ES2330145T3 - Derivados benzofuralino como inhibidores del receptor 5-ht6. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la Fórmula (I):**(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es metoxi y R2 es metilo; o R1 es metoxi y R2 es hidroximetilo; o R1 es hidroxilo y R2 es metilo.

Description

Derivados benzofuranilo como inhibidores del receptor 5-HT6.
Campo técnico
La presente invención se relaciona con compuestos sulfonamida sustituidos, con formulaciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y con el uso de los compuestos para la profilaxis y el tratamiento de afecciones médicas que se relacionan con obesidad, diabetes tipo II, y/o trastornos del sistema nervioso central (SNC), para lograr la reducción del peso corporal y de la ganancia de peso corporal, así como también para uso cosmético.
Técnica antecedente
La obesidad es una afección caracterizada por un incremento en el contenido de grasa corporal que resulta en exceso de peso corporal por encima de las normas aceptadas. La obesidad es el trastorno nutricional más importante en el mundo occidental y representa un problema de salud principal en todos los países industrializados. Este trastorno conduce a mortalidad incrementada debido a incidencias incrementadas de las enfermedades tal como enfermedad cardiovascular, enfermedad digestiva, enfermedad respiratoria, cáncer y diabetes tipo II. La búsqueda de compuestos que reducen el peso corporal ha continuado por muchas décadas. Una línea de investigación ha sido la activación de sistemas serotoninérgicos, mediante activación directa de los subtipos del receptor serotonina o al inhibir la captación de serotonina. Sin embargo no se conoce el perfil de subtipo del receptor exacto requerido.
La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT), un transmisor clave del sistema nervioso central y periférico, modula un amplio rango de funciones patológicas y fisiológicas, que incluyen ansiedad, regulación del sueño, agresión, alimentación y depresión. Se han identificado y clonado múltiples subtipos del receptor serotonina. Uno de estos, el receptor 5-HT6, se clona por varios grupos en 1993 (Ruat, M. et al. (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun. 193: 268-276; Sebben, M. et al. (1994) NeuroReport 5: 2553-2557). Este receptor se acopla positivamente a la ciclasa adenililo y exhibe afinidad para los antidepresores tal como clozapina. Recientemente, se ha reportado el efecto del antagonista 5-HT6 y los oligonucleótidos anticodificantes 5-HT6 para reducir la captación de alimento en ratas (Bentley, J.C. et al. (1999) Br J Pharmac. Suppl. 126, P66; Bentley, J.C. et al. (1997) J. Psychopharmacol. Suppl. A64, 255; Woolley M.L. et al. (2001) Neuropharmacology).
Se han identificado los compuestos con afinidad y selectividad mejorada para el receptor 5-HT6, por ejemplo en la WO 00/34242 y por Isaac, M. et al. (2000) 6-Biciclopiperazinil-1-arilsulfonilindoles y derivados 6-Biciclopiperidinil-1-arilsulfonilindoles como antagonistas del receptor 5-HT6 selectivos, potentes y novedosos. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10: 1719-1721 (2000).
La WO 2004/000828 y WO 02/100822, a nombre de Biovitrum AB, describe derivados sulfonamida que unen al receptor 5-HT6 y que se pueden utilizar para el tratamiento de afecciones médicas que se relacionan con obesidad, diabetes tipo II, y/o trastornos SNC.
Sin embargo, los derivados sulfonamida de acuerdo con la presente invención no se han descrito previamente.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 representa los efectos de tratamiento con el Ejemplo 1 en peso corporal.
La figura 2 representa los efectos de tratamiento con Ejemplo 1 en el consumo de alimento.
