BR112020017773A2 - Composição farmacêutica compreendendo polmacoxibe e pregabalina para tratamento de dor - Google Patents

Composição farmacêutica compreendendo polmacoxibe e pregabalina para tratamento de dor Download PDF

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Hyunjin Park
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Abstract

a presente invenção se refere a um agente compósito que compreende polmacoxibe e pregabalina. a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica e uma droga ou analgésico, cada um dos quais compreende os dois ingredientes ativos de polmacoxibe e pregabalina e, mais particularmente, a uma droga ou analgésico para o tratamento de dor moderadamente severa, aguda, crônica ou neuropática atribuído à inflamação e vários fatores, um efeito dos mesmos e um uso dos mesmos.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO POLMACOXIBE E PREGABALINA PARA TRATAMENTO DE DOR FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
1. Campo da Invenção
[0001] A presente invenção se refere a uma composição compreendendo polmacoxibe e pregabalina e, mais particularmente, a uma composição farmacêutica para o tratamento de dor compreendendo polmacoxibe usado como um agente anti-inflamatório não esteroidal e pregabalina usada para tratar anticonvulsivantes de amplo espectro e dor neuropática que mostra excelente estabilidade e excelente efeito em baixo teor.
2. Descrição da Técnica Relacionada
[0002] A dor é definida como uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a um dano real ou potencial ao tecido, ou descrita em termos de tal dano. Também pode se referir à sensação de dor e deficiência sensorial ocasionada pela estimulação da área em contato com o córtex cerebral e regiões sistêmicas marginais através de uma neuropatia constituída por nociceptores e fibras nervosas. Pode-se considerar uma resposta de alerta que transmite uma anormalidade dentro ou fora do corpo como um meio de defesa para proteger o corpo. Uma vez que a dor em si não é uma doença, a eliminação da dor não cura a doença que a causa.
[0003] A dor é amplamente dividida em dor perceptual, ocasionada por dano ou inflamação dos tecidos somáticos ou viscerais, e dor neuropática, que ocorre após lesão do nervo. A dor perceptual pode incluir dor de pele, dor visceral, dor somática, neuralgia perceptual, dor referida de raiz nervosa, dor referida somática e semelhantes, e a dor neuropática pode incluir dor devido à disfunção do sistema nervoso periférico ou central. Se a dor persistir por muito tempo ou se a irritação for muito severa, pode interferir na vida diária e ocasionar ansiedade e medo.
Por causa disso, as pessoas com dor crônica costumam ter depressão, de modo que essas características devem ser consideradas no tratamento.
[0004] A pregabalina tem um nome de composto (ácido (S)-(+)- 3-(aminometil)-5-metil-hexanoico) e uma estrutura da seguinte fórmula 1. [Fórmula 1]
[0005] A pregabalina se liga à subunidade alfa-2-delta (α2δ) do canal de cálcio, reduzindo assim o influxo de íons de cálcio nas extremidades das células nervosas e reduzindo a secreção de vários neurotransmissores excitatórios, incluindo glutamato e noradrenalina, restaurando assim a função das células nervosas para níveis normais.
[0006] A pregabalina é um neurotransmissor endógeno envolvido na regulação da atividade neuronal do cérebro e é um análogo do ácido γ-amino butírico (GABA) envolvido no processamento do nervo.
[0007] Verificou-se que a pregabalina ativa o L-glutamato descarboxilase (GAD) e tem um efeito protetor dependente da dose contra convulsões e é um composto ativo do sistema nervoso central (SNC).
[0008] A pregabalina também pode ser útil na terapia anticonvulsivante devido à ativação de GAD, uma vez que é um aminoácido neurotransmissor do ácido gama-aminobutírico que é um dos principais neurotransmissores inibitórios do cérebro liberado para 30% das sinapses cerebrais e ocasiona um potencial pós-sináptico inibitório.
[0009] Essas drogas de pregabalina podem ser usadas para tratar epilepsia, dor neuropatológica, distúrbios de ansiedade generalizada, fibromialgia e semelhantes.
[0010] As causas da dor neuropática são neuropatia múltipla diabética, neuralgia pós-herpética, tumores, quimioterapia, neuralgia trigeminal, abuso de álcool, deficiência de vitamina B, alucinações, infecção por Borrelia, síndrome da dor regional complexa, síndrome do túnel do carpo, dor lombar e síndrome da imunodeficiência adquirida.
[0011] A droga pregabalina é um pó cristalino branco ou amarelo claro que é solúvel em água. A droga exibe rápida e alta absorção no corpo, atingindo concentração máxima no sangue em 1,3 horas e mostrando biodisponibilidade de cerca de 90%. Além disso, é excretada na urina principalmente através dos rins e tem uma meia-vida de cerca de 5 a 6,5 horas. A pregabalina é absorvida por meio de sistema de transporte do L-aminoácido e tem absorção não uniforme no trato gastrointestinal. A pregabalina é absorvida principalmente na parte superior do intestino delgado, onde o transportador do L-aminoácido está concentrado, deste modo tem um tempo médio de absorção de 6 horas. Por esse motivo, muitas empresas farmacêuticas estão atualmente desenvolvendo formulações de comprimidos, tais como comprimidos de liberação sustentada de pregabalina, comprimidos gastrorretentivos etc., em vez de formulações de cápsulas com baixa produtividade.
[0012] O polmacoxibe, que está atualmente disponível comercialmente sob o nome de cápsula de Acelex, tem uma estrutura representada pela seguinte fórmula 2. [Fórmula 2]
[0013] O polmacoxibe, um ingrediente eficaz usado na composição farmacêutica da presente invenção, tem um nome de composto de 5-(4-(aminossulfonil)-fenil)-2,2-dimetil-4-(3-fluorofenil)-3(2H)- furanona. É um inibidor seletivo de COX-2 e tem toxicidade gastrointestinal reduzida comparado com os NSAIDs convencionais. É conhecido por ser eficaz na doença inflamatória, doença relacionada à inflamação, dor, câncer sólido, doença relacionada à angiogênese, doença de Alzheimer, crise convulsiva e convulsão, acidente vascular cerebral ou epilepsia (Patente Coreana Nº 10-0495389).
[0014] A COX (ciclo-oxigenase) é responsável pela produção de prostaglandina. Foram identificadas duas isoformas, a COX-1 e a COX-2. Foi demonstrado que a COX-2 é induzida por estímulos pró-inflamatórios e é uma isoforma de uma enzima que se supõe desempenhar um papel importante na síntese de reguladores prostanoides associados à dor, inflamação e febre.
[0015] A presente invenção pretende aplicar uma combinação de polmacoxibe, que é um inibidor de COX-2, e pregabalina tendo estes efeitos ao tratamento de dor aguda e crônica.
[0016] A presente invenção é focada em uma composição farmacêutica na qual a combinação de polmacoxibe e pregabalina pode atingir efeitos adicionais na dor severa a moderada, em particular dor associada à inflamação e demonstrar a combinação.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0017] Os inventores têm como objetivo formular dois ingredientes ativos diferentes em uma forma de dosagem única, a fim de aumentar adicionalmente os efeitos sinérgicos sobre a dor e a conveniência de dosagem em relação aos produtos existentes de uma combinação de polmacoxibe e pregabalina.
[0018] A presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo polmacoxibe e pregabalina para o tratamento de dor.
