ES2331406T3 - Formulaciones de antibiotico ionoforo. - Google Patents

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ES2331406T3 ES01271212T ES01271212T ES2331406T3 ES 2331406 T3 ES2331406 T3 ES 2331406T3 ES 01271212 T ES01271212 T ES 01271212T ES 01271212 T ES01271212 T ES 01271212T ES 2331406 T3 ES2331406 T3 ES 2331406T3
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William Austin Hewitt
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Abstract

Una suspensión acuosa de al menos un antibiótico ionóforo capaz de posterior dilución, comprendiendo dicha suspensión: un producto molido que comprende un antibiótico ionóforo o antibióticos ionóforos molido con al menos los siguientes agentes de dispersión: (i) un glicol y (ii) al menos uno de un lignosulfonato y un poliglucósido, en la que el antibiótico ionóforo o antibióticos ionóforos tienen un tamaño de partícula media menor de 20 µm (micrómetros), y al menos agua y un agente de suspensión seleccionado entre goma xantano y goma guar.

Description

Formulaciones de antibiótico ionóforo.
La presente invención se refiere a composiciones antibióticas ionóforas y particularmente, pero no solamente, a composiciones antibióticas ionóforas capaces de dilución en agua, adecuadas para inclusión directamente o mediante un tanque de suministro en el agua de bebida de un animal para administrar y/o auto administrar, un antibiótico ionóforo o antibióticos ionóforos.
Antecedentes
La administración de antibióticos ionóforos tal como monensina a animales (preferiblemente rumiantes) es conocida que logra ventajas en dosificaciones apropiadas, en un cierto número de fines diferentes. Estos incluyen el tratamiento o prevención de cetosis y/o hinchamiento, el incremento de la producción de leche, incremento de contenido de proteína de leche en leche, incremento de la fijación de minerales, incremento de la ganancia de peso, y/o incremento de la eficacia de conversión del pienso (en rumiantes), ventajas de reproducción deseables y como un substituto de la leche. Véase Patente de EE.UU. 3.829.557.
A este respecto, los presentes inventores se remiten a la Memoria Descriptiva de la Patente Europea 0 139 595 A2 de KOFFOLK (1949) LTD, la cual se refiere a una composición antibiótica ionófora líquida para rumiantes y aves, en donde el antibiótico se disuelve en un disolvente orgánico soluble en agua no tóxico en lugar de un disolvente orgánico soluble en agua y, durante su uso, la solución resultante se mezcla con un pienso líquido, un concentrado de vitamina líquido o agua de bebida. Se sugiere estabilidad en reposo.
La composición de la EP 0 139 595 indica que, debido a que la monensina y su sal sódica es solo ligeramente soluble en agua, esta generalmente se administra en una forma seca en un pienso animal y/o en composiciones de reemplazo de leche líquida seca. Se indica igualmente ser cierto lo anterior para otro antibiótico ionóforo, lasolacid, el cual se informa en la Patente de EE.UU. 3.715.372 que es completamente insoluble en agua.
La composición de la EP 0 139 595 usa como un disolvente orgánico para el antibiótico ionóforo un disolvente seleccionado entre el grupo comprendido por propileno glicol, glicerol, etanol e isopropanol y mezclas de los mismos.
El Ejemplo 1 de la EP 0 139 595, indica que se mezclaron 250 g de un micelio que contenía monensina al 10% a temperatura ambiente con 1250 cm^{3} de propileno glicol durante 2 horas mediante exposición de la mezcla a ultrasonidos. Se da una indicación de que se encontró el 50% de la monensina en solución en el propileno glicol.
La monensina se encuentra usualmente disponible comercialmente como la sal sódica del ácido. La monensina sódica se encuentra disponible en dos formas, fundamentalmente una forma cristalina o una forma micelial. La forma micelial tiene únicamente aproximadamente un 20% de actividad, en tanto que la forma cristalina tiene más del 90% de monensina sódica activa.
La referencia dada en la presente memoria a la "monensina" en los casos que el contexto lo permite, abarca todas las formas de la misma, incluyendo monensina, sales de metales alcalinos de monensina y ésteres de monensina e incluye mezclas. Lo mismo es de aplicación para los otros antibióticos ionóforos.
En la Memoria Descriptiva de la Patente de Nueva Zelanda de los presentes inventores 272574/272940(equivalente a la PCT/NZ96/00068, WO 97/03650), los autores divulgamos un concentrado de suspensión de base acuosa de un antibiótico ionóforo o antibióticos ionóforos tal como monensina.
En un aspecto, en la NZ 272574/272940, dicha invención se define como un concentrado de suspensión de base acuosa de un antibiótico ionóforo o antibióticos ionóforos capaces de dilución acuosa (si se desea) y capaces (con o sin dicha dilución acuosa) de ser administrados oralmente a un animal mediante un régimen de dosificación activo (por ejemplo, mediante inyección), comprendiendo o incluyendo dicho concentrado
(I) al menos un antibiótico ionóforo en
(II) un sistema acuoso que contiene
(i)
un agente humectante y/o tensioactivo, (preferiblemente alquil poliglucósido)
(ii)
un agente o agentes anticongelantes en el cual el antibiótico o antibióticos ionóforos no es o son escasamente solubles,
(iii)
un agente de suspensión (por ejemplo, goma(s)),
(iv)
opcionalmente, un agente o sistema anti-espuma,
(v)
opcionalmente un conservante,
(vi)
opcionalmente, un agente des-amargante,
(vii)
opcionalmente, un sistema tamponante del pH, y
(viii)
agua.
El antibiótico ionóforo preferido de NZ 272574/272940 es monensina sódica. Preferiblemente está presente un agente o agentes anticongelantes en el cual el antibiótico(s) ionóforo no es más que escasamente (tal como glicol o poliglicol). Adicionalmente, está presente preferiblemente un agente anti-espuma (por ejemplo, simeticona y un vehículo en partículas tal como dióxido de silicio para eso).
La NZ 272574/272940 divulga igualmente un procedimiento de inyección de un animal con un antibiótico ionóforo este tipo, el cual implica la administración oralmente a tal animal de una forma diluida de las composiciones, siendo dicha dilución con agua.
Los presentes inventores han encontrado que el monopropileno glicol es un pobre disolvente de la monensina. Aunque en la NZ 272574/272940 los inventores nos hemos referido al monopropileno glicol como que es un agente anticongelante en el cual el antibiótico ionófero es escasamente soluble, los autores estimamos que dicha solubilidad hasta el grado referido en el Ejemplo 1 de la EP 0 13 595, puede lograrse cuando se induce con ultrasonidos o calentamiento.
La forma de monensina cristalina usada para los ejemplos en la NZ 272574/272940 tiene un tamaño de partícula media del orden de aproximadamente 40 \mum (micrómetros) y, con el fin de mantener dichas grandes partículas en suspensión, se ha requerido para tal fin de un sistema soporte agresivo.