Descripción de la invención
Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la Fórmula (I) muestran afinidad y selectividad para el receptor 5-HT6 como antagonistas en el rango nanomolar bajo, cuya afinidad y selectividad es altamente inesperada comparado con los compuestos cubiertos con la técnica anterior. Los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen actividad agonista, parcialmente agonista y antagonista del receptor 5-HT6 y se consideran que son de uso potencial en el tratamiento o profilaxis de obesidad y diabetes tipo II, para lograr la reducción del peso corporal y de la ganancia de peso corporal, así como también en el tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central tal como ansiedad, depresión, ataques de pánico, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos, trastornos del sueño, cefalea, anorexia, bulimia, trastornos de mareo, trastornos compulsivos de la obesidad, sicosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y/o corea de Huntington, Trastornos Hiperactivos de Déficit de Atención (ADHD), abuso de drogas. La reducción del peso corporal y de la ganancia de peso corporal (por ejemplo tratamiento de trastornos de peso corporal) se logra inter alia mediante la reducción de la captación de alimento. Como se utiliza aquí, el término "trastornos de peso corporal" se refiere a los trastornos originados por un desbalance entre la captación de energía y el gasto de energía, que resulta en peso corporal anormal (por ejemplo, excesivo). Tales trastornos de peso corporal incluyen obesidad.
Compuestos de la Fórmula (1)
Un objeto de la presente invención es un compuesto de la Fórmula (I):
1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R^{1} es metoxi y R^{2} es metilo; o
R^{1} es metoxi y R^{2} es hidroximetilo; o
R^{1} es hidroxilo y R^{2} es metilo.
Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden utilizar como tal o, cuando sea apropiado, como sales farmacológicamente aceptables de los mismos (sales de adición ácida o base). Las sales de adición farmacológicamente aceptables como se mencionó anteriormente significa que comprenden las formas de sal de adición ácida y base no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos son capaces de formar. Los compuestos que tienen propiedades básicas se pueden convertir a sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables al tratar la forma base con un ácido apropiado. Los ácidos de ejemplo incluyen ácidos inorgánicos, tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido propanoico, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoico, ácido benzoico, ácido ascórbico y similares. Las formas de sal de adición base de ejemplo son las sales de sodio, potasio, calcio, y sales con aminas farmacéuticamente aceptables tal como, por ejemplo, amoniaco, alquilaminas, benzatina, y aminoácidos, tal como, por ejemplo arginina y lisina. El término sal de adición como se utiliza aquí también comprende solvatos cuyos compuestos y sales de estos son capaces de formar, tal como, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Para uso clínico, los compuestos de la invención se formulan en formulaciones farmacéuticas para administración oral, rectal, parenteral o de otro modo de administración. Las formulaciones farmacéuticas se preparan usualmente al mezclar la sustancia activa, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, con excipientes farmacéuticos convencionales. Las formulaciones se pueden preparar adicionalmente por métodos conocidos tal como granulación, compresión, microencapsulación, recubrimiento por rociado, etc. Las formulaciones se pueden preparar por métodos convencionales en la forma de dosificación de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, suspensiones, supositorios o inyecciones. Las formulaciones líquidas se pueden preparar al disolver o suspender la sustancia activa en agua u otros vehículos adecuados. Los comprimidos y gránulos se pueden recubrir en una forma convencional.
Otro objeto de la presente invención es un compuesto anterior para uso en terapia.
Otro objeto de la presente invención es un compuesto anterior para uso en el tratamiento o profilaxis de un trastorno relacionado con el receptor 5-HT6, tal como obesidad, diabetes tipo II, y/o Trastornos del SNC, para lograr la reducción del peso corporal y de la ganancia de peso corporal.
Otro objeto de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto anterior como un ingrediente activo, en combinación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro objeto de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto anterior para uso en el tratamiento o profilaxis de un trastorno relacionado con el receptor 5-HT6, tal como obesidad, diabetes tipo II, y/o trastornos del sistema nervioso central, para lograr la reducción del peso corporal y de la ganancia de peso corporal.
Otro objeto de la presente invención es el uso de un compuesto anterior para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de un trastorno relacionado con el receptor 5-HT6, tal como obesidad, diabetes tipo II, y/o trastornos del sistema nervioso central, para lograr la reducción del peso corporal y de la ganancia de peso corporal.
Ejemplos de trastornos del sistema nervioso central son trastornos cognitivos que incluyen enfermedad de Alzheimer y daño cognitivo asociado con esquizofrenia.
Los métodos resaltados aquí también pueden incluir la etapa de identificar que el sujeto está en necesidad del tratamiento de obesidad, diabetes tipo II, o trastornos del sistema nervioso central, o en necesidad de reducir el peso corporal y la ganancia de peso corporal.
