶의 질의 원인이다. 따라서 경제적 및 사회적 손해도 뒤따른다.
신경병증성 통증의 치료에 현재 사용되는 진통제는 비 스테로이드 소염 항염증제(NSAID), 항우울제, 마약성 진통제 및 항경련제를 포함한다[Woolf CJ, Mannion RJ, Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanism, and management. Lancet 1999; 353: 1959-1964].
그러나 만성 통증, 특히 신경병증성 통증은 현재 구입 가능한 약물로 치료하기가 어려운 것으로 악명이 높다. 결과적으로, 새로운 약물의 개발은 항상 제약 산업의 주요 목표 중 하나이었다.
EP1663398B1은 신경병 통증의 치료를 위해 가바펜틴 및 프레가발린과 같은 알파 -2-델타 리간드와 (S,S)-레복세틴과 같은 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제의 조합을 개시한다.
WO 2013/002584는 (a) 5-HT2 수용체 길항제, (b) P2X 수용체 길항제, 및 (c) 글리신 수용체 작용제, 글리신 수송체 길항제, 감마-아미노부티르산(GABA) 수용체 효현제 및 GABA 수송체 1(GABA1) 길항제로부터 선택된 둘 이상의 성분을 포함하는 통증 억제 조성물을 개시한다.
신경병증성 통증의 치료에서 가바펜틴의 사용에 대한 검토는 Kukkar A. et al, "Implications and mechanism of action of gabapentin in neuropathic pain", Arch. Pharm. Res. (2013) 36:237-251에 의해 발행되었다. 신경병증성 통증의 래트 신경 분지 결찰 손상(SNI) 모델에서 가바펜틴 및 벤라팍신의 조합 및 척수 신경 결찰 유도 신경병증증 통증 및 신경 분지 결찰 손상 모델에 대한 도네페질 및/또는 둘록세틴과 가바펜틴의 동시 투여에 의해 우수한 효과가 관찰되었다.
트라조돈 및 트라조돈과 프레가발린의 조합은 Morillas-Arques et al., "Trazodone for the treatment of fibromyalgia: an open-label, 12-week study", BMC Musculoskeletal Disorders 2010, 11:204 and Calandre et al., "Trazodone plus pregabalin combination in the treatment of fibromyalgia: a two-phase, 24-week, open-label uncontrolled study", BMC Musculoskeletal Disorders 2011, 12:95에서 개시된 바와 같이 섬유 근육통의 12주 및 24주 치료에서 연구되었다.
펜탄일 및 파라세타몰과 트라조돈의 조합은 Fernadez-Duenas et al., "Fentanyl-trazodone-paracetamol triple drug combination: Multimodal analgesia in a mouse model of visceral pain", Pharmacology, Biochemistry and Behavior 98 (2011) 331-336에 개시된 바와 같이, 강력한 시너지 항통각성 효과를 나타내는 내장 통증의 마우스 모델에서 연구되었다.
적절한 진통제 화합물을 확인하기 위한 많은 연구 노력에도 불구하고, 통증 상태가 여전히 적절한 치료법이 부족한 현저한 수의 환자가 있고[Scholz J, Woolf CJ. Can we conquer pain? Nat Neusci. 2002; 5: 1062-76] 환자 상태를 개선할 수 있는 새로운 치료법을 찾는 지속적인 요구가 있다.
본 출원인은 당해 분야에 공지된 조성물과 비교할 때 개선된 활성을 갖는 통증, 특히 만성 통증의 치료를 위한 약학 조성물을 제공하는 문제에 직면하였다.
본 출원인은 트라조돈이 가바펜틴과 함께 사용될 수 있음을 발견하였다.
특히, 본 출원인은 놀랍게도 가바펜틴과 트라조돈의 조합이 (i) 아세트산 주입에 의해 유발된 염증성 통증 및 (ii) 좌골 신경의 결찰에 의해 유발된 만성 통증에 의해 나타나는 래트의 두 실험 모델에서 통증을 감소시키는데 시너지 효과가 있음을 발견하였다.