Así, a pesar de las avances representados por la invención divulgados en la NZ 272574/272940 (que proporciona composiciones útiles para un sistema activo de administración de antibióticos ionóforos a rumiantes), y a pesar de las afirmaciones de la EP 0 135 595, continúa siendo una necesidad substancial composiciones que contengan antibióticos ionóforos que sean inherentemente pobremente solubles o insolubles en sistemas con base acuosa, adecuados para administraciones de sistemas pasivos a rumiantes. Dichas composiciones deben, para evitar una sobre-dosificación o dosificación tóxica, permanecer substancialmente homogéneas durante períodos prolongados de tiempo.
La presente invención investiga alternativas a dichos sistemas agresivos y está dirigida a una composición dosificable capaz de dispersión de manera estable en forma de una suspensión en agua de bebida altamente diluida para animales.
La presente invención se basa tanto en un tamaño de partícula media más pequeña preferida del antibiótico ionóforo, como en un régimen asociado que incluye procedimientos de fabricación relacionados, usos, etc.
La presente invención reconoce igualmente, inter alia, los beneficios terapéuticos, de energía y productividad en los cuales la monensina o cualquier otro antibiótico ionóforo adecuado (véase el listado en la memoria descriptiva de nuestra memoria descriptiva de patente anteriormente mencionada, y más adelante) para ser usada como un tratamiento en abrevadero.
Sistemas de tratamiento en abrevadero
Actualmente se conocen tres tipos de sistema de tratamiento en abrevadero para agua de bebida para animales no usados hasta ahora con un antibiótico ionóforo.
Existen en uso tres tipos:
1. Sistemas de alimentación proporcional, por ejemplo el que la marca DOSATRON^{TM} suministra un % de mezcla en proporción a la demanda (desde 0,2-2% para el Dosatron). El objetivo es distribuir el suministro del lote completo a lo largo de 24 horas.
2. Sistemas de volcado. Suministra continuamente la pócima dentro de las líneas independientemente de la demanda. Tiende a ser usado en su totalidad en un intervalo de 5 horas.
3. Sistemas de abrevadero individuales, por ejemplo, dispensador PETA^{TM}. Suministra la pócima concentrada en relación con la demanda pero la distribución es al principio irregular.
La presente invención incluye una composición base de antibiótico ionóforo capaz de dilución acuosa, la cual puede ser útil en un sistema de tratamiento en abrevadero de este tipo. El objeto de la presente invención es proporcionar una composición de este tipo y/o proporcionar agua de bebida para un animal, para permitir la administración de un antibiótico ionóforo al animal.
Los presentes inventores han determinado que una forma microfina de un antibiótico ionóforo con su relación de masa a área superficial más pequeña es una ventaja significativa sobre inclusiones de antibiótico ionóforo menos fino (por ejemplo, tamaño de partícula media de 40 \mum (micrómetros)) en una composición acuosa, y más cuando ha de usarse de una forma en la que está sometido a una dilución no supervisada, por ejemplo, para proporcionar un pienso (directa o indirectamente) dentro de una cantidad de dilución del agua que constituye el abrevadero. Dichas ventajas de una capacidad de suspensión uniforme estimamos que son igualmente aplicables a las formas cristalinas más preferidas, así como a las formas miceliales menos preferidas del ionóforo(s).
Los presentes inventores han determinado igualmente que puede usarse un glicol adecuado tal como monopropileno glicol con el fin de preparar previamente un antibiótico ionóforo para posterior suspensión como un concentrado acuoso y, en consecuencia, contener al menos una ventaja anticongelante durante su posterior uso (por ejemplo, como un pienso concentrado acuoso para un sistema de agua con una dosis segura) sin dar lugar al precipitado del antibiótico ionóforo. Los glicoles (tal como el monopropileno glicol), salvo que sean tratados de manera agresiva, no proporcionan una retención significativa del antibiótico ionóforo (tal como monensina) suspendido de manera estable a partir de un sistema acuoso. Los presentes inventores consideramos que esto deseable, puesto que una retención orgánica puede dar lugar al precipitado durante la dilución. Por ejemplo, un disolvente orgánico, tal como metanol, permite que la monensina precipite de la solución si no se agrega nada de agua.
En las formas preferidas de la presente invención, el antibiótico ionóforo elegido es monensina en cualquiera de sus formas apropiadas (por ejemplo, monensina sódica). No obstante, otros antibióticos ionóforos entran dentro del ámbito de la presente invención, incluyendo estos a Lonomicina, Ionomicina, Laidlomicina, Nigericina, Grisorixina, Dianemicina, Lenoremicina, Salinomicina, Narasina, Antibiótico X206, Alborixina, Septamicina, Antibiótico A204, Maduramicina y Semduramicina, Compuesto 47224, Lasalocid (incluyendo igualmente los factores A, B, C, D y E), Mutalomicina, Isolasalocid A, Lisocelina, Tetronasina, Echeromicina, Antibiótico X-14766a, Antibiótico A23187, Antibiótico A32887, Compuesto 51532 y K41.
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Declaración de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona una suspensión acuosa de al menos un antibiótico ionóforo capaz de posterior dilución, comprendiendo dicha suspensión:
un producto molido que comprende un antibiótico ionóforo o antibióticos ionóforos molidos con al menos los siguientes agentes de dispersión:
(i)
un glicol y
(ii)
al menos uno de un lignosulfonato y un poliglucósido,
en el que el antibiótico ionóforo o antibióticos ionóforos tienen un tamaño de partícula media menor de 20 \mum (micrómetros), y
al menos agua y un agente de suspensión seleccionado entre goma xantano y goma guar.
En otro aspecto, la presente invención está constituida por un procedimiento de formación de una suspensión acuosa de al menos un antibiótico ionóforo capaz de posterior dilución, comprendiendo dicho procedimiento:
la molienda de un antibiótico ionóforo o antibióticos ionóforos (preferiblemente en una forma cristalina) con al menos los siguientes agentes de dispersión:
(i)
un glicol y
(ii)
al menos uno de un lignosulfonato y un poliglucósido,
en el que el antibiótico ionóforo o antibióticos ionóforos están reducidos a un tamaño de partícula media menor de 20 \mum (micrómetros) y la molienda es en condiciones soportadas por un liquido y
formulación posterior de la suspensión con al menos agua y un agente de suspensión seleccionado entre goma xantano y goma guar.
Preferiblemente, dicho antibiótico ionóforo es de pureza suficiente como para minimizar cualquier requisito de un agente anti-espumante, pero si es necesario un agente anti-espumante, preferiblemente dicho agente anti-espumante es un sistema GENSIL^{TM}, es decir, de simeticona/con base de dióxido de silicio para la simeticona.
Preferiblemente dicha suspensión incluye un sistema tampón.
Preferiblemente dicha suspensión incluye un conservante.
Cuando se hace referencia a glicol, preferiblemente dicho glicol es un líquido, y preferiblemente dicho glicol asume un papel anti-congelante en la suspensión acuosa resultante.
