ES2324492T3 - Sales de esteres de acido alofanico sustituidos y su utilizacion en medicamentos. - Google Patents
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Abstract
Sales de ésteres de ácido alofánico sustituidos basadas en un componente de sal catiónico de fórmula general I ** ver fórmula** donde n=1, 2, 3, 4, 5 ó 6; Q representa un átomo de nitrógeno o un átomo de fósforo; R 1 , R 2 , R 3 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo alquilo(C1-5) lineal o ramificado; o dos de estos grupos, junto con el átomo Q que los une como miembro de anillo, forman un heterociclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, que en caso dado presenta como mínimo otro heteroátomo como miembro de anillo, y el grupo restante en cada caso tiene el significado indicado anteriormente; R 4 representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, que en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo; un grupo cicloalifático insaturado o saturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, que en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo y que puede estar unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado; un grupo arilo o heteroarilo sustituido como mínimo de forma simple o múltiple o no sustituido, en caso dado unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado; o un grupo -(CH 2) q- Ar-(CH2)s-B-(CH2)tCu-R 5 , en el que q, s y t representan en cada caso, independientemente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; r y u representan en cada caso, independientemente entre sí, 0 ó 1; A y C representan en cada caso, independientemente entre sí, O, S o NH; B representa un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno lineal o ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; un grupo cicloalifático insaturado o saturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, que en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo; o un grupo arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; y R 5 representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, de racemato o en forma de una mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; y un componente salino aniónico.
Description
Sales de ésteres de ácido alofánico sustituidos
y su utilización en medicamentos.
La presente invención se refiere a sales de
ésteres de ácido alofánico sustituidos, a procedimientos para su
preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a su
utilización para la producción de medicamentos.
El tratamiento del dolor, en particular del
dolor neuropático, tiene gran importancia en medicina. Actualmente
existe una necesidad mundial de terapias para el dolor eficaces. La
necesidad de acción urgente para lograr un tratamiento
satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor
crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento
del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone de
manifiesto también en la gran cantidad de trabajos científicos que
han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de
la investigación fundamental sobre la nocicepción.
El documento US 4.684.728 da a conocer ésteres
de ácido alofánico que se pueden utilizar en medicamentos, entre
otras aplicaciones. El documento US 5.494.922 se refiere a ésteres
de ácido alofánico que actúan como inhibidores de la unión del
fibrinógeno a la glicoproteína IIb/IIIa. El documento DE 101 31 462
A1 se refiere a derivados de fenol que pueden ser utilizados como
medicamentos, por ejemplo para el tratamiento de la depresión.
El receptor de vainilloide del subtipo 1
(VR1/TRPV1), que frecuentemente también se denomina receptor de
capsaicina, constituye un punto de partida adecuado para el
tratamiento del dolor, en particular de dolores del grupo formado
por dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral,
de forma especialmente preferente dolor neuropático. Este receptor
se estimula, entre otros, mediante vainilloides tales como
capsaicina, calor y protones, y desempeña un papel principal en el
origen del dolor. Además es importante para otros numerosos
procesos fisiológicos y fisiopatológicos, por ejemplo la migraña, la
depresión, enfermedades neurodegenerativas, trastornos cognitivos,
estados de ansiedad, epilepsia, tos, diarrea, prurito, trastornos
del sistema cardiovascular, trastornos alimentarios, dependencia de
fármacos, abuso de fármacos y, en particular, incontinencia
urinaria.
Por consiguiente, un objeto de la invención
consistía en poner a disposición nuevos compuestos que fueran
particularmente adecuados como principios activos farmacéuticos en
medicamentos, preferentemente en medicamentos para el tratamiento
de trastornos o enfermedades en los que intervienen, al menos
parcialmente, receptores vainilloides 1 (receptores VR1/TRPV1).
Sorprendentemente se ha comprobado que algunas
sales de ésteres de ácido alofánico sustituidos de la composición
indicada más abajo son adecuadas para el tratamiento del dolor y
tienen una excelente afinidad por el receptor vainilloide 1
(receptor VR1/TRPV1) y, en consecuencia, son particularmente
adecuadas para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o
enfermedades en los que intervienen, al menos parcialmente,
receptores vainilloide 1 (receptores VR1/TRPV1).
Por consiguiente, un objeto de la presente
invención consiste en sales de ésteres de ácido alofánico
sustituidos basadas en un componente salino catiónico de fórmula
general I
\vskip1.000000\baselineskip
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donde
- n
- = 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- Q
- representa un átomo de nitrógeno o un átomo de fósforo;
\newpage
R^{1}, R^{2}, R^{3}
representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo
alquilo(C_{1-5}) lineal o ramificado; o
dos de estos grupos, junto con el átomo Q que los une como miembro
de anillo, forman un heterociclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, saturado
o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no
sustituido, que en caso dado presenta como mínimo otro heteroátomo
como miembro de anillo, y el grupo restante en cada caso tiene el
significado indicado
anteriormente;
- R^{4}
- representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, que en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo;
- \quad
- un grupo cicloalifático insaturado o saturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, que en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo y que puede estar unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado;
- \quad
- un grupo arilo o heteroarilo sustituido como mínimo de forma simple o múltiple o no sustituido, en caso dado unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado; o
- \quad
- un grupo -(CH_{2})_{q}-A_{r}-(CH_{2})_{s}-B-(CH_{2})_{t}C_{u}-R^{5}, en el que
- \quad
- q, s y t representan en cada caso, independientemente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- \quad
- r y u representan en cada caso, independientemente entre sí, 0 ó 1;
- \quad
- A y C representan en cada caso, independientemente entre sí, O, S o NH;
- \quad
- B representa un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno lineal o ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; un grupo cicloalifático insaturado o saturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, que en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo; o un grupo arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; y
- \quad
- R^{5} representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en cada caso opcionalmente en forma
de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o
diastereoisómeros, de racemato o en forma de una mezcla de
estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de
mezcla;
y un componente salino
aniónico.
Cuando uno o los dos sustituyentes R^{4} y
R^{5} representan un grupo alifático saturado o insaturado, es
decir, un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, preferentemente éste
puede estar sustituido en caso dado con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9
sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el
grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, -OH, -NH_{2},
-SH, -O(alquilo(C_{1-5})),
-S(alquilo(C_{1-5})),
-NH(alquilo(C_{1-5})),
-N(alquil(C_{1-5})alquilo(C_{1-5})),
-OCF_{3} y SCF_{3}. Los grupos alquenilo presentan como mínimo
1, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, enlaces dobles C-C y los
grupos alquinilo presentan como mínimo 1, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4,
enlaces triples C-C.
Cuando el sustituyente R^{4} representa un
grupo alifático que contiene como mínimo 1 heteroátomo, por ejemplo
1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, como miembro de la cadena, preferentemente
éstos se pueden seleccionar, independientemente entre sí, de entre
el grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno.
Cuando dos de los grupos R^{1}, R^{2} y
R^{3}, junto con el átomo Q que los une como miembro del anillo,
forman un heterociclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado,
sustituido de forma simple o múltiple, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5
veces, sus sustituyentes se pueden seleccionar, independientemente
entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F,
Cl, Br, I, -CN, -CF_{3}, -SF_{5}, -OH,
-O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5},
-O-C(CH_{3})_{3}, -NH_{2},
-NO_{2}, -O-CF_{3}, -SCF_{3}, -SH,
-S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5},
-S-C(CH_{3})_{3}, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, sec-pentilo,
-C(=O)-OH,
-C(=O)-O-CH_{3},
-C(=O)-O-C_{2}H_{5},
-N(CH_{3})_{2},
-N(C_{2}H_{5})_{2}, -N(H)(CH_{3}),
-N(H)(C_{2}H_{5}), -O-fenilo,
-O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar
sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos
-O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y
bencilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F,
Cl, Br, -OH, -CF_{3}, -SF_{5}, -CN, -NO_{2}, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo,
-O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5},
-O-C(CH_{3})_{3},
-O-CF_{3}, -S-CF_{3}, fenilo y
O-bencilo. Cuando el heterociclo formado con Q
presenta uno o más, por ejemplo 1 ó 2, heteroátomos adicionales como
miembros de anillo, preferentemente éstos se pueden seleccionar,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en
nitrógeno, oxígeno y
azufre.
azufre.
Cuando uno o los dos grupos R^{4} y B
representan o presentan un grupo cicloalifático insaturado o
saturado, que en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como
miembro de anillo, y que puede estar sustituido de forma simple o
múltiple, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 veces, sus sustituyentes se
pueden seleccionar, independientemente entre sí, de entre el grupo
consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF_{3},
-SF_{5}, -OH, -O-CH_{3},
-O-C_{2}H_{5},
-O-C(CH_{3})_{3}, -NH_{2},
-NO_{2}, -O-CF_{3}, -SCF_{3}, -SH,
-S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5},
-S-C(CH_{3})_{3}, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, sec-pentilo,
-C(=O)-OH,
-C(=O)-O-CH_{3},
-C(=O)-O-C_{2}H_{5},
-N(CH_{3})_{2},
-N(C_{2}H_{5})_{2}, -N(H)(CH_{3}),
-N(H)(C_{2}H_{5}), -O-fenilo,
-O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar
sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos
-O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y
bencilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados,
independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F,
Cl, Br, -OH, -CF_{3}, -SF_{5}, -CN, -NO_{2}, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, -O-CH_{3},
-O-C_{2}H_{5},
-O-C(CH_{3})_{3},
-O-CF_{3}, -S-CF_{3}, fenilo y
O-bencilo. Cuando este grupo cicloalifático presenta
uno o más, por ejemplo 1 ó 2, heteroátomos como miembros de anillo,
preferentemente éstos se pueden seleccionar, independientemente
entre sí, de entre el grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y
azufre.
Como ejemplos se mencionan los grupos
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilo,
ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo,
cicloheptenilo, ciclooctenilo, imidazolinilo, aziridinilo,
azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, azocanilo,
piperazinilo, tetrahidrofuranilo (tetrahidrofurilo),
tetrahidrotienilo (tetrahidrotiofenilo), morfolinilo y
tiomorfolinilo.
Cuando uno o los dos grupos R^{4} y B
representan o presentan un grupo arilo o heteroarilo que está
sustituido de forma simple o múltiple, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5
veces, sus sustituyentes se pueden seleccionar, independientemente
entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN,
-CF_{3}, -SF_{5}, -OH, -O-CH_{3},
-O-C_{2}H_{5},
-O-C(CH_{3})_{3}, -NH_{2},
-NO_{2}, -O-CF_{3}, -SCF_{3}, -SH,
-S-CH_{3}, -S-C_{2}H_{5},
-S-C(CH_{3})_{3}, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, sec-pentilo,
-C(=O)-OH,
-C(=O)-O-CH_{3},
-C(=O)-O-C_{2}H_{5},
-N(CH_{3})_{2},
-N(C_{2}H_{5})_{2}, -N(H)(CH_{3}), -N(H)(C_{2}H_{5}), -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF_{3}, -SF_{5}, -CN, -NO_{2}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-C(CH_{3})_{3}, -O-CF_{3}, -S-CF_{3}, fenilo y O-bencilo. El grupo heteroarilo puede presentar uno o más, por ejemplo 1, 2 ó 3, heteroátomos como miembros de anillo, los cuales se seleccionan, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y
azufre.
-N(C_{2}H_{5})_{2}, -N(H)(CH_{3}), -N(H)(C_{2}H_{5}), -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF_{3}, -SF_{5}, -CN, -NO_{2}, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -O-C(CH_{3})_{3}, -O-CF_{3}, -S-CF_{3}, fenilo y O-bencilo. El grupo heteroarilo puede presentar uno o más, por ejemplo 1, 2 ó 3, heteroátomos como miembros de anillo, los cuales se seleccionan, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y
azufre.
Como ejemplos de grupos arilo se mencionan:
fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo.
Como ejemplos de grupos heteroarilo se
mencionan: pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo),
benzo[b]furanilo, tienilo (tiofenilo),
benzo[b]tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo,
tiadiazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo,
purinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y
quinazolinilo.
Los grupos alquileno, alquenileno o alquinileno
sustituidos pueden estar sustituidos por ejemplo con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el
grupo consistente en F, Cl, Br, OH,
-O-alquilo(C_{1-3}), SH y
-S-alquilo(C_{1-3}).
Son preferentes las sales según la invención
basadas en componentes salinos catiónicos de la fórmula general I
arriba mostrada, donde
- \quad
- \textoinvisible
R^{1}, R^{2}, R^{3}
representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo
alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo,
etilo, n-propilo e
isopropilo;
- \quad
- o dos de estos grupos, junto con el átomo Q que los une como miembro de anillo, forman un heterociclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, que en caso dado presenta como mínimo otro heteroátomo como miembro de anillo, y el grupo restante en cada caso representa un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo e isopropilo;
y Q, n, R^{4}, R^{5}, q, r, s,
t, u, A, B y C tienen en cada caso el significado indicado más
arriba.
