ES2316080T3 - Heterociclos sustituidos, su uso como medicamento y preparaciones farmaceuticas que los comprenden. - Google Patents

Heterociclos sustituidos, su uso como medicamento y preparaciones farmaceuticas que los comprenden. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula I, (Ver fórmula) en la que los significados son: R1 fenilo, piridilo, tienilo, naftilo, quinolinilo, pirimidinilo o pirazinilo, donde cada uno de estos radicales arilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF3, metilsulfonilo, CF3, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino; R2 fenilo, piridilo, tienilo, naftilo, quinolinilo, pirimidinilo o pirazinilo, donde cada uno de estos radicales arilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH2, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF3, OH, metilsulfonilo, CF3, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino; R3 CpH2p-R7; p 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; R7 CH3, CH2F, CHF2, CF3, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, C equiv CH, C equiv C-CH3, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, fenilo o 2-piridilo, donde los grupos fenilo y 2-piridilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN, COOMe, CONH2, COMe, OH, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino; R4 hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono; R5 hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono; R6 hidrógeno, F, Cl, CF3 o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono; X CH o N; y las sales farmacéuticamente aceptables y trifluoroacetatos del mismo.

Description

Heterociclos sustituidos, su uso como medicamento y preparaciones farmacéuticas que los comprenden.
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I,
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1 
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en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6 y X tienen los significados que se indican a continuación, a su preparación y a su uso, en particular en composiciones farmacéuticas.
Los compuestos de la invención de la fórmula I no se han descrito previamente. Actúan sobre el denominado canal de potasio Kv1.5 e inhiben una corriente de potasio que recibe el nombre de rectificador retardado de activación ultrarrápida en la aurícula humana. Además, los compuestos también actúan sobre otros canales de potasio específicos de la aurícula tales como el canal de potasio dependiente de acetilcolina KACh, y el canal de potasio de dominios 2P TASK-1. Por lo tanto, los compuestos son particularmente adecuados como ingredientes activos antiarrítmicos, en particular para el tratamiento y profilaxis de arritmias auriculares, por ejemplo, fibrilación auricular (AF) o aleteo auricular.
La fibrilación auricular (FA) y el aleteo auricular son las arritmias cardíacas sostenidas más comunes. La incidencia aumenta con la edad y frecuentemente conduce a secuelas fatales tales como, por ejemplo, apoplejías. La FA afecta, por ejemplo, a aproximadamente 3 millones de estadounidenses cada año y conduce a más de 80 000 apoplejías por año en los Estados Unidos. Aunque los agentes antiarrítmicos de clase I y III que se usan actualmente pueden reducir la velocidad de recurrencia de AF, su uso está restringido debido a sus posibles efectos secundarios proarrítmicos. Por esta razón, existe una gran necesidad médica de crear mejores medicamentos para tratar las arritmias auriculares.
Se ha demostrado que las denominadas ondas de despolarización de reentrada sustentan a la mayoría de las arritmias supraventriculares. Estas reentradas se producen si el tejido cardíaco tiene una lenta conductividad y, al mismo tiempo, periodos refractarios muy cortos. El aumento del periodo refractario miocárdico por medio de la prolongación del potencial de acción es un mecanismo aceptado para detener las arritmias y prevenir su desarrollo. La duración del potencial de acción se determina sustancialmente por el grado de corrientes de K^{+} de repolarización que fluyen hacia el exterior de la célula a través de los diversos canales de K^{+}. A este respecto, se atribuye una gran importancia al denominado rectificador retardado I_{K} que consiste en 3 componentes diferentes: IK_{r}, IK_{s} e IK_{ur}.
La mayoría de los antiarrítmicos de clase III conocidos (por ejemplo, dofetilida o d-sotalol) bloquean predominantemente o exclusivamente el canal de potasio de activación rápida IK_{r} que se ha detectado tanto en células del ventrículo humano como en la aurícula. Sin embargo, se ha sabido que estos compuestos tienen un mayor riesgo proarrítmico cuando los ritmos cardíacos son bajos o normales, y las arritmias que se han observado son, en particular, las conocidas como torsades de pointes. Además de este alto riesgo, que es fatal en algunos casos, se ha demostrado que cuando el ritmo es bajo, se reduce la eficacia de los bloqueantes de IK_{r} en condiciones de taquicardia, que es justo cuando se necesita el efecto ("dependencia del uso negativa").