[0019] De acordo com uma modalidade, a composição pode ser usada para o tratamento de dor aguda ou crônica ocasionada por inflamação ou neuropatia. Especificamente, a indicação da composição pode compreender dor neurogênica incluindo neuropatia diabética, dor ocasionada por transtorno de ansiedade generalizada, fibromialgia, hiperalgesia, alodínia, dor oncológica, osteoartrite, artrite reumatoide, espondilite, ombro congelado, lombociatalgia ou ciática.
[0020] De acordo com uma modalidade, a razão de polmacoxibe para pregabalina pode ser uma razão em peso de 1:1 a 1:600.
[0021] Além disso, a razão de polmacoxibe para pregabalina pode ser uma razão em peso de 1:1 a 300:1, ou uma razão em peso de 2:1 a 2:300.
[0022] De acordo com uma modalidade, a composição pode compreender de 0,1% a 10% em peso de polmacoxibe e de 10% a 50% em peso de pregabalina com base no peso total da composição.
[0023] De acordo com uma modalidade, a composição pode compreender adicionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável. Especificamente, o excipiente pode compreender um ou mais selecionados dentre o grupo que consiste em etilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, óxido de polietileno, carbômero, alginato de sódio, manitol, croscarmelose de sódio, hidrogenocarbonato de sódio e estearato de magnésio.
[0024] De acordo com uma modalidade, a composição pode ser provida na forma de comprimido, cápsula ou suspensão. Especificamente, o comprimido, cápsula ou suspensão pode ser um comprimido, cápsula ou suspensão com polmacoxibe e pregabalina misturados e o comprimido pode incluir um comprimido de camada dupla, um comprimido de múltiplas camadas ou um único comprimido.
[0025] Além disso, a composição pode ser formada no formato de um comprimido de camada dupla tendo uma estrutura de duas camadas ou um comprimido de múltiplas camadas tendo uma estrutura de múltiplas camadas na qual o polmacoxibe, pregabalina ou uma mistura dos mesmos é separada em uma camada individual.
[0026] De acordo com uma modalidade, a composição pode ser formada no formato de uma camada dupla dividida em uma camada de liberação sustentada e uma camada de liberação imediata. Especificamente, a camada de liberação sustentada pode conter pregabalina e a camada de liberação imediata pode conter polmacoxibe.
[0027] De acordo com uma modalidade, a composição pode compreender adicionalmente uma base de revestimento farmaceuticamente aceitável.
[0028] Além disso, a composição pode compreender adicionalmente um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0029] Outras modalidades específicas da presente invenção estão incluídas na seguinte descrição detalhada.
EFEITO DA INVENÇÃO
[0030] De acordo com a composição farmacêutica para o tratamento da dor compreendendo polmacoxibe e pregabalina da presente invenção, a composição tem um padrão de liberação de droga semelhante a cada uma das cápsulas de Lyrica, que são formulações orais comercialmente disponíveis compreendendo pregabalina, e comprimidos acelex. Especificamente, ao formular polmacoxibe e pregabalina em uma forma de dosagem única, o efeito de cada droga pode ser exercido de forma sustentável e complementar, mesmo tomando uma ou duas vezes ao dia, minimizando a interação de cada interação de droga na forma de dosagem.
[0031] A composição, de acordo com a presente invenção, tem estabilidade contra fatores físicos externos e uniformidade melhorada devido à excelente fluidez das partículas e, deste modo, pode ter fácil manuseio e produtividade melhorada.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0032] A Figura 1 é um gráfico que mostra o padrão de dissolução comparativo de polmacoxibe do Exemplo Experimental 1.
[0033] A Figura 2 é um gráfico que mostra o padrão de dissolução comparativo de pregabalina do Exemplo Experimental 1.
[0034] A Figura 3 é um gráfico que mostra o padrão de dissolução comparativo de polmacoxibe do Exemplo Experimental 2.
[0035] A Figura 4 é um gráfico que mostra o padrão de dissolução comparativo de pregabalina do Exemplo Experimental 2.
[0036] A Figura 5 é um gráfico que mostra o padrão de dissolução comparativo de polmacoxibe do Exemplo Experimental 3.
[0037] A Figura 6 é um gráfico que mostra o padrão de dissolução comparativo de polmacoxibe do Exemplo Experimental 4.
[0038] A Figura 7 e 8 são gráficos que mostram o padrão de dissolução comparativo do Exemplo Experimental 5.
[0039] A Figura 9 e 10 são gráficos que mostram o padrão de dissolução comparativo do Exemplo Experimental 6.
[0040] A Figura 11 é um gráfico que mostra o padrão de dissolução comparativo do Exemplo Experimental 7.
[0041] A Figura 12 é um gráfico que mostra o padrão de dissolução comparativo do Exemplo Experimental 8.
[0042] A Figura 13 é um gráfico que mostra o padrão de dissolução comparativo do Exemplo Experimental 9.
[0043] A Figura 14 é um gráfico que mostra o padrão de dissolução comparativo do Exemplo Experimental 10.
[0044] A Figura 15 é um gráfico que mostra o padrão de dissolução comparativo do Exemplo Experimental 11.
[0045] A Figura 16 é um gráfico que mostra o padrão de dissolução comparativo de pregabalina dos Exemplos Experimentais 11 e
12.
[0046] A Figura 17 é um gráfico que mostra o padrão de dissolução comparativo de polmacoxibe do Exemplo Experimental 12.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0047] Uma vez que várias modificações e variações podem ser feitas na presente invenção, modalidades particulares são ilustradas nos desenhos e serão descritas em detalhes na descrição detalhada. Contudo, deve-se entender que a invenção não se destina a ser limitada às modalidades particulares, mas inclui todas as modificações, equivalentes e alternativas dentro do espírito e escopo da invenção. Na seguinte descrição da presente invenção, a descrição detalhada de funções conhecidas será omitida se for determinado que pode obscurecer a essência da presente invenção.
[0048] Doravante, a composição farmacêutica de acordo com a modalidade da presente invenção será descrita em mais detalhes.
[0049] O termo “composição farmacêutica”, do modo como utilizado neste documento, pode ser descrito de maneira intercambiável com “composição farmacológica” e “composição farmaceuticamente aceitável” e refere-se a qualquer composição que pode ser relativamente não tóxica para um indivíduo a ser administrado e tem ação eficaz inofensiva. Além disso, pode se referir a qualquer formulação de composto orgânico ou inorgânico em que os efeitos colaterais resultantes a partir da composição não prejudicam a eficácia da droga e que não ocasionam irritação séria a um indivíduo a ser administrado pelo composto e não prejudica as atividades biológicas e propriedades do composto.
[0050] Conforme utilizado neste documento, o termo ‘indivíduo a ser administrado’ pode ser usado de maneira intercambiável com ‘indivíduo a ser administrado’ e ‘organismo a ser administrado’ e pode referir-se a quaisquer animais, incluindo humanos, nos quais a dor aguda ou crônica é ocasionada ou pode ser ocasionada.
[0051] A presente invenção provê uma composição farmacêutica para o tratamento de dor compreendendo polmacoxibe e pregabalina. A combinação de polmacoxibe e pregabalina pode exibir efeitos de redução da deformação dos ingredientes ativos para aumentar a estabilidade contra mudanças ao longo do tempo quando misturados com outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
[0052] De acordo com uma modalidade, a composição pode ser formulada na forma líquida ou sólida e pode ser provida em qualquer forma conveniente, de tal modo como na forma de comprimidos, péletes, grânulos, cápsulas, suspensões, emulsões ou pós, que é adequado para reconstituição com água ou outro meio líquido adequado.