Un ejemplo d un glicol adecuado es monopropileno glicol, pero otros ejemplos incluyen etileno glicol, dietileno glicol y dipropileno licol.
Preferiblemente, el antibiótico ionóforo o antibióticos ionóforos es al menos fundamentalmente de una forma cristalina, pero en otras formas puede ser en parte de la forma micelial. Por ejemplo, si tal como es la preferida, el antibiótico ionóforo es monensina (por ejemplo, presente como monensina sódica), preferiblemente el antibiótico ionóforo está substancialmente libre de la forma micelial. Sin embargo, cuando ha de usarse la forma micelial, preferiblemente se presentan cambios conmensurables en la inclusión con el fin de reflejar la menor actividad de dicha forma o una aportación adicional a cualquier sistema de dilución para lograr las actividades apropiadas.
Preferiblemente, dicha molienda es en condiciones con base líquida (preferiblemente como un resultado de una inclusión de glicol líquido), preferiblemente con un mínimo de agua necesaria para el fin (si existe), y preferiblemente como una forma de reducir el antibiótico a una forma microfina.
En la presente invención, el antibiótico ionóforo se reduce a un tamaño de partícula media menor de 20 \mum (micrómetros).
Lo más preferiblemente, la condición microfina del antibiótico ionóforo es a un tamaño de partícula media menor de 5 \mum (micrómetros).
Lo más preferiblemente, el tamaño de partícula media resultante del procedimiento o procedimientos de molienda (puede ser un procedimiento de molienda único o múltiples) es tal que proporcione un tamaño de partícula media del antibiótico ionóforo preferiblemente cristalino (por ejemplo, monensina) dentro de un intervalo de desde 0,1 hasta
1,0 \mum (micrómetros).
La etapa o etapas de molienda implican la molienda con un poliglucósido o lignosulfonato adecuado, o ambos. Uno de dichos poligucósidos es alquil poliglucósido. Un compuesto lignosulfonato posible es ULTRAZINE NA^{TM} o BORRESPERSE NA^{TM} (de Borregaard Industries Ltd de Noruega) (lo más preferiblemente ULTRAZINE NA^{TM}).
Opcionalmente, se muele GENSIL^{TM} u otro agente anti-espuma adecuado con la monensina cristalina u otro antibiótico.
Preferiblemente, la molienda de todos los agentes de recubrimiento es simultánea, aunque puede ser en parte o totalmente de manera seriada.
En una mezcla preferida, el antibiótico ionóforo se muele simultáneamente con monopropileno glicol líquido y un compuesto poliglucósico y/o lignosulfonato adecuado (más preferiblemente un lignosulfonato) que tiene una función "humectante" y un agente anti-espuma (opcionalmente) y algo de agua.
En un aspecto adicional, la presente invención está constituida por una suspensión acuosa formada por uno o más de los procedimientos de la presente invención.
Lo descrito aquí es un procedimiento de formación de una suspensión acuosa capaz de dilución posterior, incluyendo dicho procedimiento antes de cualquier presencia substancial de agua y/o un agente de suspensión (tal como una goma adecuada), la molienda del antibiótico ionóforo o antibióticos ionóforos (preferiblemente en una forma cristalina) con al menos un glicol adecuado.
Preferiblemente, dicha molienda es hasta un tamaño de partícula media muchísimo menor de 40 \mum (micrómetros).
Preferiblemente, el tamaño de partícula media es menor de 20 \mum (micrómetros), más preferiblemente menor de 5 (micrómetros), y lo más preferiblemente dentro de un tamaño de partícula media de desde 0,1 hasta 1,0 \mum (micrómetros).
Dicha molienda incluye la presencia de un lignosulfonato adecuado y/o un poliglucósido adecuado.
Preferiblemente dicha molienda incluye la presencia de un agente anti-espuma.
Preferiblemente dicha molienda incluye al menos algo de agua.
Preferiblemente no existe presente agente de suspensión (por ejemplo, una goma tipificada por goma xantano o goma guar) en dicha molienda.
Preferiblemente dicho procedimiento se lleva a cabo substancialmente tal como se describe aquí más adelante con referencia al dibujo adjunto.
Preferiblemente el producto incluye como su glicol adecuado monopropileno glicol.
Preferiblemente la suspensión acuosa es de un tipo descrito aquí más adelante, el cual incluye monopropileno glicol, un agente humectante adicional (por ejemplo, un lignosulfonato o poliglucósido, o ambos) y un agente de suspensión.
Preferiblemente el antibiótico ionóforo es monensina y preferiblemente dicha monensina está en una forma cristalina.
Lo descrito aquí es un procedimiento de formación de una suspensión acuosa de al menos un antibiótico ionóforo capaz de dilución posterior, incluyendo dicho procedimiento la molienda del antibiótico ionóforo o antibióticos ionóforos (preferiblemente en una forma cristalina) con al menos un poliglucósido adecuado o un lignosulfonato adecuado.
Preferiblemente dicho procedimiento forma parte de un procedimiento tal como previamente se ha definido.
Lo descrito aquí es una suspensión de un antibiótico ionóforo acuoso capaz de dilución posterior, sin ningún precipitado substancial de la inclusión de ionóforo, comprendiendo o incluyendo dicho concentrado acuoso
un antibiótico ionóforo,
monopropileno glicol (u otro glicol adecuado),
un material adicional con una característica humectante,
un agente de suspensión,
opcionalmente un agente anti-espuma, y agua,
en el que al menos el monopropileno glicol y el antibiótico ionóforo han sido molidos conjuntamente antes de mezclarlos con el agua o al menos cualquier cantidad substancial del agua.
El material adicional que tiene una característica humectante es un poliglucósido o lignosulfonato adecuado.
Preferiblemente dicho poliglucósido adecuado es alquil poliglucósido, aunque más preferiblemente el agente humectante adicional es un lignosulfonato tipificado por ULTRAZINE NA^{TM} o BORRESPERSE NA^{TM} (más preferiblemente ULTRAZINE NA^{TM}).
Preferiblemente el antibiótico ionóforo está en una forma cristalina más que en una forma micelial.
Preferiblemente el antibiótico ionóforo es monensina o una monensina.
Preferiblemente el antibiótico ionóforo al menos después de la molienda tiene un tamaño de partícula menor de
5 \mum (micrómetros) y más preferiblemente por debajo de 2 \mum (micrómetros).
Preferiblemente, el intervalo de tamaño de partícula del antibiótico es desde 0,1 \mum (micrómetro) hasta 1,0 \mum (micrómetro).
Preferiblemente la suspensión acuosa del antibiótico ionóforo permanece substancialmente homogénea durante un período mayor de 7 días; más preferiblemente durante un período mayor de 24 días.
No importa si la molienda reduce o no el antibiótico ionóforo al tamaño de partícula media requerido o de si ya estaba o no previamente molido casi hasta dicho tamaño. Lo que es importante es tener las partículas resultantes de dicho tamaño apropiadamente recubiertas con los agentes "humectantes", lo cual incluye preferiblemente un glicol multifuncional (por ejemplo, monopropileno glicol) y preferiblemente un agente humectante adicional.
