ES2333207T3 - Procedimiento de produccion de inmunosupresores. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de fabricación de la sal sódica del compuesto de fórmula I, que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula I con una sal sódica de un ácido carboxílico C 2 a C 10.
Description
Procedimiento de producción de un
inmunosupresor.
La presente invención proporciona un
procedimiento para producir la sal de sodio del compuesto de fórmula
I.
El ácido micofenólico es un agente
inmunosupresor que inhibe la síntesis de novo de nucleótidos
de purina por medio de la inhibición de la IMP deshidrogenasa e
impide la formación de XMP y GMP.
La sal sódica del ácido micofenólico o ERL 080
ha sido ampliamente descrita en la bibliografía de patentes y no
patentes disponible para el tratamiento de las enfermedades y en
trasplantes.
El uso de la sal sódica del ácido micofenólico
en el tratamiento de la hiperuricemia ha sido informado en la
Patente U.S. No. 3.705.946. Las patentes US Nos. 6.025.391 y
6.172.107 describen una composición de recubrimiento entérico. En
la patente US. 6025391 la composición de recubrimiento entérico
contiene ftalato de HPMC y triacetina preparada para cápsulas que
contienen micofenolato monosódico; adaptada para liberar
micofenolato en la parte superior del aparato gastrointestinal.
La patente sudafricana no. 6814951 se refiere a
la sal sódica del MPA.
El perfil de tolerabilidad del micofenolato de
sodio, micofenolato mofetilo con y sin ciclosporina se ha descrito
en Toxicology 157(2001) 207-215.
La revista Acta Crystallographica, Sección C:
Crystal Structure Communications (2000), C56(4),
432-433 describe la estructura cristalina del
micofenolato de sodio.
La presente invención revela un procedimiento
para la fabricación de una sal sódica del compuesto de fórmula I,
que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula I con la sal
sódica de un ácido carboxílico C_{2} a C_{10}.
La presente invención describe un procedimieto
de fabricación de la sal sódica del compuesto de fórmula I,
haciendo reaccionar el compuesto de
fórmula I con una sal sódica de un ácido carboxílico C_{2} a
C_{10}.
En forma alternativa, el compuesto de fórmula I
se puede convertir en su forma de sal de amonio o de dibencilamina
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con la sal sódica de
un ácido carboxílico C_{2} a C_{10}.
El compuesto de fórmula I se convierte en su sal
de amonio por tratamiento con amoníaco.
La sal de dibencilamina del compuesto de fórmula
I se prepara por reacción con dibencilamina.
La sal sódica de un ácido carboxílico C_{2} a
C_{10} se selecciona de acetato de sodio, 2-etil
hexanoato de sodio o caprilato de sodio.
El compuesto de fórmula I se convierte en su sal
de amonio por reacción con amoníaco. La sal de amonio de la fórmula
I se hace reaccionar con acetato de sodio o 2-etil
hexanoato de sodio o caprilato de sodio para obtener la sal sódica
del compuesto de fórmula I.
Los siguientes Ejemplos ilustran adicionalmente
la invención, entendiéndose que la invención no está limitada por
los detalles descritos en los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se disuelven 10 g de acetato de sodio en 55 ml
de metanol. A esto se añadieron 74 g de ácido micofenólico y se
agitó durante una hora a TA. El contenido se enfrió a 10ºC y se
filtró. El sólido se lavó con 50 ml de acetona, se secó al vacío a
40-50ºC. Se observó un rendimiento final del 90% (70
g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A una suspensión del ácido micofenólico (25 g)
en metanol, se añadió diciclohexilamina y se agitó a TA. El sólido
precipitado luego se trató con solución de acetato de sodio acuoso
con agitación a TA. La mezcla de reacción se enfrió a 10ºC y el
sólido precipitado se filtró y se secó.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se disuelven 25 g de
2-etilcaprilato de sodio en 175 ml de metanol. A
esto se añadieron 250 g de ácido micofenólico y se agitó durante
media hora a TA. El contenido se enfrió a 10ºC y se filtró. El
sólido se lavó con 50 ml de acetona, se secó al vacío a
40-50ºC. Se observó un rendimiento final del 90% (22
g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se disuelven 25 g de
2-etilhexanoato de sodio en 175 ml de acetato de
etilo. A esto se añadieron 250 g de ácido micofenólico y se agitó
media hora a TA. El contenido se enfrió a 10ºC y se filtró. El
sólido se lavó con 50 ml de acetona, se secó al vacío a
40-50ºC. Se observó un rendimiento final del 90% (22
g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se tomaron 100 g de ácido micofenólico en 175 ml
de metanol y se agitó durante media hora a TA. Se burbujeó amoníaco
gaseoso durante 30 min seguido por la adición de acetato de sodio
acuoso. El contenido se enfrió a 10ºC y se filtró. El sólido se
lavó con 50 ml de acetona, se secó al vacío a
40-50ºC. Se observó un rendimiento final del 90%
(95 g).
Claims (5)
1. Un procedimiento de fabricación de la sal
sódica del compuesto de fórmula I,
que comprende hacer reaccionar el
compuesto de fórmula I con una sal sódica de un ácido carboxílico
C_{2} a
C_{10}.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el compuesto de fórmula I es convertida en una sal de
amonio o una sal de dibencilamina antes de ser convertida en la sal
sódica.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula I es convertida
en su sal de amonio por tratamiento con amoníaco.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que la sal de dibencilamina del compuesto de
fórmula I se obtiene por reacción con dibencilamina.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la sal sódica del ácido carboxílico
C_{2} a C_{10} está seleccionada de acetato de sodio,
2-etil hexanoato de sodio o caprilato de sodio.
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