[0053] Por exemplo, a composição pode ser formada na forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, suspensões e semelhantes. O comprimido pode incluir um comprimido de camada única, um comprimido de camada dupla ou um comprimido de múltiplas camadas e as pílulas podem incluir uma pílula de camada dupla, uma pílula de múltiplas camadas ou uma única pílula. Além disso, por exemplo, pode ser formado em uma formulação de cápsula preenchida com partículas, grânulos, péletes.
[0054] Especificamente, por exemplo, a pregabalina pode ser produzida na forma de uma formulação de cápsula com pouca influência de fatores físicos externos durante o processo de fabricação em vista das características da matéria-prima. Além disso, pode ser fabricada em uma forma de comprimido que minimiza a geração de substâncias relacionadas ao ser fabricada com uma pressão de compressão que pode melhorar a instabilidade. Além disso, uma permanência prolongada no estômago pode atuar efetivamente na absorção da droga em termos da natureza do mecanismo de absorção do componente de pregabalina no corpo, de modo que pode ser preparada como uma formulação de comprimido gastrorretentiva.
[0055] Além disso, de acordo com uma modalidade, a composição pode ser formada no formato de um comprimido de camada dupla tendo uma estrutura de duas camadas ou um comprimido de múltiplas camadas tendo uma estrutura de múltiplas camadas na qual o polmacoxibe, pregabalina ou uma mistura dos mesmos é separada em uma camada individual. Por exemplo, pode ser formada por uma camada dupla ou múltiplas camadas consistindo em uma camada de liberação sustentada e uma camada de liberação imediata, a camada sustentada pode conter pregabalina e a camada de liberação imediata pode conter polmacoxibe. De acordo com uma modalidade específica, a camada de liberação imediata é formada com grânulos da mistura de polmacoxibe e pregabalina e a camada de liberação sustentada é formada com grânulos de pregabalina e então eles podem ser formulados por uma máquina de fazer comprimidos. Além disso, por exemplo, uma camada contendo polmacoxibe pode ser formada na camada de liberação imediata e uma camada de pregabalina pode ser formada na camada de liberação sustentada e, então, elas podem ser formuladas por uma máquina de fazer comprimidos.
[0056] O método de fabricação da estrutura de duas camadas pode compreender, mas não está limitado a, formar uma camada inferior com grânulos de pregabalina e uma mistura dos mesmos e comprimir e, então, formar uma camada superior com grânulos de polmacoxibe e uma mistura dos mesmos e comprimi-las usando uma máquina de fazer comprimidos.
[0057] De acordo com uma modalidade, pode ser preparado em uma formulação de comprimido de núcleo contendo um núcleo interno da camada de pregablina e um núcleo externo da camada de polmacoxibe ou uma formulação de comprimido de núcleo contendo um núcleo interno da camada de polmacoxibe e um núcleo externo da camada de pregabalina. Alternativamente, pode ser formado em um microrrevestimento de liberação dupla (DRM) contendo uma camada de revestimento externa de camada de pregabalina sobre uma camada interna de camada de polmacoxibe.
[0058] De acordo com uma modalidade, a razão de polmacoxibe para pregabalina pode ser uma razão em peso de, por exemplo, de 1 a 300:1 a 600, por exemplo de 1:1 a 1:300, por exemplo de 2:1 a 2:300.
[0059] Além disso, a composição pode compreender de 0,1% a 10% em peso de polmacoxibe e de 10% a 50% em peso de pregabalina, por exemplo de 0,3% a 1,0% em peso de polmacoxibe e de 10% a 30% em peso de pregabalina com base no peso total da composição. Além disso, polmacoxibe pode estar presente em uma quantidade de 1 a 5 mg, por exemplo, de 1 a 2 mg, e pregabalina pode estar presente em uma quantidade de 75 a 300 mg, por exemplo de 75 a 150 mg na composição.
[0060] De acordo com uma modalidade, a composição pode compreender adicionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, o excipiente pode compreender um ou mais selecionados dentre o grupo que consiste em etilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, óxido de polietileno, carbômero, alginato de sódio, manitol, croscarmelose de sódio, hidrogenocarbonato de sódio e estearato de magnésio. Entre eles, por exemplo, pode compreender um ou mais selecionados dentre o grupo que consiste em hidroxipropilmetilcelulose, D-manitol, hidroxipropilcelulose, croscarmelose de sódio, hidrogenocarbonato de sódio e estearato de magnésio.
[0061] Especificamente, a fim de melhorar a uniformidade de mistura e as propriedades de formação de comprimidos do ingrediente ativo de polmacoxibe na composição em um estado de mistura, o Manitol 200SD, que é um polímero insolúvel em água tendo partículas uniformes, pode ser usado, mas não está limitado ao mesmo.
[0062] Além disso, especificamente, quando a composição é, por exemplo, uma formulação de camada dupla compreendendo uma camada de liberação sustentada e uma camada de liberação imediata, pode compreender um ou mais selecionados dentre o grupo que consiste em hidroxipropilmetilcelulose, óxido de polietileno (PEO), carbômero, alginato de sódio, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e carboximetilcelulose de sódio como um excipiente de matriz de liberação sustentada, por exemplo hidroxipropilmetilcelulose. Além disso, é possível aumentar a propriedade de flutuação induzindo a geração de gás sobre a superfície do comprimido a fim de permitir que a droga flutue no estômago por um determinado período de tempo e permaneça no estômago por um longo tempo. Neste momento, um excipiente contendo hidrogenocarbonato de sódio pode ser usado.
[0063] De acordo com uma modalidade, em consideração aos fatores que afetam o exercício gastrointestinal e outra liberação de droga de liberação sustentada, o agente de liberação sustentada adicionado com o excipiente pode estar presente em uma quantidade de 10% a 70%, por exemplo, de 30% a 50% do peso total da camada de liberação sustentada. Além disso, quando o hidrogenocarbonato de sódio, que aumenta a propriedade de flutuação do comprimido, é adicionado em uma quantidade maior do que a quantidade apropriada, isso pode aumentar a desintegração do comprimido e interferir na liberação da droga. Por exemplo, pode estar presente em uma quantidade de 1% a 15% com base no peso total da composição, por exemplo, de 8% a 12%.
[0064] De acordo com uma modalidade, a composição pode compreender adicionalmente uma base de revestimento para assegurar a estabilidade a longo prazo de polmacoxibe que é sensível à luz e pregabalina que é afetada na estabilidade por fatores externos, tais como umidade e temperatura. Como base de revestimento, por exemplo, pode ser usada uma base de revestimento solúvel em água e também pode ser usada uma base de revestimento comumente usada. Especificamente, por exemplo, inclui uma base de revestimento incluindo derivados de álcool polivinílico, derivados de ácido metacrílico e derivados de ácido poliacrílico, por exemplo, um ou dois ou mais selecionados dentre o grupo que consiste em Opadry®, Kollicoat® e hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), para exemplo, Opadry® contendo álcool polivinílico tendo um efeito de bloqueio de umidade e luz relativamente excelente.