Lo descrito aquí es una suspensión de antibiótico ionóforo acuoso que comprende o incluye
hasta 20% p/v de un antibiótico ionóforo cristalino microfino (es decir, tamaño de partícula media menor de 20 \mum (micrómetros)),
2 hasta 20% p/v de monopropileno glicol,
hasta 10% p/v de una agente humectante,
0,1 hasta 5% p/v de agente de suspensión, y agua.
Preferiblemente la suspensión de antibiótico ionóforo acuosa permanece substancialmente homogénea durante un período mayor de 7 días; más preferiblemente durante un período mayor de 24 días.
Preferiblemente la formulación es substancialmente tal como se describe en uno cualquiera de los Ejemplos 1 a 5.
Lo descrito aquí es una composición adecuada para proporcionar un pienso directo y/o un pienso indirecto (por ejemplo, mediante un tanque de preparación) dentro de un sistema de agua a partir del cual el animal al cual está dirigido puede beber, siendo dicha composición una composición acuosa de (al menos)
(a) antibiótico ionóforo microfino o antibióticos ionóforos microfinos,
(b) un glicol en el cual el antibiótico(s) ionóforo es o son no más que escasamente solubles,
(c) un agente humectante,
(d) un agente de suspensión, y
(e) agua, y
opcionalmente uno cualquiera de
\quad
un agente o sistema anti-espuma,
\quad
un conservante,
\quad
un agente des-amargante, y
\quad
un sistema de tamponación del pH.
Preferiblemente la suspensión de antibiótico ionóforo acuosa permanece substancialmente homogénea durante un período mayor de 7 días; más preferiblemente durante un período mayor de 24 días.
Preferiblemente dicho agente de suspensión es goma xantano.
Preferiblemente dicho agente humectante y/o tensioactivo (c) es un lignosulfonato (por ejemplo, ULTRAZINE NA^{TM}) o un poliglucósido (preferiblemente alquil poliglucósido).
Preferiblemente dicho antibiótico ionóforo está o bien en una forma cristalina o bien micelial o en ambas.
Preferiblemente se usa una forma cristalina.
Preferiblemente dicho antibiótico ionóforo es monensina (por ejemplo, monensina sódica).
Preferiblemente dicho antibiótico ionóforo microfino es de un tamaño de partícula menor de 5 \mum (micrómetros) (preferiblemente menor de 2 \mum (micrómetros) y preferiblemente tiene un de tamaño de partícula media dentro del intervalo de desde 0,1 hasta 1,0 \mum (micrómetros).
Preferiblemente la goma xantano está presente y en una cantidad mayor de 0,16% p/v y preferiblemente aproximadamente 0,4% p/v (es decir, siendo la cantidad requerida mayor para el concentrado acuoso más concentrado, por ejemplo en una dilución ilimitada no se requerirá nada).
Preferiblemente el modo de mezclado y la formulación es substancialmente tal como se describe aquí, siendo una composición preferida substancialmente como sigue (en la que preferiblemente el tamaño de partícula de monensina sódica media es substancialmente de 5 \mum (micrómetros)).
1
Una formulación preferida alternativa es (en la que preferiblemente el tamaño de partícula de monensina sódica media es substancialmente de 5 \mum (micrómetros)).
2
Lo descrito aquí es una composición para inclusión en un pienso en el agua del abrevadero en un sistema constituido por una composición tal como previamente se ha definido, el cual está adaptado sin dilución para formar parte del pienso en el suministro de agua.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Lo descrito aquí es un suministro de agua de bebida para un animal (preferiblemente un animal rumiante), el cual tiene un pienso en ella de una composición tal como previamente se ha definido.
Lo descrito aquí es un procedimiento para proporcionar un antibiótico ionóforo a un animal al cual está dirigido, el cual comprende el proporcionar al animal agua de bebida con un antibiótico ionóforo dispersado, habiendo sido incluido dicho antibiótico ionóforo en el agua de suministro mediante una entrada a partir de una composición tal como previamente se ha definido.
Lo descrito aquí es una composición de antibiótico ionóforo capaz de dilución con agua hasta una forma dispersada substancialmente estable en todo el agua presente, comprendiendo o incluyendo dicha composición:
al menos un antibiótico ionóforo de un tamaño de partícula media menor de 20 \mum (micrómetros), y
al menos un agente dispersante.
Preferiblemente el tamaño de partícula medio de al menos un antibiótico ionóforo es substancialmente de 5 \mum (micrómetros).
Preferiblemente la forma dispersada en agua permanece substancialmente homogénea durante al menos 24 días.
Preferiblemente tiene o está también presente un vehículo líquido, el cual preferiblemente es, o incluye, agua.
Preferiblemente o como alternativa dicho vehículo líquido es, o incluye, un compuesto orgánico líquido compatible, preferiblemente seleccionado entre aceites minerales y vegetales.
Preferiblemente la molienda se efectúa en la ausencia de cualquier agente de suspensión, o como alternativa está presente un agente de suspensión seleccionado entre las gomas tal como previamente se han descrito; preferiblemente el agente de suspensión es uno o más de goma xantano, goma guar, goma arábiga y goma de celulosa.
Preferiblemente estuvo presente un vehículo(s) líquido en el momento de la molienda del antibiótico ionóforo suficiente como para reducir la consistencia de la mezcla de molienda a una consistencia molible.
Lo descrito aquí es agua de bebida para animales que tiene al menos un antibiótico ionóforo en partículas substancialmente suspendido de manera uniforme en ella, en la que el antibiótico ionóforo está suspendido de manera estable.
Preferiblemente el antibiótico ionóforo permanece suspendido de manera estable durante al menos 24 días.
Preferiblemente las partículas del antibiótico(s) ionóforo son de un tamaño de partícula media menor de 10 \mum (micrómetros); más preferiblemente son de un tamaño de partícula media de substancialmente 5 \mum (micrómetros).
Preferiblemente el agua de bebida está formada por una mezcla proporcionada dispensada en ella dentro de una suspensión acuosa más concentrada del antibiótico ionóforo y los agentes de dispersión presentes en dicha suspensión acuosa más concentrada proporcionan la dispersión substancialmente uniforme del antibiótico(s) ionóforo en el agua de bebida.
Preferiblemente la suspensión acuosa más concentrada contiene uno o más agentes de suspensión.
Lo descrito aquí es agua de bebida para animales que tiene al menos un antibiótico ionóforo en partículas substancialmente suspendido de manera uniforme en ella, en la que las partículas de los antibióticos ionóforos tienen un tamaño de partícula media menor de 10 \mum (micrómetros); más preferiblemente el tamaño de partícula de los antibióticos ionóforos tienen un tamaño de partícula media de substancialmente 5 \mum (micrómetros).
Preferiblemente el antibiótico ionóforo permanece suspendido de manera estable durante al menos 24 días.