El componente de activación "particularmente rápida" y de inactivación muy lenta del rectificador retardado IK_{ur} (= rectificador retardado de activación ultrarrápida), que corresponde al canal Kv1.5, tiene una importancia particularmente grande para la duración de la repolarización en la aurícula humana. De esta manera, la inhibición de la corriente de salida de potasio de IK_{ur} representa, en comparación con la inhibición de IK_{r} o IK_{s}, un método particularmente eficaz para prolongar el potencial de acción auricular y, de esta manera, para detener o prevenir las arritmias auriculares. Los modelos matemáticos del potencial de acción humano sugieren que el efecto positivo de un bloqueo del IK_{ur} debería ser particularmente pronunciado precisamente en condiciones patológicas de fibrilación auricular crónica (M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477-489: "Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model").
A diferencia de IK_{r} y IK_{s}, que también aparecen en el ventrículo humano, IK_{ur} juega un papel significativo en la aurícula humana, pero no en el ventrículo. Por esta razón, si se inhibe la corriente de IK_{ur}, se inhibe el riesgo de un efecto proarrítmico en el ventrículo desde el principio, a diferencia del bloqueo de IK_{r} o IK_{s} (Z. Wang et al, Circ. Res. 73, 1993, 1061 - 1076: "Sustained Depolarisation-Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes"; G.-R. Li et al, Circ. Res. 78, 1996, 689 - 696: "Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K^{+}-Current in Human Ventricular Myocytes"; G. J. Amos et al, J. Physiol. 491, 1996, 31 - 50: "Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes").
Sin embargo, hasta la fecha, no se han comercializado antiarrítmicos que actúen por medio del bloqueo con selectividad de la aurícula de la corriente de IK_{ur} o el canal Kv1.5. Aunque el efecto bloqueante sobre el canal Kv1.5 se ha descrito para numerosos ingredientes farmacéuticos activos (por ejemplo quinidina, bupivacaína o propafenona), el bloqueo de Kv1.5 en cada uno de estos casos representa sólo un efecto secundario adicional a otros efectos principales de las sustancias.
El documento WO-A-2005030791 describe inhibidores del canal de potasio de la isoquinolina.
Varias solicitudes de patente en los últimos años han descrito diversas sustancias como bloqueantes de los canales Kv1.5. Recientemente se ha publicado una recopilación y discusión detallada de estas sustancias (J. Brendel, S. Peukert; Curr. Med. Chem. - Cardiovascular & Hematological Agents, 2003, I, 273-287; "Blockers of the Kv1.5 Channel for the Treatment of Atrial Arrhythmias"). Sin embargo, todos los bloqueantes de Kv1.5 descritos hasta la fecha y descritos en dicho texto tienen tipos de estructuras totalmente diferentes a las de los compuestos de la invención de esta solicitud. Además, hasta la fecha no se ha descrito ningún dato clínico sobre el efecto y tolerancia en seres humanos para ninguno de los compuestos descritos hasta este momento. Como la experiencia ha demostrado que sólo una pequeña proporción de ingredientes activos solucionan de forma satisfactoria todos los obstáculos clínicos de la investigación preclínica con respecto al medicamento, sigue existiendo la necesidad de nuevas sustancias prometedoras.
Ahora se ha descubierto que, sorprendentemente, los compuestos de la invención de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son potentes bloqueantes del canal Kv1.5 humano.
Además, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables también actúan sobre el canal de potasio activado por acetilcolina KACh y sobre el canal TASK-1, que de forma similar aparecen predominantemente en la aurícula (Krapivinsky G., Gordon E.A., Wickman K., Velimirovic B., Krapivinsky L., Clapham D.E.: "The G-protein-gated atrial K^{+} channel I_{KACh} is a heteromultimer of two inwardly rectivying K^{+}-channel proteins", Nature 374 (1995) 135-141; Liu, W., Saint, D.A.: "Heterogeneous expression of tandem-pore K^{+} channel genes en adult and embryonic rat heart quantified by real-time polimerase chain reaction", Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 31 (2004) 174-178; Jones S.A., Morton, M.J., Hunter M., Boyett M.R.: "Expression of TASK-1, a pH-sensitive twin-pore domain K^{+} channel, in rat myocytes", Am. J. Physiol. 283 (2002) H181-H185).