La invención se relaciona adicionalmente con el uso cosmético de uno o más compuestos de cualquiera de las Fórmulas descritas aquí, para originar pérdida de peso, así como también formulaciones cosméticas que contienen dichos compuestos.
Todavía adicionalmente, la invención se relaciona con un método no terapéutico para mejorar la apariencia corporal de un mamífero, que incluye un humano, en el que el método comprende administrar oralmente a dicho mamífero uno o más compuestos de cualquiera de las Fórmulas descritas aquí.
"Una cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico en el sujeto tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible por alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación de o sentir un efecto).
Para uso clínico, los compuestos de la invención se formulan en formulaciones farmacéuticas para administración oral, rectal, parenteral u otro modo de administración. Usualmente la cantidad de compuestos activos está entre 0.1-95% en peso de la preparación, preferiblemente entre 0.2-20% en peso en preparaciones para uso parenteral y preferiblemente entre 1 y 50% en peso en preparaciones para administración oral.
La dosis diaria típica de la sustancia activa varía dentro de un amplio rango y dependerá de varios factores tal como, por ejemplo, el requerimiento individual de cada paciente y la ruta de administración. En general, las dosificaciones oral y parenteral estarán en el rango de 50 a 300 mg por día de sustancia activa, preferiblemente 50 a 150 mg por día.
Procesos para la preparación
En un aspecto adicional la invención se relaciona con métodos para elaborar los compuestos de cualquiera de las Fórmulas aquí que comprenden hacer reaccionar uno cualquiera o más de los compuestos de las Fórmulas resaltados aquí, que incluyen cualesquier procesos resaltados aquí. Los compuestos de las Fórmulas anteriores se pueden preparar por, o en analogía con, métodos convencionales, y especialmente de acuerdo con o en analogía con los siguientes métodos.
Los químicos utilizados en la ruta sintética descrita anteriormente pueden incluir, por ejemplo, disolventes, reactivos, catalizadores, reactivos del grupo protector y grupo no protector. Los métodos descritos anteriormente adicionalmente también pueden incluir las etapas, antes o después de las etapas descritas específicamente aquí, para agregar o remover los grupos protectores adecuados con el fin de permitir finalmente la síntesis de los compuestos de cualquiera de las Fórmulas descritas anteriormente, sus formas de sal, o formulaciones que incluyen los compuestos o sus formas de sal. Adicionalmente, varias etapas sintéticas se pueden desarrollar en una secuencia alterna o con el fin de dar los compuestos deseados. Las transformaciones químicas sintéticas y metodologías del grupo protector (protección y desprotección) útiles para sintetizar compuestos aplicables se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellos descritos en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y sus ediciones posteriores.
Los ejemplos específicos adelante se construyen solamente como ilustrativos, y no son limitantes del resto de la descripción en cualquier forma. Sin entrar en detalles, se considera que un experto en la técnica puede, con base en la descripción aquí, utilizar la presente invención en su grado más completo.
Ejemplo 1
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2
N-[7-(4-piperidinil)oxi-1-benzofuran-5-il]-2-metoxi-5-metilbencenosulfonamida
El Ejemplo 1 se prepara como sigue:
Se produce 7-yodo-N-(2-metoxi-5-metilfenil)-1-benzofuran-5-sulfonamida partiendo de 2,3-dihidrobenzofurano. El tratamiento con ácido clorosulfónico da el cloruro sulfonilo correspondiente, que se yodina utilizando monocloruro de yodo. Se hace aromatización utilizando NBS, que resulta en 7-yodo-N-(2-metoxi-5-metilfenil)-1-benzofuran-5-sulfonamida después de tratamiento con cresidina.
La hidrólisis de 7-yodo-N-(2-metoxi-5-metilfenil)-1-benzofuran-5-sulfonamida en solución alcalina utilizando cobre como catalizador resulta en 7-hidroxi-N-(2-metoxi-5-metilfenil)-1-benzofuran-5-sulfonamida. La reacción con un carbamato metilo protege el mesilato de 4-hidroxipiperidina, que resulta en 4-[(5-{[(2-metoxi-5-metilfenil)amino]sulfonil}-1-benzofuran-7-il)oxi]piperidina-1-carboxilato de metilo, que se hidroliza en solución alcalina que da el compuesto del título.
