UA122245C2 - Комбінація тразодону і габапентину для лікування болю - Google Patents

Description

або меншій ніж 35 мг, та габапентин або його сіль, або його проліки присутній у кількості, рівній або меншій ніж 350 мг.

Зазначена комбінація має синергетичний ефект у лікуванні болю.

Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить комбінацію тразодону та габапентину, де зазначена комбінація має синергетичний ефект у лікуванні болю, особливо хронічного болю.

ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ

Фізіологічний біль являє собою важливий захисний механізм, призначений для попередження небезпеки від потенційно шкідливих подразників зовнішнього середовища.

Інтенсивний гострий біль та хронічний біль може включати ті самі шляхи, що керуються патофізіологічними процесами, і тому припиняють забезпечувати захисний механізм і, навпаки, сприяють ослабленню симптомів, пов'язаних з широким діапазоном хворобливих станів. Біль є особливістю багатьох травм та захворювань. Коли відбувається значне ураження тканини тіла, через хворобу або травму, характеристики активації ноціцептора змінюються.

Існує ряд типових больових підтипів: 1) спонтанний біль, який може бути тупим, пекучим або ріжучим; 2) больові реакції на шкідливі подразники є перебільшеними (гіпералгезія); 3) біль створюється зазвичай нешкідливими подразниками (алодинія).

Тому біль може бути розділений на ряд різних областей через різну патофізіологію, таких як ноцицептивний біль, запальний біль, хронічний біль, невропатичний біль тощо.

Ноцицептивний біль викликається ураженням тканин або інтенсивними подразниками, що можуть спричинити ураження.

Нейропатичний біль визначається як ініціативний біль або викликаний первинним ураженням або дисфункцією нервової системи.

Запальний процес являє собою складну серію біохімічних та клітинних явищ, активізованих у відповідь на пошкодження тканин або наявність сторонніх речовин, які призводять до набряку та болю. Артритичний біль становить більшість запальних болів. Ревматоїдна хвороба є одним із найпоширеніших хронічних запальних станів у розвинених країнах, та ревматоїдний артрит є поширеною причиною інвалідності. Інші види запального болю включають, але не обмежуються ними, запальні захворювання кишечнику (ІВО).

Хронічний біль являє собою серію патологій, від яких страждає у середньому близько 10- 2095 дорослого населення. Хронічні болі зазвичай пов'язані з клінічними станами, що характеризуються хронічними та/або дегенеративними ураженнями.

Зо Хронічний біль відрізняється від гострого болю головним чином за тривалістю. Гострий біль триває декілька днів або тижнів, корелює з відновленням від події, яка спричиняє біль (травма, опіки, надмірне напруження, хірургічні та стоматологічні втручання тощо). З іншого боку, хронічний біль зберігається протягом місяців та навіть років, що спричиняє м'язове напруження, обмежену рухливість, втому, втрату апетиту та апатію.

Типовими прикладами патологій, що характеризуються хронічними болями, є ревматоїдний артрит, остеоартрит, фіброміалгія, невропатії та ін. | А)5прит МА, 5іааїє Р5. Мападетепі ої сПпгопіс раїп. І апсеї 1999; 353: 1865-69).

Хронічний біль, зокрема, невропатичний біль, є часто виснажливим та є причиною втрати працездатності та низької якості життя. Це приносить також економічний та соціальний збиток.

Знеболюючі препарати, які у даний час застосовуються при лікуванні невропатичного болю, включають нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НІПЗ33), антидепресанти, опіоїдні анальгетики та антиконвульсанти (УУсоїї С), Маппіоп КУ, Меигораййіс раїп: аеїіоіоду, зутріот»в;, теспапізт, апа тападетепі. І апсеї 1999; 353: 1959-1964.

Проте хронічний біль, зокрема, невропатичний біль, як нажаль відомо, важко лікувати з наявними у даний час препаратами. Отже, розробка нових препаратів завжди була однією з головних цілей фармацевтичної промисловості.

ЕР1І66339881 розкриває комбінацію альфа-2-дельта-ліганду, такого як габапентин та прегабалін, з селективним інгібітором повторного захвату норадреналіну, таким як (5, 5)- ребоксетин, для лікування невропатичного болю.