[0065] De acordo com uma modalidade, a composição pode compreender adicionalmente um carreador farmaceuticamente aceitável. Como um carreador, é possível usar aqueles comumente usados na formulação, por exemplo, inclui, mas não está limitado a, lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, borracha de acácia, fosfato de cálcio, alginato, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, metilcelulose, metil hidroxil benzoato, propil hidroxil benzoato, talco, estearato de magnésio e óleo mineral.
[0066] De acordo com uma modalidade, além dos componentes acima, as substâncias farmaceuticamente aceitáveis comumente usadas, tais como enchimentos, extensores, ligantes, desintegrantes, solubilizantes, anti-sépticos, tampões, deslizantes, absorventes, agentes de revestimento, corantes, aditivos solúveis em água, lubrificantes, agentes umectantes, adoçantes, agentes aromatizantes, emulsificantes, agentes de suspensão e conservantes, podem ser incluídas como aditivos adicionais. Tais aditivos podem ser incluídos dentro de uma faixa de conteúdo que minimiza a influência sobre o ingrediente eficaz da composição, de acordo com a presente invenção, por exemplo, em uma quantidade de 5% a 90% em peso, por exemplo de 40% a 90% em peso com base no peso total da composição.
[0067] De acordo com uma modalidade, a composição pode atuar sobre a dor, por exemplo, dor aguda ou crônica ocasionada por inflamação ou neuropatia. Especificamente, a composição pode exibir uma ação eficaz como um agente analgésico para tratar dor neurogênica incluindo neuropatia diabética, dor ocasionada por transtorno de ansiedade generalizada, fibromialgia, hiperalgesia, alodínia, dor oncológica, osteoartrite, artrite reumatoide, espondilartrite anquilosante, ombro congelado, lombociatalgia ou ciática. Por exemplo, a presente invenção pode ser utilizada para o tratamento de dor severa a moderada associada a componentes inflamatórios, tais como artrite reumatoide, espondilartrite anquilosante, ciática e ombro congelado.
[0068] A composição farmacológica ou farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser preparada em qualquer forma adequada para aplicação a humanos, incluindo bebês, crianças e animais adultos, por procedimentos padrão conhecidos por aqueles versados na técnica.
[0069] Doravante, as modalidades da presente invenção serão descritas em detalhes de modo que aqueles versados na técnica possam facilmente realizar a presente invenção. A presente invenção pode, contudo, ser configurada de muitas formas diferentes e não deve ser interpretada como sendo limitada às modalidades exemplares estabelecidas neste documento. Exemplo 1
[0070] Os excipientes sem interação entre a droga e excipientes foram selecionados através de estudos de compatibilidade com o componente principal da pregabalina sem estabilidade para minimizar seus tipos. O polmacoxibe e a pregabalina como ingredientes e excipientes principais, conforme mostrado na Tabela 1, foram combinados em granulação úmida, secos, formulados e misturados e, então, preenchidos na cápsula. A rede de malha tem malha 30.
[0071] [Tabela1] Complexo de polmacoxibe-pregabalina (Exemplo 1) por Processo de Conteúdo Objetivo Material comprimido fabricação (%) (mg) Ingrediente 1 Polmacoxibe 1 0,5 principal Ingrediente 2 Pregabalina 75 34,1 principal Granulação 3 Excipiente D-manitol (200SD) 114 51,8 Hidroxipropilcelulose 4 Ligante 6 2,7 (L) 5 Solvente Etanol 60 - Croscarmelose 6 Desintegrante 20 9,1 Pós-mistura sódica 7 Lubrificante Estearato de 4 1,8 magnésio Quantidade total de mistura 220 100 Peso da base da 8 Enchimento Enchimento 75 cápsula Quantidade total de cápsula 295 Exemplo Experimental 1
[0072] De acordo com Teste 2 (método Paddle, dispositivo 2) do teste de dissolução da Farmacopeia Coreana, o teste de dissolução comparativo in vitro foi conduzido sobre a formulação do Exemplo 1. Como um controle, foi utilizado um produto comercialmente disponível. Especificamente, um teste de dissolução comparativo foi conduzido para polmacoxibe usando cápsula de Acelex de CrystalGenomics como um controle e um teste de dissolução comparativo foi conduzido para pregabalina usando cápsula de Lylica como um controle.
[0073] Como o meio de teste de dissolução para o componente polmacoxibe, foi usado o 1º fluido com pH 1,2 do método de teste de desintegração da 11ª edição da Farmacopeia coreana, que tem a maior diferença de dissolução entre o Exemplo 1 e o controle, a temperatura de teste foi 37 ± 0,5 °C e a velocidade de rotação foi de 50 rpm, e os resultados são mostrados na Tabela 2 e Figura 1.
[0074] Além disso, como o meio de teste de dissolução para o componente pregabalina, 0,06 N HCL, foi usado um meio de dissolução para o método padrão e de teste, uma vez que mostra padrões semelhantes em todos os 4 meios de dissolução, 1º fluido com pH 1,2 do método de teste de desintegração da 11ª edição da Farmacopeia coreana, solução tampão 0,05 mol/L de ácido acético/acetato de sódio com pH 4,0 da 17ª edição da Farmacopéia japonesa, 2ª fluido com pH 6,8 do método de teste de desintegração da 11ª edição da Farmacopéia Coreana e água. Os resultados são mostrados na Tabela 3 e na Figura 2.
[0075] A taxa de dissolução foi expressa como um valor médio e a unidade foi %. [Tabela 2]
Tempo 0 5 10 15 30 45 60 (min) Exemplo 1 Média 0 67,0 85,7 87,9 90,2 92,5 94,0 Controle Média 0 (comprimido de 37,2 56,8 72,4 84,3 88,5 91,7 Acelex) [Tabela 3] Tempo 0 5 10 15 30 45 60 (min) Exemplo 1 Média 0 60,2 96,8 99,3 100,3 100,8 101,2 Controle Média 0 61,7 96,0 98,9 100,6 100,2 100,7 (comprimido de Lyrica)
[0076] Conforme mostrado na tabela e nos desenhos, foi observada uma diferença na taxa de dissolução inicial entre a composição do Exemplo 1 e o controle. Exemplo 2
[0077] A composição foi preenchida na cápsula da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto que o desintegrante foi alterado conforme mostrado na Tabela 4. [Tabela 4] Complexo de polmacoxibe-pregabalina (Exemplo 2) por Processo de Conteúdo Objetivo Material comprimido fabricação (%) (mg) Ingrediente 1 Polmacoxibe 1 0,5 principal Ingrediente 2 Pregabalina 75 34,1 principal Granulação 3 Excipiente D-manitol (200SD) 114 51,8 Hidroxipropilcelulose 4 Ligante 6 2,7 (L) 5 Solvente Etanol 60 - Croscarmelose 6 Desintegrante 10 9,1 sódica Pós-mistura Estearato de 7 Lubrificante 4 1,8 magnésio Quantidade total de mistura 220 100 Peso da base da 8 Enchimento Enchimento 75 cápsula Quantidade total de cápsula 295 Exemplo Experimental 2
[0078] O teste de dissolução comparativo foi conduzido sobre a formulação do Exemplo 2 na mesma maneira que no Exemplo Experimental
1.
