BRPI0612746A2 - derivados de benzofuranil como inibidores do receptor 5-ht6 - Google Patents

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BRPI0612746A2
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receptor
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prophylaxis
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BRPI0612746-0A
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Patrizia Caldirola
Gary Johansson
Lori Sutin
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Biovitrum Ab
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Abstract

DERIVADOS DE BENZOFURANIL COMO INIBIDORES DO RECEPTOR 5-HT6. A presente invenção se refere a compostos de fórmula (I), onde R^1^ e R^2^ são conforme definido no presente relatório descritivo, a formulações farmacêuticas compreendendo esses compostos e ao uso dos compostos na profilaxia e tratamento de condicionamento médicos relativos à obesidade, diabetes tipo II e/ou distúrbios do Sistema Nervoso Central (CNS), de modo a obter redução de peso do corpo e de ganho de peso do corpo.

Description

"DERIVADOS DE BENZOFURANIL COMO INIBIDORES DORECEPTOR 5-HT6".
Campo da Invenção
A presente invenção se refere a compostos desulfonamida substituídos, a composições farmacêuticascompreendendo estes compostos e ao uso desses compostos naprofilaxia e tratamento de condicionamentos médicosrelativos à obesidade, diabetes tipo II e/ou distúrbios dosistema nervoso central (CNS), para obter redução de pesodo corpo e de ganho de peso do corpo, assim como, para usocosmético.
Antecedentes da Técnica
A obesidade é um condicionamento caracterizadopor um aumento do teor de gordura no corpo, resultando emexcesso de peso do corpo acima de normas aceitas. Aobesidade é o distúrbio nutricional mais importante nomundo ocidental e representa um principal problema de saúdeem todos os países industrializados. Esse distúrbio leva aum aumento de mortalidade devido ao aumento de incidênciade doenças, tais como, doença cardiovascular, distúrbiodigestivo, doença respiratória, câncer e diabetes tipo II.
A busca de compostos que reduzam o peso do corpo tem seprocessado há muitas décadas. Uma linha de pesquisa temsido a ativação de sistemas serotoninérgicos, através deativação direta de subtipos de receptor de serotonina ouatravés da inibição da reabsorção da serotonina. Noentanto, o exato perfil do subtipo receptor requerido não éconhecido.
A serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5-HT), umtransmissor fundamental do sistema nervoso periférico ecentral, modula uma ampla faixa de funções fisiológicas epatológicas, incluindo a ansiedade, regulação do sono,agressão, alimentação e depressão. Múltiplos subtipos dereceptor de serotonina foram identificados e clonados. Umdesses subtipos, o receptor 5-HT6, foi clonado por diversosgrupos em 1993 (Ruat M. e outros (1993), Biochem. Biophys.Res. Commun., 193:268-276; Sebben M. e outros (1994),NeuroReport, 5:2553-2557). Esse receptor é positivamenteacoplado a adenilil ciclase e exibe afinidade porantidepressivos, como a clozapina. Recentemente, o efeitodo antagonista de 5-HT6 e de oligonucleotideos antisentidode 5-HT6 para reduzir a absorção de alimentos em ratos foirelatado (Bentley J.C. e outros (1999) . Br. J. Pharmac.Suppl., 126, P66; Bentley J.C. e outros (1997), J.Psychopharmacol Suppl., A64, 255; Woolley M.L e outros(2001), Neuropharmacology).
Compostos com aumentada afinidade e seletividadepara o receptor 5-HT6 foram identificados, por exemplo, nodocumento de patente WO 00/34242 e por Isaac M. e outros(2000), Derivados de 6-biciclopiperazinil-l-arilsulfonil-indóis e 6-biciclopiperidinil-l-arilsulfonil-indóis, comonovos, potentes e seletivos antagonistas do receptor 5-HT6,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10:1719-1721(2000).
Os documentos de patentes WO 2004/000828 e WO02/100822, ambos em nome da Biovitrum AB, divulgamderivados de sulfonamida que se ligam ao receptor 5-HT6 eque podem ser usados no tratamento de condicionamentosmédicos correlacionados à obesidade, diabetes tipo II e/oudistúrbios do CNS.
Entretanto, os derivados de sulfonamida de acordocom a presente invenção não foram anteriormente divulgados.
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 representa os efeitos do tratamentomostrado pelo Exemplo 1 sobre o peso do corpo. .
A Figura 2 representa os efeitos do. tratamentomostrado pelo Exemplo 1 sobre o consumo de alimentos.