УМО 2013/002584 розкриває протизапальну композицію, яка включає два або більше компонентів, вибраних з (а) антагоніста рецептору 5-НТ2, (б) антагоніста рецептору РАХ, та (в) будь-якого з агоністів гліцинових рецепторів, антагоністу транспортеру гліцину, агоністу рецептору гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) та антагоністу ГАМК транспортеру 1 (ГАМКТІ).

Огляд використання габапентину при лікуванні невропатичного болю було опубліковано

КиккКаг А. та інш., "Ітріїсайоп5 апа теспапізт ої асіюп ої дабарепійп іп пеигорайїніс раїп", Агоп.

Ріпапт. Вев5. (2013) 36:237-251. Чудовий ефект спостерігався у результаті комбінації габапентину та венлафаксину у моделі невропатичного болю у щурів з пошкодженим важливим нервом (5МІ) при одночасному застосуванні габапентину з донепезилом та/або дулоксетином проти невропатичного болю, викликаного лігатурою спинного нерву, та у моделі ураження (516) важливого нерву.

Тразодон та комбінацію тразодону та прегабаліну вивчали при 12- та 24-тижневій терапії фіброміалгії, як це описано у Могіа5-Агднез та інш., "Тга7одопе ог Ше ігеаїтепі ої їЯрготуаї|діа: ап ореп-Іабеї, 12-меек зішау", ВМС МизсшозкКеїена! бізогаєтг5 2010, 11:204 та Саіапаге та інш., "Тгагодопе ріи5 ргедабаїйп сотбіпайоп іп Ше Меаїтепі ої йПрготуаїдіа: а пмо-рпазе, 24-меек, ореп-іабеї ипсопігоЇІєй зішау", ВМО МизсиіозкКеїена! різогаєтв 2011, 12:95.

Комбінацію тразодону з фентанілом та парацетамолом досліджували у мишачій моделі вісцерального болю, показавши сильний синергетичний антиноціцептивний ефект, як описано у

Еегпапае7-ЮОцейав5 та інш., "РепіапуІ--їгагодопе-рагасеїатої! ііріе дгид сотбіпайоп: Мийітодаї апаІдевіа іп а тоибзе тоді ої мізсега! раїп", Рпагтасоіоду, Віоспетівігу апа Вепаміог 98 (2011) 331-336.

Незважаючи на численні дослідницькі зусилля, спрямовані на виявлення підходящої знеболюючої сполуки, існує значна кількість пацієнтів, чий больовий стан все ще не має відповідної терапії |ЗСпоЇ2 У, ММооїї С). Сап ме сопдиег раіп? Маї Меийвсі. 2002; 5: 1062-76) та існує постійна потреба у нових лікуваннях, здатних поліпшити стан пацієнта.

КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Заявник зіткнувся з проблемою забезпечення фармацевтичної композиції для лікування болю, зокрема хронічного болю, що має поліпшену активність у порівнянні з композиціями, відомими у даній галузі.

Заявник виявив, що тразодон може бути використаний разом з габапентином.

Зокрема, заявник тепер неочікувано встановив, що комбінація тразодону з габапентином має синергетичний ефект у зменшенні болю у двох експериментальних моделях у щурів, що характеризуються (ї) запальним болем, викликаним ін'єкцією оцтової кислоти, та (ії) хронічним болем, викликаним лігатурою сідничного нерву.

Як відомо фахівцю у даній галузі, вищезазначені експериментальні моделі можуть розглядатися для прогнозування активності у людини.

Експериментальна модель введення оцтової кислоти у щурів являє собою оцінку антиноцицептивної активності комбінації винаходу у моделі запального болю.

Типові приклади патології людини, що характеризуються дисфункціями, описаними у вищезазначеній експериментальній моделі та характеризуються наявністю запального болю,

Зо включають набряк, еритему, запалення суглобів, остеоартрит, ревматоїдний артрит та артроз.

Експериментальна модель лігатури сідничного нерву у щурів представляє невропатію, яка відтворює ряд реакцій, подібних до тих, що спостерігаються у людини при численних травматичних та патологічних станах, пов'язаних з невропатичним болем. Причиною цього є те, що лігатура сідничного нерву здатна викликати синдром, пов'язаний з активацією специфічних ланцюгів, призначених для контролю сприйняття болю та характеризується появою алодинії, гіпералгезії та спонтанного болю. Ця модель, як відомо, є правильним інструментом для вивчення лікарських засобів, що застосовуються при лікуванні невропатичного болю у людини, зокрема, в умовах контролю, таких як алодинія та гіпералгезія.