También son preferentes las sales según la
invención basadas en componentes salinos catiónicos de la fórmula
general I arriba mostrada donde
- R^{4}
- representa un grupo alifático de 1 a 30 carbonos lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
- \quad
- un grupo cicloalifático de 5, 6 ó 7 miembros, insaturado o saturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, que en caso dado presenta uno, dos o tres heteroátomos como miembro de anillo y que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}) lineal o ramificado;
- \quad
- un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido como mínimo de forma simple o no sustituido, en caso dado unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}) lineal o ramificado; o
- \quad
- un grupo -(CH_{2})_{q}-A_{r}-(CH_{2})_{s}-B-(CH_{2})_{t}C_{u}-R^{5}, en el que
- \quad
- q, s y t representan en cada caso, independientemente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- \quad
- r y u representan en cada caso, independientemente entre sí, 0 ó 1;
- \quad
- A y C representan en cada caso, independientemente entre sí, O o S;
- \quad
- B representa un grupo alquileno(C_{1-6}), alquenileno(C_{2-6}) o alquinileno(C_{2-6}) lineal o ramificado, que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH, -O-alquilo(C_{1-3}), SH y -S-alquilo(C_{1-3});
- \quad
- un grupo (hetero)cicloalifático seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, imidazolinilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, azocanilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo (tetrahidrofurilo), tetrahidrotienilo (tetrahidrotiofenilo), morfolinilo y tiomorfolinilo;
- \quad
- o un grupo (hetero)arilo seleccionado de entre el grupo consistente en pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo), benzo[b]furanilo, tienilo (tiofenilo), benzo[b]tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo; y
- \quad
- R^{5} representa un grupo alifático de 1 a 30 carbonos lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; y
R^{1}, R^{2}, R^{3}, Q, n, q,
r, s, t, u, A, B y C tienen, en cada caso, el significado indicado
anteriormente.
También son preferentes las sales según la
invención basadas en componentes salinos catiónicos de la fórmula
general I arriba mostrada en las que
- n =
- 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- Q
- representa N o P;
R^{1}, R^{2}, R^{3}
representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo
alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo,
etilo, n-propilo e
isopropilo;
- \quad
- o dos de estos grupos, junto con el átomo Q que los une como miembro de anillo, forman un heterociclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, saturado y no sustituido, y el grupo restante en cada caso representa un grupo alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo e isopropilo;
- R^{4}
- representa un grupo alifático de 1 a 20 carbonos lineal o ramificado, saturado o insaturado;
- \quad
- un grupo arilo o heteroarilo, en caso dado unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, furanilo, tiofenilo y piridinilo, pudiendo la parte cíclica de cada uno de estos grupos no estar sustituida o estar sustituida con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, alquilo(C_{1-3}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1-3}) lineal o ramificado, fenilo, fenoxi, bencilo y benciloxi;
- \quad
- un grupo -(CH_{2})_{q}-A_{r}-(CH_{2})_{s}-B-(CH_{2})_{t}C_{u}-R^{5}, en el que
- \quad
- q, s y t representan en cada caso, independientemente entre sí, 0, 1 o 2;
- \quad
- r y u representan en cada caso, independientemente entre sí, 0 ó 1;
- \quad
- A y C representan en cada caso, independientemente entre sí, O;
- \quad
- B representa un grupo alquileno(C_{1-6}), alquenileno(C_{2-6}) o alquinileno(C_{2-6}) lineal o ramificado, que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH, -O-alquilo(C_{1-3}), SH y -S-alquilo(C_{1-3});
- \quad
- un grupo (hetero)cicloalifático seleccionado de entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, imidazolinilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, azocanilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo (tetrahidrofurilo), tetrahidrotienilo (tetrahidrotiofenilo), morfolinilo y tiomorfolinilo;
- \quad
- o un grupo (hetero)arilo seleccionado de entre el grupo consistente en pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo), benzo[b]furanilo, tienilo (tiofenilo), benzo[b]tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo; y
- \quad
- R^{5} representa un grupo alifático de 1 a 20 carbonos lineal o ramificado, saturado o insaturado.
\newpage
También son preferentes las sales según la
invención basadas en componentes salinos catiónicos de fórmula
general Ia
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donde
- n
- es igual a 1, 2 ó 3;
- Q^{1}
- representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en
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- R^{4}
- representa un grupo alquilo(C_{1-20}) lineal o ramificado; un grupo fenilo o bencilo, pudiendo la parte cíclica de estos grupos no estar sustituida o estar sustituida con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, alquilo(C_{1-3}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1-3}) lineal o ramificado, fenilo, fenoxi, bencilo y benciloxi;
\newpage
- \quad
- o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en
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- \quad
- representando R en cada caso un grupo alquilo(C_{1-20}) lineal o ramificado.
También son preferentes las sales según la
invención basadas en componentes salinos catiónicos de la fórmula
general Ia arriba mostrada en las que
- n
- es 1, 2 ó 3,
\newpage
- Q^{1}
- representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{4}
- representa un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decanilo, n-undecanilo, n-dodecanilo, n-tridecanilo, n-tetradecanilo, n-pentadecanilo, n-hexadecanilo, n-heptadecanilo, n-octadecanilo, n-nonadecanilo y n-eicosanilo;
- \quad
- un grupo fenilo o bencilo, pudiendo la parte cíclica de estos grupos no estar sustituida o estar sustituida de forma simple con un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, alquilo(C_{1-3}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1-3}) lineal o ramificado, fenilo, fenoxi, bencilo y benciloxi;
- \quad
- o uno de los siguientes grupos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- representando R en cada caso un grupo alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decanilo, n-undecanilo, n-dodecanilo, n-tridecanilo, n-tetradecanilo, n-pentadecanilo, n-hexadecanilo, n-heptadecanilo, n-octadecanilo, n-nonadecanilo y n-eicosanilo.
Como componentes salinos aniónicos se pueden
utilizar los componentes salinos usuales conocidos por los
especialistas, en especial componentes salinos farmacéuticamente
compatibles. Como componentes salinos aniónicos entran en
consideración preferentemente los iones haluro o hidroxilo, de forma
especialmente preferente un ion cloruro, bromuro o yoduro, en
particular un ion yoduro. Un componente de sal aniónico dado también
puede ser sustituido, por cambio de salificación, por otro
componente salino aniónico de acuerdo con los procedimientos usuales
conocidos por los especialistas.
De forma totalmente preferente se utilizan sales
de ésteres de ácido alofánico sustituidos seleccionadas de entre el
grupo consistente en
- 1)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-etil)alofanato de dodecilo,
- 2)
- yoduro de 4-(pirrolidinio-1-etil)alofanato de hexadecilo,
- 3)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-propil)alofanato de hexadecilo,
- 4)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-etil)alofanato de octilo,
- 5)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-etil)alofanato de butilo,
- 6)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-etil)alofanato de fenilo,
- 7)
- yoduro de 4-benciloxicarbonil-4-(N-metildimetilamonio-1-etil)alofanato de bencilo,
- 8)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-etil)alofanato de bencilo,
- 9)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-etil)alofanato de (4-fenil)fenilo,
- 10)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-etil)alofanato de etilo,
- 11)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-etil)alofanato de butilo,
- 12)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-etil)alofanato de hexilo,
- 13)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-etil)alofanato de (cis-5-hexadeciloximetiltetrahidrofuran-2-il)metilo,
- 14)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-etil)alofanato de 3-hexadeciloxi-2-metoxipropan-1-ilo,
- 15)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-etil)alofanato de hexadecilo y
- 16)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-etil)alofanato de (2-hexadeciloximetiltetrahidrofuran-2-il)metilo.
También pueden ser preferentes las sales según
la invención donde, en el ensayo FLIPR, a una concentración de 10
\muM, presentan una inhibición de la afluencia de iones Ca^{2+}
en los ganglios de la raíz dorsal de la rata de como mínimo un 10%,
preferentemente de como mínimo un 30%, de forma especialmente
preferente de como mínimo un 50%, de forma totalmente preferente de
como mínimo un 70% y en particular de como mínimo un 90%, en
comparación con la inhibición máxima de la afluencia de iones
Ca^{2+} alcanzable con capsaicina a una concentración de 10
\mum.
En el ensayo FLIPR se mide la afluencia de
Ca^{2+} con ayuda de un colorante sensible al Ca^{2+} (tipo
Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda)
en un Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices,
Sunnyvale, EE. UU.), tal como se describirá posteriormente.
Otro objeto de la presente invención consiste en
un procedimiento para la preparación de sales de ésteres de ácido
alofánico sustituidos según la invención, donde un compuesto de
fórmula general II
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\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{4} tiene el significado
arriba
mencionado,
se somete a reacción, en un medio de reacción en
caso dado absoluto, preferentemente en dietil éter, a bajas
temperaturas, preferentemente de entre -15ºC y +5ºC, en caso dado
en presencia de una base, preferentemente de una amina orgánica
como trietilamina, con un compuesto de fórmula general III
donde n, R^{1} y R^{2} tienen
el significado arriba
indicado,
para obtener un compuesto de fórmula general
IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en caso dado de una sal de adición
de ácido correspondiente, por ejemplo el clorhidrato, donde R^{1},
R^{2}, R^{4} y n tienen el significado indicado más
arriba,
y el compuesto de fórmula general IV así
obtenido se transforma mediante reacción, en un medio de reacción
en caso dado absoluto, por ejemplo dimetilformamida o
tetrahidrofurano, en caso dado en presencia de una base como
diisopropiletilamina, con un medio de alquilación, preferentemente
un yoduro de alquilo(C_{\text{1, 2, 3, 4 ó 5}}), para
obtener un compuesto de fórmula general I, y en caso dado éste se
purifica y se aísla.
Las sustancias químicas y los componentes de
reacción utilizados se pueden obtener en el mercado o se pueden
producir de acuerdo con métodos habituales conocidos por los
especialistas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula general II se
pueden obtener de acuerdo con el siguiente Esquema I:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
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\vskip1.000000\baselineskip
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Además, las reacciones arriba descritas también
se pueden llevar a cabo en cada caso bajo las condiciones usuales
conocidas por los especialistas, por ejemplo en lo que respecta a la
presión, la temperatura, la atmósfera de gas protector o el orden
de adición de los componentes. Dado el caso, los especialistas
pueden determinar mediante sencillo ensayos preliminares el modo de
proceder óptimo bajo las condiciones correspondientes.
Si así se desea y/o requiere, los productos
intermedios y finales obtenidos mediante las reacciones arriba
descritas se pueden purificar y/o aislar, en cada caso, mediante
métodos usuales conocidos por los especialistas. Procedimientos de
purificación adecuados son, por ejemplo, procedimientos de
extracción y procedimientos cromatográficos, como cromatografía en
columna o cromatografía preparatoria.
Ventajosamente, todos los pasos de procedimiento
arriba descritos, y también la purificación y/o el aislamiento de
los productos intermedios o finales, se pueden llevar a cabo parcial
o totalmente bajo atmósfera de gas inerte, preferentemente bajo
atmósfera de nitrógeno o de argón.
Las sales de ésteres de ácido alofánico
sustituidos según la invención son toxicológicamente inocuas y, en
consecuencia, son adecuadas como principios farmacéuticos en
medicamentos.
Por consiguiente, otro objeto de la presente
invención consiste en medicamentos que contienen como mínimo una
sal de un éster de ácido alofánico sustituido según la invención y
en caso dado una o más sustancias auxiliares farmacéuticamente
compatibles.
Estos medicamentos según la invención son
particularmente adecuados para la regulación del receptor
vainilloide 1-(VR1/TRPV1), preferentemente para la inhibición del
receptor vainilloide 1-(VR1/TRPV1) y/o para la estimulación del
receptor vainilloide 1-(VR1/TRPV1).
Preferentemente, los medicamentos según la
invención también son adecuados para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos o enfermedades en los que intervienen, al
menos parcialmente, los receptores vainilloide 1.
Preferentemente, el medicamento según la
invención es adecuado para el tratamiento y/o la profilaxis de una
o más afecciones seleccionadas de entre el grupo consistente en
dolor, preferentemente dolor seleccionado de entre dolor agudo,
dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral; dolor articular;
migrañas; depresiones; trastornos nerviosos; lesiones nerviosas;
enfermedades neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas de
entre el grupo consistente en esclerosis múltiple, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington;
disfunciones cognitivas, preferentemente estados cognitivos
carenciales, de forma especialmente preferente trastornos de la
memoria; epilepsia, enfermedades de las vías respiratorias,
preferentemente seleccionadas de entre el grupo consistente en asma
y neumonía; tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva
(overactive bladder, OAB); úlceras gástricas; síndrome de
intestino irritable; ataques de apoplejía; irritaciones oculares;
irritaciones de la piel; dermatosis neuróticas; enfermedades
inflamatorias, preferentemente enfermedades inflamatorias
intestinales; diarrea; prurito; trastornos alimentarios,
preferentemente seleccionados de entre el grupo consistente en
bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de fármacos;
abuso de fármacos; síndromes de abstinencia en caso de dependencia
de fármacos; desarrollo de tolerancia frente a medicamentos,
preferentemente frente a opioides naturales o sintéticos;
drogodependencia; abuso de drogas; síndromes de abstinencia en caso
de drogodependencia; alcoholismo; abuso de alcohol y síndromes de
abstinencia en caso de alcoholismo; para la diuresis; para la
antinatriuresis; para influir en el sistema cardiovascular; para
aumentar la vigilancia; para aumentar la libido; para modular la
actividad motora; como ansiolítico; como anestésico local y/o para
inhibir efectos secundarios no deseados, preferentemente los
seleccionados de entre el grupo consistente en hipertermia,
hipertensión arterial y constricción bronquial, provocados por la
administración de agonistas del receptor vainilloide 1 (receptores
VR1/TRPV1), preferentemente seleccionados de entre el grupo
consistente en capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil,
SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil
y
capsavanil.
capsavanil.