Divulgação da Invenção
Foi agora surpreendentemente descoberto que oscompostos de fórmula (I) mostram afinidade e seletividadepelo receptor 5-HT6 como antagonistas em baixa faixananomolar, cuja afinidade e seletividade sãoinesperadamente altas se comparadas com a de compostoscobertos pelo estado da técnica. Os compostos de acordo coma presente invenção e seus sais farmacologicamenteaceitáveis apresentam atividade antagonista, agonista eagonista parcial pelo receptor 5-HT6 e são acreditados comosendo de potencial uso no tratamento ou profilaxia daobesidade e diabetes tipo II, para obter redução de peso docorpo e do ganho de peso do corpo, assim como, notratamento ou profilaxia de distúrbios do sistema nervosocentral, tais como, ansiedade, depressão, ataques depânico, distúrbios de memória, distúrbios cognitivos,distúrbios do sono, enxaqueca, anorexia, bulimia,distúrbios decorrentes do uso excessivo de bebidas,distúrbios obsessivos compulsivos, psicoses, doença deAlzheimer, doença de Parkinson, coréia de Huntington e/ouesquizofrenia, distúrbios hiperativos de deficiência deatenção (ADHD) e vicio em drogas. A redução de peso docorpo e de ganho de peso do corpo (por exemplo, tratamentode distúrbios de peso do corpo) é obtida, entre outrascoisas, pela redução da ingestão de alimentos. Conformeaqui usado, o termo "distúrbios de peso do corpo" se refereaos distúrbios causados por um desequilíbrio entre aentrada de energia e a energia gasta, resultando no pesoanormal do corpo (por exemplo, peso excessivo). Essesdistúrbios de peso do corpo incluem a obesidade.
Compostos de Fórmula (I)
Um objetivo da presente invenção é proporcionarum composto de fórmula (I):<formula>formula see original document page 6</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
- R1 é hidroxila e R2 é metila.
Os compostos de fórmula (I) podem ser usados comotais ou, quando apropriado, como sais farmacologicamenteaceitáveis dos mesmos (sais de adição de ácido ou de base).
Os sais de adição farmacologicamente aceitáveis conformemencionado acima, significam compreender as formas de salde adição de ácido e de base não-tóxicas, terapeuticamenteativas, que os compostos são capazes de formar. Oscompostos que apresentam essas propriedades básicas podemser convertidos em seus sais de adição de ácidofarmaceuticamente aceitáveis mediante tratamento da formade base com um ácido apropriado. Exemplos de ácidos incluemos ácidos inorgânicos, tais como, cloreto de hidrogênio,brometo de hidrogênio, iodeto de hidrogênio, ácidosulfúrico, ácido fosfórico; e os ácidos orgânicos, taiscomo, ácido acético, ácido propanóico, ácidohidroxiacetico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido
R1 é metóxi e R2 é metila; ou
R1 é metóxi e R2 é hidroximetila; ouglicólico, ácido maléico, ácido malônico, ácido oxálico,ácido benzenossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácidometanossulfônico, ácido trifluoroacético, ácido fumárico,ácido succinico, ácido málico, ácido tartárico, ácidocitrico, ácido salicilico, ácido p-aminossalicilico, ácidopamóico, ácido benzóico, ácido ascórbico e outros. Exemplosde formas de sal de adição de base incluem os sais desódio, potássio, cálcio e os sais com aminasfarmaceuticamente aceitáveis, tais como, por exemplo,amônia, alquilaminas, benzatina e aminoácidos, comoarginina e lisina. O termo sal de adição, conforme aquiusado, compreende também os solvatos que os compostos eseus sais são capazes de formar, tais como, por exemplo,hidratos, alcoolatos e outros.
Para uso clinico, os com postos da invenção sãoformulados dentro de formulações farmacêuticas paraadministração oral, retal, parenteral ou outro modo deadministração. As formulações farmacêuticas são normalmentepreparadas mediante mistura da substância ativa ou de umsal farmaceuticamente aceitável da mesma, com convencionaisexcipientes farmacêuticos. As formulações podem ser aindapreparadas mediante métodos conhecidos, tais como,granulação, compressão, microencapsulamento, revestimentopor pulverização, etc. As formulações podem ser preparadasatravés de métodos convencionais, em forma de dosagem decomprimidos, cápsulas, grânulos, pós, xaropes, suspensões,supositórios ou injeções. As formulações líquidas podem serpreparadas mediante dissolução ou suspensão da substânciaativa em água ou outros veículos adequados. Os comprimidose grânulos podem ser revestidos de uma maneiraconvencional.
Outro objetivo da presente invenção éproporcionar um composto do tipo acima para uso em terapia.
Outro objetivo da presente invenção éproporcionar um composto do tipo acima para uso notratamento ou profilaxia de um distúrbio correlacionado aoreceptor 5-HT6, tal como, obesidade, diabetes tipo II e/oudistúrbios do sistema nervoso central, para se obterredução de peso do corpo ou de ganho de peso do corpo.
Outro objetivo da presente invenção éproporcionar uma formulação farmacêutica compreendendo umcomposto do tipo acima como ingrediente ativo, emcombinação com um diluente ou veículo farmaceuticamenteaceitável.
Outro objetivo da presente invenção éproporcionar uma formulação farmacêutica que compreende umcomposto do tipo acima para uso no tratamento ou profilaxiade um distúrbio correlacionado ao receptor 5-HT6, tal como,obesidade, diabetes tipo II, e/ou distúrbios do sistemanervoso central, para obter redução de peso do corpo e deganho de peso do corpo.
Outro objetivo da presente invenção éproporcionar um método para o tratamento ou profilaxia deum distúrbio correlacionado ao receptor 5-HT6, tal como,obesidade, diabetes tipo II e/ou distúrbios do sistemanervoso central, para obter redução de peso do corpo e deganho de peso do corpo, cujo método compreende aadministração a um sujeito com necessidade de taltratamento de uma quantidade efetiva de um composto do tipoacima.