당업자에게 공지된 바와 같이, 상기 실험 모델은 인간에서의 활성을 예측하는 것으로 간주될 수 있다.
래트에서 아세트산 주입 실험 모델은 염증성 통증 모델에서 본 발명의 조합의 항통각성 활성의 평가를 나타낸다.
상기 실험 모델에서 기술된 기능 부전을 특징으로 하고 염증성 통증의 존재를 특징으로 하는 인간 병변의 전형적인 예는 부종, 홍반, 관절 염증, 골관절염, 류마티스 관절염 및 관절증이다.
래트의 좌골 신경 결찰 실험 모델은 신경병증성 통증과 관련된 수많은 외상 및 병리학적 상태에서 사람에서 관찰되는 것과 유사한 일련의 반응을 재현하는 신경병증을 나타낸다. 그 이유는 좌골 신경의 결합은 통증의 인지를 조절하기 위한 특정 회로의 활성화와 관련이 있고 이질통증, 통각과민 및 자발적인 통증의 출현을 특징으로 하는 증후군을 유발할 수 있기 때문이다. 이 모델은 사람의 신경병증성 통증의 치료에 사용되는 약물, 특히 이질통증 및 통각과민과 같은 상태를 조절하는 데 사용되는 약물을 연구하기 위한 유효한 도구를 구성하는 것으로 잘 알려져 있다.
상기 실험 모델에서 기술된 기능 부전을 특징으로 하고 신경병증성 통증의 존재를 특징으로 하는 인간 병변의 전형적인 예는 당뇨병, 암, 면역결핍증, 외상, 허혈, 다발성 경화증, 좌골 신경통, 삼차 신경통, 섬유 근육통 및 포진 후 증후군이다.
따라서, 제 1 양태에서, 본 발명은 통증의 치료에 사용하기 위한, 트라조돈 또는 이의 염, 및 가바펜틴 또는 이의 염 또는 이의 프로드럭의 시너지 조합, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제 2 양태는 시너지 유효량의 트라조돈 또는 이의 염 및 가바펜틴 또는 이의 염 또는 이의 프로드럭을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 통증의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
도 1은 실시예 1의 결과를 시각적으로 도시한다. 각 약물(트라조돈 및 가바펜틴)의 ED50 값은 X 및 Y 축에 표시된다. 두 지점을 연결하는 선은 이론적인 가산 선이다. 트라조돈과 가바펜틴 조합의 실험 ED50 값(ED50mix)은 이론적인 첨가 ED50 값 (ED50add)보다 현저히 낮다.
도 2는 실시예 2의 결과를 시각적으로 도시한다. 아세트산 투여 후 10분 내에 계수된 몸부림의 수는 X 축에 나타낸 비히클 또는 비 유효량의 트라조돈 및 가바펜틴 단독 또는 조합이 투여된 마우스의 각 그룹에 대해 Y 축에 나타내어진다.
도 3은 실시예 3의 결과를 시각적으로 도시한다. 도 3a에서, 비히클로 얻은 결과를 기준으로 하여 표현된 억제율은 X 축에 나타낸 중량비로 트라조돈 및 가바펜틴 단독 또는 조합이 투여된 마우스의 각 그룹에 대해 Y 축에 나타내어진다. 도 3b는 X 축에 나타낸 중량비로 트라조돈/가바펜틴 조합의 억제율만을 Y 축에 나타낸다.
도 4는 실시예 4의 결과를 시각적으로 도시한다. 비히클로 얻은 결과를 기준으로 하여 표현된 역전율은 X 축에 나타낸 트라조돈 및 가바펜틴 조합으로 투여된 각 그룹의 래트에 대해 Y 축에 나타내어진다.