[0079] A solução de teste para polmacoxibe era pH 1,2 e os resultados são mostrados na Tabela 5 e Figura 3. A solução de teste para pregabalina foi 0,06 N HCL e os resultados são mostrados na Tabela 6 e Figura 4. [Tabela 5] Tempo 0 5 10 15 30 (min) Exemplo 2 Média 0 64,9 94,5 98,0 101,5 Controle (comprimido Média 0 41,4 64,9 77,5 92,7 de Acelex) [Tabela 6] Tempo 0 5 10 15 30 45 60 (min) Exemplo 2 Média 0 34,9 85,4 91,1 94,8 95,2 95,4 Controle Média 0 72,7 96,7 98,3 98,6 99,3 99,6 (comprimido de Lyrica)
[0080] Conforme mostrado na tabela e nos desenhos, a diferença de dissolução entre pregabalina e o controle foi aumentada pelo desintegrante. Exemplo 3
[0081] A composição da Tabela 7 foi preenchida na cápsula da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto que foi tratada com uma rede de malha de 16 ou malhas de 20. [Tabela 7] Complexo de polmacoxibe-pregabalina (Exemplo 3) por Processo de Conteúdo Objetivo Material comprimido fabricação (%) (mg) Ingrediente 1 Polmacoxibe 1 0,5 principal Ingrediente 2 Granulação Pregabalina 75 34,1 principal 3 Excipiente D-manitol (200SD) 114 51,8 4 Ligante Hidroxipropilcelulose 6 2,7
(L) 5 Solvente Etanol 60 - Croscarmelose 6 Desintegrante 20 9,1 sódica Pós-mistura Estearato de 7 Lubrificante 4 1,8 magnésio Quantidade total de mistura 220 100 Peso da base da 8 Enchimento Enchimento 75 cápsula Quantidade total de cápsula 295 Exemplo Experimental 3
[0082] A fim de confirmar a alteração na taxa de dissolução de acordo com o tamanho da malha e a presença de desintegrante durante o processo de fabricação, um teste de dissolução comparativo foi realizado sobre o polmacoxibe do Exemplo 3 na mesma maneira que no Exemplo Experimental 1. A solução de teste era pH 1,2 e o controle era cápsula de Acelex, e os resultados são mostrados na Tabela 8 e na Figura 5. [Tabela 8] pH 1,2 Tempo 0 5 10 15 30 45 60 (min) Exemplo 3 Malha 16 Média 0 35,4 81,1 86,9 89,2 90,9 91,6 Controle Desintegrante Média 0 42,2 62,2 73,0 86,3 90,4 96,3
X Exemplo 3 Malha 16 Média 0 55,4 86,6 89,9 91,1 92,1 93,1 Controle Desintegrante Média 0 42,2 62,2 73,0 86,3 90,4 96,3 20 mg Exemplo 3 Malha 20 Média 0 27,0 79,9 88,6 91,0 92,4 93,1 Controle Desintegrante Média 0 42,2 62,2 73,0 86,3 90,4 96,3
X Exemplo 3 Malha 20 Média 0 34,6 77,5 84,6 88,3 90,0 90,3 Controle Desintegrante Média 0 42,2 62,2 73,0 86,3 90,4 96,3 10 mg Exemplo 4
[0083] A composição da Tabela 9 foi preparada na mesma maneira que no Exemplo 3, exceto que foi preparada na forma de comprimido. Na preparação de comprimidos, a pressão ideal de compressão foi selecionada tendo em consideração a instabilidade da pregabalina. [Tabela 9]
Complexo de polmacoxibe-pregabalina (Exemplo 4) por Processo de Conteúdo Objetivo Material comprimido fabricação (%) (mg) Ingrediente 1 Polmacoxibe 1 0,5 principal Ingrediente 2 Pregabalina 75 34,1 principal Granulação 3 Excipiente D-manitol (200SD) 114 51,8 Hidroxipropilcelulose 4 Ligante 6 2,7 (L) 5 Solvente Etanol 60 - Croscarmelose 6 Desintegrante 20 9,1 sódica Pós-mistura Estearato de 7 Lubrificante 4 1,8 magnésio Quantidade total de mistura 220 100 Exemplo Experimental 4
[0084] Os comprimidos com dureza diferente foram formulados usando a composição do Exemplo 4 e, então, um teste de dissolução comparativo foi conduzido para o componente polmacoxibe na mesma maneira que no Exemplo Experimental 1.
[0085] Como o meio de teste de dissolução, foi utilizado o 1º fluido com pH 1,2 do método de teste de desintegração da 11ª edição da Farmacopeia coreana ou solução tampão de ácido acético/acetato de sódio 0,05 mol/L com pH 4,0 da 17ª edição da Farmacopéia japonesa e o controle foi a cápsula de Acelex. Os resultados são mostrados na Tabela 10 e na Figura 6. [Tabela 10] Tempo 0 5 10 15 30 45 60 (min) Exemplo 4 Dureza 3kp Média 0 89,4 94,6 95,4 96,2 96 96,6 Controle pH 1,2 Média 0 45 63,2 73,2 88 93 95,3 Exemplo 4 Dureza 4kp Média 0 88,6 90,2 90,8 91,9 92,3 92,4 Controle pH 1,2 Média 0 45 63,2 73,2 88 93 95,3 Exemplo 4 Dureza 3kp Média 0 90,1 97,2 98,2 99,1 99,5 99,9 Controle pH 4,0 Média 0 49,8 69,9 79,9 92,8 96,4 97,3 Exemplo 4 Dureza 4kp Média 0 87,7 91,6 92,8 93,8 94,5 94,9 Controle pH 4,0 Média 0 49,8 69,9 79,9 92,8 96,4 97,3 Exemplo Experimental 5
[0086] Os comprimidos com diferentes durezas foram formulados usando a composição do Exemplo 4 e, então, um teste de dissolução comparativo foi conduzido para o componente pregabalina usando 1º fluido com pH 1,2 do método de teste de desintegração da 11ª edição da Farmacopeia coreana , 0,05 mol/L de ácido acético/sódio solução tampão de acetato com pH 4,0 da 17ª edição da Farmacopeia japonesa, 2º fluido com pH 6,8 do método de teste de desintegração da 11ª edição da Farmacopeia coreana ou água da mesma maneira que no Exemplo Experimental 1. O controle foi a cápsula de Lyrica. Os resultados são mostrados na Tabela 11, Tabela 12, Figura 7 e Figura 8. [Tabela 11] Tempo 0 5 10 15 30 45 60 (min) Exemplo 4 Dureza 3kp Média 0 96,2 97,1 97,5 97,8 98,1 98,5 Controle pH 1,2 Média 0 70,0 97,6 99,6 102,2 103,6 104,4 Exemplo 4 Dureza 4kp Média 0 97,0 98,0 97,7 98,2 98,4 98,5 Controle pH 1,2 Média 0 70,0 97,6 99,6 102,2 103,6 104,4 Exemplo 4 Dureza 3kp Média 0 92,2 98,0 100,5 100,1 99,6 100,5 Controle pH 4,0 Média 0 52,7 96,8 99,6 99,5 98,5 100,8 Exemplo 4 Dureza 4kp Média 0 98,7 99,0 98,0 99,2 98,8 98,8 Controle pH 4,0 Média 0 52,7 96,8 99,6 99,5 98,5 100,8 [Tabela 12] Tempo 0 5 10 15 30 45 60 (min) Exemplo 4 Dureza 3kp Média 0 93,7 98,8 99,1 99,4 99,9 99,6 Controle pH 6,8 Média 0 32,8 96,5 99,9 100,5 101,3 101,1 Exemplo 4 Dureza 4kp Média 0 97,6 97,1 97,8 97,7 98,0 98,2 Controle pH 6,8 Média 0 32,8 96,5 99,9 100,5 101,3 101,1 Exemplo 4 Dureza 3kp Média 0 89,9 97,1 97,8 97,8 98,5 98,3 Controle Água Média 0 42,2 98,6 101,7 101,8 101,5 101,4 Exemplo 4 Dureza 4kp Média 0 100,2 100,4 101,0 100,7 101,3 101,5 Controle Água Média 0 42,2 98,6 101,7 101,8 101,5 101,4 Exemplo 5