Outro objetivo da presente invenção éproporcionar um método para modulação da atividade doreceptor 5-HT6, compreendendo a administração a um sujeitocom tal necessidade de uma quantidade efetiva de umcomposto do tipo acima.
Outro objetivo da presente invenção é utilizar umcomposto do tipo acima para a fabricação de um medicamentodestinado ao tratamento - ou profilaxia de um distúrbiocorrelacionado ao receptor 5-HT6, tal como, obesidade,diabetes tipo II, e/ou distúrbios do sistema nervosocentral, para obter redução de peso do corpo e de ganho depeso do corpo.
Exemplos de distúrbios do sistema nervoso centralsão os distúrbios cognitivos, incluindo a doença deAlzheimer e a diminuição cognitiva associada àesquizofrenia.
Os métodos aqui descritos podem também incluir aetapa de identificar que o sujeito se encontra emnecessidade de tratamento de obesidade, diabetes tipo II oudistúrbios do sistema nervoso central ou em necessidade dereduzir o peso do corpo e o ganho de peso do corpo.
A invenção se refere ainda ao uso cosmético de umou mais compostos de quaisquer das fórmulas aqui descritas,para provocar perda de peso, assim como, formulaçõescosméticas contendo os ditos compostos.
Além disso, a invenção se refere a um método não-terapêutico para aperfeiçoar a aparência corporal de ummamífero, incluindo um ser humano, em que o métodocompreende a administração oral ao dito mamífero de um oumais compostos de quaisquer das fórmulas aqui descritas.
Uma "quantidade efetiva" se refere a umaquantidade de um composto que confere um efeito terapêuticono sujeito tratado. 0 efeito terapêutico pode ser objetivo(isto é, mensurável por meio de algum teste ou marcador) ousubjetivo (isto é, o sujeito dá uma indicação de ou senteum efeito).
Para uso clínico, os compostos da invenção sãoformulados dentro de formulações farmacêuticas paraadministração oral, retal, parenteral ou outro modo deadministração. Normalmente, a quantidade de compostosativos se situa entre 0,1-95% em peso da preparação,preferivelmente, entre 0,2-20% em peso nas preparações parauso parenteral e, preferivelmente, entre 1 e 50% em pesonas preparações para administração oral.
A dosagem diária típica da substância ativa variadentro de uma ampla faixa e irá depender de diversosfatores, tais como, por exemplo, da exigência individual decada paciente e da rota de administração. Em geral, asdosagens oral e parenteral se situam na faixa de 50 a 300mg por dia, de substância ativa, preferivelmente, de 50 a150 mg por dia.Processo para Preparação
Em um adicional aspecto, a invenção se refere amétodos de fabricação de compostos de quaisquer dasfórmulas aqui descritas, compreendendo a reação de qualquerum ou mais dos compostos de fórmulas aqui descritas,incluindo quaisquer processos aqui apresentados. Oscompostos de fórmulas apresentadas acima podem serpreparados por meio de métodos convencionais ou em analogiacom estes métodos e, especialmente, em analogia com osmétodos descritos a seguir.
Os produtos químicos usados na rota sintéticaacima descrita podem incluir, por exemplo, solventes,reagentes, catalisadores, reagentes de grupo de proteção egrupo de desproteção. Os métodos descritos acima podemincluir outras etapas, antes ou depois das etapasespecificamente descritas, para adicionar ou removeradequados grupos de proteção, a fim de permitir afinal asíntese dos compostos de quaisquer das fórmulas acimadescritas, suas formas de sais ou formulações que incluemos compostos ou suas formas de sais. Além disso, diversasetapas sintéticas podem ser executadas em uma seqüênciaalternada a fim de proporcionar os compostos desejados. Astransformações químicas sintéticas e as metodologias degrupo de proteção (proteção e desproteção) , de utilidade nasíntese aplicável aos compostos, são conhecidas na técnicae incluem, por exemplo, aquelas descritas por R. Larock,Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1989); T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups inOrganic Synthesis, 2a. Edição, John Wiley and Sons (1991);L. Fieser e M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents forOrganic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); e L.Paquette, Ed., Encyclopedia of Reagents for OrganieSynthesis, John Wiley and Sons (1995) e subseqüentesedições da mesma.
Os exemplos específicos abaixo devem serconsiderados como meramente ilustrativos, não sendo, denenhuma maneira, limitativos do restante da divulgação. Semnecessidade de qualquer outra elaboração, acredita-se queum especialista versado na técnica, com base na descriçãoaqui apresentada, utilize a presente invenção em toda a suaextensão. Todas as publicações aqui citadas sãoincorporadas integralmente por meio de suas referências.
Exemplo 1
N-[7-(4-piperidinil)óxi-l-benzofuran-5-il]-2-metóxi-5-metilbenzenossulfonamida
O Exemplo 1 foi preparado como segue.