도 2는 실시예 2의 결과를 시각적으로 도시한다. 아세트산 투여 후 10분 내에 계수된 몸부림의 수는 X 축에 나타낸 비히클 또는 비 유효량의 트라조돈 및 가바펜틴 단독 또는 조합이 투여된 마우스의 각 그룹에 대해 Y 축에 나타내어진다.
도 3은 실시예 3의 결과를 시각적으로 도시한다. 도 3a에서, 비히클로 얻은 결과를 기준으로 하여 표현된 억제율은 X 축에 나타낸 중량비로 트라조돈 및 가바펜틴 단독 또는 조합이 투여된 마우스의 각 그룹에 대해 Y 축에 나타내어진다. 도 3b는 X 축에 나타낸 중량비로 트라조돈/가바펜틴 조합의 억제율만을 Y 축에 나타낸다.
도 4는 실시예 4의 결과를 시각적으로 도시한다. 비히클로 얻은 결과를 기준으로 하여 표현된 역전율은 X 축에 나타낸 트라조돈 및 가바펜틴 조합으로 투여된 각 그룹의 래트에 대해 Y 축에 나타내어진다.
본 설명에서, "시너지 효과"라는 표현은 트라조돈과 가바펜틴의 조합이 동일한 억제를 얻기 위한 동일한 통증 테스트를 위해 단독으로 사용된 트라조돈 및 가바펜틴 농도의 합보다 낮은 농도로 마우스 또는 래트의 통증 반응을 억제한다는 것을 의미한다. 즉, 시너지 효과는 트라조돈과 가바펜틴의 조합이 동일한 통증 테스트에서 각 성분의 부가 작용 이상의 효과를 생산하는데 효과적이라는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 단독으로 투여하는 경우 비효율적인 투여량을 제공하는 양으로 트라조돈 또는 이의 염을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 1 mg/kg 이하, 보다 바람직하게는 0.5 mg/kg 이하, 보다 더 바람직하게는 0.2 mg/kg 이하의 양을 제공하는 양으로 트라조돈 또는 이의 염을 함유한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 0.01 mg/kg 이상, 보다 바람직하게는 0.05 mg/kg 이상, 보다 더 바람직하게는 0.1 mg/kg 이상을 투여량을 제공하는 양으로 트라조돈 또는 이의 염을 함유한다 .
따라서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은, 예를 들어, 0.02, 0.04, 0.07, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 0.2, 0.25, 0.3, 0.4, 0.6, 0.7, 0.8, 및 0.9 mg/kg 등과 같은 0.01 mg/kg 내지 1 mg/kg, 바람직하게는 0.05 mg/kg 내지 0.5 mg/kg 범위의 투여량을 제공할 수 있는 임의의 양으로 트라조돈 또는 이의 염을 함유할 수 있다.
유리하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 약 0.15 mg/kg의 투여량을 제공하는 양으로 트라조돈 또는 이의 염을 함유한다.
따라서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 70mg 이하, 보다 바람직하게는 35mg 이하, 보다 더 바람직하게는 15mg 이하의 양으로 트라조돈 또는 이의 염을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 단독으로 투여하는 경우 비효율적인 투여량을 제공하는 양으로 가바펜틴 또는 이의 염 또는 프로드럭을 함유한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 15 mg/kg 이하, 보다 바람직하게는 5 mg/kg 이하, 및 보다 더 바람직하게는 2 mg/kg 이하의 투여량을 제공하는 양으로 가바펜틴 또는 이의 염 또는 프로드럭을 함유한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 0.1 mg/kg 이상, 보다 바람직하게는 0.5 mg/kg 이상, 및 보다 더 바람직하게는 1 mg/kg 이상의 투여량을 제공하는 양으로 가바펜틴 또는 이의 염 또는 프로드럭을 함유한다.