De forma especialmente preferente, el
medicamento según la invención es adecuado para el tratamiento y/o
la profilaxis de una o más afecciones seleccionadas de entre el
grupo consistente en dolor, preferentemente dolor seleccionado de
entre dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor
visceral; migrañas; depresiones; enfermedades neurodegenerativas,
preferentemente seleccionadas de entre el grupo consistente en
esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas,
preferentemente estados cognitivos carenciales, de forma
especialmente preferente trastornos de la memoria; incontinencia
urinaria; vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB);
dependencia de fármacos; abuso de fármacos; síndromes de
abstinencia en caso de dependencia de fármacos; desarrollo de
tolerancia frente a medicamentos, preferentemente desarrollo de
tolerancia frente a opioides naturales o sintéticos;
drogodependencia; abuso de drogas; síndromes de abstinencia en caso
de drogodependencia; alcoholismo; abuso de alcohol y síndromes de
abstinencia en caso de
alcoholismo.
alcoholismo.
De forma totalmente preferente, el medicamento
según la invención es adecuado para el tratamiento y/o la profilaxis
del dolor, preferentemente del dolor seleccionado de entre dolor
agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral; y/o la
incontinencia urinaria.
Otro objeto de la presente invención consiste en
la utilización de como mínimo una sal de un éster de ácido
alofánico sustituido según la invención, y en caso dado una o más
sustancias auxiliares farmacéuticamente compatibles, para producir
un medicamento para la regulación del receptor vainilloide
1-(VR1/TRPV1), preferentemente para la inhibición del receptor
vainilloide 1-(VR1/TRPV1) y/o para la estimulación del receptor
vainilloide 1-(VR1/
TRPV1).
TRPV1).
\newpage
Preferentemente se utiliza como mínimo una sal
de un éster de ácido alofánico sustituido según la invención, y en
caso dado una o más sustancias auxiliares farmacéuticamente
compatibles, para producir un medicamento para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos o enfermedades en los que intervienen, al
menos parcialmente, receptores vainilloide 1.
De forma especialmente preferente se utiliza
como mínimo una sal de un éster de ácido alofánico sustituido según
la invención, y en caso dado una o más sustancias auxiliares
farmacéuticamente compatibles, para producir un medicamento para el
tratamiento y/o la profilaxis de una o más afecciones seleccionadas
de entre el grupo consistente en dolor, preferentemente dolor
seleccionado de entre dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático
y dolor visceral; dolor articular; migraña; depresiones; trastornos
nerviosos; lesiones nerviosas; enfermedades neurodegenerativas,
preferentemente seleccionadas de entre el grupo consistente en
esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas,
preferentemente estados cognitivos carenciales, de forma
especialmente preferente trastornos de la memoria; epilepsia,
enfermedades de las vías respiratorias, preferentemente
seleccionadas de entre el grupo consistente en asma y neumonía;
tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (overactive
bladder, OAB); úlceras gástricas; síndrome de intestino
irritable; ataques de apoplejía; irritaciones oculares; irritaciones
de la piel; dermatosis neuróticas; enfermedades inflamatorias,
preferentemente enfermedades inflamatorias intestinales; diarrea;
prurito; trastornos alimentarios, preferentemente seleccionados de
entre el grupo consistente en bulimia, caquexia, anorexia y
obesidad; dependencia de fármacos; abuso de fármacos; síndromes de
abstinencia en caso de dependencia de fármacos; desarrollo de
tolerancia frente a medicamentos, preferentemente frente a opioides
naturales o sintéticos; drogodependencia; abuso de drogas;
síndromes de abstinencia en caso de drogodependencia; alcoholismo;
abuso de alcohol y síndromes de abstinencia en caso de alcoholismo;
para la diuresis; para la antinatriuresis; para influir en el
sistema cardiovascular; para aumentar la vigilancia; para aumentar
la libido; para modular la actividad motora; como ansiolítico; como
anestésico local y/o para inhibir efectos secundarios no deseados,
preferentemente aquellos seleccionados de entre el grupo consistente
en hipertermia, hipertensión arterial y constricción bronquial,
provocados por la administración de agonistas del receptor
vainilloide 1 (receptores VR1/TRPV1), preferentemente seleccionados
de entre el grupo consistente en capsaicina, resiniferatoxina,
olvanil, arvanil, SDZ-249665,
SDZ-249482, nuvanil y
capsavanil.
capsavanil.
De forma totalmente preferente se utiliza como
mínimo una sal de un éster de ácido alofánico sustituido según la
invención, y en caso dado una o más sustancias auxiliares
farmacéuticamente compatibles, para producir un medicamento para el
tratamiento y/o la profilaxis de una o más afecciones seleccionadas
de entre el grupo consistente en dolor, preferentemente dolor
seleccionado de entre dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático
y dolor visceral; migrañas; depresiones; enfermedades
neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas de entre el grupo
consistente en esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones
cognitivas, preferentemente estados cognitivos carenciales, de forma
especialmente preferente trastornos de la memoria; incontinencia
urinaria; vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB);
dependencia de fármacos; abuso de fármacos; síndromes de abstinencia
en caso de dependencia de fármacos; desarrollo de tolerancia frente
a medicamentos, preferentemente desarrollo de tolerancia frente a
opioides naturales o sintéticos; drogodependencia; abuso de drogas;
síndromes de abstinencia en caso de drogodependencia; alcoholismo;
abuso de alcohol y síndromes de abstinencia en caso de
alcoholismo.
De forma todavía más preferente se utiliza como
mínimo una sal de un éster de ácido alofánico sustituido según la
invención, y en caso dado una o más sustancias auxiliares
farmacéuticamente compatibles, para producir un medicamento para el
tratamiento y/o la profilaxis del dolor, preferentemente
seleccionado de entre dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático
y dolor visceral; y/o la incontinencia urinaria.
El medicamento según la invención es adecuado
para ser administrado a adultos y niños, incluyendo niños pequeños
y lactantes.
El medicamento según la invención se puede
presentar y administrar en forma de medicamento líquido, semisólido
o sólido, por ejemplo en forma de solución para inyección, gotas,
jugos, jarabes, pulverizaciones, suspensiones, pastillas, parches,
cápsulas, apósitos, supositorios, pomadas, cremas, lociones, geles,
emulsiones, aerosoles, o en forma multiparticulada, por ejemplo en
forma de pellas o granulados, en caso dado comprimidos en pastillas,
rellenados en cápsulas o suspendidos en un líquido. Además de como
mínimo una sal según la invención, el medicamento según la
invención contiene normalmente otras sustancias auxiliares
farmacéuticas fisiológicamente compatibles, que preferentemente se
pueden seleccionar de entre el grupo consistente en materiales
vehículo, sustancias de carga, disolventes, diluyentes, agentes
tensioactivos, colorantes, conservantes, disgregantes, deslizantes,
lubricantes, aromas y aglutinantes.
La selección de las sustancias auxiliares
fisiológicamente compatibles y de la cantidad a utilizar de las
mismas depende de la forma de administración del medicamento, esto
es vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal,
intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por
ejemplo sobre infecciones en la piel, las mucosas y los ojos. Para
la administración oral son adecuados preferentemente los preparados
en forma de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y
jarabes; para la administración parenteral, tópica y por inhalación
las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil
reconstitución y los aerosoles.
\newpage
Las sales utilizadas en el medicamento según la
invención se pueden presentar en un depósito, en forma disuelta o
en un parche, en caso dado añadiendo agentes promotores de la
penetración en la piel, como preparados de administración
percutánea adecuados.
Los preparados administrables por vía oral o
percutánea también pueden liberar la sal correspondiente según la
invención de forma retardada.
La preparación de los medicamentos según la
invención tiene lugar con ayuda de medios, dispositivos, métodos y
procedimientos muy conocidos en el estado actual de la técnica de la
formulación farmacéutica, tal como se describen, por ejemplo, en
"Remingtons Pharmaceutical Sciences", Eds. A. R. Gennaro, 17.
Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, en particular
volumen 8, capítulos 76 a 93. La descripción correspondiente se
incorpora aquí como referencia y sirve como parte de esta
exposición.
La cantidad de la sal correspondiente según la
invención que se ha de administrar a los pacientes es variable y
depende por ejemplo del peso o la edad del paciente y también del
tipo de administración, la indicación y la gravedad de la
enfermedad. Normalmente se administran entre 0,005 y 100 mg/kg,
preferentemente entre 0,05 y 75 mg/kg de peso corporal del
paciente, de como mínimo dicho compuesto según la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto agonista o antagonista de las
sustancias a analizar en el receptor vainilloide 1 (VR1/TRPV1) de
la especie rata se puede determinar con el ensayo descrito más
abajo. De acuerdo con este ensayo se cuantifica la afluencia de
Ca^{2+} a través del canal del receptor con ayuda de un colorante
sensible al Ca^{2+} (tipo Fluo-4, Molecular
Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en un Fluorescent Imaging Plate
Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale,
EE. UU.).
EE. UU.).
\vskip1.000000\baselineskip
Medio completo: 50 ml HAMS F12 Nutrient Mixture
(Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) con un 10% en volumen
de FCS (suero bovino fetal, Gibco Invitrogen, GmbH, Karlsruhe,
Alemania, activado por calor);
2 mM L-glutamina (Sigma, Munich,
Alemania);
1% en peso de solución AA (solución
antibiótica/antimicótica, PAA, Pasching, Austria) y 25 mg/ml de
medio NGF (2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania).
Placa de cultivo celular: placas negras de 96
pocillos de fondo claro revestidas de
poli-D-lisina (BD Biosciences,
Heidelberg, Alemania) se revisten adicionalmente con laminina (Gibco
Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) diluyendo la laminina a una
concentración de 100 \mug/ml con PBS (PBS libre de
Ca-Mg, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania).
Se toman partes alícuotas con una concentración de 100 \mug/ml en
laminina y se guardan a -20ºC. Las partes alícuotas se diluyen con
10 \mug/ml con PBS a una proporción 1:10 y en cada pocillo de la
placa de cultivo celular se depositan con la pipeta 50 \mul de
esta solución. Las placas de cultivo celular se incuban durante
como mínimo dos horas a 37ºC, la solución sobrenadante se aspira y
cada pocillo se lava dos veces con PBS. Las placas de cultivo
celular revestidas se guardan con PBS sobrenadante, y éste sólo se
retira directamente antes de la carga de las células.
\vskip1.000000\baselineskip
A unas ratas decapitadas se les extirpa la
columna vertebral y ésta se introduce directamente en un tampón
HBSS (solución salina tamponada de Hank, Gibco Invitrogen GmbH,
Karlsruhe, Alemania) frío, es decir en un baño de hielo, mezclado
con un 1% en volumen (porcentaje en volumen) de una solución AA
(solución antibiótica/antimicótica, PAA, Pasching, Austria). La
columna vertebral se divide longitudinalmente y se retira el
conducto vertebral junto con las fascias. A continuación se retiran
los ganglios de la raíz dorsal (DRG) y de nuevo se guardan en
tampón HBSS frío mezclado con un 1% en volumen de una solución AA.
Los DRGs completamente libres de restos de sangre y nervios
espinales se trasladan en cada caso a 500 \mul de colagenasa fría
de tipo 2 (PAA, Pasching, Austria) y se incuban durante 35 minutos
a 37ºC. Después de añadir un 25% en volumen de tripsina (PAA,
Pasching, Austria), la mezcla se incuba durante otros 10 minutos a
37ºC. Una vez completa la incubación, la solución enzimática se
retira cuidadosamente con una pipeta y los DRGs se mezclan en cada
caso con 500 \mul de medio
completo.
completo.
Los DRGs se suspenden en cada caso de forma
múltiple, se extraen mediante una jeringa a través de cánulas nº 1,
nº 12 y nº 16 y se trasladan a tubos Falcon de 50 ml. Éstos se
rellenan hasta 10 ml con medio completo. El contenido de cada tubo
Falcon se filtra a través de un elemento de filtro Falcon de 70
\mum y se centrifuga durante 10 minutos a 1.200 revoluciones y a
temperatura ambiente. La pella resultante en cada caso se recoge en
250 \mul de medio completo y se calcula la cantidad de
células.