O composto de 7-iodo-N-(2-metóxi-5-metilfenil)-1-benzofuran-5-sulfonamida é produzido partindo do compostode 2,3-diidrobenzofuran. O tratamento com ácidoclorossulfônico proporciona o correspondente cloreto desulfonila, o qual é iodado usando monocloreto de iodo. Aaromatização é feita usando NBS, resultando no composto de7-iodo-N-(2-metóxi-5-metilfenil)-1-benzofuran-5-sulfonamidaapós tratamento com cresidina.
A hidrólise do composto de 7-iodo-N-(2-metóxi-5-metilfenil)-1-benzofuran-5-sulfonamida em solução alcalinausando cobre como catalisador resulta no composto de 7-hidróxi-N-(2-metóxi-5-metilfenil)-1-benzofuran-5-sulfonamida. A reação com carbamato de metila de A-hidroxipiperidina protegido por carbamato de metila resultano composto de 4-[ ( 5-{ [ (2-metóxi-5-metilfenil)-amino]-sulfonil}-1-benzofuran-7-il)óxi]-piperidino-l-carboxilato,o qual é hidrolisado em solução alcalina, proporcionando ocomposto do titulo.
Exemplo 2 (metabólito do Exemplo 1)
<formula>formula see original document page 13</formula>
N-[7-(4-piperidinil)óxi-l-benzofuran-5-il]-5-hidroximetil-2-metóxi-benzenossulfonamidaExemplo 3 (metabólito do Exemplo 1)
<formula>formula see original document page 14</formula>
N-[7-(4-piperidinil)óxi-l-benzofuran-5-il]-2-hidróxi-5-metil-benzenossulfonamida
Testes Biológicos
A capacidade de um composto de acordo com ainvenção se ligar a um receptor 5-HT6 e serfarmaceuticamente útil, pode ser determinada usando ensaiosIn vivo e in vitro conhecidos na técnica.
(a) Ensaio de Ligação ao Receptor 5-HT6
O experimento de afinidade de ligação ao receptor5-HT6 é executado em células HEK-293 transfectadas com oreceptor 5-HT6, usando [3HJ-LSD como ligando de marcação,de acordo com o método geral descrito por Boess F.G. eoutros, Neuropharmacology, Vol. 36(4/5), 713-720, 1997.
Materiais
Cultura Celular
A linha celular HEK-293 transfectada com oreceptor 5-HT6 foi cultivada no Meio Eagles Modificado daDulbeccos, contendo 5% de soro fetal bovino dializado(Gibco BRL 10106-169), piruvato de sódio 0,5 mM eGeneticina 400 μς/πΛ (G-418) (Gibco BRL 10131-019). Ascélulas foram passadas numa proporção de 1:10, duas vezespor semana.
Produtos Químicos
O radioligando [3HJLSD 60-240 Ci/mmol, obtido daAmersham Pharmacia Biotech (Buckinghamshire, Inglaterra)foi colocado em etanol e armazenado à temperatura de -20°C.Os compostos foram dissolvidos em DMSO a 100% e diluídoscom um tampão de ligação.
Disponibilidade
Os compostos foram diluídos em placas depolipropileno Costar de 96 poços, de base tipo V (CorningInc., Costar, NY, USA). As amostras foram incubadas em umdispositivo Packard Optiplate (Packard Instruments B.V.,Groningen, Holanda). A quantidade total de radioligandoadicionado foi medida em placas Barex de 24 poços (PackardInstruments B.V., Groningen, Holanda), na presença de umfluido de cintilação Microscint™ 20 (Packard Bioscience,Meriden, ©, USA).
Tampão
0 tampão do ensaio consistiu de Hepes 20 mM, NaCl150 mM e EDTA 1 mM, pH de 7,4.
Métodos
Preparação da MembranaAs células foram cultivadas com confluência deaproximadamente 90% em pratos de cultura NUNC de 24,5 χ24,5. O meio foi aspirado e depois de lavagem com PBSresfriado em gelo, as células foram raspadas usando 25 mLdo tampão Tris (Tris-HCl 50 mM, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, pH de7,4) e um raspador de abertura. As células foram depoisrompidas com um homogeneizador Polytron e a matériaparticulada restante foi removida mediante centrifugaçãosob baixa velocidade, IOOOx g, durante 5 minutos.
Finalmente, as membranas foram coletadas mediantecentrifugação sob alta velocidade (20.OOOx g), suspensas noagente tampão de ligação e congeladas em frações sobtemperatura de -70°C.
Ligação do Radioligando
As membranas de células congeladas foramdescongeladas e imediatamente novamente homogeneizadas comum homogeneizador Polytron, e acopladas a pérolas deaglutinina de germe de trigo SPA (Amersham Life Sciences,Cardiff, Inglaterra) durante 30 minutos, sob continuaagitação dos tubos. Após o acoplamento, as pérolas foramcentrifugadas por 10 minutos a IOOOg e, em seguida,suspensas em 20 mL de um tampão de ligação, por meio deplaca de 96 poços. A reação de ligação foi então iniciadamediante adição do radioligando e dos compostos de teste àsuspensão de pérolas-membrana. Após incubação à temperaturaambiente, as placas do ensaio foram submetidas à contagempor cintilação.O método SPA original foi seguido, exceto em queas membranas foram preparadas a partir de células HEK-293que expressam o receptor 5-HT6 humano, ao invés das célulasHeLa (Dinh D.M., Zaworski P.G., Gill G.S., Schlachter S.K.,Lawson C.F., Smith M.W. A validação dos receptores 5-HT6humanos foi expressa nas membranas de célula HeLa: estudosde ligação de saturação, perfis farmacológicos de agentespadrões do CNS e desenvolvimento de SPA; The Upjohn CompanyTechnical Report, 7295-95-064, 1995; 27 de Dezembro). Aligação especifica de [3H]LSD foi saturada, enquanto aligação não-especifica aumentou linearmente com aconcentração de radioligando adicionado. 0 [3H]LSD se ligoucom alta afinidade aos receptores 5-HT6. 0 valor de Kd foiestimado em 2,6±0,2 nM, baseado em quatro experimentosseparados.