Типові приклади патологій людини, що характеризуються дисфункціями, описаними у вищезазначеній експериментальній моделі та характеризуються наявністю невропатичного болю, включають цукровий діабет, рак, імунодефіцит, травму, ішемію, розсіяний склероз, невралгію сідничного нерву, тригемінальну невралгію, фіброміалгію та постгерпетичний синдром.

Таким чином, у першому аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що включає синергічну комбінацію тразодону або його солі, та габапентину або його солі або проліків, принаймні один фармацевтично прийнятний наповнювач, для застосування при лікуванні болю.

Другий аспект даного винаходу відноситься до способу для лікування болю, який включає введення суб'єкту, який цього потребує, синергічно ефективної кількості тразодону або його солі та габапентину або його солі або проліків.

КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ

На Фіг. 1 візуально показані результати прикладу 1. Значення ЕЮ5о кожного препарату (тразодон та габапентин) наносяться на осі Х та М. Лінія, яка з'єднує обидві точки, є теоретичною лінією адитивності. Експериментальне значення ЕЮзо комбінації тразодону та габапентину (ЕЮбхотіх) знаходиться значно нижче теоретичного адитивного ЕЮзхо значення (ЕОзоада).

На Фіг. 2 візуально показані результати прикладу 2. Кількість корчів, що рахувалися протягом 10 хвилин після введення оцтової кислоти, наносили на вісь М для кожної групи мишей, яким вводили носій або неефективні кількості тразодону та габапентину окремо або у 60 комбінації, які наносили на вісь Х.

На Фіг. З візуально показані результати прикладу 3. На Фіг. За відсоток інгібування, виражений по відношенню до результату, отриманого з носієм, наносили на вісь У для кожної групи мишей, яким вводили тразодон та габапентин окремо або у комбінації з масовим співвідношенням, що наносили на вісь Х. На Фіг. ЗБ на осі У вказано тільки відсоток інгібування комбінації тразодон/габапентин з масовим співвідношенням, вказаним на осі Х.

На Фіг. 4 візуально показані результати прикладу 4. Відсоток повернення, виражений по відношенню до результату, отриманого з носієм, наносили на осі М для кожної групи щурів, яким вводили тразодон та габапентин окремо або у комбінації, що наносили на вісь Х.

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

У даному описі вираз "синергетичний ефект" означає, що комбінація тразодону з габапентином пригнічує реакцію болю у мишей або щурів при концентрації нижче суми концентрацій тразодону та габапентину, які застосовуються окремо для того ж дослідження болю для отримання такого ж інгібування. Інакше кажучи, синергетичний ефект означає, що комбінація тразодону з габапентином є ефективною при створенні більше, ніж адитивного ефекту кожного компоненту у тому ж дослідженні болю.

Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом включає тразодон або його сіль у кількості, яка забезпечує неефективну дозу, якщо вона приймається окремо.

Переважно, фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить тразодон або його сіль у кількості, яка забезпечує дозу, що дорівнює або нижче 1 мг/кг, більш переважно дорівнює або нижче 0,5 мг/кг, та навіть більш переважно дорівнює або нижче 0,2 мг/кг.

Переважно, фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить тразодон або його сіль у кількості, яка забезпечує дозу, що дорівнює або перевищує 0,01 мг/кг, більш переважно дорівнює або вище 0,05 мг/кг, та навіть більш переважно дорівнює або вище 0,1 мг/кг.

Відповідно, фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може містити тразодон або його сіль у будь-якій кількості, здатній забезпечити дозу від 0,01 мг/кг до 1 мг/кг, переважно від 0,05 мг/кг до 0,5 мг/кг, більше переважно від 0,1 мг/кг до 0,2 мг/кг, таку як, наприклад, 0,02, 0,04,0,07,0,11,0,12,0,13,0,14,0,15,0,16,0,17,0,18,0,19,0,2,0,25,0,3,0,4, 0,6, 0,7, 0,68, та 0,9 мг/кг і так далі.

Зо Переважно фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить тразодон або його сіль у кількості, яка забезпечує дозування приблизно 0,15 мг/кг.