La cantidad de células de la suspensión se
ajusta a 3 \cdot 10^{5} por ml y en los pocillos de las placas
de cultivo celular revestidas tal como se describe más arriba se
depositan en cada caso 150 \mul de esta suspensión. Las placas se
dejan reposar de dos a tres días en una estufa incubadora a 37ºC con
un 5% en volumen de CO_{2} y una humedad relativa del aire del
95%.
A continuación, las células se cargan con 2
\mum de Fluo-4 y un 0,01% en volumen de Pluronic
F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en tampón HBSS
(solución salina tamponada de Hank, Gibco Invitrogen GmbH,
Karlsruhe, Alemania) durante 30 minutos a 37ºC, se lavan 3 veces con
tampón HBSS y, después de otros 15 minutos de incubación a
temperatura ambiente, se someten al ensayo FLIPR para medir el
Ca^{2+}. En este proceso se mide la fluorescencia dependiente de
Ca^{2+} antes y después de la adición de sustancias
(\lambda_{ex} = 488 nm, \lambda_{em} = 540 nm). La
cuantificación se lleva a cabo por la medida de la intensidad de
fluorescencia máxima (FC, Fluorescence Counts) con el tiempo.
\vskip1.000000\baselineskip
El protocolo FLIPR consiste en 2 adiciones de
sustancias. En primer lugar, los compuestos a ensayar (10 \muM)
se depositan con pipeta sobre las células y la afluencia de
Ca^{2+} se compara con el control (capsaicina 10 \muM). De ello
resulta la indicación en % de la activación con respecto a la señal
de Ca^{2+} después de la adición de capsaicina 10 \muM (CP).
Después de 5 minutos de incubación, se aplica capsaicina 100 nM y
también se calcula la afluencia de
Ca^{2+}.
Ca^{2+}.
Los agonistas y antagonistas desensibilizadores
conducen a una represión de la afluencia de Ca^{2+}. Se calcula
el % de inhibición en comparación con la inhibición máxima
alcanzable con capsaicina 10 \muM.
Se llevan a cabo determinaciones triples (n = 3)
y éstas se repiten en como mínimo 3 experimentos independientes (N
= 4).
Partiendo de la represión porcentual a través de
diferentes concentraciones de los compuestos de fórmula I a ensayar
se calculan las concentraciones de inhibición IC_{50}, que
provocan una inhibición de un 50 por ciento de la capsaicina.
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El efecto agonista o antagonista de las
sustancias a analizar en el receptor vainilloide (VR1) se puede
determinar con el ensayo descrito más abajo. De acuerdo con este
ensayo se cuantifica la afluencia de Ca^{2+} a través del canal
con ayuda de un colorante sensible al Ca^{2+} (tipo
Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden,
Holanda) en un Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular
Devices, Sunnyvale, EE. UU.).
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Células de ovario de hámster chino (células
CHOK1, European Collection of Cell Cultures (ECACC), Gran Bretaña)
se someten a transfección estable con el gen VR1. Para realizar los
análisis funcionales, estas células se disponen en placas negras de
96 pocillos con fondo claro revestidas de
poli-D-lisina (BD Biosciences,
Heidelberg, Alemania) a una densidad de 25.000 células/pocillo. Las
células se incuban durante una noche a 37ºC y con un 5% de CO_{2}
en un medio de cultivo (Nutrient Mixture Ham's F12, 10% en un
volumen de FCS (suero de ternera fetal), 18 \mug/ml de
L-prolina). Al día siguiente las células se incuban
con Fluo-4 (Fluo-4 2 \mum,
Pluronic F127 0,01% en volumen, Molecular Probes en HBSS (solución
salina tamponada de Hank), Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe,
Alemania) durante 30 minutos a 37ºC. A continuación, las placas se
lavan 3 veces con el tampón HBSS y, después de otros 15 minutos de
incubación a temperatura ambiente, se someten al ensayo FLIPR para
medir el Ca^{2+}. En este proceso se mide la fluorescencia
dependiente de Ca^{2+} antes y después de la adición de las
sustancias a ensayar (longitud de onda
\lambda_{ex} = 488 nm, \lambda_{em} = 540 nm). La cuantificación se lleva a cabo por la medida de la intensidad de fluorescencia máxima (FC, Fluorescence Counts) con el tiempo.
\lambda_{ex} = 488 nm, \lambda_{em} = 540 nm). La cuantificación se lleva a cabo por la medida de la intensidad de fluorescencia máxima (FC, Fluorescence Counts) con el tiempo.
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El protocolo FLIPR consiste en 2 adiciones de
sustancias. En primer lugar, los compuestos a ensayar (10 \muM)
se depositan con pipeta sobre las células y la afluencia de
Ca^{2+} se compara con el control (capsaicina 10 \muM) (% de
activación con respecto a la señal de Ca^{2+} después de la
adición de capsaicina 10 \muM). Después de 5 minutos de
incubación, se aplica capsaicina 100 nM y también se calcula la
afluencia de Ca^{2+}.
Los agonistas y antagonistas desensibilizadores
conducen a una represión de la afluencia de Ca^{2+}. Se calcula
el % de inhibición en comparación con la inhibición máxima
alcanzable con capsaicina 10 \muM.
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Los estudios para determinar el efecto
antinociceptivo de las sales según la invención se llevan a cabo en
el ensayo de formalina en ratones macho (NMRI, peso corporal 20 a 30
g; Iffa, Credo, Bélgica).
De acuerdo con D. Dubuisson y col., Pain 1977,
4, 161 - 174, en el ensayo de formalina se distingue entre la
primera fase (temprana) (0 a 15 minutos después de la inyección de
formalina) y la segunda fase (tardía) (15 a 60 minutos después de
la inyección de formalina). La fase temprana constituye un modelo de
dolor agudo como reacción directa a la inyección de formalina,
mientras que la fase tardía se considera un modelo de dolor
persistente (crónico) (T. J. Coderre y col., Pain 1993, 52, 259 -
285). Las descripciones correspondientes se incorporan aquí como
referencia y sirven como parte de esta exposición.
Las sales según la invención se estudian en la
segunda fase del ensayo de la formalina para obtener información
sobre el efecto de las mismas en el dolor crónico/inflamatorio.
El momento de la administración de las sales
según la invención antes de la inyección de formalina se elige en
función del tipo de administración de los compuestos según la
invención. La administración intravenosa de 10 mg/kg de peso
corporal de las sustancias de ensayo se lleva a cabo 5 minutos antes
de la inyección de formalina. Esta se realiza mediante una sola
inyección subcutánea de formalina (20 \mul, solución acuosa al
1%) en la parte dorsal de la pata trasera derecha, con lo que se
induce una reacción nociceptiva en animales de experimentación con
libertad de movimiento, que los animales manifiestan claramente
lamiéndose y mordiéndose la pata en
cuestión.
cuestión.
A continuación se registra de modo continuo el
comportamiento nociceptivo mediante la observación de los animales
durante un período de estudio de tres minutos en la segunda fase
(tardía) del ensayo de formalina (21 a 24 minutos después de la
inyección de formalina). La cuantificación del comportamiento del
dolor se lleva a cabo sumando los segundos en los que los animales
se lamen y muerden la pata en cuestión durante el período de
estudio.
La comparación se lleva a cabo en cada caso con
animales de control a los que se les administra un vehículo
(solución de cloruro sódico al 0,9% en peso) en lugar de los
compuestos según la invención antes de la administración de
formalina.
El efecto de las sustancias en el ensayo de
formalina se calcula como la variación en porcentaje con respecto
al control correspondiente en base a la cuantificación del
comportamiento ante el dolor.
Después de la inyección de las sustancias con
efecto antinociceptivo en el ensayo de formalina, los
comportamientos descritos de los animales, es decir, lamerse y
morderse, se reducen o se eliminan.
La invención se explica a continuación mediante
ejemplos. Estas explicaciones se dan únicamente a modo ilustrativo
y no limitan la idea general de la invención.
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Esquema
1
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Una solución del alcohol ROH correspondiente
(9,5 mmol) en dietil éter absoluto (50 ml) se añadió lentamente
gota a gota, a 50ºC, bajo de argón, a una solución de isocianato de
clorocarbonilo (0,76 ml, 9,5 mmol) en dietil éter absoluto (50 ml).
La solución de reacción se agitó durante 1 hora (h) a -50ºC y
después se calentó a 0ºC a lo largo de una hora. A continuación se
añadió lentamente gota a gota a la mezcla de reacción a 0ºC una
solución de N,N-dimetiletilendiamina (9,5 mmol) y
trietilamina (1 ml) en dietil éter absoluto (50 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, se acidificó
con cloruro de hidrógeno en dietil éter y se agitó durante 1 h a
temperatura ambiente. El sólido formado se filtró, se lavó con
dietil éter y se secó a vacío. El sólido blanco se suspendió en
agua. La suspensión se distribuyó entre dos tubos de centrifugación
y se centrifugó 2 x 20 minutos a 5.000 r.p.m. A continuación se
retiró el sobrenadante por decantación. El sólido amorfo aislado se
secó en vacío con pentóxido de fósforo.
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La síntesis se llevó a cabo de acuerdo con las
instrucciones generales (1).
Carga: isocianato de clorocarbonilo (0,76 ml,
9,5 mmol); 1-octanol (1,53 ml, 9,5 mmol),
N,N-dimetiletilendiamina (1,05 ml, 840 mg, 9,5 mmol),
trietilamina (1 ml) en dietil éter (120 ml).
Rendimiento: 940 mg (31%), sólido blanco.
Punto de fusión: 86-92ºC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 0,86 (3 H, t, J = 6,8 Hz);
1,20-1,35 (10 H, m); 1,57 (2 H, ddd, J = 6,8
+ 6,8 + 13,7 Hz); 2,58 (6 H, s); 2,92 (2 H, t, J = 5,9 Hz);
3,43 (2 H, dd, J = 5,9 + 11,7 Hz); 4,05 (2 H, t, J =
6,8 Hz); 7,96 (1 H, t, J = 5,9 Hz); 10,00 (1 H, s).
^{13}C-NMR
(DMSO-d_{6}): 13,94; 22,04; 25,15; 28,18; 28,53 (2
C); 31,13; 35,12; 43,04 (2 C); 56,35; 64,95; 152,79; 153,98.
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La síntesis se realizó de acuerdo con las
instrucciones generales (1).
Carga: isocianato de clorocarbonilo (0,76 ml,
9,5 mmol); 1-dodecanol (2,2 ml, 9,5 mmol),
N,N-dimetiletilendiamina (1,05 ml, 840 mg, 9,5 mmol),
trietilamina (1 ml) en dietil éter (120 ml).
Rendimiento: 410 mg (13%), sólido blanco.
Punto de fusión: 115-117ºC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 0,80-0,90 (3 H, m);
1,16-1,36 (18 H, m); 1,50-1,64 (2 H,
m); 2,77 (6 H, s); 3,17 (2 H, t, J = 5,5 Hz); 3,51 (2 H, dd,
J = 6,3 + 11,7 Hz); 4,00-4,10 (2 H, m); 8,01
(1 H, t, J = 6,6 Hz); 10,07 (1 H, s).
^{13}C-NMR
(DMSO-d_{6}): 13,94; 22,06; 25,15; 28,18; 28,58;
28,66; 28,91 (2 C); 28,97 (2 C); 31,25; 34,47; 42,36 (2 C); 55,94;
64,99; 153,02; 153,95.
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Una mezcla de clorhidrato de un éster de ácido
alofánico (1 mmol) en N,N-dimetilformamida absoluta
(20 ml) y etildiisopropilamina (340 \mul, 260 mg, 2 mmol) se
combinó con yoduro de metilo (310 \mul, 710 mg, 5 mmol) y a
continuación se agitó durante 2,5 h a 50ºC. La mezcla de reacción se
concentró en vacío hasta sequedad, el residuo se recogió en
diclorometano, se concentró de nuevo y después se secó en vacío. El
residuo se combinó con agua (80 ml) y se agitó. La suspensión
resultante se centrifugó (20 minutos a 5.000 r.p.m.) y después se
retiró el sobrenadante por decantación. El sólido amorfo aislado se
secó en vacío con pentóxido de fósforo.
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Ejemplo
1
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La síntesis se realizó de acuerdo con las
instrucciones generales (V2).
Carga: OG-350 (330 mg, 0,87
mmol), etildiisopropilamina (306 \mul, 233 mg, 1,8 mmol) y yoduro
de metilo (270 \mul, 620 mg, 4,4 mmol) en
N,N-dimetilformamida (20 ml).
Rendimiento: 410 mg (96%), sólido blanco.
Punto de fusión: 138-146ºC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 0,86 (3 H, t, J = 6,3 Hz);
1,10-1,36 (18 H, m); 1,50-1,64 (2 H,
m); 3,10 (9 H, s); 3,42 (2 H, t, J = 6,3 Hz);
3,58-3,64 (2 H, m); 4,06 (2 H, t, J = 6,3
Hz); 8,09 (1 H, t, J = 6,3 Hz); 10,13 (1 H, s).