A ligação total de [3HJLSD foi em 3 nM, aconcentração do radioligando usada nos experimentos foi,tipicamente, de 6000 dpm, e a ligação especifica maior que70%. 0 receptor 5-HT provocou uma inibição dependente daconcentração de ligação do [3H]LSD com um valor global deKi médio de 236 nM quando testado contra duas diferentespreparações de membranas. A variabilidade entre ensaios nocurso dos três experimentos mostrou um CV de 10%, comvalores de Ki médio de 173 nM (SD 30) e um coeficiente deHill de 0,94 (SD 0,09). A variação entre ensaios foi de 3%(n=4) . Os valores de Ki para o Exemplo 1 são apresentadosna Tabela 3. Todos os ligandos não-marcados deslocaram aligação especifica de [3H]LSD em um modo dependente daconcentração, embora com diferentes potências. A ordem declassificação de potência para os compostos foi:metiotepina (2 nM) > mianserina (190 nM) « 5-HT (236 nM) >metisergida (482 nM) > mesulergida (1970 nM).
Determinação de Proteína
As concentrações de proteina foram determinadasatravés do Ensaio de Proteina BioRad (Bradfford M.M.), ummétodo rápido e sensível para a quantificação dequantidades de micrograma de proteína, utilizando oprincípio de ligação proteína-corante (Anal. Biochem.,1976; 72:248-54). Albumina de soro bovino foi usada comopadrão.
Contagem de Cintilação
A radioatividade foi determinada em um contadorde cintilação Packard TopCount™ (Packard Instruments,Meriden, ©, USA), com uma eficiência de contagem deaproximadamente 20%. A eficiência de contagem foideterminada em conjuntos separados de experimentos.
Experimentos de Saturação
Pelo menos 6 concentrações em duplicatas deradioligando (0,1-20 nM de [3H]LSD) foram usadas emexperimentos de saturação. A ligação específica foicalculada como a diferença entre a ligação total e aligação não-específica, sendo determinada como a ligação doradioligando na presença de lisurida 5 μΜ. Bmax e aconstante de dissociação Kd foram determinadas a partir deanálise de regressão não-linear usando a equação 1. Lu é aconcentração não-ligada do radioligando e y é a quantidadeligada.
y = Bmax Lu/Lu + Kd (Equação 1)
Experimentos Concorrentes
A ligação total e não-especifica do radioligandofoi definida em oito réplicas de cada. Amostras contendo ocomposto de teste foram processadas em duplicata, em 11concentrações. As incubações foram realizadas à temperaturaambiente durante 3 horas. 0 valor de IC50, isto é, aconcentração do composto de teste que inibiu 50% da ligaçãoespecifica do radioligando, foi determinada por meio deanálise de regressão não-linear e o valor de Ki foicalculado usando o método da Equação 2 (Cheng Y.C.,Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108, 1973S),
Ki = IC50
1+L/Kd (Equação 2)
onde :
L = concentração do radioligando;
Kd = afinidade do radioligando.
(b) Ensaio de Atividade Intrínseca do Receptor 5-HT6
Antagonistas do receptor 5-HT6 foramcaracterizados através da medição da inibição do aumentoinduzido de 5-HT em cAMP, nas células HEK-293 que expressamo receptor 5-HT6 humano (ver, Boess e outros,Neuropharmacologyr 36:713-720). Resumidamente, células HEK-293/5-HT6 foram semeadas em placas de 96 poços revestidasde polilisina, com uma densidade de 25.000/poço ecultivadas em DMEM (Meio Eagle Modificado da Dulbecco) (semfenol vermelho), contendo 5% de soro fetal bovinodializado, durante 48 horas à temperatura de 37°C, em umaincubadora de CO2 a 5%. 0 meio foi depois aspirado esubstituído por 0,1 mL de um meio de ensaio (solução de salde equilíbrio de Hanks, contendo HEPES 20 nM,isobutilmetilxantina 1,5 mM e 1 mg/mL de albumina de sorobovino) . Após adição das substâncias de teste, 50 μΐ,dissolvidos no meio de ensaio, as células foram incubadasdurante 10 minutos à temperatura de 370C em uma incubadorade CO2 a 5%. 0 meio foi novamente aspirado e o conteúdo decAMP foi determinado usando um kit de cAMP radioativo(Amersham Pharmacia Biotech, BIOTRAK RPA559). A potênciados antagonistas foi quantificada mediante determinação daconcentração que provocou a inibição de 50% do aumentoevocado de 5-HT (em [5-HT] = 8 vezes EC50) em cAMP, usando afórmula:
IC50,corr = IC50/I + [ 5HT] /EC50
O Exemplo 1 apresenta uma afinidade seletiva aosreceptores 5-HT6 com valores de Ki e IC50,Corr entre 0,5 nM e5 μΜ ou mostra um % de inibição de [3H] LSD > 20% em 50 nM,sendo um antagonista, agonista ou agonista parcial no 5-HT6. 0 Exemplo 1 mostra uma satisfatória seletividade comrelação a 5-HTla, 5-HT2a, 5-HT2b e 5-HT2c (ver a Tabela 3 paraos valores).