따라서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은, 예를 들어, 0.2, 0.4, 0.7, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 6.0, 7.0, 8.0, 및 9.0 mg/kg 등과 같은 0.1 mg/kg 내지 15 mg/kg, 바람직하게는 0.5 mg/kg 내지 5 mg/kg, 더욱 바람직하게는 1 mg/kg 내지 2 mg/kg 범위의 투여량을 제공할 수 있는 임의의 양으로 가바펜틴 또는 이의 염 또는 프로드럭을 함유할 수 있다.
유리하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 약 1.5 mg/kg의 투여량을 제공하는 양으로 가바펜틴 또는 이의 염 또는 프로드럭을 함유한다.
따라서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 1000mg 이하, 보다 바람직하게는 350mg 이하, 보다 더 바람직하게는 150 mg이하의 양으로 가바펜틴 또는 이의 염 또는 프로드럭을 함유할 수 있다.
유리하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 1:40 내지 10:1, 바람직하게는 1:20 내지 1:1, 보다 바람직하게는 1:15 내지 1:5의 범위의 트라조돈 대 가바펜틴 중량비를 제공하는 것과 같은 트라조돈 또는 이의 염의 양 및 가바펜틴 또는 이의 염 또는 프로드럭의 양을 함유한다.
예를 들어, 1:40, 1:39, 1:38, 1:37, 1:36, 1:35, 1:34, 1:33, 1:32, 1:31, 1:30, 1:29, 1:28, 1:27, 1:26, 1:25, 1:24, 1:23, 1:22, 1:21 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 및 9:1과 같은 상기 트라조돈 대 가바펜틴 중량비 내의 임의의 값이 사용될 수 있다.
유리하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 약 1:10의 트라조돈 대 가바펜틴 중량비를 제공하는 것과 같은 트라조돈 또는 이의 염의 양 및 가바펜틴 또는 이의의 염 또는 프로드럭의 양을 함유한다.
가바펜틴의 프로드럭은 본 발명의 범위에 포함된다. 화학적으로 변형된 약물 또는 프로드럭은 점막 상피를 통한 흡수를 용이하게 하고, 보다 우수한 염 제제 및/또는 용해도, 개선된 전신 안정성(예를 들어, 혈장 반감기의 증가)을 가능하게 하도록 모체에 대해 상이한 약동학적 프로파일을 가져야 한다.
이러한 화학적 변형은 (i) 에스터 유도체 (ii) 아마이드 유도체, (iii) 카바 메이트 유도체, (iv) N-아실옥시알킬 유도체, (v) N-아실옥시알콕시카본일 유도체, (vi) 펩타이드, 및 (vii) 이의 임의의 조합일 수 있다.
에스터는 공지된 수단에 의해 약물 분자의 카복실산 모이어티로부터 유도될 수 있다. 아마이드는 공지된 수단에 의해 약물 분자의 카복실산 모이어티 또는 아민 모이어티로부터 유도될 수 있다. 에스터 또는 아마이드 유도체는, 예를 들어, 에스터라제 또는 리파제에 의해 분해될 수 있다.
펩타이드는 공지된 수단에 의해 약물 분자의 아민 또는 카복실산 모이어티와의 아마이드 결합 형성을 통해 약물 분자에 결합될 수 있다. 펩타이드는 특이적 또는 비특이적 단백질 분해 효소에 의해 인식될 수 있다.
카바메이트, N-아실옥시알킬 및 N-아실옥시알콕시카본일은 공지된 수단에 의해 약물 분자의 아민 모이어티로부터 유도될 수 있다. 이러한 유도체는 에스터라 제에 의해 분해될 수 있고 및/또는 자발적으로 분해될 수 있다.
적절한 프로드럭의 유용한 예는, 예를 들어, Stella V.J. et al, "Prodrug strategies to overcome poor water solubility", Advance Drug Delivery Reviews 59 (2007) 677-694, and in Simplicio A.L. et al., "Prodrugs for Amines", Molecules 2008, 13, 519-547에 기술된다.