^{13}C-NMR
(DMSO-d_{6}): 13,93; 22,05; 25,12; 28,14; 28,55;
28,64; 28,89 (2 C); 28,95 (2 C); 31,22; 33,72; 52,48; 64,02; 65,06;
152,79; 154,05.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo
2
Paso
1
La síntesis se realizó de acuerdo con las
instrucciones generales (V1).
Carga: isocianato de clorocarbonilo (0,76 ml,
9,5 mmol); 1-hexadecanol (2,30 g, 9,5 mmol),
2-pirrolidin-1-il-etil-amina
(1,10 g, 9,5 mmol) y trietilamina (1 ml) en dietil éter (150
ml).
Rendimiento: 580 mg (14%), sólido blanco.
Punto de fusión: 105-108ºC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6} + CDCl_{3}): 0,84 (3 H, t, J
= 7,0 Hz); 1,13-1,35 (26 H, m); 1,58 (2 H, ddd,
J = 7,0 + 14,1 + 14,1 Hz); 1,80-2,10 (4 H,
m); 3,0 (1 H, ancho. s); 3,08 (2 H, dd, J = 7,0 + 14,1 Hz);
3,20-3,40 (2 H, m); 3,52 (2 H, dd, J = 6,3 +
11,7 Hz); 3,59 (1 H, ancho, s); 4,0-4,12 (2 H, m);
8,06 (1 H, t, J = 5,8 Hz); 9,99 (1 H, s).
Paso
2
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
La síntesis se realizó de acuerdo con las
instrucciones generales (V2).
Carga: OG-358 (480 mg, 1 mmol),
etildiisopropilamina (340 \mul, 260 mg, 2 mmol) y yoduro de metilo
(310 \mul, 710 mg, 5 mmol) en N,N-dimetilformamida (20
ml).
Rendimiento: 530 mg (93%), sólido blanco.
Punto de fusión: 107-110ºC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6} + CDCl_{3}): 0,85 (3 H, t, J
= 7,2 Hz); 1,14-1,40 (26 H, m);
1,50-1,63 (2 H, m); 2,92 (4 H, ancho, s); 3,05 (3
H, s); 3,42-3,67 (8 H, m); 4,06 (2 H, t, J =
5,5 Hz); 8,10 (1 H, t, J = 5,8 Hz); 10,09 (1 H, s).
^{13}C-NMR
(DMSO-d_{6} + CDCl_{3}): 13,85; 20,91 (2 C);
22,02; 25,10; 28,13; 28,55; 28,61; 28,88; 28,95; 31,20; 34,20;
47,44; 61,69; 63,70 (2 C); 64,98; 152,78; 153,95.
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Ejemplo
3
Paso
1
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La síntesis se realizó de acuerdo con las
instrucciones generales (V1).
Carga: isocianato de clorocarbonilo (0,76 ml,
9,5 mmol); 1-hexadecanol (2,30 g, 9,5 mmol),
N^{1},N^{1}-dimetilpropano-1,3-diamina
(1,2 ml, 970 mg, 9,5 mmol) y trietilamina (1 ml) en dietil éter
(150 ml).
Rendimiento: 1,70 g (40%), sólido blanco.
Punto de fusión: 120-123ºC.
\newpage
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 0,85
(3 H, t, J = 7,04 Hz); 1,20-1,30 (26 H, m);
1,62 (2 H, ddd, J = 7,0 + 7,0 + 14,1 Hz);
2,02-2,12 (2 H, m); 2,85 (6 H, s);
3,10-3,16 (2 H, m); 3,38 (2 H, dd, J = 6,3 +
12,5 Hz); 4,09 (2 H, t, J = 7,0 Hz); 7,93 (1 H, s); 7,98 (1
H, t, J = 6,3 Hz).
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Paso
2
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\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis se realizó de acuerdo con las
instrucciones generales V2.
Carga: OG-361 (450 mg, 1 mmol),
etildiisopropilamina (340 \mul, 260 mg, 2 mmol) y yoduro de metilo
(310 \mul, 710 mg, 5 mmol) en N,N-dimetilformamida (20
ml).
Rendimiento: 530 mg (95%), sólido blanco.
Punto de fusión: 153-154ºC
(transformación de la forma cristalina a
115-116ºC).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 0,80-0,90 (3 H, m);
1,16-1,40 (26 H, m); 1,57 (2 H, ddd, J = 6,8
+ 6,8 + 13,7 Hz); 1,85-1,94 (2 H, m); 3,05 (9 H,
s); 3,21 (2 H, dd, J = 6,8 + 12,7 Hz);
3,26-3,34 (2 H, m); 4,05 (2 H, t, J = 6,8
Hz); 7,90 (1 H, t, J = 5,9 Hz); 10,00 (1 H, s).
^{13}C-NMR
(DMSO-d_{6}): 13,91; 22,03; 23,16; 25,13; 28,16;
28,56-28,97 (10 C); 31,22; 36,30; 52,14; 63,24;
64,94; 152,69; 154,11.
En el área alifática hay señales
superpuestas.
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Ejemplo
4
Paso
1
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Una solución de etil éster de ácido
isocianatofórmico (500 mg, 4,2 mmol) en dietil éter absoluto (15 ml)
se añadió gota a gota a una solución de
N^{1},N^{1}-dimetiletano-1,2-diamina
(440 mg, 550 \mul, 5 mmol) en dietil éter (25 ml) y la mezcla se
agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El precipitado formado se
filtró y el filtrado se concentró en vacío.
Rendimiento: 772 mg (90%), sólido blanco.
Punto de fusión: 40-67ºC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 1,19 (3 H, t, J = 6,8 Hz);
2,13 (6 H, s); 2,31 (2 H, t, J = 6,3 Hz); 3,21 (2 H, q,
J = 5,8 Hz); 4,09 (2 H, q, J = 6,8 Hz); 7,91 (1 H, t,
J = 4,8 Hz); 9,70-10,10 (1 H, ancho s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de US-646 (340 mg,
1,67 mmol) en tetrahidrofurano absoluto (20 ml) se combinó con
yoduro de metilo (1,18 g, 500 \mul, 8,4 mmol) y se agitó durante
4 h a temperatura ambiente. El precipitado formado se filtró y se
lavó con tetrahidrofurano.
Rendimiento: 530 mg (92%), sólido blanco.
Punto de fusión: 172-175ºC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 1,20 (3 H, t, J = 7,2 Hz);
3,10 (9 H, s); 3,42 (2 H, t, J = 5,8 Hz); 3,61 (2 H, m);
4,11 (2 H, q, J = 6,8 Hz); 8,12 (1 H, t, J = 5,8 Hz);
10,19 (1 H, s).
^{13}C-NMR
(DMSO-d_{6}): 14,2; 33,7; 52,5 (3 C); 61,9; 64,1;
153,1; 154,3.
\newpage
Ejemplo
5
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Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Una solución de
cis-1,3-bencilidenglicerol (5,47 g,
30 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) se añadió gota a gota
a una mezcla de una suspensión oleosa de hidruro sódico al 55% (1,96
g, 45 mmol) en tetrahidrofurano anhidro. Una vez finalizada la
generación de hidrógeno, se añadió bajo enfriamiento con hielo una
solución de yoduro de metilo (8,52 g, 3,74 ml, 60 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y a continuación la mezcla se
agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se filtró, el filtrado se concentró en vacío hasta
sequedad y el residuo se recogió en tolueno. La solución de tolueno
se filtró, el residuo de filtración se lavó con tolueno (25 ml) y
el filtrado se concentró en vacío. Después de la cristalización del
residuo (sólido amarillo) se retiró el aceite blanco por
decantación.
decantación.
Rendimiento: 5,57 g (95%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 3,18
(1 H, q, J = 2 Hz); 3,48 (3 H, s); 4,05 (2 H, dd, J =
2 y 12,5 Hz); 4,37 (2 H, d, J = 12,5 Hz); 5,56 (1 H, s);
7,31-7,37 (4 H, m); 7,50-7,53 (1 H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de RK-330 (5,55 g,
28 mmol) en una mezcla de agua (10 ml)/tetrahidrofurano (20 ml) se
combinó con un intercambiador iónico Dowex muy ácido (2 g) y se
calentó bajo reflujo durante 5 h. A continuación, la mezcla de
reacción se filtró y el residuo de filtración se lavó con agua
destilada (25 ml). El filtrado se concentró en vacío y el residuo
se recogió en agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con
terc-butil metil éter (3 x 25 ml). La fase acuosa
se concentró en vacío y el residuo se disolvió en piridina (3 x 10
ml) para el secado azeotrópico y se concentró en cada caso.
Rendimiento: 2,60 g (88%), líquido incoloro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 3,12 (1 H, dt, J 4,2, 10,4
Hz); 3,32 (3 H, s); 3,34-3,47 (4 H, m); 4,45 (2 H,
t, J = 6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de RK-331 (2,60 g,
24,5 mmol) en sulfóxido de dimetilo anhidro (20 ml) y
tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se combinó con hidróxido de
potasio pulverizado (1,4 g, 25 mmol). A continuación se añadió gota
a gota una solución de yodohexadecano (4,58 g, 13 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y la mezcla se agitó durante 16 h
a temperatura ambiente. La suspensión se concentró en vacío, el
residuo se mezcló con agua (40 ml) y se extrajo con
terc-butil metil éter (3 x 50 ml). Las fases
orgánicas reunidas se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se
concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante
cromatografía flash (100 g, 20 x 4 cm) con
terc-butil metil éter/ciclohexano (2:1).
Rendimiento: 2,00 g (46% con respecto al
yodohexadecano), sólido incoloro.
Punto de fusión: 31-33ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 0,88
(3 H, t, J = 7,2 Hz); 1,22-1,35 (26 H, m);
1,57 (2 H, 7,1 Hz); 2,14 (1 H, dd, J = 5,4 y 7,0 Hz);
3,40-3,48 (1 H, m); 3,47 (3 H, s);
3,48-3,58 (2 H, m); 3,61-3,68 (1 H,
m); 3,73-3,79 (1 H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
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\vskip1.000000\baselineskip
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Una solución de RK-334 (3,14 g,
9,5 mmol) en dietil éter absoluto (40 ml) se añadió lentamente gota
a gota, a -50ºC, bajo argón, a una solución de isocianato de
clorocarbonilo (0,76 ml, 9,5 mmol) en dietil éter absoluto (50 ml).
La solución de reacción se agitó durante 1 h bajo argón a -60ºC y a
continuación se calentó a 0ºC a lo largo de una hora. A
continuación, a la mezcla de reacción se añadió lentamente, gota a
gota, a 0ºC, una solución de N,N-dimetiletilendiamina (1,05
ml, 840 mg, 9,5 mmol) y trietilamina (1,0 ml) en dietil éter
absoluto (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 16 h, se acidificó con cloruro de hidrógeno en
dietil éter y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El sólido
formado se filtró, se lavó con dietil éter y se secó en vacío. El
sólido blanco se suspendió en agua (100 ml). La suspensión se
distribuyó entre dos tubos de centrifugación, después se centrifugó
2 x 20 minutos a 5.000 r.p.m. y a continuación se decantó. El
sólido amorfo aislado (OG-321.2) se secó en vacío
con pentóxido de fósforo.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 310 mg (7%), sólido blanco.
Punto de fusión: 59-63ºC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 0,85 (3 H, t, J = 6,8 Hz);
1,18-1,24 (26 H, m); 1,45-1,50 (2 H,
m); 2,79 (6 H, s); 3,00-3,56 (9 H, m); 3,32 (3 H,
s); 4,04 (1 H, dd, J = 5,6 y 11,6 Hz); 4,21 (1 H, dd,
J = 3,6 y 11,2 Hz); 7,98 (1 H, br.t, J = 5,9 Hz);
9,70 (1 H, br s); 10,17 (1 H, s).
^{13}C-NMR
(DMSO-d_{6}): 13,94; 22,05; 25,55; 28,64; 28,77;
28,96; 29,06; 31,23; 34,53; 38,88; 42,45 (2 C); 56,08; 57,04;
64,15; 68,74; 70,53; 77,21; 152,93; 153,75.
En el área alifática hay señales
superpuestas.
Los filtrados de dietil éter reunidos se
concentraron y secaron en vacío, con lo que se aisló
OG-321.1.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 920 mg (52%), sólido blanco.
Punto de fusión: 40-42ºC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6} + CDCl_{3}): 0,81 (6 H, t, J
= 6,8 Hz); 1,10-1,30 (55 H, m);
1,40-1,54 (4 H, m); 2,80-3,55 (6 H,
m); 3,34 (6 H, s); 4,01 (1 H, d, J = 6,8 Hz); 4,04 (1 H, d,
J = 5,8 Hz); 4,18 (1 H, dd, J = 2,0 y 3,9 Hz); 4,21
(1 H, dd, J = 2,0 y 3,9 Hz); 10,20 (1 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de OG-321.1 (210 mg,
0,40 mmol) en N,N-dimetilformamida absoluta (10 ml) y
etildiisopropilamina (136 \mul, 103 mg, 0,80 mmol) se combinó con
yoduro de metilo (125 \mul, 280 mg, 2 mmol) y a continuación se
agitó durante 2,5 h a 50ºC. La mezcla de reacción se concentró en
vacío hasta sequedad, el residuo se recogió en diclorometano, se
concentró de nuevo y después se secó en vacío. El residuo (400 mg)
se mezcló con agua (25 ml) y se agitó durante 30 minutos a
temperatura ambiente. La suspensión se centrifugó (20 minutos a
5.000 r.p.m.) y después se decantó. El sólido amorfo aislado se
recogió en metanol, la mezcla resultante se concentró y el residuo
se secó en vacío con pentóxido de fósforo.