Lo descrito aquí es agua de abrevadero accesible a un animal para beber, conteniendo el agua un antibiótico ionóforo en partículas suspendido substancialmente de manera uniforme en ella, en la que el antibiótico ionóforo está suspendido de manera estable.
Preferiblemente el antibiótico ionóforo permanece suspendido de manera estable durante al menos 24 días.
Preferiblemente las partículas del antibiótico(s) ionóforo tienen un tamaño de partícula media menor de 10 \mum (micrómetros); más preferiblemente el tamaño de las partículas del antibiótico(s) ionóforo es de un tamaño de partícula media de substancialmente 5 \mum (micrómetros).
Preferiblemente el agua de abrevadero está formada por una mezcla proporcionada dispensada en ella dentro de una suspensión acuosa más concentrada del antibiótico ionóforo y los agentes de dispersión presentes en dicha forma más concentrada proporcionan la dispersión substancialmente uniforme del antibiótico(s) ionóforo en el agua de bebida.
Preferiblemente la suspensión acuosa más concentrada contiene uno o más agentes de suspensión.
Lo descrito aquí es agua de abrevadero accesible a un animal para beber el agua que tiene un antibiótico ionóforo en partículas substancialmente suspendido de manera uniforme en ella, en la que el antibiótico ionóforo permanece suspendido de manera estable durante al menos 24 días.
Preferiblemente el tamaño de partícula de los antibióticos ionóforos es substancialmente de 5 \mum (micrómetros).
Preferiblemente el antibiótico ionóforo permanece suspendido de manera estable durante al menos 24 días.
Lo descrito aquí es un procedimiento de dispensación de un antibiótico ionóforo en partículas dentro de una mezcla de agua de bebida, el cual comprende las etapas de:
toma de una composición que comprende o incluye al menos un antibiótico ionóforo de tamaño de partícula media menor de 20 \mum (micrómetros) y al menos un agente de dispersión,
\global\parskip1.000000\baselineskip
formación de una suspensión acuosa de la composición que tiene el antibiótico ionóforo dispersado sustancialmente de manera uniforme en ella y cuya suspensión acuosa está disponible para ser dispensada dentro del agua de bebida para el animal, y
dispensación a un caudal (continuo o continuamente), de dicha suspensión acuosa dentro del agua de bebida o un suministro constituido por agua al mismo con el fin de proporcionar a la mezcla del agua de bebida una dispersión uniforme del antibiótico(s) ionóforo en ella, el cual está dentro de un intervalo de concentración de inhibición aceptable para el animal o animales que tienen acceso a la misma.
Preferiblemente el tamaño de partícula media del al menos un antibiótico ionóforo es substancialmente de 5 \mum (micrómetros).
Preferiblemente dicha composición está en la forma de una suspensión acosa estable antes de la formación de una suspensión acuosa y la subsiguiente dispensación de la misma dentro del agua de bebida o un suministro constituido por agua.
Está presente un agente de suspensión seleccionado entre gomas (tal como se ha descrito previamente).
Preferiblemente el antibiótico(s) ionóforo permanece suspendido de manera estable durante al menos 24 días.
Lo descrito aquí es una mezcla de agua de bebida que tiene un ionóforo en partículas suspendido en ella preparada mediante el procedimiento descrito previamente.
Lo descrito aquí es un procedimiento de formación de una composición suspendible de al menos un antibiótico ionóforo y cuya composición suspendible es capaz de dilución posterior, incluyendo dicho procedimiento, antes de cualquier presencia opcional de agua y de presencia opcional de un agente de suspensión, la molienda del 
\hbox{antibiótico(s)}
ionóforo con un glicol adecuado.
Preferiblemente dicha molienda tiene lugar en la presencia de al menos algo de líquido, el cual preferiblemente incluye agua.
Preferiblemente no hay presente goma.
Preferiblemente dicha molienda es hasta un tamaño de partícula media muchísimo menor de 20 \mum (micrómetros); más preferiblemente el tamaño de partícula media es de aproximadamente 5 \mum (micrómetros).
Preferiblemente la molienda tiene lugar en la presencia de un lignosulfonato adecuado.
Preferiblemente dicha molienda tiene lugar en la presencia de un poliglucósido adecuado.
Preferiblemente dicha molienda tiene lugar en la presencia de un agente anti-espuma adecuado.
Se proporciona una composición suspendible de al menos un antibiótico ionóforo preparado de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente.
Lo descrito aquí es un procedimiento de formación de una composición suspendible de al menos un antibiótico ionóforo y cuya composición suspendible es capaz de dilución posterior, incluyendo dicho procedimiento, antes de cualquier presencia opcional de agua y de presencia opcional de un agente de suspensión, la molienda del 
\hbox{antibiótico(s)}
ionóforo con un agente de dispersión adecuado.
Preferiblemente la molienda tiene lugar en la presencia de un lignosulfonato adecuado.
Preferiblemente o como alternativa dicha molienda tiene lugar en la presencia de un poliglucósido adecuado.
Dicho agente de suspensión está seleccionado entre el grupo constituido por un lignosulfonato adecuado y un poliglucósido adecuado.
Preferiblemente el tamaño de partícula media es menor de 20 \mum (micrómetros); más preferiblemente menor de 10 \mum micrómetros); incluso más preferiblemente el tamaño de partícula media es substancialmente de 5 \mum (micrómetros).
Preferiblemente dicha molienda tiene lugar en la presencia de un agente anti-espuma adecuado.
Preferiblemente dicha molienda tiene lugar en la presencia de al menos algún liquido.
Está presente un glicol adecuado.
Preferiblemente no hay presente goma.
Lo descrito aquí es una composición de antibiótico ionóforo dispensable en dosis que comprende o incluye:
al menos un antibiótico ionóforo,
al menos un agente de dispersión,
al menos un agente de suspensión, y agua,
en la que el antibiótico(s) ionóforo y al menos un agente dispersión han sido molidos conjuntamente en la presencia de un líquido (el cual puede ser agua o puede incluir agua pero no necesariamente la misma) y en la que el agente de dispersión se ha agregado posteriormente a la molienda en la presencia de agua.
El antibiótico ionóforo es de un tamaño de partícula media menor de 20 \mum (micrómetros).
Preferiblemente al menos un agente de suspensión es o incluye una goma y dicha goma no estaba presente en el procedimiento de molienda.
Preferiblemente estaba presente algo de agua en la etapa de molienda.
Preferiblemente estaba presente un poliglucósido como un agente dispersante en la etapa de molienda.
Preferiblemente estaba presente un lignosulfonato como un agente dispersante en la etapa de molienda.
Un glicol estaba presente como un agente de dispersión en la etapa de molienda.
Preferiblemente un alquil sulfonato, un lignosulfonato y un propileno glicol están presentes en la etapa de molienda.
Preferiblemente están presentes uno o más de un agente o sistema anti-espuma, un conservante, un agente des-amargante y un sistema de tamponación del pH.