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Ejemplo 2
(Metabolito del Ejemplo 1)
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3
N-[7-(4-piperidinil)oxi-1-benzofuran-5-il]-5-hidroximetil-2-metoxibencenosulfonamida 
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
(Metabolito del Ejemplo 1)
\vskip1.000000\baselineskip
4
N-[7-(4-piperidinil)oxi-1-benzofuran-5-il]-2-hidroxi-5-metilbencenosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
Pruebas biológicas
La capacidad de un compuesto de acuerdo con la invención para unir un receptor 5-HT6, y por ser farmacéuticamente útil, se puede determinar utilizando ensayos in vivo e in vitro conocidos en la técnica.
(a) Ensayo de unión 5-HT6
Los experimentos de afinidad de unión para el receptor 5-HT6 se desarrollan en células HEK293 transfectadas con el receptor 5-HT6 utilizando (3H)-LSD como el ligando marcado de acuerdo con el método general como se describe por Boess F.G et al. Neuropharmacology vol. 36 (4/5) 713-720, 1997.
\newpage
Materiales Cultivo celular
La estirpe celular HEK-293 transfectada con el receptor 5-HT6 se cultiva en Medio Eagle Modificado de Dulbecco que contiene 5% de suero bovino fetal dializado, (Gibco BRL 10106-169), 0.5 mM de piruvato de sodio y 400 \mug/ml Geneticina (G-418) (Gibco BRL10131-019). Las células se pasan 1:10, dos veces por semana.
Químicos
El radioligando [^{3}H] LSD 60-240 Ci/mmol, obtenido de Amersham Pharmacia Biotech, (Buckinghamshire, Inglaterra) es en etanol y se almacena a -20ºC. Los compuestos se disuelven en 100% de DMSO y se diluyen con amortiguador de unión.
Desechable
Los compuestos se diluyen en placas de polipropileno de fondo en V de 96 pozos Costar (Corning Inc. Costar, NY, USA). Las muestras se incuban en Optiplaca Packard (Packard Instruments B.V., Groningen, Holanda). La cantidad total de radioligando agregado se mide en placas Barex de 24 pozos Packard (Packard Instruments B.V., Groningen, Holanda) en la presencia de Microscint^{TM} 20 fluido de centelleo (Packard Bioscience, Meriden, CT, USA).
Amortiguador
El amortiguador de unión consiste de 20 mM HEPES, 150 mM NaCl, 10 mM MgCl_{2}, y 1 mM, EDTA, pH 7.4.
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Métodos Preparación de membrana
Las células se hacen crecer en aproximadamente 90% de confluencia en 24.5 x 24.5 platos de cultivo NUNC. El medio se aspira, y después se enjuaga con PBS enfriado en hielo, las células se raspan utilizando 25 ml de amortiguador Tris (50 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, pH 7.4) y un raspador de ventana. Las células luego se rompen con un homogenizador Polytron, y se remueve la materia particulada restante mediante centrifugación a baja velocidad, 1000x g durante 5 min. Finalmente, las membranas se recolectan mediante centrifugación a alta velocidad
(20 000x g), se suspenden en amortiguador de unión, y se congelan en alícuotas a -70ºC.
Unión de radioligando
Las membranas celulares congeladas se descongelan, se rehomogenizan inmediatamente con un homogenizador Polytron, y se acoplan a SPA de glóbulos aglutinina de germen de trigo (Amersham Life Sciences, Cardiff, Inglaterra) durante 30 min bajo agitación continua de los tubos. Después de acoplar, los glóbulos se centrifugan durante 10 minutos a 1000 g, y posteriormente se suspenden en 20 ml de amortiguador de unión por placa de 96 pozos. La reacción de unión luego se inicia al agregar el radioligando y los compuestos de prueba en la suspensión de membrana-glóbulo. Luego de incubación a temperatura ambiente, las placas se ensayo se somete a conteo de centelleo. El método original SPA se sigue excepto por que las membranas se preparan a partir de células HEK293 que expresan el receptor
5-HT6 humano en lugar de las células HeLa (Dinh DM, Zaworski PG, Gill GS, Schlachter SK, Lawson CF, Smith MW. Validation of human receptor 5-HT6s expressed in HeLa cell membranes: saturation binding studies, pharmacological profiles of standard CNS agents y SPA development. The Upjohn Company Technical Report 7295-95-064 1995; 27 Diciembre). La unión específica de [^{3}H]LSD es saturable, aunque se incremente linealmente la unión no específica con la concentración de radioligando agregado. [^{3}H] LSD unido con alta afinidad a los receptores 5-HT6. El valor Kd se estima a 2.6 0.2 nM con base en cuatro experimentos separados.