Rendimiento: 120 mg (48%), sólido blanco.
Punto de fusión: 136-141ºC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 0,80-0,90 (3 H, m);
1,20-1,35 (26 H, m); 1,40-1,50 (2 H,
m); 3,10 (9 H, s); 3,32 (3 H, s); 3,20-3,64 (9 H,
m); 4,05 (1 H, dd, J = 5,2 y 11,2 Hz); 4,22 (1 H, dd,
J = 5,2 y 11,2 Hz); 8,06 (1 H, ancho t, J = 5,9 Hz);
10,22 (1 H, s).
^{13}C-NMR
(DMSO-d_{6}): 13,93; 22,04; 25,54; 28,64; 28,77;
28,96; 29,05; 31,22; 33,76; 52,47 (3 C); 57,04; 63,99; 64,19;
68,73; 70,52; 77,19; 152,67; 153,84.
En el área alifática hay señales
superpuestas.
\newpage
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de acetato de
5-formilfuran-2-ilmetilo
(5,05 g, 30 mmol) en etanol absoluto (150 ml) se mezcló a 0ºC con
borohidruro de sodio (1,2 g, 32 mmol). A continuación, la mezcla se
calentó a temperatura ambiente y se agitó durante más de 48 horas.
Después se enfrió a 0ºC, se acidificó a un pH 4 con ácido
clorhídrico concentrado y luego se neutralizó inmediatamente con
una disolución de bicarbonato sódico al 5%. La mezcla se filtró y
el filtrado se concentró en vacío hasta sequedad. El residuo se
recogió en etanol (30 ml), se filtró y el filtrado se concentró
hasta sequedad.
Rendimiento: 3,48 g (91%), aceite ligeramente
marrón.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 4,58
(4 H, s); 6,23 (2 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(5-hidroximetilfuran-2-il)metanol
(RK-325) (3,46 g, 27 mmol) en etanol absoluto (100
ml) se mezcló con níquel de Raney [suspensión acuosa de níquel de
Raney al 50% (5 ml) comercial de Acros, mezclada tres veces con
etanol y decantada] y se hidrogenó a lo largo de una noche a
temperatura ambiente y a una presión de 2 bar (consumo de oxígeno
61 mmol). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró
en vacío.
Rendimiento: 3,17 g (89%), líquido incoloro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
1,78-2,00 (4 H, m); 3,54 (2 H, dd, J = 5,2 y 11,2
Hz); 3,79 (2 H, dd, J = 1,6 y 11,2 Hz), 4,07-4,14
(2 H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de RK-325 (3,16 g,
23,9 mmol) en sulfóxido de dimetilo anhidro (20 ml) y
tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se mezcló con hidróxido de potasio
pulverizado (1,345 g, 24 mmol). A esta suspensión se añadió gota a
gota, a temperatura ambiente, una solución de
1-yodohexadecano (3,52 g, 10 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (20 ml). A continuación, la mezcla se
agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La suspensión se
concentró en vacío y el residuo se mezcló con agua (40 ml). Después
se extrajo con terc-butil metil éter (3 x 50 ml).
Los extractos orgánicos reunidos se secaron con sulfato sódico, se
filtraron y se concentraron en vacío hasta sequedad. El residuo se
purificó mediante cromatografía flash (100 g, 23 x 4 cm) con
terc-butil metil éter/ciclohexano (2:1).
Rendimiento: 1,76 g (49% con respecto a
n-C_{16}H_{33}I); sólido blanco.
Punto de fusión: 29-30ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 0,88
(3 H, t, J = 6,8 Hz); 1,25-1,38 (24 H, m); 1,59 (2
H, dt, J = 2,8 y 7,0 Hz); 1,89-1,96 (4 H, m); 2,69
(1 H, dd, J = 4,3 y 8,4 Hz); 3,40-3,51 (6 H, m);
3,60 (1 H, dd, J = 3,0 y 10,2 Hz); 3,80 (1 H, ddd, J = 3,9, 4,1 y
12,4 Hz); 4,10 (2 H, m).
Paso
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de RK-332 (1,8 g, 5
mmol) en dietil éter absoluto (40 ml) se añadió lentamente gota a
gota, a -50ºC, bajo argón, a una solución de isocianato de
clorocarbonilo (0,40 ml, 5 mmol) en dietil éter absoluto (40 ml).
La solución de reacción se agitó durante 1 h bajo argón a -60ºC y a
continuación se calentó a 0ºC a lo largo de una hora. A
continuación, a la mezcla de reacción se añadió lentamente gota a
gota, a 0ºC, una solución de N,N-dimetiletilendiamina (0,55
ml, 440 mg, 5 mmol) y trietilamina (0,5 ml) en dietil éter absoluto
(30 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 16 h, se acidificó con cloruro de hidrógeno en dietil éter
y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El sólido formado se
aspiró, se lavó con dietil éter y se secó en vacío. El sólido
blanco (2,88 g) se suspendió en agua (100 ml). La suspensión se
distribuyó entre dos tubos de centrifugación, después se centrifugó
2 x 20 minutos a 5.000 r.p.m. y a continuación se decantó. El
sólido amorfo aislado (OG-317.2) se secó en vacío
con pentóxido de fósforo.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 500 mg (18%), sólido blanco.
Punto de fusión: 84-85ºC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 0,86 (3 H, t, J = 6,6 Hz);
1,14-1,34 (26 H, m); 1,42-1,52 (2 H,
m); 1,56-1,70 (2 H, m); 1,82-1,89
(2 H, m); 2,76 (6 H, s); 3,15 (2 H, dd, J = 5,5 y 5,5 Hz);
3,30-3,40 (4 H, m); 3,50 (2 H, dd, J = 6,2 y
11,7 Hz); 3,97 (2 H, dd, J = 6,4 y 10,8 Hz);
4,00-4,08 (1 H, m); 4,11 (1 H, dd, J = 3,6 y
11,2 Hz); 7,99 (1 H, t, J = 5,5 Hz); 10,18 (1 H, s).
^{13}C-NMR
(DMSO-d_{6}): 13,94; 22,06; 25,61; 27,00; 27,50;
28,65-29,16 (11 C); 31,24; 34,60; 42,52; 56,12;
67,16; 70,42; 72,84; 76,21; 78,10; 152,97; 153,82.
En el área alifática hay señales
superpuestas.
Los filtrados de dietil éter reunidos se
concentraron y se secaron en vacío, con lo que se aisló
OG-317.3.
\vskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 610 mg (31%), sólido blanco.
Punto de fusión: 42-45ºC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6} + CDCl_{3}):
0,80-0,88 (6 H, m); 1,14-1,34 (52 H,
m); 1,42-1,52 (4 H, m); 1,58-1,72
(4 H, m); 1,80-2,00 (4 H, m);
3,26-3,40 (8 H, m); 3,90-4,16 (8 H,
m); 10,48 (1 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
OG-314.3/OG-317.2 (600 mg, 1,1 mmol)
en N,N-dimetilformamida absoluta (25 ml) y
etildiisopropilamina (370 \mul, 2,2 mmol) se combinó con yoduro
de metilo (340 \mul, 775 mg, 5,5 mmol) y a continuación se agitó
durante 2,5 h a 50ºC. La mezcla de reacción se concentró en vacío
hasta sequedad, el residuo se recogió en diclorometano, la
suspensión resultante se concentró de nuevo y el sólido se secó en
vacío. El residuo (1,33 g) se mezcló con agua (80 ml) y se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente. La suspensión se
centrifugó (20 minutos a 5.000 r.p.m.) y después se decantó. El
sólido amorfo aislado se recogió en metanol, la suspensión se
concentró y a continuación el residuo se secó en vacío con pentóxido
de fósforo.
Rendimiento: 620 mg (86%), sólido blanco.
Punto de fusión: 96-101ºC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 0,85 (3 H, t, J = 6,4 Hz); 1,12 -
1,36 (26 H, m); 1,40-1,50 (2 H, m);
1,50-1,68 (2 H, m), 1,80-2,00 (2 H,
m); 3,10 (9 H, s); 3,15-3,50 (4 H, m);
3,54-3,64 (2 H, m); 3,97 (2 H, dd, J = 5,9 + 10,8
Hz); 4,00-4,08 (1 H, m); 4,12 (1 H, dd, J = 2,9 y
10,8 Hz); 8,07 (1 H, t, J = 5,8 Hz); 10,21 (1 H, s).
^{13}C-NMR
(DMSO-d_{6}): 13,93; 22,06; 25,61; 27,00; 27,50;
28,65-29,16 (11 C); 31,24; 33,77; 52,46; 52,49;
52,53; 64,02; 67,20; 70,42; 72,84; 76,21; 78,09; 152,73; 153,89.
En el área alifática hay señales
superpuestas.
\newpage
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Una solución de ácido
tetrahidrofuran-2-carboxílico (37,7
g, 325 mmol) en metanol conteniendo cloruro de hidrógeno (200 ml)
se agitó a temperatura ambiente a lo largo de una noche. El
disolvente se retiró en vacío y el residuo se recogió en
diclorometano (150 ml). La solución se lavó con una disolución de
bicarbonato sódico y agua (en cada caso 2 x 100 ml), se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y se concentró hasta sequedad.
Rendimiento: 32,7 g (78%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
1,84-2,35 (4 H, m); 3,74 (3 H, s); 3,92 (1 H, dt, J
= 5,6 y 7,2 Hz); 4,01 (1 H, dt, J = 6,0 y 8,4 Hz); 4,45 (1 H, dd, J
= 5,6 y 8,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de RK-321 (5,25 g,
40 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) se mezcló a -78ºC con
una disolución 1,2M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (45
mmol, 37,5 ml) de modo que la temperatura interior no subió por
encima de -65ºC. A continuación, la mezcla se agitó durante 90
minutos a -78ºC y después se combinó con metanol anhidro (6 ml) de
modo que la temperatura interior permaneció por debajo de -50ºC.
Después, la mezcla de reacción se calentó lentamente a 5ºC. Esta
solución se añadió gota a gota a una solución enfriada de hidróxido
de sodio (13,0 g, 0,325 mmol), agua (45 ml) y un 37% de formalina
(56,5 ml, 0,975 mmol), manteniéndose la temperatura interior por
debajo de 12ºC. Cinco minutos después, la mezcla de reacción se
combinó con ácido fórmico (1,7 ml) y se calentó a 65ºC. A
continuación, los disolventes se eliminaron por destilación en
vacío. El residuo sólido se combinó con diclorometano (25 ml) y se
trató en un baño ultrasónico durante 15 minutos. La suspensión se
filtró y el residuo se lavó con diclorometano (100 ml). Los
filtrados reunidos se concentraron en vacío y el residuo se destiló
en un tubo de bolas (temperatura del baño 140ºC, 0,14 mbar).
Rendimiento: 1,64 g (31%); sólido blanco que se
funde a aproximadamente 40ºC.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 1,78
(2 H, dt, J = 0,8 y 7,6 Hz); 1,92-2,00 (5 H, m);
3,55 (2 H, br d, J = 10,8 Hz); 3,63 (2 H, ancho d, J = 10,8 Hz);
3,89 (2 H, t, J = 6,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de RK-322 (1,60 g,
12,2 mmol) en sulfóxido de dimetilo anhidro (10 ml) y
tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se mezcló con hidróxido de potasio
pulverizado (684 g, 12,2 mmol). A esta suspensión se añadió gota a
gota, a temperatura ambiente, una solución de
1-yodohexadecano (1,41 g, 4 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (6 ml). A continuación, la mezcla se agitó
durante 16 horas a temperatura ambiente. La suspensión se concentró
en vacío y el residuo se mezcló con agua (20 ml). Después se extrajo
con terc-butil metil éter (3 x 25 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se secaron con sulfato sódico, se
filtraron y se concentraron en vacío hasta sequedad. El residuo se
purificó mediante cromatografía flash (90 g, 20 x 4 cm) con
terc-butil metil éter/ciclohexano (3:1).
Rendimiento: 744 mg (51% con respecto a
n-C_{16}H_{33}I); aceite incoloro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): 0,89
(3 H, t, J = 7,2 Hz); 1,26 (26 H, br s); 1,52-1,59
(2 H, m); 1,76-1,96 (4 H, m); 2,21 (2 H, t, J =
7,2); 3,34-3,62 (6 H, m); 3,86 (2 H, dt, J = 1,2 y
6,6 Hz).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}):
14,25; 22,82; 26,23; 29,48; 29,58; 29,71; 29,80; 30,65, 32,03;
66,60; 68,61; 72,07; 74,41; 83,96.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de IS-320 (1,8 g, 5
mmol) en dietil éter absoluto (26 ml) se añadió lentamente gota a
gota, a 50ºC, bajo argón, a una solución de isocianato de
clorocarbonilo (0,40 ml, 5 mmol) en dietil éter absoluto (30 ml).