Відповідно, фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може містити тразодон або його сіль у кількості, яка дорівнює або нижче 70 мг, більш переважно, рівна або нижче 35 мг, та навіть більш переважно дорівнює або нижче 15 мг.

Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить габапентин або його сіль або проліки у кількості, яка забезпечує неефективну дозу, якщо її приймати окремо.

Переважно, зазначена фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу містить габапентин або його сіль або проліки у кількості, достатній для забезпечення дози, що дорівнює або менше, ніж 15 мг/кг, більш переважно дорівнює або менше, ніж 5 мг/кг, та навіть більш переважно дорівнює або менше, ніж 2 мг/кг.

Переважно, зазначена фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу містить габапентин або його сіль або проліки у кількості, достатній для забезпечення дози, що дорівнює або вище, ніж 0,1 мг/кг, більш переважно дорівнює або вище, ніж 0,5 мг/кг, та навіть більш переважно дорівнює або вище, ніж 1 мг/кг.

Відповідно, зазначена фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу може містити габапентин або його сіль або проліки у будь-якій кількості що є достатньою для забезпечення дози, що змінюється у інтервалі від 0,1 мг/кг до 15 мг/кг, що переважно змінюється у інтервалі від 0,5 мг/кг до 5 мг/кг, більш переважно від 1 мг/кг до 2 мг/кг, тобто, наприклад, 0,2,0,4,0,7,1,1,1,2,1,3,1,4,1,5,1,6,1,7,1,8,1,9,2,0,2,5, 3,0,4,0,6,0, 7,0, 8,0 та 9,0

БО мг/кг та подібні.

Переважно, зазначена фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу містить габапентин або його сіль або проліки у кількості, достатній для забезпечення дози, що дорівнює приблизно 1,5 мг/кг.

Відповідно, зазначена фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу може містити габапентин або його сіль або проліки у кількості, що дорівнює або нижче, ніж 1000 мг, більш переважно дорівнює або нижче, ніж 350 мг, та навіть більш переважно дорівнює або нижче, ніж 150 мг.

Переважно, зазначена фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу містить таку кількість тразодону або його солі та кількість габапентину або його солі або проліків, що забезпечує масове співвідношення тразодону до габапентину у інтервалі від 1:40 до 1071, переважно від 1:20 до 1:1, та більш переважно від 1:15 до 1:5.

Може бути використане будь-яке значення у межах зазначеного вище масового співвідношення тразодону до габапентину, таке як, наприклад, 1:40, 1:39, 1:38, 1:37, 1:36, 1:35, 1:34, 1:33, 1:32, 1:31, 1:30, 1:29, 1:28, 1:27, 1:26, 1:25, 1:24, 1:23, 1:22, 1:21, 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:86, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4,1:3,1:2,171, 2:11, 3:11, 4:11, 5:71, 611, 7:11, 81 та 91.

Переважно, зазначена фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу містить таку кількість тразодону або його солі та кількість габапентину або його солі або проліків, що забезпечує масове співвідношення тразодону до габапентину приблизно 1:10.

Проліки габапентину включаються у обсяг даного винаходу. Хімічно модифікований лікарський засіб або проліки повинен мати інший фармакокінетичний профіль відносно вихідного засобу, що дає змогу легше абсорбуватися через епітелій слизової оболонки, поліпшити формування солі та/або розчинність, поліпшити системну стійкість (наприклад, для збільшення напівжиття у плазмі).

Ці хімічні модифікації можуть включати (ії) похідні складного ефіру, (ії) амідні похідні, (Ії) карбаматні похідні, (ім) М-ацилоксиалкільні похідні, (м) М-ацилоксиалкоксикарбонільні похідні, (мі) пептиди, та (мії) будь-яку їх комбінацію.

Складний ефір можна одержати із залишку карбонової кислоти молекули лікарського засобу за відомими способами. Амід може бути отриманий із залишку карбонової кислоти або залишку аміну молекули лікарського засобу за відомими способами. Складноефірні або амідні похідні можуть бути розщеплені, наприклад, естеразами або ліпазами.

Пептид може бути сполучений з молекулою лікарського засобу шляхом утворення амідного зв'язку із залишком аміну або карбонової кислоти молекули лікарського засобу за відомими способами. Пептиди можуть бути визнані специфічними або неспецифічними протеїназами.