La unión total a 3 nM de [^{3}H] LSD, la concentración de radioligando utilizada en los experimentos de competición, es típicamente 6000 dpm, y la unión específica es más de 70%. El 5-HT origina una concentración que depende de la inhibición de [^{3}H] LSD unido con un valor Ki promedio de 236 nM cuando se prueba contra dos diferentes preparaciones de membrana. La variabilidad del interensayo sobre tres experimentos muestran un CV de 10% con un valor Ki promedio de 173 nM (SD 30) y un coeficiente Hill de 0.94 (SD 0.09). La variación del ensayo intra es 3% (n=4). Los valores Ki por ejemplo 1 se presentan en la Tabla 3. Todos los ligandos no marcados exhiben la unión específica de [^{3}H] LSD en una forma dependiente de concentración, o en diferentes potencias. El orden de clasificación de potencia para los compuestos es metiotepina (2 nM) >mianserina (190 nM)) \approx 5-HT (236 nM) >metisergida
(482 nM) >mesulergida (1970 nM).
Determinación de proteína
Se determinan las concentraciones de proteína con Ensayo de Proteína BioRad (Bradford MM. A rapid and sensitive metod for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal Biochem 1976; 72: 248-54). Se utiliza albúmina de suero bovino como estándar.
Conteo de centelleo
La radioactividad se determina en un contador de centelleo Packard TopCount^{TM} (Packard Instruments, Meriden, CT, USA) en una eficiencia de conteo de aproximadamente 20%. La eficiencia de conteo se determina en conjuntos separados de experimentos.
Experimentos de saturación
Por lo menos 6 concentraciones en duplicados de radioligando (0.1-20 nM de [^{3}H] LSD) se utilizan en experimentos de saturación. La unión específica se calcula como la diferencia entre la unión total y la unión no específica, que se determina como la unión del radioligando en la presencia de 5 \muM de lisurida. B_{max} y la constante de disociación, Kd, se determinan a partir del análisis de regresión no lineal utilizando la ecuación 1. L_{u} es la concentración no unida de radioligando, y es y está la cantidad unida.
5 
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Experimentos de competición
La unión no específica y total del radioligando se define en ocho replicados de cada uno. Las muestras que contienen el compuesto de prueba se corren en duplicado en 11 concentraciones. Se llevan a cabo incubaciones a temperatura ambiente durante 3 horas. El valor IC_{50}, es decir la concentración del compuesto de prueba que inhibe 50% de la unión específica de radioligando, se determina con análisis de regresión no lineal y el valor K_{i} se calcula utilizando el método de [Cheng Y.C. Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973S] ecuación 2.
6
L = concentración del radioligando
K_{d} = Afinidad del radioligando
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(b) Ensayo de Actividad Intrínseca 5-HT6
Los antagonistas para el receptor 5-HT6 se caracterizan al medir la inhibición de 5-HT que induce incremento en cAMP en células HEK 293 que expresan el receptor 5-HT6 humano (ver Boess et al. (1997) Neuropharmacology 36: 713-720). En resumen, las células HEK293/5-HT6 se siembran en polilisina recubierta con placas de 96 pozos en una densidad de 25,000/pozo y crecen en DMEM (Medio Eagle Modificado de Dulbecco) (sin rojo fenol) que contiene 5% de Suero Bovino Fetal dializado durante 48 h a 37ºC en un incubador de 5% de CO_{2}. El medio luego se aspira y se reemplaza por medio de ensayo 0.1 ml (Solución de Sal de Balance de Hanks que contiene 20 mM de HEPES, 1.5 mM isobutilmetilxantina y 1 mg/ml de albúmina de suero bovino). Después de la adición de las sustancias de prueba, 50 \mul se disuelve en medio de ensayo, las células se incuban durante 10 min a 37ºC en un incubador de 5% de CO_{2}. El medio se aspira de nuevo y el contenido de cAMP se determina utilizando un equipo radioactivo cAMP (Amersham Pharmacia Biotech, BIOTRAK RPA559). La potencia de los antagonistas se cuantifica al determinar la concentración que origina 50% de inhibición de 5-HT (a [5-HT]= 8 veces EC50) que evoca incremento en cAMP, utilizando la fórmula IC_{50}, corr=IC_{50}/(1+[5HT]/EC50).