[0087] Os comprimidos foram preparados da mesma maneira que no Exemplo 4, exceto que a composição da Tabela 13 foi usada a fim de melhorar as propriedades de compressão em uma instalação de produção ao aumentar a unidade de fabricação da formulação de acordo com o Exemplo 4. O capeamento pode ocorrer na compressão de composições contendo pregabalina cristalina. Portanto, a fim de melhorá-lo, foi adicionada celulose microcristalina tendo um tamanho de partícula fina, o teor de excipientes foi aumentado e a croscarmelose de sódio que havia sido adicionada na pós-mistura foi adicionada à granulação. [Tabela 13] Complexo de polmacoxibe-pregabalina (Exemplo 5) por Processo de Conteúdo Objetivo Material comprimido fabricação (%) (mg) Ingrediente 1 Polmacoxibe 1 0,4 principal Ingrediente 2 Pregabalina 75 29,3 principal 3 Excipiente D-manitol (200SD) 66 25,8 Celulose 4 Granulação Excipiente 90 35,2 microcristalina 101 Hidroxipropilcelulose 5 Ligante 10 3,9 (L) 6 Solvente Etanol 80 - Croscarmelose 7 Desintegrante 10 3,9 sódica Estearato de 8 Pós-mistura Lubrificante 4 1,6 magnésio Quantidade total de mistura 256 100 Exemplo 6
[0088] Os comprimidos foram preparados da mesma maneira que no Exemplo 4, exceto que a composição da Tabela 14 foi usada para melhorar adicionalmente as propriedades de compressão em relação a formulação de acordo com o Exemplo 5. Especificamente, o conteúdo de excipientes foi aumentado e dióxido de silício foi adicionado. [Tabela 14] Complexo de polmacoxibe-pregabalina (Exemplo 6) por Processo de Conteúd Objetivo Material comprimido fabricação o (%) (mg) Ingrediente 1 Polmacoxibe 1 0,3 principal Ingrediente 2 Granulação Pregabalina 75 25,9 principal 3 Excipiente D-manitol (200SD) 66 22,8 4 Excipiente Celulose 120 41,4 microcristalina 101 Hidroxipropilcelulose 5 Ligante 10 3,4 (L) 6 Solvente Etanol 80 - Croscarmelose 7 Desintegrante 10 3,4 sódica 8 Excipiente Dióxido de silício 4 1,4 Estearato de 9 Pós-mistura Lubrificante 4 1,4 magnésio Quantidade total de mistura 290 100 Exemplo Experimental 6
[0089] Um teste de dissolução comparativo foi conduzido sobre a formulação do Exemplo 6 na mesma maneira que no Exemplo Experimental 1. Como o meio de teste de dissolução, foi utilizado o 1º fluido com pH 1,2 e água, o controle para polmacoxibe foi comprimido de Acelex e o controle para pregabalina foi cápsula de Lyrica.
[0090] Os resultados do teste de dissolução comparativo para o componente polmacoxibe são mostrados na Tabela 15 e Figura 9 e os resultados do teste de dissolução comparativo para o componente pregabalina são mostrados na Tabela 16 e Figura 10. [Tabela 15] Polmacoxibe Tempo 0 5 10 15 30 45 60 (min) Exemplo 6 Água Média 0 92,6 94,0 93,9 93,8 94,7 95,2 Controle Média 0 49,0 65,9 73,9 86,1 90,3 97,0 (comprimido de Acelex) [Tabela 16] Pregabalina Tempo 0 5 10 15 30 45 60 (min) Exemplo 6 pH Média 0 97,8 98,3 98,7 99,7 99,3 100,4 Controle 1,2 Média 0 78,4 94,0 98,8 99,6 99,4 98,8 (cápsula de Lyrica) Exemplo 7
[0091] Foi preparado um comprimido composto de dupla camada contendo uma camada de pregabalina exibindo liberação sustentada e uma camada de pregabalina-polmacoxibe exibindo liberação imediata. Na camada superior, que é a camada de liberação imediata, a quantidade do componente principal polmacoxibe e a 1/2 da quantidade de pregabalina foram adicionadas para exibir a liberação imediata, e na camada inferior que é a camada de liberação sustentada, o 1/2 da quantidade de pregabalina e agentes de liberação sustentada foram adicionados.
Como o agente de liberação sustentada, hidroxilpropilmetilcelulose, carbômero e PEO foram usados. [Tabela 17] Complexo de polmacoxibe-pregabalina (Exemplo 7) Processo por Camada de Objetivo Material comprimido superior fabricação (mg) Ingrediente 1 Polmacoxibe 2 principal Ingrediente 2 Pregabalina 75 Granulação principal 3 Excipiente D-manitol 113 4 Ligante Hidroxipropilcelulose (L) 6 5 Solvente Etanol 60 6 Desintegrante Croscarmelose sódica 20 Pós-mistura 7 Lubrificante Estearato de magnésio 4 Peso total da camada de liberação imediata 220 Processo por Camada de Objetivo Material comprimido Inferior fabricação (mg) Ingrediente 8 Pregabalina 75 principal Celulose microcristalina 9 Excipiente 60 102 Granulação Agente de Hidroxipropilmetilcelulose 10 liberação 300 2208 sustentada 11 Ligante Hidroxipropilcelulose (L) 30 12 Solvente Etanol 60 Agente de 13 liberação Carbômero 15 sustentada Agente de 14 Pós-mistura liberação PEO 100 sustentada Hidrogenocarbonato de 15 Excipiente 80 sódio 16 Lubrificante Estearato de magnésio 5 Peso total da camada de liberação sustentada 665 Peso total do comprimido 885
Exemplo 8