Карбамат, М-ацилоксиалкіл та М-ацилоксиалкоксикарбоніл можуть бути одержані із залишку аміну молекули лікарського засобу за відомими способами. Такі похідні можуть бути розщеплені естеразами та/або розпадаються спонтанно.

Корисні приклади підходящих проліків описані, наприклад, у 5іеПйа М.9. та інш., "Ргодгид

ЗО 5нагєдіє5 юЮ омегсоте роог маїег зоЇшрійу", Адмапсе Огпа Оеєїїмегу Немівему5 59 (2007) 677-694, та у Зітріїсіо А... та інш., "Ргодгид5 Тог Атіпев", МоїІесшез 2008, 13, 519-547.

Переважно підходящий приклад проліків габапентину являє собою сполуку (1-41 А85)-1-

Ізобутирилокси|етокси)карбоніл)аміно|метил) циклогексил)оцтову кислоту, загально відому як габапентину енакарбіл.

Солі тразодону та габапентину включаються у обсяг даного винаходу. Ця сіль може бути утворена з фізіологічно прийнятними органічними та неорганічними сполуками, що мають кислотну або основну функціональну групу.

Типовими прикладами підходящих фізіологічно прийнятних неорганічних кислот є соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота та азотна кислота.

Типовими прикладами підходящих фізіологічно прийнятних органічних кислот є оцтова кислота, аскорбінова кислота, бензойна кислота, лимонна кислота, фумарова кислота, молочна кислота, малеїнова кислота, метансульфонова кислота, щавлева кислота, пара- толуолсульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, бурштинова кислота, дигаллова кислота та винна кислота.

Типовими прикладами підходящих фізіологічно прийнятних неорганічних основ є гідроксиди, карбонати та гідрокарбонати амонію, кальцію, магнію, натрію та калію, наприклад, гідроксид амонію, гідроксид кальцію, карбонат магнію, гідрокарбонат натрію та гідрокарбонат калію.

Типовими прикладами підходящих фізіологічно прийнятних органічних основ є: аргінін, бетаїн, кафеїн, холін, М,М-дибензилетилендіамін, дієтиламін, 2-діетиламіноетанол, 2- диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, М-етилморфолін, М-етилпіперидин, /-М- метилглюкамін, глюкамін, глюкозамін, гістидин, М-(2-гідроксиетил)піперидин, М-(2- гідроксиетил)піролідин, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін та трометамін.

Переважно, зазначена фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу призначена для системного застосування.

Більш переважно зазначену фармацевтичну композицію відповідно до даного винаходу формулюють для перорального або парентерального введення.

Переважно, зазначену фармацевтичну композицію відповідно до даного винаходу одержують у підходящих лікарських формах.

Приклади прийнятних лікарських форм включають таблетки, капсули, таблетки з покриттям, гранули та розчини та сиропи для перорального введення; креми, мазі, трансдермальні пластири та антисептичні пластири для місцевого застосування; супозиторії для ректального введення та стерильні розчини для введення шляхом ін'єкцій, аерозольного або офтальмологічного введення.

Ці лікарські форми фармацевтичної композиції даного винаходу можуть бути одержані відповідно до способів, добре відомих хімікам-фармацевтам, включаючи змішування, гранулювання, таблетування, розчинення, стерилізацію та подібні.

Переважно, ці лікарські форми формулюють таким чином, щоб забезпечити контрольоване вивільнення впродовж певного часу сполуки зазначеної вище загальної формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Зокрема, залежно від типу терапії, необхідний час вивільнення може бути дуже коротким, нормальним або довгим.

Фармацевтично прийнятний наповнювач може бути вибраний з групи, що включає згущувачі, ковзкі речовини, зв'язуючі речовини, дезінтегранти, інертні наповнювачі, розріджувачі, консерванти, стабілізатори, поверхнево-активні речовини, буфери, флюідизатори, мастильні матеріали, зволожувачі, абсорбенти, солі для регулювання осмотичного тиску, емульгатори, ароматизатори, барвники, підсолоджувачі та подібні.

Зазначена фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу є ефективною для лікування болю.