El Ejemplo 1 tiene una afinidad selectiva para los receptores 5-HT6 con valores de correlación K_{i} y IC_{50}, entre 0.5 nM y 5 \muM o exhibe un % de inhibición de [^{3}H]LSD \geq 20% a 50 nM y es un antagonista, agonista o agonista parcial a 5-HT6. El Ejemplo 1 muestra buena selectividad sobre 5-HT_{1a}, 5-HT_{2a}, 5-HT_{2a}, 5-HT_{2b}, y 5-HT_{2c} (ver la Tabla 3 para los valores).
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Se utilizan ensayos adicionales por ejemplo 1, ver Tabla 1
7
Referencias en la tabla 1
LEVIN, M.C., MARULLO, S., MUNTANER, O., ANDERSON, B. y MAGNUSSON, Y. (2002) The myocardiumprotective Gly-49 variant of the beta 1-adrenergic receptor exhibits constitutive activity and increased desensitization and down regulation. J. Biol. Chem. 277: 30429-30435.
SMITH, C. y TEITLER, M. (1999) Beta-blocker selectivity at cloned human beta1- and beta2-adrenergic receptors. Cardiovasc. Drugs Ther., 13: 123-126.
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(c) Efecto en el peso corporal y en la captación de alimento Materiales y métodos Compuestos de prueba
El Ejemplo 1 se disuelve en 5% (p/v) PEG 400, 0.2% Tween 80 +10 mM de amortiguador de acetato de sodio, pH 6. La solución correspondiente se utiliza como vehículo. La estabilidad de las soluciones se revisa luego de almacenamiento durante 14 días. Se formulan soluciones dos veces a la semana y se almacenan en el congelador. Las soluciones se analizan para las concentraciones actuales y se encuentran similares entre las dos ocasiones.
Animales
Cien (100) ratas Sprague-Dawley macho se les da una dieta alta en grasa en Scanbur BK AB (Sollentuna, Suecia) que luego de su llegada a las instalaciones de cuidado animal Biovitrum pesan aproximadamente 700 g (17 semanas de edad). Las ratas se acondicionan y se pesan durante aproximadamente tres semanas después de su llegada. Las ratas se almacenan solas en jaulas estándar durante condiciones ambiente constantes (temp 22+/-1ºC, humedad 40-60%, 12 h ciclo de luz/oscuridad, luz de 10 am). Las ratas reciben la misma dieta alta en grasa (45 kcal % de grasa, 4.7 kcal/g; D12451) como ellos reciben en Scanbur. Las dietas se compran de Research Diets, Inc., New Jersey, USA, consiste de píldoras y se almacenan bajo condiciones frías y secas.
Sesión experimental
Se seleccionan los animales alimentados con alta grasa que ganan el mayor peso. Esta población pesa 799 \pm 60 g. Las cuarenta y ocho ratas (48) se aleatorizan y se dividen en cinco grupos de tratamiento con el fin de obtener como grupos homogéneos de acuerdo con el peso corporal como posible. Cada grupo de tratamiento consiste de 12 ratas: Grupo 1 - vehículo, Grupo 2 - Ejemplo 1 - 5 mg/kg (11 \mumol/kg), Grupo 3 - Ejemplo 1 - 15 mg/kg (33 \mumol/kg), Grupo 4 - Ejemplo 1 - 30 mg/kg (66 \mumol/kg). Se ubican nueve ratas adicionales (9) para la medición del compuesto expuesto y las farmacocinéticas en cada grupo de dosis en paralelo en los diecisiete y veintinueve días. El estudio se inicia mediante mediciones de valor inicial durante cinco días con el fin de acostumbrar las ratas al procedimiento y a los experimentadores. El compuesto de prueba se administra oralmente una vez al día a 9-10 am en un volumen de 2.5 ml/kg es decir un promedio de 2 ml por (800 g) rata. Las píldoras y el cuerpo se pesan cada día en relación con las inyecciones. Las botellas de agua se pesan una vez a la semana. Los pesos se hacen con una balanza Mettler Toledo PR 5002 asistida por computador. Todos los datos se transfieren a una plantilla de Excel.