Ensaios adicionais foram utilizados para o Exemplo 1 (ver a Tabela 1).Tabela 1 (Ensaios adicionais usados para o Exemplo 1)
<table>table see original document page 21</column></row><table>
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(c) Efeito sobre o peso do corpo e sobre a ingestão dealimentosMateriais e Métodos
Compostos de Teste
O produto do Exemplo 1 foi dissolvido em PEG 400a 5% (peso/volume), Tween 80 a 0,2% + tampão de acetato desódio a 10 mM, pH 6. A solução correspondente foi usadacomo veiculo.
A estabilidade das soluções foi verificada apósarmazenamento durante 14 dias. As soluções foram formuladasduas vezes na semana e armazenadas em um freezer. Assoluções foram analisadas quanto às concentrações emquestão e foram encontradas similares em duas ocasiões.
Animais
Cem (100) ratos machos da espécie Sprague-Dawleyforam tratados com uma dieta de alta gordura em Scanbur BKAB (Sollentuna, Suécia), os quais após a chegada àsinstalações de tratamento de animais da Biovitrum, pesavamaproximadamente 700 g (17 semanas de idade). Os ratos foramcondicionados e pesados durante aproximadamente trêssemanas, após a chegada. Os ratos foram guardados emgaiolas simples e padronizadas, durante condições detemperatura constantes (temperatura de 22°C ± 1°C, umidadede 40-60%, ciclo de luz/escuridão de 12 horas, luminosidadedesligada às 10 horas da manhã). Os ratos receberam a mesmadieta de alta gordura (45 kcal% de gordura, 4,7 kcal/g;D12451), que receberam em Scanbur. As dietas foramadquiridas da Research Diets Inc., New Jersey, USA,consistindo de grânulos e foram armazenadas a seco econdições de frio.Sessão Experimental
Os animais alimentados com alto teor de gorduraque ganharam o maior volume de peso foram selecionados.Essa população pesou 799 ± 60g. Os quarenta e oito (48)ratos selecionados foram divididos aleatoriamente em 5grupos de tratamento, a fim de se obter grupos os maishomogêneos possíveis, de acordo com o peso. Cada grupo detratamento consistia de 12 ratos: Grupo 1 - veículo; Grupo2 - Exemplo 1-5 mg/kg (11 μπιοΐ/kg) ; Grupo 3 - Exemplo 1 -15 mg/kg (33 μπιοΐ/kg) ; Grupo 4 - Exemplo 1-30 mg/kg (66μmol/kg) . Nove (9) ratos adicionais foram alocados paramedição da exposição do composto e das propriedadesfarmacocinéticas em cada grupo de dosagem, em paralelo como sétimo e o vigésimo nono dias. 0 estudo foi iniciadopelas medições da linha de base durante cinco dias, a fimde acostumar os ratos ao procedimento e aos técnicos dosexperimentos. 0 composto de teste foi administradooralmente uma vez ao dia, no horário de 9-10 h da manhã, emum volume de 2,5 mL/kg, isto é, uma média de 2 mL por rato(800 g). Os grânulos e o corpo foram pesados a cada dia emconexão com as injeções. Garrafas de água foram pesadas umavez na semana. As pesagens foram feitas com uma balançaMettler Toledo PR 5002, auxiliada por um computador. Todosos dados foram transferidos para um modelo de programa Excel.
No vigésimo oitavo dia, foi amostrado o sangue dotronco para determinação da glicose no soro, insulina,leptina, ácidos graxos livres, triglicérides, colesterol,HDL, LDL, ALAT, ASAT e uréia. O hematócrito foi tambémdeterminado. 0 tecido adiposo branco epididimal, fígado emúsculo gastrocnêmio foram dissecados e pesados.
Farmacocinética
Conforme descrito acima, animais satélites paraexposição do plasma (3 animais/dose) foram tratadosoralmente com 5, 15 e 30 mg/kg/dia - Exemplo 1. No dia 7,amostras de sangue são retiradas da veia da cauda eminstantes de tempo da pré-dose, 10 minutos, 30 minutos, 1hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas ou 24horas depois da dose. Dos animais do grupo de tratamento de15 mg/kg/dia, novas amostras de sangue foram tomadas no dia28, correspondendo aos instantes de tempo do dia 7.