Заявник виявив, що комбінація тразодону з габапентином має синергетичний ефект у зменшенні болю у двох експериментальних моделях на тваринах, представлених (ї) запальним болем, викликаним у мишей шляхом ін'єкції оцтової кислоти, та (ії) хронічним болем, викликаним у щурів шляхом лігування сідничного нерву.

Відповідно, зазначена фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу може бути використана для лікування ефективно та високобезпечно усіх видів хронічного болю, або запального або невропатичного походження.

Переважні приклади хронічного болю, який лікують відповідно до даного винаходу, включають наступні: запальний біль, викликаний набряком, еритемою, суглобним запаленням, остеоартритом,

Зо ревматоїдним артритом та артрозом; та невропатичний біль, викликаний діабетом, раком, імунодефіцитом, травмою, ішемією, розсіяним склерозом, невралгією сідничного нерву, тригемінальною невралгією, фіброміалгією та постгерпетичним синдромом.

Наступні приклади призначені для подальшої ілюстрації даного винаходу, не обмежуючи його.

Приклади

Опис способів дослідження

Дослідження корчів у мишей

Досліджувані сполуки оцінювали у моделі корчів, викликаних введенням оцтової кислоти, у мишей (ЗоскК .).Ї.. та ін., у). Сіїп Іпм., 2001, 107: 325, 331).

Дослідження корчів являє собою хімічний спосіб, який використовується для спричинення болю периферичного походження шляхом ін'єкції оцтової кислоти мишам. Знеболююча активність визначається шляхом визначення зменшення частоти корчів.

Це дослідження дозволило оцінити антиноцицептивну активність сполук винаходу у моделі запального болю.

Корчі визначаються як розтягування, напруження у одну сторону, витягування задніх лап, витягування черева, таким чином, що живіт мишей торкається підлоги, повертання тулуба (вигинання).

Для даного дослідження використовували самців СО-1 мишей, що важать 20-25 г.

Мишам перорально вводили тразодон та габапентин окремо та у комбінації, або носій, такий як дистильована вода.

Через одну годину після введення препарату, мишам вводили внутрішньочеревинну ін'єкцію оцтової кислоти (0,7 90 об'єм/ об'єм у фізіологічному сольовому розчині, 16 мкл/г маси тіла) для спричинення запального болю та перевірки впливу досліджуваної сполуки на ноцицептивну відповідь.

Через п'ять хвилин після введення оцтової кислоти та впродовж наступних 10 хвилин вимірювали кількість корчів, яка являє собою параметр для оцінки ноцицептивної відповіді.

Знеболюючу активність визначають як 95 інгібування.

Лігатура сідничного нерву у щурів бо У дослідженні використовували самців СО щурів, що важать 200-250 г при прибутті.

Алодинія була індукована лігатурою під наркозом сідничного нерву лівої задньої лапи

Ібейгег 2, Юирпег А, Зпйпіг У. А поме! рРепаміошга! тодеї! ої пеигораїййіс раїп адізогаег5 ргодисеай іп гаї Бу рапіа! всіайс пегуе іпішгу. Раіїп 1990; 43: 205-218; Веппеї Су), Хіе УК. А регірнегаї топопеишгораїНу іп гаї ІНаї ргодисез аізогаеєгз5 ої раїп зепзайоп ІїКе (Шозе 5ееп іп тап. Раїп 1988; 33: 887-107).

Через два тижні після лігатури сідничного нерву були вибрані щури, які показали зменшення, щонайменше, на 50 95 у порозі реакції, зареєстрованому до втручання. Поріг болю був виміряний за допомогою машини фон Фрея, що дає можливість, шляхом поступового збільшення тиску, прикладеного до лівої задньої лапи щура, зареєструвати ноцицептивну відповідь, виражену у грамах, що відповідає моменту, у який тварина забирає лапу.

Відразу після вимірювання до обробки щурів лікували тразодоном та габапентином окремо та у комбінації або носієм, таким як дистильована вода. Вимірювання після обробки проводилось через одну годину після введення. Знеболююча активність оцінюється як 9о інгібування.

Результати

Приклад 1

ЕЮво значення тразодону, габапентину та комбінації тразодон/габапентин з масовим співвідношенням тразодон/габапентин, рівним 1/10, були визначені, використовуючи дослідження корчів у мишей.

Результати підсумовані у наступній Таблиці 1.