Por lo tanto, debido a este efecto combinado sobre una pluralidad de canales de potasio con especificidad de aurícula, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como nuevos agentes antiarrítmicos con un perfil de seguridad particularmente ventajoso. Los compuestos son adecuados, en particular, para el tratamiento de arritmias supraventriculares, por ejemplo, de la fibrilación auricular o del aleteo auricular.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden emplearse para el tratamiento y prevención de enfermedades en las que sólo se inhiben parcialmente los canales de potasio con especificidad de aurícula, por ejemplo, el Kv1.5, el KACh y/o el TASK-1, por ejemplo, usando una dosificación inferior.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden emplearse para producir medicamentos con un efecto bloqueante de los canales de K^{+} para la terapia y profilaxis de enfermedades mediadas por los canales de K^{+}. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables además pueden usarse para la terapia o profilaxis de arritmias cardíacas que pueden anularse prolongando el potencial de acción.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden emplearse para terminar con la fibrilación o aleteo auricular existente para restaurar el ritmo sinusal (cardioversión). Además, las sustancias reducen la susceptibilidad al desarrollo de nuevos sucesos de fibrilación (mantenimiento del ritmo sinusal, profilaxis). Además, se ha observado que las sustancias son eficaces para prevenir arritmias ventriculares potencialmente letales (fibrilación ventricular) y pueden proteger frente a la muerte súbita, aunque sin producir de manera simultánea una prolongación indeseada del denominado intervalo QT.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden emplearse para producir un medicamento para la terapia o profilaxis de arritmias de reentrada, de arritmias supraventriculares, fibrilación auricular y/o aleteo auricular.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables además son adecuados para producir un medicamento para la terapia o profilaxis de la insuficiencia cardíaca, en particular de la insuficiencia cardíaca diastólica y para aumentar la contractilidad auricular.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables inhiben los canales de potasio TASK, por ejemplo, los subtipos TASK-1 y TASK-3, en particular el subtipo TASK-1. Debido a las propiedades inhibidoras de TASK, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables son adecuados para la prevención y tratamiento de enfermedades producidas por la activación de TASK-1 o por un TASK-1 activado, y de enfermedades producidas de manera secundaria por lesiones relacionadas con TASK-1.
Debido al efecto de las sustancias sobre el canal TASK, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables también son adecuados para producir un medicamento para la terapia o profilaxis de trastornos respiratorios, especialmente apneas del sueño, trastornos neurodegenerativos y cánceres, por ejemplo, trastornos respiratorios relacionados con el sueño, apneas del sueño centrales y obstructivas, respiración de Cheyne-Stoke, ronquidos, alteración del estímulo respiratorio central, muerte súbita del lactante, hipoxia y apnea postoperatoria, trastornos respiratorios relacionados con el músculo, trastornos respiratorios posteriores a una ventilación de larga duración, trastornos respiratorios asociados con la adaptación a la altitud, trastornos pulmonares agudos y crónicos con hipoxia e hipercapnia, trastornos neurodegenerativos, demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, cánceres, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de colon y cáncer de
próstata.
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I
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2 
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en la que los significados son:
R1
fenilo, piridilo, tienilo, naftilo, quinolinilo, pirimidinilo o pirazinilo,
\quad
donde cada uno de estos radicales arilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF_{3}, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino;
R2
fenilo, piridilo, tienilo, naftilo, quinolinilo, pirimidinilo o pirazinilo,
\quad
donde cada uno de estos radicales arilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH_{2}, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF_{3}, OH, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino;
R3
C_{p}H_{2p}-R7;
p
0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
R7
CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, C\equivCH, C\equivC-CH_{3}, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, fenilo o 2-piridilo,
\quad
donde los grupos fenilo y piridilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R4
hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
R5
hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
R6
hidrógeno, F, Cl, CF_{3} o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
X
CH o N;
y las sales farmacéuticamente aceptables y trifluoroacetatos de los mismos.