La solución de reacción se agitó durante 1 h a -60ºC y después se
calentó a 0ºC a lo largo de una hora. A continuación se añadió
lentamente gota a gota a la mezcla de reacción, a 0ºC, una solución
de N,N-dimetiletilendiamina (0,55 ml, 440 mg, 5 mmol) y
trietilamina (0,5 ml) en dietil éter absoluto (30 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, después se
acidificó con cloruro de hidrógeno en dietil éter y se agitó
durante 1 h a temperatura ambiente. El sólido formado se aspiró, se
lavó con dietil éter y se secó en vacío. El sólido blanco se
suspendió en agua (100 ml). La suspensión se distribuyó entre dos
tubos de centrifugación, se centrifugó 2 x 20 minutos a 5.000
r.p.m. y a continuación se decantó. El sólido aislado
(OG-313.1) se secó en vacío con pentóxido de
fósforo.
fósforo.
Rendimiento: 206 mg (7%), sólido untuoso
blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 0,80-0,85 (3 H, m);
1,24-1,40 (26 H, m); 1,40-1,46 (2 H,
m); 1,72-1,96 (4 H, m); 2,79 (6 H, s);
3,00-3,45 (6 H, m); 3,50-3,62 (2 H,
m); 3,70-3,80 (2 H, m); 4,00 (1 H, d, J =
10,8 Hz); 4,05 (1 H, d, J = 11,7 Hz);
7,90-8,10 (1 H, m); 10,13 (1 H, s); 10,40 (1 H, br
s).
^{13}C-NMR
(DMSO-d_{6}): 13,92; 22,06; 25,40; 25,56; 28,65;
28,75; 28,76; 28,98; 30,06; 31,24; 34,43; 42,26 (2 C); 55,75;
66,60; 67,70; 70,72; 72,31; 82,37; 152,88; 153,73.
En el área alifática hay señales
superpuestas.
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Paso
5
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Una mezcla de OG-313.1 (170 mg,
0,31 mmol) en N,N-dimetilformamida absoluta (10 ml) y
etildiisopropilamina (105 \mul, 80 mg, 0,62 mmol) se combinó con
yoduro de metilo (96 \mul, 220 mg, 1,55 mmol) y a continuación se
agitó durante 2,5 h a 50ºC. La mezcla de reacción se concentró en
vacío hasta sequedad, el residuo se recogió en diclorometano, la
suspensión resultante se concentró de nuevo y el sólido se secó en
vacío. El residuo se mezcló con agua (30 ml) y se agitó durante 30
minutos a temperatura ambiente. La suspensión se centrifugó (20
minutos a 5.000 r.p.m.) y después se decantó. El sólido amorfo se
mezcló con metanol, la suspensión se concentró y a continuación el
residuo se secó en vacío con pentóxido de fósforo.
Rendimiento: 120 mg (58%), sólido blanco.
Punto de fusión: 79-85ºC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 0,86 (3 H, t, J = 6,7 Hz);
1,15 - 1,36 (26 H, m); 1,45-1,53 (2 H, m);
1,66-1,95 (4 H, m), 3,10 (9 H, s);
3,20-3,48 (6 H, m); 3,54-3,64 (2 H,
m); 3,66-3,80 (2 H, m); 3,99 (1 H, d, J =
10,8 Hz); 4,05 (1 H, d, J = 11,7 Hz); 8,07 (1 H, ancho t,
J = 6,3 Hz); 10,21 (1 H, s).
^{13}C-NMR
(DMSO-d_{6}): 13,93; 22,04; 25,38; 25,54; 28,63;
28,72; 28,97; 30,08; 31,24; 33,74; 52,47; 63,99; 66,65; 67,69;
70,70; 72,25; 82,37; 152,76; 153,91.
En el área alifática hay señales
superpuestas.
\newpage
Ejemplo
8
Paso
1
Una suspensión de cianato de plata (890 mg, 6
mmol) en dietil éter absoluto (20 ml) se mezcló gota a gota con una
solución de cloroformiato de fenilo (780 mg, 630 \mul, 5 mmol) en
dietil éter absoluto (20 ml) y a continuación se agitó bajo reflujo
durante 1 h. Después de enfriar la mezcla, el sólido precipitado se
separó por filtración. El filtrado se añadió gota a gota a una
solución de
N^{1},N^{1}-dimetiletano-1,2-diamina
(530 mg, 660 \mul, 6 mmol) en dietil éter (25 ml). Precipitó un
sólido blanco (427 mg), que se filtró. El filtrado se concentró en
vacío (660 mg). El residuo se purificó mediante cromatografía flash
(18 g, 20 x 20 cm) con acetato de etilo/ciclohexano (1:1) y un 1%
de trietilamina.
Rendimiento: 230 mg (18%), aceite amarillo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 2,16 (6 H, s); 2,34 (2 H, t,
J = 6,8 Hz); 3,14 (2 H, dd, J = 12,0 y 6,0 Hz); 6,75
(1 H, m); 7,06 (2 H, d, J = 7,8 Hz);
7,10-7,21 (1 H, m); 7,36 (2 H, t, J = 7,8
Hz); 7,60 (1 H, br t, J = 5,3 Hz).
^{13}C-NMR
(DMSO-d_{6}): 36,6; 45,2 (2 C); 58,2; 121,6 (2 C);
124,7; 129,3 (2 C); 151,1; 154,2; 157,3.
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Paso
2
Una solución de US-605 (130 mg,
0,52 mmol) en tetrahidrofurano absoluto (20 ml) se mezcló con yoduro
de metilo (355 mg, 150 \mul, 2,5 mmol) y se agitó a temperatura
ambiente durante 4 h. El precipitado formado se filtró y se secó en
vacío.
Rendimiento: 100 mg (49%), espuma higroscópica
blanca.
Punto de fusión: 30-125ºC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, después de 5 días): 3,11 (9 H, s);
3,34 (2 H, t, J = 6,3 Hz); 3,44 (2 H, m); 6,67 (1 H, t,
J = 5,5 Hz); 6,74 (1 H, s); 6,75 (2 H, m); 7,15 (2 H, dd,
J = 8,6 y 8,6 Hz); 9,33 (1 H, ancho s).
^{13}C-NMR
(DMSO-d_{6}): 33,8; 52,6 (3 C); 64,6 (2 C); 115,1
(2 C); 118,7; 129,3 (3 C); 154,4; 157,2; 157,7.
La sustancia consiste en una mezcla tautomérica
y todavía contiene tetrahidrofurano.
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Ejemplo
9
Paso
1
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A una solución de fosgeno (1,98 g, 20 mmol) en
tolueno absoluto (20 ml) se añadió gota a gota, bajo refrigeración
con hielo, 4-hidroxibifenilo (2,62 g, 15,4 mmol) en
tolueno absoluto/dietil éter (60/30 ml) a lo largo de 30 minutos. A
continuación se añadió gota a gota, a -3ºC,
N,N-dimetilanilina (1,86 g, 1,95 ml, 15,4 mmol) en tolueno
absoluto (10 ml) y se agitó a lo largo de una noche bajo
calentamiento lento a temperatura ambiente. Después de enfriar de
nuevo la mezcla a 0ºC, se añadió agua (30 ml) lentamente gota a
gota, a continuación la fase orgánica se lavó con HCl 0,1N, NaOH
0,1N y agua (en cada caso 2 x 100 ml), se secó con sulfato sódico y
se concentró en vacío.
Rendimiento: 2,69 g (75%), aceite incoloro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 6,88 (2 H, d, J = 7,6 Hz);
7,26 (1 H, t, J = 7,2 Hz); 7,39 (2 H, t, J = 7,2 Hz);
7,47 (2 H, d, J = 8,4 Hz); 7,56 (2 H, d, J = 7,6
Hz).
^{13}C-NMR
(DMSO-d_{6}): 115,7; 125,9; 126,3; 127,7; 128,8;
128,9; 130,9; 140,2; 157,1.
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Paso
2
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Una suspensión de cianato de plata (2,10 g, 13,8
mmol) en dietil éter absoluto (20 ml) se mezcló gota a gota con una
solución de US-617 (2,70 g, 11,5 mmol) en dietil
éter absoluto (20 ml) y a continuación se agitó bajo reflujo
durante 1 h. Después de enfriar la mezcla, el sólido precipitado se
separó por filtración. El filtrado se añadió gota a gota a una
solución de
N^{1},N^{1}-dimetiletano-1,2-diamina
(1,20 g, 1,5 ml, 13,8 mmol) en dietil éter (25 ml). Precipitó un
sólido blanco, que se filtró. El filtrado se concentró en vacío. El
compuesto no pudo ser purificado mediante cromatografía flash, ya
que se descompone en la columna.
Rendimiento bruto: 2,60 g (70%), sólido
cristalino amarillento.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 2,17 (6 H, s); 2,33 (2 H, m); 3,16
(2 H, m); 6,86 (1 H, d, J = 8,8 Hz);
7,10-7,80 (9 H, m); 9,57 (1 H, s). Junto a éstas
existen otras señales que no corresponden al compuesto.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): 1 C bajo DMSO; 45,1; 58,2; 115,6;
121,6; 122,1; 125,2; 125,8; 126,5; 127,4; 127,6; 128,1; 128,7;
150,6; 154,2; 157,0.
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Paso
3
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Una solución de US-620 bruto
(280 mg, 0,85 mmol) en tetrahidrofurano absoluto (20 ml) se mezcló
con yoduro de metilo (560 mg, 240 \mul, 4 mmol) y se agitó a
temperatura ambiente durante 5 h. El precipitado formado se filtró
y se secó.
Rendimiento: 247 mg (62%), sólido blanco.
Punto de fusión: 95-125ºC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, después de 3 días): 3,10 (9 H; s);
3,34 (2 H, t, J = 6,6 Hz); 3,44 (2 H, br m); 6,66 (1 H,
ancho t); 6,84 (2 H, d, J = 8,6 Hz); 7,27 (1 H, t, J =
7,0 Hz); 7,40 (2 H, t, J = 7,8 Hz); 7,47 (2 H, f, J =
8,6 Hz); 7,60 (2 H, d, J = 7,0 Hz); 9,55 (1 H, ancho s).
^{13}C-NMR
(DMSO-d_{6}, después de 3 días): 33,8; 52,6; 64,6;
115,7; 125,9; 126,3; 127,6; 128,7; 130,9; 140,2; 148,5; 157,1;
157,8.
Si en alguna de las reacciones arriba indicadas
un compuesto es denominado con dos nombres diferentes, por ejemplo
RK324 e IS327, se trata de fracciones diferentes de un mismo
compuesto.
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Las sales según la invención analizadas muestran
una excelente afinidad por el receptor vainilloide 1 (receptor
VR1/TRPV1). La siguiente tabla reproduce los resultados obtenidos de
acuerdo con el método II descrito más
arriba:
arriba:
Claims (13)
1. Sales de ésteres de ácido alofánico
sustituidos basadas en un componente de sal catiónico de fórmula
general I
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donde
- n =
- 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- Q
- representa un átomo de nitrógeno o un átomo de fósforo;
R^{1}, R^{2}, R^{3}
representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo
alquilo(C_{1-5}) lineal o ramificado; o
dos de estos grupos, junto con el átomo Q que los une como miembro
de anillo, forman un heterociclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, saturado
o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no
sustituido, que en caso dado presenta como mínimo otro heteroátomo
como miembro de anillo, y el grupo restante en cada caso tiene el
significado indicado
anteriormente;
- R^{4}
- representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, que en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo; un grupo cicloalifático insaturado o saturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, que en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo y que puede estar unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado; un grupo arilo o heteroarilo sustituido como mínimo de forma simple o múltiple o no sustituido, en caso dado unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado; o un grupo -(CH_{2})_{q}-A_{r}-(CH_{2})_{s}-B-(CH_{2})_{t}C_{u}-R^{5}, en el que
- \quad
- q, s y t representan en cada caso, independientemente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- \quad
- r y u representan en cada caso, independientemente entre sí, 0 ó 1;
- \quad
- A y C representan en cada caso, independientemente entre sí, O, S o NH;
- \quad
- B representa un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno lineal o ramificado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; un grupo cicloalifático insaturado o saturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, que en caso dado presenta como mínimo un heteroátomo como miembro de anillo; o un grupo arilo o heteroarilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; y
- \quad
- R^{5} representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
en cada caso opcionalmente en forma
de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o
diastereoisómeros, de racemato o en forma de una mezcla de
estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de
mezcla;
y un componente salino
aniónico.