En el día veintiocho, se muestrea sangre del tronco para la determinación de glucosa en suero, insulina, leptina, ácidos grasos libres, triglicéridos, colesterol, HDL, LDL, ALAT, ASAT y urea. También se determina el hematocrito. Se disectan el tejido adiposo blanco epididímico, el hígado y el músculo gastrocnemio, y se pesan.
Farmacocinéticas
Como se describió anteriormente los animales satélite para exposición al plasma (3 animales/dosis) se tratan oralmente con 5, 15 y 30 mg/kg/día - Ejemplo 1. Día 7 las muestras se sangre se toman de la vena de la cola en la predosis de puntos de tiempo, 10 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, cada 24 h después de dosis. De los animales en el grupo de tratamiento de 15 mg/kg/día, nuevas muestras de sangre se toman en el día 28 en puntos de tiempo correspondientes para el día 7. Las muestras de sangre (ca 150 PL) se muestrean en tubos heparinizados y se colocan en hielo hasta centrifugación (4000 rpm, 5 min, +4ºC). El plasma se almacena a -20ºC hasta análisis. Se analizan muestras de sangre por HPLC y espectroscopia de masa de ionización por electrorociado en tándem.
Estadísticas
La captación de alimento y agua, y los datos de peso corporal se calculan en gramo y % basal y se expresan como la media +/- DE y/o +/-SEM. El valor basal en el día antes del (día 0) inicio del tratamiento se considera representativo ya que promediar los valores sobre todo los días de pretratamiento no cambia los resultados.
Los datos de peso corporal y la captación de alimento se analizan estadísticamente por ANOVA univariado de dos formas con mediciones repetidas (tratamiento x tiempo) seguido por ANOVA de una vía para comparación entre los grupos de tratamiento en puntos de tiempo seleccionados. Las mediciones químicas clínicas se analizan por ANOVA de una vía seguido por prueba t de Dunnetts para prueba de significancia de los grupos de tratamiento versus el vehículo control. Una diferencia entre los dos grupos se considera significativa si es P<0.05. La evaluación estadística se desarrolla utilizando SPSS para Windows.
Resultados Efecto en el peso corporal
El objetivo del estudio a largo plazo es estudiar si un periodo de tratamiento prolongado durante cuatro semanas puede resultar en mantener la reducción de peso corporal y adicionalmente ser capaz de determinar la dosis efectiva mínima. Las dosis se seleccionan con base en estudios a largo plazo y agudos más tempranos con el Ejemplo 1. El peso corporal se reduce significativamente por el Ejemplo 1 a través del periodo de tratamiento completo (ANOVA Repetido Grupos F(3,42) =12.6; P<0.001) (Fig. 1). La reducción en el peso corporal es 3.9, 3.7 y 6.9% para las dosis 5, 15 y 15 mg/kg respectivamente (prueba t de Dunnetts P<0.001 para todos los grupos vs vehículo) (Ver Tabla 2).
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(Tabla pasa página siguiente)
8
Efecto en la toma de alimento
El Ejemplo 1 reduce la toma de alimento significativa durante los primeros siete días como se muestran en la Fig. 2 (Grupos ANOVA Repetidos F (3, 42)=9.887; P<0.001). La prueba t de Dunnet muestra que las dosis 15 y 30 mg/kg que son significativamente diferentes del vehículo (P<0.001) aunque la dosis de 5 mg/kg no. Así, la dosis de efecto mínima es 15 mg/kg. El efecto en la toma de alimento se atenúa durante los días 8 a 14 pero permanece reducido durante el resto del periodo de tratamiento, aunque no estadísticamente significativo (Grupos F(3, 42)=2.459; P<0.076). La reducción media durante los días 15 a 28 es 7-12% pero solo la dosis mayor alcanza la significancia estadística (P<0.035).