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Son compuestos de fórmula I particularmente preferidos aquellos en los que los significados son:
R1
fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 5-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo, 8-quinolinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-piridazinilo o 4-piridazinilo,
\quad
donde cada uno de estos radicales arilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF_{3}, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino;
R2
fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 5-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo, 8-quinolinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-piridazinilo o 4-piridazinilo,
\quad
donde cada uno de estos radicales arilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH_{2}, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF_{3}, OH, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino;
R3
C_{p}H_{2p}-R;
p
0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
R7
CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, C\equivCH, C\equivC-CH_{3}, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, fenilo o 2-piridilo,
\quad
donde los grupos fenilo y 2-piridilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R4
hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
R5
hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
R6
hidrógeno, F, Cl, CF_{3} o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
X
CH o N;
y las sales farmacéuticamente aceptables y trifluoroacetatos de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I preferidos en una realización son aquellos en los que los significados son:
R1
fenilo
\quad
que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF_{3}, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino;
R2
fenilo,
\quad
que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH_{2}, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF_{3}, OH, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino;
\newpage
R3
C_{p}H_{2p}-R7;
p
0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
R7
CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, C\equivCH, C\equivC-CH_{3}, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, fenilo o 2-piridilo,
\quad
donde los grupos fenilo y 2-piridilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R4
hidrógeno;
R5
hidrógeno;
R6
hidrógeno, F o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
X
CH o N;
y las sales farmacéuticamente aceptables y trifluoroacetatos de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I particularmente preferidos en una realización son aquellos en los que los significados son:
R1
fenilo,
\quad
que no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
R2
fenilo,
\quad
que no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
R3
C_{p}H_{2p}-R7;
p
0, 1, 2, 3;
R7
CH_{3}, cicloalquilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono o fenilo
\quad
donde el fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN, alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
R4
hidrógeno;
R5
hidrógeno;
R6
hidrógeno, F o alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
X
CH o N;
y las sales farmacéuticamente aceptables y trifluoroacetatos de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I muy particularmente preferidos en una realización son aquellos en los que los significados son:
R1
fenilo,
\quad
que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
R2
fenilo,
\quad
que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
R3
C_{p}H_{2p}-R7;
p
0, 1, 2 ó 3;
R7
CH_{3}, cicloalquilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono o fenilo,
\quad
donde el fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en F, Cl, Br, CN, alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
R4
significa hidrógeno;
R5
hidrógeno;
R6
hidrógeno, F o alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
X
N;
y las sales farmacéuticamente aceptables y trifluoroacetatos de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I específicamente preferidos se seleccionan entre el grupo
1R', 2R'-1-(2-ciclopropilmetoxi-1,2-difeniletil)-1H-piridin-2-ona,
1R', 2S'-1-[2-ciclopropilmetoxi-1-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxifenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
1-(2-ciclopropilmetoxi-1,2-difeniletil)-5-fluoro-1H-piridin-2-ona,
2-[2-(4-clorofenil)-2-ciclopropilmetoxi-1-feniletil]-2H-piridazin-3-ona,
1R', 2R'-5-fluoro-1-(2-p-cianofenoxi-1,2-di-p-fluorofeniletil)-1H-piridin-2-ona,
1-[2-ciclopropoxi-1,2-bis(4-fluorofenil)etil]-5-fluoro-1H-piridin-2-ona,
1-[2-(4-clorofenil)-2-ciclopropilmetoxi-1-feniletil]-1H-piridin-2-ona,
1R', 2R'-1-[2-ciclopropilmetoxi-1,2-bis(4-fluorofenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
1R', 2S'-1-[2-ciclopropilmetoxi-1,2-bis-(4-fluorofenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
1-[2-(4-bromofenil)-2-ciclopropilmetoxi-1-(4-fluorofenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
4-[1-ciclopropilmetoxi-2-(4-fluorofenil)-2-(2-oxo-2H-piridin-1-il)etil]benzonitrilo,
1R', 2R'-1-(2-ciclopropilmetoxi-1,2-difeniletil)-5-fluoro-1H-piridin-2-ona,
1R', 2R'-1-[1-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxibenciloxi)-2-(4-metoxifenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
1-[2-ciclopropilmetoxi-1,2-bis-(4-fluorofenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
4-[1-(4-clorofenil)-2-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-2-feniletoximetil]benzonitrilo,
1-[2-ciclopropilmetoxi-1,2-bis-(4-fluorofenil)etil]-5-fluoro-1H-piridin-2-ona,
1R', 2R'-1-[2-ciclopropilmetoxi-1-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxifenil)etil]-1H-piridin-2-ona
y
1R', 2S'-1-[1-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxibenciloxi)-2-(4-metoxifenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
y las sales farmacéuticamente aceptables y trifluoroacetatos de los mismos.