[0092] Os comprimidos compostos foram preparados da mesma maneira que no Exemplo 7, exceto que a composição da Tabela 18 foi usada. Como um agente de liberação sustentada, foram usados hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio e carboximetilcelulose de sódio. [Tabela 18] Complexo de polmacoxibe-pregabalina (Exemplo 8) por Camada Processo de Objetivo Material comprimido superior fabricação (mg) Ingrediente 1 Polmacoxibe 2 principal Ingrediente 2 Pregabalina 75 Granulação principal 3 Excipiente D-manitol 113 4 Ligante Hidroxipropilcelulose (L) 6 5 Solvente Etanol 60 6 Desintegrante Croscarmelose sódica 20 Pós-mistura 7 Lubrificante Estearato de magnésio 4 Peso total da camada de liberação imediata 220 por Camada Processo de Objetivo Material comprimido Inferior fabricação (mg) Ingrediente 8 Pregabalina 75 principal Agente de 9 liberação Alginato de sódio 150 sustentada Agente de Hidroxipropilmetilcelulose 10 Granulação liberação 270 2208 sustentada Agente de Carboximetilcelulose de 11 liberação 70 sódio sustentada 12 Ligante Hidroxipropilcelulose 30 13 SolventeEtanol 60 Hidrogenocarbonato de 14 Excipiente 80 Pós-mistura sódio 15 Lubrificante Estearato de magnésio 10 Peso total da camada de liberação sustentada 685 Peso total do comprimido 905 Exemplo Experimental 7
[0093] O teste de dissolução comparativo foi conduzido nas formulações dos Exemplos 7 e 8 da mesma maneira que no Exemplo Experimental 1 e os resultados são mostrados na Tabela 19 e na Figura 11. [Tabela 19] Tempo 0 30 60 120 240 360 480 960 1440 (min) Exemplo pH Média 0 59,0 62,1 66,4 73,0 78,5 83,9 100,3 107,4 7 1,2 Exemplo Média 0 59,0 61,3 65,2 72,4 77,7 82,5 98,0 104,0 8 Exemplo Experimental 8
[0094] O teste de dissolução comparativo foi conduzido nas formulações dos Exemplos 7 e 8 da mesma maneira que no Exemplo Experimental 1, aumentando a velocidade da pá de dissolução de 50 rpm a 100 rpm, a fim de medir a resistência à motilidade gastrointestinal. Os resultados são mostrados na Tabela 20 e na Figura 12. [Tabela 20] 100 rpm Tempo 0 30 60 120 240 360 480 960 1440 (min) Exemplo 7 pH Média 0 55,9 61,0 66,5 72,9 77,6 82,9 97,4 103,3 Exemplo 8 1,2 Média 0 52,0 63,2 68,5 74,3 75,6 82,6 93,4 101,2
[0095] Conforme demonstrado na tabela, a alteração da taxa de dissolução de acordo com a alteração da velocidade de rotação está na faixa a partir de 4% a 8%, de modo que se considera que a possibilidade de liberação rápida da droga devido à movimentação do trato gastrointestinal é baixa. Exemplo Experimental 9
[0096] Os comprimidos foram preparados apenas com a composição da camada de liberação sustentada das composições dos Exemplos 7 e 8, e o teste de dissolução foi conduzido da mesma maneira que no Exemplo Experimental 1. O resultado geral da dissolução da pregabalina do comprimido de bicamada mostrou a forma de liberação de liberação controlada (CR) em vez de liberação sustentada (SR), e um teste de dissolução foi conduzido para confirmar o padrão de dissolução da camada inferior que é a parte de liberação-sustentação. Os resultados são mostrados na Tabela 21 e na Figura 13. [Tabela 21] Camada Tempo 0 30 60 120 240 360 480 600 960 1440 Inferior (min) Exemplo 7 pH Média 0 11,5 14,9 22,5 34,6 45,8 55,4 64,5 85,2 102,8 Exemplo 8 1,2 Média 0 8,7 13,7 21,4 34,0 45,1 54,7 63,6 83,4 99,0 Exemplos 9 e 10
[0097] A pregabalina na composição do compósito de bicamada foi adicionada à camada de liberação sustentada sem distribuir nas camadas superior e inferior da camada de liberação imediata e camada de liberação sustentada para preparar comprimidos com a composição mostrada na Tabela 22. Uma vez que o alginato de sódio, um agente de liberação sustentada, pode alterar as propriedades da composição por absorção de umidade durante o teste de estabilidade, hidroxilpropilmetilcelulose, carbômero e PEO foram usados como um agente de liberação sustentada. [Tabela 22] Exemplo Exemplo Complexo de polmacoxibe-pregabalina 9 10 Processo Camada por comprimido de Objetivo Material superior (mg) fabricação Ingrediente 1 Polmacoxibe 2 2 principal 2 Granulação Excipiente D-manitol 188 188 3 Ligante Hidroxipropilcelulose 6 6 4 Solvente Etanol 60 60 5 Pós- Desintegrante Croscarmelose sódica - - 6 mistura Lubrificante Estearato de magnésio 4 4 Peso total da camada de liberação imediata 200 200 Processo Camada por comprimido de Objetivo Material Inferior (mg) fabricação Ingrediente 7 Pregabalina 150 150 principal Agente de Granulação Hidroxipropilmetilcelulose 8 liberação 300 300 2208 sustentada 9 Ligante Hidroxipropilcelulose 20 20
10 Solvente Etanol 300 300 Hidrogenocarbonato de 11 Excipiente 50 50 sódio Agente de 12 liberação PEO 30 - Pós- sustentada mistura Agente de 13 liberação Carbômero - 30 sustentada 14 Lubrificante Estearato de magnésio 5 5 Peso total da camada de liberação sustentada 555 555 Peso total do comprimido 755 755 Exemplo Experimental 10
[0098] Um teste de dissolução foi conduzido sobre os comprimidos de acordo com os Exemplos 9 e 10 na mesma maneira que no Exemplo Experimental 1. Os resultados são mostrados na Tabela 23 e na Figura 14. [Tabela 23] pH 1,2 Tempo 0 30 60 120 240 360 480 540 600 720 960 1440 (min) Exemplo Média 0 11,5 17,6 26,0 38,0 47,1 57,4 - 66,0 - 82,7 98,0 9 Exemplo Média 0 10,9 17,2 26,6 37,5 49,1 56,9 - 64,3 - 81,9 99,3 10 Exemplo 11
[0099] A composição ideal foi selecionada com base nos resultados do Exemplo Experimental 10. Os comprimidos foram preparados de acordo com a composição na Tabela 24 a fim de preparar uma composição para reduzir o tamanho do comprimido sem afetar a taxa de dissolução. Conforme mostrado na tabela, o peso do comprimido final foi reduzido reduzindo o conteúdo de excipientes contidos na camada de liberação sustentada enquanto simultaneamente reduzia a quantidade da camada de liberação imediata. Além disso, a fim de melhorar a instabilidade devido à pressão de compressão do componente principal da pregabalina, as formulações foram preparadas com diferentes durezas de comprimido. Especificamente, foram preparados comprimidos tendo dureza de 5 kp e 9 kp, respectivamente.