가바펜틴 프로드럭의 유리하게 유용한 예는 통상적으로 가바펜틴 에나카빌로서 공지된 화합물 (1-{[({(1RS)-1-[아이소부티릴옥시]에톡시}카본일)아미노]메틸} 사이클로헥실)아세트산이다.
트라조돈 및 가바펜틴의 염은 본 발명의 범위에 포함된다. 염은 산성 또는 염기성 기능을 갖는 생리학적으로 허용 가능한 유기 및 무기 화합물로 형성될 수 있다.
적합한 생리학적으로 허용 가능한 무기산의 전형적인 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산이다.
적합한 생리학적으로 허용 가능한 유기산의 전형적인 예는 아세트산, 아스 코르빈산, 벤조산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 메탄설폰산, 옥살산, 파라-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 숙신산, 탄닌산 및 타르타르산이다.
적합한 생리학적으로 허용 가능한 무기 염기의 전형적인 예는, 예를 들어, 수산화 암모늄, 수산화칼슘, 탄산 마그네슘, 탄산 수소 나트륨 및 탄산 수소 칼륨과 같은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 나트륨 및 칼륨의 수산화물, 탄산염 및 탄산 수소이다.
적합한 생리학적으로 허용 가능한 유기 염기의 전형적인 예는 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에타놀아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, N-메틸글루카민, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, N-(2-하이드록시에틸)피페리딘, N-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 아이소프로필아민, 리신, 메틸 글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 테오브로민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민 및 트로메타민이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 전신 용도로 사용된다.
보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여를 위해 제제화된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 적절한 제형으로 제조된다.
적합한 제형의 예는 경구 투여용 정제, 캡슐, 코팅된 정제, 과립 및 용액 및 시럽; 국소 투여용 크림, 연고 경피 패치 및 소독제 플라스터; 직장 투여용 좌약 및 주사 투여용, 에어로졸 또는 안과 투여용 멸균 용액이다.
본 발명의 약학적 조성물의 제형은 혼합, 과립화, 정제화, 용해, 멸균화 등을 포함하여 약제 화학자에게 주지된 기술에 따라 제조될 수 있다.
유리하게는, 이들 제형은 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 시간에 따른 조절된 방출을 보장하도록 제제화된다. 특히, 치료 유형에 따라 필요한 방출 시간은 매우 짧거나, 보통이거나, 길 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 부형제는 증점제, 활택제, 결합제, 붕해제, 충전제, 희석제, 방부제, 안정제, 계면활성제, 완충제, 유동화제, 윤활제, 습윤제, 흡수제, 삼투압 조절용 염, 유화제, 향료, 착색제, 감미료 등을 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 통증의 치료에 효과적이다.
본 출원인은 트라조돈과 가바펜틴의 조합이 (i) 아세트산 주입에 의해 마우스에서 유발된 염증성 통증 및 (ii) 좌골 신경의 결찰에 의해 래트에서 유발된 만성 통증에 의해 나타나는 동물의 두 실험 모델에서 통증을 감소시키는데 시너지 효과가 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 염증성 또는 신경병증성의 모든 종류의 만성 통증을 유효하고 높은 안전성으로 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 치료되는 만성 통증의 바람직한 예는 다음이다:
부종, 홍반, 관절 염증, 골관절염, 류마티스 관절염 및 관절증에 의해 유발된 염증성 통증; 및
당뇨병, 암, 면역결핍증, 외상, 허혈, 다발성 경화증, 좌골 신경통, 삼차 신경통, 섬유 근육통 및 포진 후 증후군에 의해 유발된 신경병증성 통증.
다음의 실시예는 제한없이 본 발명을 추가로 설명하기 위한 것이다.
실시예
테스트 방법의 설명
마우스의 몸부림 테스트
테스트 화합물을 마우스의 아세트산-유발 몸부림의 모델로 평가하였다(Stock J.L. et al., J. Clin. Inv. 2001, 107: 325 331).