Таблиця 1

Як показано на Фіг. 1, теоретичне адитивне ЕОвзо комбінації тразодон/габапентин мало б бути 14,5 мг/кг, таким чином, приводячи до показнику взаємодії приблизно 0,17, показуючи явну ознаку синергетичної взаємодії.

Приклад 2

Дослідження корчів у мишей повторювали шляхом введення чотирьом групам мишей неефективних зростаючих кількостей тразодону та габапентину окремо або у комбінації з масовим співвідношенням тразодон/габапентин, рівним 1/10, відповідно до наступної Таблиці 2,

Зо та тільки носія.

Результати кожного дослідження, виражені як відсоток зниження кількості корчів у порівнянні з носієм, підсумовані у Таблиці 2 та проілюстровані на Фігурах 2а, 2Ь та 2.

Таблиця 2

Результати неочікувано показали, що синергетичний ефект комбінації тразодону та габапентину був очевидним тільки при найнижчих дозах тразодону та габапентину, використовуваних у дослідженні 1.

Приклад З

Дослідження корчів у мишей повторювали шляхом введення чотирьом групам мишей різних неефективних кількостей тразодону та габапентину окремо або у комбінації з різним масовим співвідношенням тразодон/габапентин, відповідно до наступної Таблиці 3, та тільки носія.

Результати кожного дослідження, виражені як відсоток зниження кількості корчів у порівнянні з носієм, підсумовані у Таблиці З та проілюстровані на Фігурах За та ЗБ.

Таблиця З

Результати неочікувано показали, що комбінація тразодону та габапентину, що має масове співвідношення тразодон/габапентин, що дорівнює 1:10, показали найбільш збільшену синергетичну знеболюючу активність.

Приклад 4

Дослідження лігатури сідничного нерву у щурів використовували для підтвердження синергетичного ефекту комбінації тразодону та габапентину у лікуванні хронічного невропатичного болю.

Це дослідження провели шляхом введення п'яти групам щурів неефективних кількостей тразодону та габапентину окремо, або у комбінації з масовим співвідношенням тразодон/габапентин, що дорівнює 1:10, та ефективної кількості габапентину відповідно до наступної Таблиці 4 та тільки носія.

Результати дослідження, виражені як відсоток інгібування у порівнянні з носієм, підсумовані у Таблиці 4 та проілюстровані на Фіг. 4.

Таблиця 4

Результати підтвердили синергетичний ефект комбінації тразодону та габапентину у лікуванні хронічного невропатичного болю, що приводило до активності, навіть вищої ніж активність, отримана зі звичайно використовуваною ефективною дозою габапентину окремо.

Claims (1)

1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

   1. Фармацевтична композиція, що містить синергетичну комбінацію тразодону або його солі та габапентину або його солі, або його проліків, яка відрізняється тим, що зазначена композиція містить тразодон або його сіль та габапентин або його сіль, або його проліки при масовому співвідношенні тразодону до габапентину у межах від 1:15 до 1:5, при цьому проліками габапентину є габапентину енакарбіл, причому тразодон присутній у кількості, рівній або меншій ніж 35 мг, та габапентин або його сіль, або його проліки присутній у кількості, рівній або меншій ніж 350 мг.

   2. Фармацевтична композиція за п. 1, де зазначена композиція містить тразодон або його сіль у кількості, рівній або меншій ніж 15 мг, та габапентин або його сіль, або його проліки у кількості, рівній або меншій ніж 150 мг.

   3. Фармацевтична композиція за п. 1 або п. 2, де зазначена композиція містить тразодон або його сіль та габапентин або його сіль, або його проліки, при цьому проліками габапентину є габапентину енакарбіл, при масовому співвідношенні тразодону до габапентину приблизно 1:10.

   4. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-3 для лікування хронічного болю.

   5. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-3 для лікування запального болю, викликаного набряком, еритемою, запаленням суглобів, остеоартритом, ревматоїдним артритом та артрозом.

   6. Застосування за п. 4, де композицію застосовують для лікування невропатичного болю, викликаного діабетом, раком, імунодефіцитом, травмою, ішемією, розсіяним склерозом, невралгією сідничного нерва, тригемінальною невралгією, фіброміалгією та постгерпетичним синдромом.

   25.0 - 15

   40. з са в Еко во тов а ЕбСво тіх Ше габапентин

   Фіг. 1