[Tabela 24] Exemplo Complexo de polmacoxibe-pregabalina 11 por Camada Processo de Objetivo Material comprimido superior fabricação (mg) Ingrediente 1 Polmacoxibe 2 principal 2 Granulação Excipiente D-manitol 100 3 Ligante Hidroxipropilcelulose 5 4 Solvente Etanol 50 5 Pós-mistura Lubrificante Estearato de magnésio 3 Peso total da camada de liberação imediata 110 por Camada Processo de Objetivo Material comprimido Inferior fabricação (mg) Ingrediente 6 Pregabalina 150 principal Agente de Hidroxipropilmetilcelulose 7 Granulação liberação 230 2208 sustentada 8 Ligante Hidroxipropilcelulose 20 9 Solvente Etanol 200 Hidrogenocarbonato de 10 Excipiente 35 sódio Agente de Pós-mistura 11 liberação PEO 25 sustentada 12 Lubrificante Estearato de magnésio 5 Peso total da camada de liberação sustentada 465 Peso total do comprimido 575 Exemplo Experimental 11
[00100] Uma vez que o componente principal da pregabalina tem instabilidade devido à pressão de compressão, um teste de dissolução foi conduzido sobre a formulação do Exemplo 11 com dureza diferente. Os resultados são mostrados na Tabela 25 e na Figura 15. [Tabela 25] Tempo pH 1,2 0 30 60 120 240 360 480 540 600 720 960 1440 (min) Exemplo 11 Média 0 9,1 15,9 25,7 40,2 51,2 61,4 - 70,5 - 90,2 106,4 (5kp) Exemplo Média 0 10,0 16,3 25,3 39,2 50,8 60,3 - 69,2 - 87,9 104,4 11
(9kp)
[00101] Conforme mostrado na tabela, como um resultado do teste de dissolução de comprimidos com diferentes durezas, pode ser confirmado que a taxa de dissolução de acordo com a pressão de compressão não é significativamente diferente. Além disso, com os resultados dos Exemplos Experimentais 10 e 11, pode ser confirmado que a redução do teor de excipientes a fim de reduzir o tamanho do comprimido não resulta em diferença significativa na taxa de dissolução. Exemplo 12
[00102] Os comprimidos foram preparados com a composição mostrada na Tabela 26 aumentando apropriadamente a massa da camada superior, a fim de melhorar o problema de desvio de massa e conteúdo não uniforme de comprimidos após a produção devido ao baixo teor da composição da camada superior contendo polmacoxibe quando a fabricação de comprimidos em uma instalação de produção em escala. [Tabela 26] Exemplo Complexo de polmacoxibe-pregabalina 12 por Camada Processo de Objetivo Material comprimido superior fabricação (mg) Ingrediente 1 Polmacoxibe 2 principal 2 Excipiente D-manitol 130 Granulação 3 Desintegrante Croscarmelose sódica 10 4 Ligante Hidroxipropilcelulose 5 5 Solvente Etanol 30 6 Pós-mistura Lubrificante Estearato de magnésio 3 Peso total da camada de liberação imediata 150 por Camada Processo de Objetivo Material comprimido Inferior fabricação (mg) Ingrediente 6 Pregabalina 150 principal Agente de Hidroxipropilmetilcelulose 7 Granulação liberação 200 2208 sustentada 8 Ligante Hidroxipropilcelulose 20 9 Solvente Etanol 140
Hidrogenocarbonato de 10 Excipiente 50 sódio Agente de Pós-mistura 11 liberação PEO 50 sustentada 12 Lubrificante Estearato de magnésio 5 Peso total da camada de liberação sustentada 475 Peso total do comprimido 625 Exemplo Experimental 12
[00103] Um teste de dissolução foi conduzido sobre os comprimidos de acordo com o Exemplo 11 e Exemplo 12 na mesma maneira que no Exemplo Experimental 11. Os resultados do teste de dissolução comparativo para o componente pregabalina são mostrados na Tabela 27 e Figura 16 e os resultados do teste de dissolução comparativo para o componente polmacoxibe são mostrados na Tabela 28 e Figura 17. [Tabela 27] pH 1,2 Tempo 0 30 60 120 240 360 480 540 600 720 960 1440 (min) Exemplo Média 0 11,6 16,5 24,7 38,1 49,3 58,8 - 67,0 - 87,1 101,4 12 (9kp) Exemplo Média 0 10,1 16,3 25,3 39,2 50,8 60,3 - 69,2 - 87,9 104,4 11 (9kp) [Tabela 28] pH 1,2 Tempo 0 5 10 15 30 45 60 (min) Exemplo 12 Média 0 45,0 63,2 73,2 88,0 93,0 95,3 Controle, Média 0 42,0 73,2 81,6 88,9 91,4 92,7 comprimido de Acelex
[00104] Conforme descrito acima, pode ser visto que a composição de acordo com a presente invenção tem um padrão de liberação de droga semelhante a uma formulação oral disponível comercialmente contendo pregabalina, cápsula de Lyrica e comprimido de Acelex. Verificou-se que, na formulação de polmacoxibe e pregabalina em uma forma de dosagem única, não há interação entre as duas drogas em uma forma de dosagem única e pode ser projetada para exercer o efeito de cada droga de maneira mútua, complementar e sustentável tomando uma ou duas vezes por dia. Além disso, uma vez que a pregabalina pode ocasionar problemas de estabilidade devido ao aumento de substâncias relacionadas por fatores físicos externos, tais como a pressão de compressão, foi aplicada uma pressão de compressão apropriada a fim de compensar isso. Foi confirmado que a forma de dosagem em comprimido pode ser superior à forma de dosagem em cápsula em termos de estabilidade na produção da formulação. Além disso, no caso da forma de dosagem em cápsula, foi confirmado que a uniformidade era relativamente excelente sem qualquer variação na massa durante o enchimento, pois a fluidez das partículas era excelente. Além disso, confirmou-se a possibilidade de um compósito tendo formulação de camada dupla de pregabalina de liberação sustentada e polmacoxibe de liberação imediata que pode reduzir o número de doses, além de um único comprimido complexo de liberação imediata.
[00105] A descrição acima é meramente ilustrativa da ideia técnica da presente invenção, e várias modificações e variações podem ser feitas por aqueles versados na técnica sem se afastar das características essenciais da presente invenção. Além disso, as modalidades divulgadas na presente invenção não se destinam a limitar a ideia técnica da presente invenção, mas a descrever a presente invenção, e o escopo da ideia técnica da presente invenção não é limitado por essas modalidades. O escopo de proteção da presente invenção deve ser interpretado pelas seguintes reivindicações, e todas as ideias técnicas dentro do escopo equivalente às mesmas devem ser interpretadas como estando incluídas no escopo da presente invenção.

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende polmacoxibe e pregabalina para o tratamento de dor.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição é usada para o tratamento de dor aguda ou crônica ocasionada por inflamação ou neuropatia.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a indicação da composição compreende dor neurogênica incluindo neuropatia diabética, dor ocasionada por transtorno de ansiedade generalizada, fibromialgia, hiperalgesia, alodínia, dor oncológica, osteoartrite, artrite reumatoide, espondilite, ombro congelado, lombociatalgia ou ciática.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão de polmacoxibe para pregabalina é uma razão em peso de 1 a 300:1 a 600.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão de polmacoxibe para pregabalina é uma razão em peso de 1:1 a 1:300.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão de polmacoxibe para pregabalina é uma razão em peso de 2:1 a 2:300.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição compreende de 0,1% a 10% em peso de polmacoxibe e de 10% a 50% em peso de pregabalina com base no peso total da composição.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição compreende, adicionalmente, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o excipiente compreende um ou mais selecionados dentre o grupo que consiste em etilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, óxido de polietileno, carbômero, alginato de sódio, manitol, croscarmelose de sódio, hidrogenocarbonato de sódio e estearato de magnésio.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma de comprimido, cápsula ou suspensão.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o comprimido, cápsula ou suspensão é um comprimido, cápsula ou suspensão com polmacoxibe e pregabalina misturados e o comprimido compreende um comprimido de camada dupla, um comprimido de múltiplas camadas ou um único comprimido.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição é formada no formato de um comprimido de camada dupla tendo uma estrutura de duas camadas ou um comprimido de múltiplas camadas tendo uma estrutura de múltiplas camadas na qual o polmacoxibe, pregabalina ou uma mistura dos mesmos é separada em uma camada individual.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição é formada no formato de uma camada dupla dividida em uma camada de liberação sustentada e uma camada de liberação imediata.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a camada de liberação sustentada contém pregabalina e a camada de liberação imediata contém polmacoxibe.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição compreende, adicionalmente, uma base de revestimento farmaceuticamente aceitável.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição compreende, adicionalmente, um carreador farmaceuticamente aceitável.
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