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Una realización describe compuestos de la fórmula I en la que R1 es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 5-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo, 8-quinolinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-piridazinilo o 4-piridazinilo, en particular fenilo, donde cada uno de estos radicales arilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF_{3}, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino, preferiblemente seleccionado entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, por ejemplo F, Cl, Br, CN o metoxi.
Otra realización describe compuestos de la fórmula I en la que R2 es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 5-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo, 8-quinolinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-piridazinilo o 4-piridazinilo, en particular fenilo, donde cada uno de estos radicales arilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, OCF_{3}, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino, preferiblemente seleccionados entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN, CF_{3} y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, por ejemplo F.
Otra realización describe compuestos de la fórmula I en la que R3 es C_{p}H_{2p}-R7, donde p es 0, 1, 2 ó 3, en particular 0 ó 1, por ejemplo 1, y R7 es CH_{3}, cicloalquilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono o fenilo, por ejemplo ciclopropilo o fenilo, donde el fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en F, Cl, Br, CN, alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, por ejemplo, seleccionados entre el grupo consistente en metoxi y CN.
Una realización adicional describe compuestos de la fórmula I en la que R4 es hidrógeno o metilo, por ejemplo, hidrógeno.
Una realización adicional describe compuestos de la fórmula I en la que R5 es hidrógeno o metilo, por ejemplo, hidrógeno.
Una realización adicional describe compuestos de la fórmula I en la que R6 es hidrógeno, F o alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, por ejemplo, hidrógeno o flúor.
Una realización adicional describe compuestos de la fórmula I en la que X es CH.
Una realización adicional describe compuestos de la fórmula I en la que X es N.
Los compuestos de la fórmula I pueden existir en formas estereoisoméricas. Los centros de asimetría que están presentes pueden tener independientemente entre sí la configuración S o la configuración R. La invención incluye todos los estereoisómeros posibles, por ejemplo, enantiómeros o diaestereoisómeros y mezclas de dos o más formas estereoisoméricas, por ejemplo, enantiómeros y/o diaestereoisómeros, en cualquier relación. Por lo tanto, la invención incluye, por ejemplo, enantiómeros en forma enantiopura, como antípodos levorrotatorios y dextrorrotatorios, y en forma de mezclas de los dos enantiómeros en diversas proporciones o en forma de racematos. Pueden prepararse estereoisómeros individuales cuando se desee fraccionando una mezcla por métodos convencionales o, por ejemplo, por síntesis estereoselectiva.
Si están presentes átomos de hidrógeno móviles, la presente invención también incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I.
La presente solicitud describe además derivados de compuestos de la fórmula I, por ejemplo, solvatos, tales como hidratos y aductos alcohólicos, ésteres, profármacos y otros derivados fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula I, y metabolitos activos de los compuestos de la fórmula I. De igual modo, la invención incluye todas las modificaciones de cristalización de los compuestos de la fórmula I.