2. Sales según la reivindicación 1,
caracterizadas porque
R^{1}, R^{2}, R^{3} representan en cada
caso, independientemente entre sí, un grupo alquilo seleccionado de
entre el grupo consistente en metilo, etilo,
n-propilo e isopropilo;
\newpage
o dos de estos grupos, junto con el átomo Q que
los une como miembro de anillo, forman un heterociclo de 4, 5, 6 ó
7 miembros, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o
múltiple o no sustituido, que en caso dado presenta como mínimo
otro heteroátomo como miembro de anillo, y el grupo restante en cada
caso representa un grupo alquilo seleccionado de entre el grupo
consistente en metilo, etilo, n-propilo e
isopropilo.
3. Sales según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizadas porque
R^{4} representa un grupo alofático
(C_{1-30}) lineal o ramificado, saturado o
insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no
sustituido;
un grupo cicloalifático de 5, 6 ó 7 miembros,
insaturado o saturado, sustituido de forma simple o múltiple o no
sustituido, que en caso dado presenta uno, dos o tres heteroátomos
como miembro de anillo y que puede estar unido a través de un grupo
alquileno(C_{1-3}) lineal o ramificado;
un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros
sustituido como mínimo de forma simple o no sustituido, en caso
dado unido a través de un grupo
alquileno(C_{1-3}) lineal o ramificado;
o
un grupo
-(CH_{2})_{q}-A_{r}-(CH_{2})_{s}-B-(CH_{2})_{t}C_{u}-R^{5},
en el que
- \quad
- q, s y t representan en cada caso, independientemente entre sí, 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- \quad
- r y u representan en cada caso, independientemente entre sí, 0 ó 1;
- \quad
- A y C representan en cada caso, independientemente entre sí, O o S;
- \quad
- B representa un grupo alquileno(C_{1-6}), alquenileno(C_{2-6}) o alquinileno(C_{2-6}) lineal o ramificado, que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH, -O-alquilo(C_{1-3}), SH y -S-alquilo(C_{1-3});
- \quad
- un grupo (hetero)cicloalifático seleccionado de entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, imidazolinilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, azocanilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo (tetrahidrofurilo), tetrahidrotienilo (tetrahidrotiofenilo), morfolinilo y tiomorfolinilo;
- \quad
- o un grupo (hetero)arilo seleccionado de entre el grupo consistente en pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo), benzo[b]furanilo, tienilo (tiofenilo), benzo[b]tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo; y
- \quad
- R^{5} representa un grupo alifático (C_{1-30}) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.
4. Sales según una o más de las reivindicaciones
1-3, caracterizadas porque
- n =
- 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
- Q
- representa N o P;
R^{1}, R^{2}, R^{3}
representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo
alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo,
etilo, n-propilo e
isopropilo;
- \quad
- o dos de estos grupos, junto con el átomo Q que los une como miembro de anillo, forman un heterociclo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, saturado y no sustituido, y el grupo restante en cada caso representa un grupo alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo e isopropilo;
- \quad
- representa un grupo alifático (C_{1-20}) lineal o ramificado, saturado o insaturado; un grupo arilo o heteroarilo en caso dado unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, furanilo, tiofenilo y piridinilo, pudiendo la parte cíclica de cada uno de estos grupos no estar sustituida o estar sustituida con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, alquilo(C_{1-3}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1-3}) lineal o ramificado, fenilo, fenoxi, bencilo y benciloxi; un grupo -(CH_{2})_{q}-A_{r}-(CH_{2})_{s}-B-(CH_{2})_{t}C_{u}-R^{5}, en el que
- \quad
- q, s y t representan en cada caso, independientemente entre sí, 0, 1 o 2;
- \quad
- r y u representan en cada caso, independientemente entre sí, 0 ó 1;
- \quad
- A y C representan en cada caso, independientemente entre sí, O;
\newpage
- \quad
- B representa un grupo alquileno(C_{1-6}), alquenileno(C_{2-6}) o alquinileno(C_{2-6}) lineal o ramificado, que puede estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, OH, -O-alquilo(C_{1-3}), SH y -S-alquilo(C_{1-3}); un grupo (hetero)cicloalifático seleccionado de entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, imidazolinilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, azocanilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo (tetrahidrofurilo), tetrahidrotienilo (tetrahidrotiofenilo), morfolinilo y tiomorfolinilo; o un grupo (hetero)arilo seleccionado de entre el grupo consistente en pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo), benzo[b]furanilo, tienilo (tiofenilo), benzo[b]tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo; y
- \quad
- R^{5} representa un grupo alifático (C_{1-20}) lineal o ramificado, saturado o insaturado.
5. Sales según una o más de las reivindicaciones
1-4 basadas en un componente de sal catiónico de
fórmula general Ia
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donde
- n
- es igual a 1, 2 ó 3;
- Q^{1}
- representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en
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\newpage
- R^{4}
- representa un grupo alquilo(C_{1-20}) lineal o ramificado; un grupo fenilo o bencilo, pudiendo la parte cíclica de estos grupos no estar sustituida o estar sustituida con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, alquilo(C_{1-3}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1-3}) lineal o ramificado, fenilo, fenoxi, bencilo y benciloxi; o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en
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- \quad
- representando R en cada caso un grupo alquilo(C_{1-20}) lineal o ramificado.
6. Sales según la reivindicación 5,
caracterizadas porque
- n
- es igual a 1, 2 ó 3,
\newpage
- Q^{1}
- representa un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en
- R^{4}
- representa un grupo alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decanilo, n-undecanilo, n-dodecanilo, n-tridecanilo, n-tetradecanilo, n-pentadecanilo, n-hexadecanilo, n-heptadecanilo, n-octadecanilo, n-nonadecanilo y n-eicosanilo; un grupo fenilo o bencilo, pudiendo la parte cíclica de estos grupos no estar sustituida o estar sustituida de forma simple con un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, alquilo(C_{1-3}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1-3}) lineal o ramificado, fenilo, fenoxi, bencilo y benciloxi; o uno de los siguientes grupos
- \quad
- representando R en cada caso un grupo alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decanilo, n-undecanilo, n-dodecanilo, n-tridecanilo, n-tetradecanilo, n-pentadecanilo, n-hexadecanilo, n-heptadecanilo, n-octadecanilo, n-nonadecanilo y n-eicosanilo.
7. Sales según una o más de las reivindicaciones
1-6, caracterizadas porque el componente de
sal aniónico es un ion haluro o un ion hidroxilo, preferentemente
un ion cloruro, bromuro o yoduro, de forma especialmente preferente
un ion yoduro.
8. Sales de ésteres de ácido alofánico
sustituidos según una o más de las reivindicaciones
1-7, seleccionadas de entre el grupo consistente
en
- 1)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-etil)alofanato de dodecilo,
- 2)
- yoduro de 4-(pirrolidinio-1-etil)alofanato de hexadecilo,
- 3)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-propil)alofanato de hexadecilo,
- 4)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-etil)alofanato de octilo,
- 5)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-etil)alofanato de butilo,
- 6)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-etil)alofanato de fenilo,
- 7)
- yoduro de 4-benciloxicarbonil-4-(N-metildimetilamonio-1-etil)alofanato de bencilo,
- 8)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-etil)alofanato de bencilo,
- 9)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-etil)alofanato de (4-fenil)fenilo,
- 10)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-etil)alofanato de etilo,
- 11)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-etil)alofanato de butilo,
- 12)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-etil)alofanato de hexilo,
- 13)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-etil)alofanato de (cis-5-hexadeciloximetiltetrahidrofuran-2-il)metilo,
- 14)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-etil)alofanato de 3-hexadeciloxi-2-metoxipropan-1-ilo,
- 15)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-etil)alofanato de hexadecilo y
- 16)
- yoduro de 4-(trimetilamino-1-etil)alofanato de (2-hexadeciloximetiltetrahidrofuran-2-il)metilo.
9. Procedimiento para la preparación de ésteres
de ácido alofánico sustituidos según una o más de las
reivindicaciones 1-8, caracterizado porque
un compuesto de fórmula general II
donde R^{4} tiene el significado
según una o más de las reivindicaciones
1-8,
se somete a reacción en un medio de reacción, en
caso dado en presencia de una base, con un compuesto de fórmula
general III
donde n, R^{1} y R^{2} tienen
el significado según una o más de las reivindicaciones
1-8,
para obtener un compuesto de fórmula general
IV
donde R^{1}, R^{2}, R^{4} y n
tienen el significado indicado más
arriba,
y el compuesto de fórmula general IV así
obtenido se transforma en un compuesto de fórmula general I mediante
reacción con un medio de alquilación.
10. Medicamento que contiene como mínimo una sal
según una o más de las reivindicaciones 1 a 8 y en caso dado una o
más sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles.
11. Medicamento según la reivindicación 10 para
el tratamiento y/o la profilaxis de una o más afecciones
seleccionadas de entre el grupo consistente en dolor,
preferentemente dolor seleccionado de entre el grupo consistente en
dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral;
dolor articular; migrañas; depresiones; trastornos nerviosos;
lesiones nerviosas; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente
seleccionadas de entre el grupo consistente en esclerosis múltiple,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de
Huntington; disfunciones cognitivas, preferentemente estados
cognitivos carenciales, de forma especialmente preferente
trastornos de la memoria; epilepsia, enfermedades de las vías
respiratorias, preferentemente seleccionadas de entre el grupo
consistente en asma y neumonía; tos; incontinencia urinaria; vejiga
hiperactiva (overactive bladder, OAB); úlceras gástricas;
síndrome de intestino irritable; ataques de apoplejía; irritaciones
oculares; irritaciones de la piel; dermatosis neuróticas;
enfermedades inflamatorias, preferentemente enfermedades
inflamatorias intestinales; diarrea; prurito; trastornos
alimentarios, preferentemente seleccionados de entre el grupo
consistente en bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia
de fármacos; abuso de fármacos; síndromes de abstinencia en caso de
dependencia de fármacos; desarrollo de tolerancia frente a
medicamentos, preferentemente frente a opioides naturales o
sintéticos; drogodependencia; abuso de drogas; síndromes de
abstinencia en caso de drogodependencia; alcoholismo; abuso de
alcohol y síndromes de abstinencia en caso de alcoholismo; para la
diuresis; para la antinatriuresis; para influir en el sistema
cardiovascular; para aumentar la vigilancia; para aumentar la
libido; para modular la actividad motora; como ansiolítico; como
anestésico local y/o para inhibir efectos secundarios no deseados,
preferentemente seleccionados de entre el grupo consistente en
hipertermia, hipertensión arterial y constricción bronquial,
provocados por la administración de agonistas del receptor
vainilloide 1 (receptores VR1/TRPV1), preferentemente seleccionados
de entre el grupo consistente en capsaicina, resiniferatoxina,
olvanil, arvanil, SDZ-249665,
SDZ-249482, nuvanil y capsavanil.
12. Utilización de como mínimo una sal según una
o más de las reivindicaciones 1 a 8 para producir un medicamento
para el tratamiento y/o la profilaxis de una o más afecciones
seleccionadas de entre el grupo consistente en dolor,
preferentemente dolor seleccionado de entre el grupo consistente en
dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral;
dolor articular; migrañas; depresiones; trastornos nerviosos;
lesiones nerviosas; enfermedades neurodegenerativas,
preferentemente seleccionadas de entre el grupo consistente en
esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas,
preferentemente estados cognitivos carenciales, de forma
especialmente preferente trastornos de la memoria; epilepsia,
enfermedades de las vías respiratorias, preferentemente
seleccionadas de entre el grupo consistente en asma y neumonía;
tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (overactive
bladder, OAB); úlceras gástricas; síndrome de intestino
irritable; ataques de apoplejía; irritaciones oculares; irritaciones
de la piel; dermatosis neuróticas; enfermedades inflamatorias,
preferentemente enfermedades inflamatorias intestinales; diarrea;
prurito; trastornos alimentarios, preferentemente seleccionados de
entre el grupo consistente en bulimia, caquexia, anorexia y
obesidad; dependencia de fármacos; abuso de fármacos; síndromes de
abstinencia en caso de dependencia de fármacos; desarrollo de
tolerancia frente a medicamentos, preferentemente frente a opioides
naturales o sintéticos; drogodependencia; abuso de drogas; síndromes
de abstinencia en caso de drogodependencia; alcoholismo; abuso de
alcohol y síndromes de abstinencia en caso de alcoholismo; para la
diuresis; para la antinatriuresis; para influir en el sistema
cardiovascular; para aumentar la vigilancia; para aumentar la
libido; para modular la actividad motora; como ansiolítico; como
anestésico local y/o para inhibir efectos secundarios no deseados,
preferentemente seleccionados de entre el grupo consistente en
hipertermia, hipertensión arterial y constricción bronquial,
provocados por la administración de agonistas del receptor
vainilloide 1 (receptores VR1/TRPV1), preferentemente seleccionados
de entre el grupo consistente en capsaicina, resiniferatoxina,
olvanil, arvanil, SDZ-249665,
SDZ-249482, nuvanil y capsavanil
(DA-5018).
13. Utilización de como mínimo una sal según una
o más de las reivindicaciones 1 a 8 para producir un medicamento
para el tratamiento y/o la profilaxis de dolores seleccionados de
entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor
neuropático y dolor visceral.
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