Amostras de sangue (aproximadamente 150 μL) foramamostradas em tubos heparinizados e depois colocadas sobregelo até a centrifugação (4000 rpm, 5 min, +4°C) . 0 plasmafoi armazenado à temperatura de -20°C até o momento daanálise. As amostras de sangue foram analisadas por meio deHPLC e seguinte espectrometria de massa de ionização poreletropulverização.
Estatística
A ingestão de alimentos e água e os dados do pesodo corpo são calculados em grama e % de basal, expressoscomo média ± SD e/ou ± SEM. 0 valor basal no dia anterior(dia zero) ao início do tratamento foi consideradorepresentativo, uma vez que a aferição dos valores comrelação a todos os dias de tratamento prévio nãomodificaram os resultados.Os dados do peso do corpo e ingestão de alimentosforam analisados estatisticamente pelo método ANOVAunivariada de dois sentidos, com repetidas medições(tratamento χ tempo) seguido do método ANOVA de sentidoúnico, para comparação entre os grupos de tratamento eminstantes de tempo selecionados. Medições químicas clínicasforam analisadas pelo método ANOVA de sentido único,seguido do Teste T de Dunnetts, para testar a significânciados grupos de tratamento versus o veículo controle. Umadiferença entre dois grupos foi considerada significante,se P<0,05. A avaliação estatística foi realizada usandoSPSS para a linguagem Windows.
Resultados
Efeito sobre o peso do corpo
O objetivo do estudo de longo prazo foi depesquisar se um prolongado período de tratamento de quatrosemanas poderia resultar na manutenção da redução de pesodo corpo e ainda verificar a possibilidade de determinar amínima dose efetiva. As doses foram selecionadas com basenos intensos e de longo prazo estudos anteriores, conformeo Exemplo 1. 0 peso do corpo diminuiu significativamente,conforme o Exemplo 1, por todo o período de tratamento(repetição do método ANOVA para os Grupos F (3, 42) = 12,6;P<0,001) (Figura 1). A redução no peso do corpo foi de 3,9,3, 7 e 6,9% para as doses de 5, 10 e 15 mg/kg,respectivamente (Teste T de Dunnetts, P<0,001 para todos osgrupos, versus o veículo) (ver a Tabela 2).Tabela 2 - Resumo do Efeito de Tratamento de 28 dias,conforme o Exemplo 1, em relação ao peso do corpo de Ratos DIO.
<table>table see original document page 26</column></row><table>
O ganho de peso do corpo é calculado como o diainicial 28; Redução significa gramas ou .% de redução versusveiculo no dia 28. Os valores de P são baseados em valoresbasais (%) usando o Teste T de Dunnetts.
Efeito sobre Ingestão de Alimentos
De acordo com o observado no Exemplo 1, aingestão de alimentos diminuiu significativamente duranteos primeiros sete dias, conforme mostrado na Figura 2(repetições do método ANOVA para os Grupos F (3, 42) =9,887; P<0,001). 0 Teste T de Dunnetts mostrou que as dosesde 15 e 30 mg/kg foram significativamente diferentes doveiculo (P<0,001), enquanto que a dose de 5 mg/kg não foi.Assim, a dose efetiva mínima é de 15 mg/kg. 0 efeito sobrea ingestão de alimentos foi atenuado durante os dias 8 a14, mas permaneceu diminuído durante o restante do períodode tratamento, embora não estatisticamente significante(Grupos F (3, 42) = 2, 459; P<0,076). A redução média nocurso dos dias 15 a 28 foi de 7-12%, mas apenas a dose maisalta obteve significância estatística (P<0,035).
Tabela 3 - Dados Biológicos para o Exemplo 1Ligação in vitro no receptor 5-HT6 humano
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Nas Tabelas 4-6, alguns valores como osfornecidos na Tabela 3 para o Exemplo 1, são dados para umcomposto coberto pelo estado da técnica.
Tabela 4 - Valores dados para o Exemplo 148 [Cloridrato deN-(7-piperazin-l-il-benzofuran-5-il)-1-naftilssulfonamida],no documento de patente WO 02/100822. Para o Exemplo 148, aparte de -NH do grupo sulfonamida é ligada ao anel debenzofurano.
Tabela 4
<table>table see original document page 27</column></row><table>A Tabela 4 mostra que o Exemplo 1 apresenta umaseletividade superior para os receptores 5-HT6 a 5-HT2a, 5-HT2b e 5-HT2c, comparado ao Exemplo 148 divulgado nodocumento de patente WO 02/100822.
A fim de se obter uma satisfatória seletividadepara os receptores 5-HT6 a 5-HT2a, 5-HT2b e 5-HT2c, aligação Ki para estes últimos receptores deve ser de pelomenos 100 vezes a ligação de 5-HT6.
Tabela 5 - Valores dados para o Composto A [Cloridrato de7-(piperidin-4-ilóxi)benzofuran-5-il)amida do ácido (5-clorotiofeno-2-sulfônico] e Composto B (N-[7-(4-piperidiniloxi)-1-benzofuran-5-il]-2-trifluorometil-benzenossulfonamida), cobertos pelo não especificamentedivulgado no documento de patente WO 2004/000828. Paraambos os compostos A e B, a parte de -NH do gruposulfonamida é ligada ao anel de benzofurano.