몸부림 테스트는 마우스에 아세트산 주입에 의한 말초 기원의 통증을 유도하는 화학적 방법이다. 진통 활성은 몸부림의 빈도의 감소로 추측된다.
이 테스트는 염증성 통증 모델에서 본 발명의 화합물의 항통각성 활성을 평가할 수 있게 한다.
몸부림은 마우스의 복부가 바닥에 닿아 몸통을 돌리는(뒤틀림) 신장, 한쪽으로 긴장, 뒷다리 확장, 복부의 수축으로 정의된다.
체중 20-25g의 수컷 CD-1 마우스를 테스트에 사용하였다.
마우스는 트라조돈 및 가바펜틴을 단독으로 또는 조합하여 증류수와 같은 비히클로 구강으로 치료를 받았다.
치료 1시간 후, 아세트산(생리 식염수 속 0.7% v/v, 체중의 16㎕/g)을 복강 내 주사하여 염증성 통증을 유도하고 통각성 반응에 대한 테스트 화합물의 효과를 확인하였다.
아세트산 투여 5분 후 및 10분 동안 몸부림의 수를 측정하였고, 이는 통각성 반응의 평가에 대한 변수를 나타낸다. 진통 활성은 억제%로서 평가된다.
래트의 좌골 신경의 결찰
도착시 체중 200-250g의 수컷 CD 래트를 사용하였다.
이질통은 왼쪽 뒷다리의 좌골 신경 마취하에서 결찰에 의해 유도되었다[Seltzer Z, Dubner R, Shir Y. A novel behavioural model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury. Pain 1990; 43: 205-218; Bennet GJ, Xie YK. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1988; 33: 87-107].
좌골 신경의 결찰 2주 후에, 개입 전에 기록된 반응 역치에서 적어도 50%의 감소를 보인 래트를 선택하였다. 통증 역치는 래트의 왼쪽 뒷다리의 발에 압력을 점진적으로 증가시킴으로써 동물이 다리를 빼는 순간에 해당하는 그램으로 표현된 통각성 반응을 기록하는 것을 가능하게 하는 폰 프레이(von Frey) 기계로 측정하였다.
치료 전 측정 직후, 래트를 트라조돈 및 가바펜틴 단독 또는 조합 또는 증류수와 같은 비히클로 치료하였다. 치료 후 측정은 투여 1시간 후 실시하였다. 진통 활성은 역전%로 평가된다.
결과
실시예 1
1/10의 트라조돈/가바펜틴 중량비를 갖는 트라조돈, 가바펜틴 및 트라조돈/가바펜틴의 ED50 값은 마우스에서 몸부림 테스트를 사용하여 측정하였다.
결과는 하기 표 1에 요약되어 있다.
| 약물(들) | ED50 (mg/kg) |
| 트라조돈 | 1.2 |
| 가바펜틴 | 27.8 |
| 트라조돈/가바펜틴 | 2.5 |
도 1에서 볼 수 있듯이, 트라조돈/가바펜틴 조합의 이론적인 부가 ED50은 14.5 mg/kg이었고, 상호작용 지수가 약 0.17이 되어 시너지 상호작용의 강한 표시를 제공한다.
실시예 2
마우스에서 몸부림 테스트는 트라조돈 및 가바펜틴 단독 또는 이하 표 2에 따른 1/10의 트라조돈/가바펜틴 중량비를 갖는 조합 및 비히클 단독의 비유효의 증가하는 양을 마우스의 네 그룹에 투여함으로써 반복하였다.