Los radicales alquilo y radicales alquileno pueden ser de cadena lineal o ramificada. Esto también se aplica a los radicales alquileno de la fórmula C_{p}H_{2p}. Los radicales alquilo y los radicales alquileno también pueden ser de cadena lineal o ramificada si están sustituidos o si están presentes en otros radicales, por ejemplo, en un radical alcoxi o en un radical alquilo fluorado. Son ejemplos de radicales alquilo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Los radicales divalentes obtenidos a partir de estos radicales, por ejemplo, metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1,1-propileno, 1,2-propileno, 2,2-propileno, 1,3-propileno, 1,1-butileno, 1,4-butileno, etc, son ejemplos de radicales alquileno. Uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, o 9 átomos de hidrógeno en los radicales alquilo y alquileno pueden reemplazarse por átomos de flúor. Los radicales alquilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualquier posición.
Análogamente, los radicales cicloalquilo puede ser ramificados. Son ejemplos de radicales cicloalquilo que tienen de 3 a 7 átomos de carbono ciclopropilo, ciclobutilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopentilo, 2-metilciclobutilo, 3-metilciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-metilciclohexilo, 3-metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, cicloheptilo, etc. Uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 átomos de hidrógeno en radicales cicloalquilo pueden reemplazarse por átomos de flúor. Los radicales cicloalquilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualquier posición. Los radicales cicloalquilo también pueden estar ramificados como alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo, por ejemplo, metilciclohexilo o ciclohexilmetilo.
Los radicales fenilo pueden estar sin sustituir o sustituidos una o más veces, por ejemplo, una vez, dos veces o tres veces, con radicales iguales o diferentes. Si un radical fenilo está sustituido, preferiblemente tiene uno o dos sustituyentes iguales o diferentes. Los radicales fenilo monosustituidos pueden estar sustituidos en la posición 2, 3 ó 4, disustituidos en las posiciones 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5- o trisustituidos en las posiciones 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- o 3,4,5. Análogamente, se aplica una exposición correspondiente también a sistemas heteroaromáticos que contienen N, tales como piridilo, quinolinilo, pirimidinilo o pirazinilo, el radical naftilo y el radical tienilo, por ejemplo, para 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 5-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo, 8-quinolinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-piridazinilo o 4-piridazinilo.
Si un radical está di- o trisustituido, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Si los compuestos de la fórmula I comprenden uno o más grupos básicos o uno o más heterociclos básicos, la invención también incluye las sales fisiológica, farmacéutica o toxicológicamente correspondientes, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables, pero también los trifluoroacetatos. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I que tienen uno o más grupos básicos, es decir, protonables, o que comprenden uno o más grupos heterocíclicos básicos, también pueden usarse en forma de sus sales de adición de ácidos fisiológicamente toleradas con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo, en forma de hidrocloruros, fosfatos, sulfatos, metanosulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, gluconatos etc. Pueden obtenerse sales a partir de compuestos de la fórmula I por procesos convencionales, por ejemplo, por combinación con un ácido en un disolvente o dispersante o si no por intercambio aniónico a partir de otras sales. Los compuestos de la fórmula I también pueden estar desprotonados en un grupo ácido y pueden usarse, por ejemplo, en forma de sales de metales alcalinos, preferiblemente sales de sodio o potasio, o en forma de sales de amonio, por ejemplo, sales con amoniaco o aminas o aminoácidos
orgánicos.
La invención también se refiere a procesos para preparar los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse por diversos procesos químicos, teniendo R1, R2, R3, R4, R5, R6 y X los mismos significados que en los compuestos de la fórmula I.
La preparación tiene lugar, por ejemplo, de acuerdo con el esquema 1 por N-alquilación de 2-hidroxipiridinas sustituidas en R6 o 3-hidroxipiridazinas de la fórmula III con 2-bromocetonas de la fórmula II, con la posterior reducción de la función ceto para dar compuestos de la fórmula Va. Los compuestos de la fórmula Va después se hacen reaccionar por procesos convencionales con compuestos de la fórmula VI para dar los correspondientes compuestos de la fórmula Ia, donde X1 tiene el significado de un grupo saliente apropiado, por ejemplo un haluro tal como cloruro, bromuro o yoduro, o incluso tosilato.
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Esquema 1
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3 
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En el esquema 2 se representa otro proceso de preparación y se refiere a la adición de manera apropiada de compuestos de la fórmula IX sobre aldehídos o cetonas de la fórmula VIII usando una base adecuada, con la reacción posterior de la función alcohol resultante de la fórmula V con un compuesto de la fórmula VI para dar un compuesto de la fórmula Ib, en la que X1 tiene los significados mencionados anteriormente.