Lo descrito aquí es un producto molido útil para proporcionar una suspensión acuosa de al menos un antibiótico ionóforo, siendo dicho producto el resultado molido de una mezcla de molido de
al menos un antibiótico ionóforo, y
al menos un agente de dispersión,
en el que la mezcla de molido ha estado substancialmente libre de agentes de suspensión seleccionados entre las gomas descritas previamente y la mezcla de molido tiene incluida al menos un componente líquido (el cual opcionalmente puede ser el o uno del agente(s) de dispersión o un material adicional),
y en el que, en el producto, el procedimiento de molido tiene como resultado algún tipo de asociación física del o al menos un agente de dispersión sobre las partículas de antibiótico ionóforo, y en el que, en el producto, el tamaño de partícula media del antibiótico(s) ionóforo es menor de 20 \mum (micrómetros).
Preferiblemente el tamaño de partícula media es substancialmente menor de 5 \mum (micrómetros).
Lo descrito aquí es una composición suspendible para dilución substancial con agua, comprendiendo o incluyendo dicho procedimiento:
(I) molienda de al menos un antibiótico ionóforo y al menos un agente de dispersión con el fin de proporcionar algún tipo de asociación física del o al menos un agente de dispersión sobre las partículas de antibiótico ionóforo de un tamaño de partícula media menor de 20 \mum (micrómetros), y
(II) mezclado del resultado de la molienda del antibiótico(s) ionóforo/agente(s) de dispersión posteriormente al molido con al menos un agente de suspensión.
La presente invención puede igualmente decirse en un sentido amplio que está constituida por partes, elementos y características referidas o indicadas en la memoria descriptiva de la solicitud, individual o colectivamente, y cualquiera o todas las combinaciones de cualquiera de dos o más de dichas partes elementos o características, y en donde se mencionen números enteros específicos en ella que tengan equivalentes conocidos en la técnica a la cual se refiere esta invención, dichos equivalentes conocidos se estima incorporados aquí como si se establecieran individualmente.
La invención está constituida por lo precedente e igualmente considera construcciones de las cuales se dan los ejemplos siguientes.
Definiciones
En donde se usen los términos siguientes en la memoria descriptiva, existen un cierto número de alternativas posibles, ejemplos de las cuales se muestran a continuación:
Tensioactivos/Dispersantes
Esteres de sorbitano, ésteres de sorbitano etoxilados, etoxilatos de aceite de ricino, ácidos grasos etoxilados, alcoholes etoxilados, ácidos grasos polietileno glicolados, ácido naftaleno sulfónico condensado, esteres de glicerol, ésteres fosfato, lauril sulfato sódico, poliacrilato sódico, poliacrilato amónico, octil fenil etoxilatos, nonil fenil etoxilatos, compuestos de amonio cuaternario, sulfosuccinatos, lecitina de soja.
Adyuvantes de suspensión, incluyendo gomas
Estearato de aluminio, dióxido de silicio, arcilla modificada incluyendo Esmectita, Montmorillonita, Hectorita, Bentonita, aceite de ricino deshidrogenado, quelatos de titanio, polímeros acrílicos solubles en álcalis, diuretanos no iónicos, polivinil pirrolidona, alcohol polivinílico, goma guar, goma arábiga, hidroxi propil metil celulosa, hidroxi etil celulosa, carboxi metil celulosa sódica, hidroxi etil celulosa hidrófobamente modificada.
Desespumantes/Anti-espumas
Polimetil siloxano, aceite de hidrocarburo insaturado, aceite mineral, tipo sílice en aceite.
Conservantes
Oxazolidinas, benzotiazoles, cloruro de benzalconio, triazinas substituidas, isotiazolonas, hemiacetales, benzoatos substituidos, óxido de piridinotiol y cinc, óxido de piridinotiol sódico.
Agentes tamponantes
Tetroxalato sódico, hidrógeno tartrato potásico, hidrógeno ftalato potásico, bórax.
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Descripción detallada de la invención
A continuación, se describirán las formas preferidas de la invención con referencia a los dibujos adjuntos, en los cuales:
la Figura 1 muestra un procedimiento de mezclado usado de acuerdo con la invención,
la Figura 2 muestra un segundo procedimiento de mezclado usado de acuerdo con la invención, y
las Figuras 3A-3C ilustran un sistema de tratamiento de abrevadero DOSATRON^{TM} en tres diferentes modos de operación.
Lo mostrado en las Figuras 3A a 3C son tres instalaciones de una instalación tipo DOSATRON^{TM} usada para la dosificación de materiales en el agua de bebida. El aparato DOSATRON^{TM} está recomendado para ser usado en línea (Figura 3A), sobre una línea bypass (Figura 3B) y en paralelo (Figura 3C). A este respecto, véase las informaciones de publicidad disponibles del distribuidor para Nueva Zelanda Mark Bell-Booth Ltd.
El propio aparato DOSATRON^{TM} usa un pistón de dosificación impulsado por un motor de pistón hidráulico volumétrico. El ritmo de descarga del motor es proporcional al flujo de agua que pasa a través del sistema y, en consecuencia, el caudal de inyección se mantendrá igualmente proporcional en su movimiento recíproco.
El aparato tiene la capacidad de un amplio intervalo de fijaciones de dosis diarias y la disposición en paralelo mostrada en la Figura 3 permite duplicar esta debido al uso de dos unidades de dispensación DOSATRON^{TM}.
A continuación, se describirán las formas preferidas con referencia a los ejemplos siguientes, en los cuales los procedimientos de mezclado usados son referiblemente tal como se representa y secuencia en una de las Figuras
1 ó 2.
La presente invención reconoce que habiendo desarrollado una suspensión acuosa adecuadamente estable de monensina microfina, es posible proporcionar una cantidad predecible en el pienso de la misma simplemente proporcionando al animal agua de bebida que incluye el antibiótico ionóforo microfino dispersado en ella, habiendo sido incluido dicho antibiótico ionóforo en el suministro de agua mediante una aportación directa o indirectamente a partir de una composición tal como previamente se ha definido. Los presentes autores han encontrado que el agente de suspensión más deseable es el que menos diluye el concentrado.
Preferiblemente la composición es para uso en uno o más de los sistemas de tratamiento en abrevadero disponibles.
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Ejemplo de Referencia 1
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3 
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Ejemplo 2 
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4 
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Ejemplo 3 
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5 
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Ejemplo 4 
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7
Ejemplo 5
8 
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La molienda dio como resultado un tamaño de partícula medio para la monensina sódica de 5 \mum (micrómetros).
La simeticona y el dióxido de silicio constituyen conjuntamente la marca registrada "Gensil".
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1. Procedimiento de preparación
Las formulaciones de cada uno de los Ejemplos 1 a 4 pueden prepararse mediante los procedimientos mostrados en la Figura 1. La formulación del Ejemplo 5 se preparó mediante el procedimiento mostrado en la Figura 2. El procedimiento preferido de preparación de una formulación tal como el Ejemplo de Referencia 1 es como sigue.