비히클과 비교된 몸부림 수의 감소율로서 표현된 각 테스트의 결과는 표 2에 요약되고 도 2a, 2b 및 2c에 예시된다.
| 약물(들) | 양(mg/kg) | 몸부림 수 감소 % |
| 테스트 1 - 도 2a | ||
| 트라조돈 | 0.15 | 16.0 |
| 가바펜틴 | 1.5 | 27.1 |
| 트라조돈/가바펜틴 | 0.15/1.5 | 57.8 |
| 테스트 2 - 도 2b | ||
| 트라조돈 | 0.5 | 44.4 |
| 가바펜틴 | 5 | 38.1 |
| 트라조돈/가바펜틴 | 0.5/5 | 48.1 |
| 테스트 3 - 도 2c | ||
| 트라조돈 | 1.5 | 57.1 |
| 가바펜틴 | 15 | 45.9 |
| 트라조돈/가바펜틴 | 1.5/15 | 66.4 |
결과는 놀랍게도 트라조돈과 가바펜틴의 조합의 시너지 효과가 테스트 1에 사용된 트라조돈과 가바펜틴의 최저 투여량에서만 분명하였다는 것을 입증하였다.
실시예 3
마우스의 몸부림 테스트는 트라조돈 및 가바펜틴 단독 또는 이하 표 3에 따른 상이한 트라조돈/가바펜틴 중량비를 갖는 조합 및 비히클 단독의 상이한 비유효량을 마우스의 네 그룹에 투여함으로써 반복하였다.
비히클과 비교된 몸부림 수의 감소율로서 표현된 각 테스트의 결과는 표 3에 요약되고 도 3a 및 3b에 예시된다.
| 약물(들) | 양(mg/kg) | 몸부림 수 감소 % |
| 테스트 1 - 비 1:20 | ||
| 트라조돈 | 0.075 | 2.1 |
| 가바펜틴 | 1.5 | 29.2 |
| 트라조돈/가바펜틴 | 0.075/1.5 | 47.6 |
| 테스트 2 - 비 1:10 | ||
| 트라조돈 | 0.15 | 16.0 |
| 가바펜틴 | 1.5 | 27.1 |
| 트라조돈/가바펜틴 | 0.15/1.5 | 57.8 |
| 테스트 3 - 비 1:5 | ||
| 트라조돈 | 0.15 | 16.3 |
| 가바펜틴 | 0.75 | 22.4 |
| 트라조돈/가바펜틴 | 0.15/0.75 | 44.4 |
| 테스트 4 - 비 1:1 | ||
| 트라조돈 | 0.15 | 12.2 |
| 가바펜틴 | 0.15 | 28.3 |
| 트라조돈/가바펜틴 | 0.15/0.15 | 30.7 |
| 테스트 5 - 비 5:1 | ||
| 트라조돈 | 0.75 | 57.4 |
| 가바펜틴 | 0.15 | 30.2 |
| 트라조돈/가바펜틴 | 0.75/0.15 | 58.5 |
| 테스트 6 - 비 10:1 | ||
| 트라조돈 | 1.5 | 59.7 |
| 가바펜틴 | 0.15 | 27.2 |
| 트라조돈/가바펜틴 | 1.5/0.15 | 67.9 |
결과는 놀랍게도 1:10의 트라조돈/가바펜틴 중량비를 갖는 트라조돈과 가바펜틴의 조합이 가장 향상된 시너지 진통제 활성을 나타낸다는 것을 입증하였다.
실시예 4
래트에서 좌골 신경의 결찰의 테스트는 만성 신경병증성 통증의 치료에서 트라조돈과 가바펜틴의 조합의 시너지 효과를 확인하는데 사용되었다.
테스트는 트라조돈 및 가바펜틴 단독 또는 1:10의 트라조돈/가바펜틴 중량비를 갖는 조합의 비유효량 및 이하 표 4에 따른 유효량의 가바펜틴 및 비히클 단독을 래트의 다섯 그룹에 투여함으로써 수행하였다.