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TABLA 3 Datos biológicos para el Ejemplo 1
9 
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En las Tablas 4-6, algunos valores como se dan en la Tabla 3 por ejemplo 1 se dan para un compuesto cubierto por la técnica anterior:
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TABLA 4 Valores dados para el Ejemplo 148 (clorhidrato de N-(7-piperazin-1-ilbenzofuran-5-il)-naftilsulfonamida) en la WO 02/100822, por Ejemplo 148, la parte NH del grupo sulfonamida se une al anillo benzofurano
10 
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La Tabla 4 muestra que el Ejemplo 1 tiene una selectividad superior para 5-HT6 a 5-HT2a, 5-HT2b y 5-HT2c comparado con el Ejemplo 148 descrito en la WO 02/100822.
Con el fin de lograr una buena selectividad para 5-HT6 a 5-HT2a, 5-HT2b y 5-HT2c, la unión Ki para los últimos receptores debe por lo menos 100 veces vs. La unión de 5-HT6.
TABLA 5 Valores dados para el compuesto A (ácido 5-clorotiofeno-2-sulfónico, [cloruro de 7-(piperidin-4-iloxi)-benzofuran-5-il]amida,) y el Compuesto B (N-[7-(4-piperidiniloxi)-1-benzofuran-5-il]-2- trifluorometilbencenosulfonamida) cubierto por no describir específicamente en la WO 2004/000828. Para ambos compuestos A y B, la parte NH del grupo sulfonamida se une al anillo benzofurano
11 
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La Tabla 5 muestra que el Ejemplo 1 tiene una selectividad superior para 5-HT6 a 5-HT1a, 5-HT1b, 5-HT2a, 5-HT2b y 5-HT2c y valores de inhibición superior b1, b2, k (KOP) y 5-HT3 comparado con los compuestos A y B cubiertos por la WO 2004/000828.
Con el fin de lograr una buena selectividad para 5-HT6 a b1, b2, k (KOP) y 5-HT3, el % de inhibición para las últimas onas debe ser \leq 70% en 1 \muM.
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12 
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La Tabla 4 muestra que el Ejemplo 1 tiene una selectividad superior para 5-HT6 a 5-HT2a, 5-HT2b y 5-HT2c comparado con los compuestos A y B cubierto por la WO 2004/000828.

Claims (12)

1. Un compuesto de la Fórmula (I):
13
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R^{1} es metoxi y R^{2} es metilo; o
R^{1} es metoxi y R^{2} es hidroximetilo; o
R^{1} es hidroxilo y R^{2} es metilo.
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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en terapia.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento o profilaxis de un trastorno relacionado con el receptor 5-HT6, tal como obesidad, diabetes tipo II, para lograr la reducción del peso corporal y de la ganancia de peso corporal.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento o profilaxis de un trastorno relacionado con el receptor 5-HT6 seleccionado de trastornos del sistema nervioso central.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde los trastornos del sistema nervioso central son trastornos cognitivos que incluyen enfermedad de Alzheimer y daño cognitivo asociado con esquizofrenia.
6. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 como un ingrediente activo, en combinación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
7. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento o profilaxis de un trastorno relacionado con el receptor 5-HT6, tal como obesidad, diabetes tipo II para lograr la reducción del peso corporal y de la ganancia de peso corporal.
8. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento o profilaxis de un trastorno relacionado con el receptor 5-HT6 seleccionado de trastornos del sistema nervioso central.
9. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde los trastornos del sistema nervioso central son trastornos cognitivos que incluyen Enfermedad de Alzheimer y daño cognitivo asociado con esquizofrenia.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de un trastorno relacionado con el receptor 5-HT6, tal como obesidad, diabetes tipo II, para lograr la reducción del peso corporal y de la ganancia de peso corporal.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de un trastorno relacionado con el receptor 5-HT6 seleccionado de trastornos del sistema nervioso central.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde los trastornos del sistema nervioso central son trastornos cognitivos que incluyen Enfermedad de Alzheimer y daño cognitivo asociado con esquizofrenia.
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