Tal como puede observarse a partir de las Figuras 1 y 2, se usó como el aparato un recipiente de mezclado (A), el cual puede ser, si se desea, el molino de bolas horizontal (B), pero preferiblemente no lo es, y un recipiente de mezclado (C).
Sin embargo, lo más preferiblemente existe un equipo base de tres etapas para el procedimiento, es decir, recipiente de mezclado (A), molino de bolas horizontal (B) para microafinación del antibiótico ionóforo y un recipiente de mezclado (C).
Tal como puede observarse a partir de la Figura 1, los ingredientes 1 a 6 se mezclan en la secuencia numeral de referencia en el recipiente de mezclado (A) antes de pasar dentro del molino de bolas horizontal (B). Estos materiales pre-mezclados incluyen: monopropileno glicol, bromuro de dialquil dimetil amonio, anti-espuma GENSIL^{TM}, algo de agua, agente humectante ULTRAZINE NA^{TM}, y monensina.
Después de la molienda de dicha mezcla pre-molida, el producto puede retirarse como un producto intermedio (por ejemplo, producto post-molido) para posterior uso en cualquier parte para mezclado. Sin embargo, preferiblemente el producto de mezcla molida pasa al recipiente de mezclado (C) en donde se mezcla con el resto de agua (7), el resto del agente humectante ULTRAZINE NA^{TM} (8) y la goma xantano u otro agente de dispersión (9).
Con una formulación tanto de la fórmula del Ejemplo de Referencia 1 o del Ejemplo 3 o de otro (las Figuras 1 y 2 no se refieren al sistema de tamponación ni a un agente des-amargante), se obtiene un grado de suspensión muy bueno tanto del concentrado como de una forma diluida posterior (por ejemplo, en un uso en abrevadero en el que la dilución es, por ejemplo, hasta aproximadamente 3 a 6 ppm de monensina).
Los números 1-9 (Figura1) ó 1-11 (Figura 2) indican la secuencia preferida de adición del ingrediente. Con referencia la Figura 1, una mezcla no secuenciada pre-molida de los componentes 1 a 6 en el recipiente de mezclado (A) conduciría todavía a una buena mezcla de molido, aunque es perjudicial para la mejor capacidad de suspensión de la forma diluida.
Una formulación como en la del Ejemplo de Referencia 1 obtenida mediante un procedimiento como en la Figura 1, tiene una capacidad de ser agregada como un concentrado acuoso dentro de un gran volumen de agua, tal como podría experimentarse proporcionando un pienso dentro de un sistema de agua.
Es importante señalar las siguientes conclusiones del tratamiento:
el orden de adición de los componentes a la pre-mezcla base de molido no es crítico,
el tamaño de partícula apropiado inducido por la operación de molido es crítico,
el orden de adición de los componentes en el tanque de constitución es crítico.
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2. La mezcla de molido
La mezcla de molido es un factor importante en la invención. Es la pre-mezcla de componentes que se agregan dentro del molino de bolas. La composición (identidad y cantidad) es importante en la determinación del tamaño de partícula final y los recubrimientos sobre las partículas que se obtienen.
Las cantidades relativas (por ejemplo, de MPG:monensina) son importantes a este respecto.
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3. Datos de estabilidad a) Estabilidad de vida en estantería
Los datos de estabilidad de vida en estantería siguientes indican que el concentrado al 6% muestra estabilidad, a diferentes temperaturas durante al menos 3 meses (la duración de tiempo de los ensayos).
Estudio de vida en estantería de concentrado al 6% para tratamiento en abrevadero
10
b) Estabilidad posicional
Los experimentos siguientes detallan la estabilidad posicional del tratamiento de abrevadero de la invención (TT).
Los estudios de estabilidad posicional se realizaron con un sistema de tratamiento de abrevadero DOSATRON^{TM}. Este un sistema de suministro proporcional que aporta un % de mezcla en proporción a la demanda. Un sistema de administración de este tipo es capaz de esparcir el suministro de un lote completo en 24 horas.
La Figura 3 ilustra un sistema DOSATRON usado en la obtención de los datos de estabilidad posicional.
Ejemplo 1 Tratamiento en abrevadero (TT) (600 ppm) en un tanque de solución de plástico de 200 litros con funcionamiento de un Dosatron 8000
Procedimiento: Se agregaron 100 litros de agua al tanque de solución conectado a un Dosatron 8000. Se mezclaron bien 2 litros del TT con 2 litros de agua. Esta mezcla se agregó al tanque de solución lleno hasta la mitad, se llenó hasta el nivel de 200 litros, y se mezcló intensamente. El Dosatrón se fijó al 2% y el caudal de agua a 400 litros/hora para asegurarse de que el tanque de solución se usó completamente en 24 horas. El tubo de desagüe del Dosatron se fijó a una altura de 10 cm a partir del fondo del tanque.
Toma de muestra: Las muestras para ensayo se tomaron a partir de las llaves de desagüe. Antes de la toma de muestra, se desaguó una muestra de 50 ml y se descartó. Se tomaron 1 x 100 ml de muestras de cada una de las 4 llaves colocadas o bien en la parte alta, en el centro o bien en el fondo del tanque. Las muestras se tomaron a los intervalos de tiempo especificados. Cada muestra tomada se identificó individualmente y 50 ml de cada muestra tomada se agrupó en una muestra (volumen total 200 ml). Esta muestra fue la ensayada y las otras muestras se conservaron. Así mismo, se tomaron muestras del conjunto de cuatro llaves, que estaban posicionadas en el tanque de plástico a la altura de 10 cm a partir del fondo del tanque. Las muestras se tomaron a las 0, 12, 24 horas después del mezclado.
Después de las 24 horas, se tomaron otras muestras de 4 x 100 ml del fondo del tanque.
Cada muestra tomada se identificó individualmente y 50 ml de cada muestra tomada se agrupó en una muestra (volumen total 200 ml). Esta muestra fue la ensayada y las otras muestras se conservaron. En este caso se usó el tubo de la pistola de inyección unido a la varilla.
Ejemplo 2 Medición de la estabilidad posicional del TT (3000 ppm) en un tanque de solución de plástico de 200 litros durante un período de 4 días
Procedimiento: Antes del llenado del tanque, las mangueras de las llaves del fondo se doblaron de manera tal que el extremo estuviera a 5 cm del fondo del tanque. Se agregaron 100 litros de agua al tanque de solución. Se mezclaron bien 10 litros del TT con 10 litros de agua. Esta mezcla se agregó al tanque de solución lleno hasta la mitad, se llenó hasta el nivel de 200 litros, y se mezcló.
Toma de muestra: Las muestras para ensayo se tomaron a partir de las llaves de desagüe. Antes de la toma de muestra, se desaguó una muestra de 50 ml y se descartó. Cada muestra tomada se identificó individualmente y se agruparon 50 ml de cada muestra tomada (volumen total 200 ml). Esta muestra fue la ensayada y las otras muestras se conservaron. Se tomaron muestras de la parte superior, intermedia y del fondo del tanque de plástico a intervalos de 0, 12 horas, 24 horas, 2 días y 4 días después del mezclado.