Tabela 5
<table>table see original document page 28</column></row><table>A Tabela 5 mostra que o Exemplo 1 apresenta umaseletividade superior para os receptores 5-HT6 a 5-HTla, 5-HTlb e 5-HT2a, 5-HT2b e 5-HT2c e valores de inibiçãosuperiores de βι, β2, κ (KOP) e 5-HT3, se comparados aosCompostos AeB cobertos pelo documento de patente WO2004/000828.
A fim de se obter uma satisfatória seletividadepara 5-HT6 a βΐ, β2, κ (KOP) e 5-HT3, a percentagem deinibição para estes últimos deve ser < 70%, em 1 μΜ.
Tabela 6 - Valores dados para o Composto C (N-[7-(4-piperidinil)óxi)-l-benzofuran-5-il]-2-metóxi-6-metil-benzenossulfonamida) e Composto D (N-[7-(3-piperidinil)óxi)-l-benzofuran-5-il]-2-metóxi-5-metil-benzenossulfonamida), cobertos mas não especificamentedivulgado no documento de patente WO 2004/000828. Paraambos os compostos C e D, a parte de -SO2 do gruposulfonamida é ligada ao anel de benzofurano.
Tabela 6
<table>table see original document page 29</column></row><table>
A Tabela 6 mostra que o Exemplo 1 apresenta umaseletividade superior para o 5-HT6 a 5-HT2a, 5-HT2b e 5-HT2c, comparado aos compostos AeB cobertos pelo documentode patente WO 2004/000828.

Claims (16)

1. Composto de fórmula (I):<formula>formula see original document page 30</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,caracterizado pelo fato de que: ·. : . .- R1 é metóxi e R2 é metila; ou- R1 é metóxi e R2 é hidroximetila; ou- R1 é hidroxila e R2 é metila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o dito composto é para serusado em terapia.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o dito composto é para serusado no tratamento ou profilaxia de um distúrbiocorrelacionado ao receptor 5-HT6, tal como, obesidade,diabetes tipo II, de modo a obter redução de peso do corpoe de ganho de peso do corpo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o dito composto é para serusado no tratamento ou profilaxia de um distúrbiocorrelacionado ao receptor 5-HT6, selecionado de distúrbiosdo sistema nervoso central.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que os distúrbios do sistemanervoso central são distúrbios cognitivos, incluindo adoença de Alzheimer e diminuição cognitiva associada àesquizofrenia.
6. Formulação farmacêutica compreendendo umcomposto de acordo com a reivindicação 1 como ingredienteativo, caracterizada pelo fato de que a dita formulação seencontra em combinação com um diluente ou veiculofarmaceuticamente aceitável.
7. Formulação farmacêutica compreendendo umcomposto de acordo com a reivindicação: 1, caracterizadapelo fato de que a dita formulação é para uso no tratamentoou profilaxia de um distúrbio correlacionado ao receptor 5-HT6, tal como, obesidade, diabetes tipo II, de modo a obterredução de peso do corpo e de ganho de peso do corpo.
8. Formulação farmacêutica compreendendo umcomposto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a dita formulação é para uso no tratamentoou profilaxia de um distúrbio correlacionado ao receptor 5-HT6, selecionado de distúrbios do sistema nervoso central.
9. Formulação farmacêutica, de acordo com areivindicação 8, caracterizada pelo fato de que osdistúrbios do sistema nervoso central são distúrbioscognitivos, incluindo a doença de Alzheimer e diminuiçãocognitiva associada à esquizofrenia.
10. Método para o tratamento ou profilaxia de umdistúrbio correlacionado ao receptor 5-HT6, tal como,obesidade, diabetes tipo II, para obter redução de peso docorpo e de ganho de peso do corpo, cujo método écaracterizado pelo fato de compreender a administração a umsujeito com tal necessidade, de uma quantidade efetiva deum composto de acordo com a reivindicação 1.
11. Método para o tratamento ou profilaxia de umdistúrbio correlacionado ao receptor 5-HT6, selecionado dedistúrbios do sistema nervoso central, cujo método écaracterizado pelo fato de compreender a administração a umsujeito com tal necessidade, de uma quantidade efetiva deum composto de acordo com a reivindicação 1.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que os distúrbios do sistemanervoso central são distúrbios cognitivos, incluindo adoença de Alzheimer e a diminuição cognitiva associada àesquizofrenia.
13. Método para modulação da atividade doreceptor 5-HT6, caracterizado pelo fato de compreender aadministração a um sujeito com tal necessidade de umaquantidade efetiva de um composto de acordo com areivindicação 1.
14. Uso de um composto de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito usoé para a fabricação de um medicamento destinado aotratamento ou profilaxia de um distúrbio correlacionado aoreceptor 5-HT6, tal como, obesidade, diabetes tipo II, paraobter redução de peso do corpo e de ganho de peso do corpo.
15. Uso de um composto de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito usoé para a fabricação de um medicamento destinado aotratamento ou profilaxia de um distúrbio correlacionado aoreceptor 5-HT6, selecionado de distúrbios do sistemanervoso central.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que os distúrbios do sistemanervoso central são distúrbios cognitivos, incluindo adoença de Alzheimer e a diminuição cognitiva associada àesquizofrenia.
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