비히클과 비교된 역전율로 표현된 테스트 결과는 표 4에 요약되고 도 4에 예시된다.
| 약물(들) | 양(mg/kg) | 역전 % |
| 트라조돈 | 0.3 | 3.1 |
| 가바펜틴 | 3.0 | 3.7 |
| 트라조돈/가바펜틴 | 0.3/3.0 | 44.3 |
| 가바펜틴 | 100 | 37.0 |
결과는 종래의 유효량의 가바펜틴 단독으로 얻은 활성보다 더 높은 활성을 초래하는 만성 신경병증성 통증의 치료에서 트라조돈과 가바펜틴의 조합의 시너지 효과를 확인하였다.
Claims (14)
- 만성 통증, 염증성 통증 및 신경병증성 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증의 치료에 사용하기 위한, 1 mg/kg 이하의 투여량을 제공하는 양의 트라조돈 또는 이의 염, 및 15 mg/kg 이하의 투여량을 제공하는 양의 가바펜틴 또는 이의 염 또는 프로드럭의 시너지 조합 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
상기 조성물은 0.5 mg/kg 이하의 투여량을 제공하는 양으로 트라조돈 또는 이의 염 및 5 mg/kg의 이하의 투여량을 제공하는 양으로 가바펜틴 또는 이의 염 또는 프로드럭을 포함하는 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 조성물은 0.2 mg/kg 이하의 투여량을 제공하는 양으로 트라조돈 또는 이의 염 및 2 mg/kg의 이하의 투여량을 제공하는 양으로 가바펜틴 또는 이의 염 또는 프로드럭을 포함하는 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 조성물은 약 0.15 mg/kg 이하의 투여량을 제공하는 양으로 트라조돈 또는 이의 염 및 약 1.5 mg/kg의 이하의 투여량을 제공하는 양으로 가바펜틴 또는 이의 염 또는 프로드럭을 포함하는 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 조성물은 70 mg 이하의 투여량을 제공하는 양으로 트라조돈 또는 이의 염 및 약 1000 mg 이하의 투여량을 제공하는 양으로 가바펜틴 또는 이의 염 또는 프로드럭을 포함하는 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 조성물은 35 mg 이하의 투여량을 제공하는 양으로 트라조돈 또는 이의 염 및 약 350 mg 이하의 투여량을 제공하는 양으로 가바펜틴 또는 이의 염 또는 프로드럭을 포함하는 약학적 조성물. - 제 1 항에 있어서,
상기 조성물은 15 mg 이하의 투여량을 제공하는 양으로 트라조돈 또는 이의 염 및 150 mg 이하의 투여량을 제공하는 양으로 가바펜틴 또는 이의 염 또는 프로드럭을 포함하는 약학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 1:40 내지 10:1 범위의 트라조돈 대 가바펜틴 중량비를 제공하기 위한 트라조돈 또는 이의 염의 양 및 가바펜틴 또는 이의 염 또는 프로드럭의 양을 포함하는 약학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 1:20 내지 1:1 범위의 트라조돈 대 가바펜틴 중량비를 제공하기 위한 트라조돈 또는 이의 염의 양 및 가바펜틴 또는 이의 염 또는 프로드럭의 양을 포함하는 약학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 1:15 내지 1:5 범위의 트라조돈 대 가바펜틴 중량비를 제공하기 위한 트라조돈 또는 이의 염의 양 및 가바펜틴 또는 이의 염 또는 프로드럭의 양을 포함하는 약학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 약 1:10의 트라조돈 대 가바펜틴 중량비를 제공하기 위한 트라조돈 또는 이의 염의 양 및 가바펜틴 또는 이의 염 또는 프로드럭의 양을 포함하는 약학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
만성 통증의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
부종, 홍반, 관절 염증, 골관절염, 류마티스 관절염 및 관절증에 의해 유발된 염증성 통증의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물. - 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
당뇨병, 암, 면역결핍증, 외상, 허혈, 다발성 경화증, 좌골 신경통, 삼차 신경통, 섬유 근육통 및 포진 후 증후군에 의해 유발된 신경병증성 통증의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
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