Ejemplo 3 Medición de la estabilidad posicional del TT (6 ppm) en un abrevadero de hormigón durante un período de 24 días
Procedimiento: Se agregaron 50 litros de agua al tanque de solución conectado al Dosatron 8000. Se mezcló bien 1 litro del TT con 1 litro de agua. Esta mezcla se agregó al tanque de solución lleno hasta la mitad, se llenó hasta el nivel de 100 litros, y se mezcló. El Dosatrón se fijó al 1% para asegurar una concentración en el abrevadero de 6 ppm. El abrevadero se conectó al tanque de solución que contenía el Dosatron y el TT. El nuevo abrevadero de hormigón se limpió mediante restregado y el pH del agua del abrevadero se comprobó antes de su uso. Es aceptable un pH neutro (7-8). El agua se descartó antes del llenado procedente del Dosatron 8000.
Activación del flotador de llenado del abrevadero con TT (6 ppm). Después del llenado del abrevadero se simuló la bebida de la manada mediante el sifonado de agua procedente de la parte superior del abrevadero para activar el flotador. Se sifonaron 5000 litros del abrevadero durante un período de 24 horas.
Toma de muestra: El tubo de desagüe procedente la pistola de inyección se sujetó a un palo rígido. El extremo del tubo de desagüe se fijó a la muestra del abrevadero a partir de 3 niveles, superior, intermedio y del fondo. De cada posición se tomaron muestras de 4 x 100 ml. Cada muestra tomada se identificó individualmente y se agruparon 50 ml de cada muestra tomada (volumen total 200 ml). Esta muestra fue la ensayada y las otras muestras se conservaron. Se tomaron muestras del abrevadero a intervalos de 0, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 5 días, 10 días y 24 días después del mezclado.
Ejemplo 4 Medición de la cantidad de monensina sedimentada en el tambor después de mezclado del TT a 3000 ppm y dejando durante 4 días en reposo
Procedimientos: Se agregaron 100 litros de agua al tanque de solución conectado al Dosatron 8000. Se mezclaron 10 litros del TT con 10 litros de agua. Esta mezcla se agregó al tanque de solución lleno hasta la mitad, se llenó hasta el nivel de 200 litros, y se mezcló.
Toma de muestra: Las muestras para ensayo se tomaron de la parte inferior del tanque. Antes de la toma de muestra, se abrieron todas las llaves de la parte intermedia y todas las llaves del fondo para suministrar una lenta liberación de la mezcla del tanque. El caudal de liberación del fluido fue suficientemente lenta para que el fondo del tanque no fuera alterado. Después de que el nivel de agua bajara por debajo de las llaves del fondo, se mezcló el fondo del tanque intensamente y se desaguaron muestras de 4 x 100 ml en diferentes lugares. Cada muestra tomada se identificó individualmente y se tomaron 50 ml de cada una de las muestras y se agruparon (volumen total 200 ml). Esta muestra fue la ensayada y las otras muestras se conservaron. (N.B: Por favor, calcúlese el volumen de agua desechado en el tambor antes de la toma de muestras. Esto servirá para calcular la cantidad de monensina sedimentada en el fondo del tanque después de 4 días).
Resultados y exposición de la estabilidad posicional
El ensayo tenía los siguientes parámetros de exactitud:
Repetibilidad: La diferencia entre resultados de porciones duplicadas de la misma muestra ensayada en el mismo ensayo no debería exceder del 10% del resultado medio. Resultados recientes indican que los resultados duplicados no exceden del 5,4% del resultado medio.
Reproducibilidad: La diferencia entre resultados de porciones de la misma muestra ensayada en tiempos diferentes por analistas diferentes no debería exceder del 15% del resultado medio.
Los datos de repetibilidad y reproducibilidad proporcionan a los autores de la presente invención parámetros cuantificables para una homogeneidad substancial, lo cual indica una suspensión substancialmente uniforme a lo largo del tiempo.
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TABLA 1 Resultados del Ejemplo 1 (600 ppm)
11 
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TABLA 2 Resultados de ensayos repetidos del Ejemplo 1 (600 ppm)
12
TABLA 3 Resultados del Ejemplo 2 (3000 ppm)
13 
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TABLA 4 Resultados del Ejemplo 3 (6 ppm)
14

Claims (20)

1. Una suspensión acuosa de al menos un antibiótico ionóforo capaz de posterior dilución, comprendiendo dicha suspensión:
\bullet un producto molido que comprende un antibiótico ionóforo o antibióticos ionóforos molido con al menos los siguientes agentes de dispersión:
(i)
un glicol y
(ii)
al menos uno de un lignosulfonato y un poliglucósido,
en la que el antibiótico ionóforo o antibióticos ionóforos tienen un tamaño de partícula media menor de 20 \mum (micrómetros), y
\bullet al menos agua y un agente de suspensión seleccionado entre goma xantano y goma guar.
2. La suspensión de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el antibiótico ionóforo o antibióticos ionóforos tienen un tamaño de partícula media menor de 5 \mum (micrómetros).
3. La suspensión de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el antibiótico ionóforo o antibióticos ionóforos están en la forma cristalina.
4. La suspensión de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el antibiótico ionóforo es monensina.
5. La suspensión de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el glicol es un líquido.
6. La suspensión de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el glicol es monopropileno glicol.
7. La suspensión de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el producto molido comprende un poliglucósido.
8. La suspensión de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el poliglucósido es alquil poliglucósido.
9. La suspensión de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el producto molido comprende un lignosulfonato.
10. La suspensión de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el producto molido comprende además un agente anti-espuma.
11. Un procedimiento de formación de una suspensión acuosa de al menos un antibiótico ionóforo capaz de posterior dilución, comprendiendo dicho procedimiento:
\bullet la molienda de un antibiótico ionóforo o antibióticos ionóforos con al menos los siguientes agentes de dispersión:
(i)
un glicol y
(ii)
al menos uno de un lignosulfonato y un poliglicósido,
en el que el antibiótico ionóforo o antibióticos ionóforos están reducidos a un tamaño de partícula media menor de 20 \mum (micrómetros) y la molienda es en condiciones soportadas por un líquido, y
\bullet formulación posterior de la suspensión con al menos agua y un agente de suspensión seleccionado entre goma xantano y goma guar.
12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el antibiótico ionóforo o antibióticos ionóforos están reducidos a un tamaño de partícula media menor de 5 \mum (micrómetros).
13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, en el que el antibiótico ionóforo o antibióticos ionóforos están en la forma cristalina.
14. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que el antibiótico ionóforo es monensina.
\newpage
15. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en el que el glicol es un líquido.
16. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en el que el glicol es monopropileno glicol.
17. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a16, en el que la molienda se realiza en presencia de un poliglucósido.
18. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el poliglucósido es alquil poliglucósido.
19. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, en el que la molienda se realiza en presencia de un lignosulfonato.
20. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 19, en el que la molienda es en la presencia de un agente anti-espuma.
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