Esquema 2
4
En el esquema 3 presentado a continuación se proporciona otro método para preparar los compuestos de la fórmula I. Este método usa la apertura de anillo de epóxidos sustituidos con R1 y R2 de la fórmula XI por compuestos adecuados de la fórmula XII con catalizadores básicos como etapa clave y, a diferencia de otros métodos, produce los productos en forma diastereoisoméricamente pura. El alcohol resultante de la fórmula Vb posteriormente se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula VI para dar el compuesto de la fórmula Ic, donde X1 tiene los significados mencionados anteriormente.
Esquema 3
5
Los compuestos de partida descritos en los métodos de síntesis, tales como los compuestos de las fórmulas II, III, VI, VIa, VIII, IX, XI y XII pueden adquirirse o pueden prepararse por procesos descritos en la bibliografía y conocidos para un especialista en la técnica, o por procesos análogos a éstos.
El tratamiento y, si se desea, la purificación de los productos y/o intermedios tiene lugar por métodos convencionales tales como extracción, cromatografía o cristalización y secado convencional.
Se reivindica el uso de los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables como un medicamento.
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Por lo tanto, los compuestos de la invención de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse en animales, preferiblemente en mamíferos, y en particular en seres humanos, en forma de sustancias farmacéuticas por sí mismas, en mezclas con otras o en forma de preparaciones farmacéuticas.
La presente invención también se refiere a los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para uso en la terapia y profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente y a su uso para producir medicamentos para las enfermedades mencionadas anteriormente y medicamentos con una acción bloqueante de los canales de K^{+}.
Además, se reivindica una preparación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I y/o de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables, solos o junto con otros ingredientes farmacológicos activos o composiciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas comprenden habitualmente de 0,1 a 90 por ciento en peso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables. Las preparaciones farmacéuticas se pueden producir en un modo conocido per se. Para este propósito, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables se convierten junto con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticos sólidos o líquidos y, si se desea, junto con otros ingredientes farmacéuticos activos, en una forma de dosificación adecuada, que después puede usarse como sustancia farmacéutica en medicina humana o en medicina veterinaria.
Las sustancias farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse además, por ejemplo, por vía oral, parenteral, intravenosa, rectal, percutánea, tópica o por inhalación, y la administración preferida depende del caso individual, por ejemplo, de la manifestación particular del trastorno. Los compuestos de la fórmula I pueden además usarse solos o junto con excipientes farmacéuticos, en particular tanto en medicina veterinaria como en medicina humana. Las sustancias farmacéuticas comprenden ingredientes activos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, en general en una cantidad de 0,01 mg a 1 g por unidad de dosificación.
La persona experimentada está familiarizada, basándose en sus conocimientos técnicos, con los excipientes que son adecuados para la formulación farmacéutica deseada. Además de disolventes, formadores de gel, bases de supositorios, excipientes en comprimidos y otros vehículos de sustancias activas, es posible usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, saporíferos, conservantes, solubilizantes, agentes para lograr un efecto sostenido, sustancias tamponadoras o colorantes.
Para una forma de uso oral, los compuestos activos se mezclan con los aditivos adecuados para este fin, tales como vehículos, estabilizantes o diluyentes inertes y se convierten, por métodos convencionales, en presentaciones adecuadas tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de dos piezas, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Los ejemplos de vehículos inertes que se pueden utilizar son goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, especialmente almidón de maíz. La preparación puede tener lugar tanto en forma de gránulos húmedos como en forma de gránulos secos. Los aceites vegetales o animales, como aceite de girasol o de hígado de pescado, son adecuados como vehículos o disolventes oleosos. Son disolventes adecuados para soluciones acuosas o alcohólicas, por ejemplo, agua, etanol o soluciones de azúcar o sus mezclas. Son ejemplos de otros excipientes, también para otras formas de administración, polietilenglicoles y propilenglicoles.
Para la administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, los compuestos activos se convierten, si se desea, con las sustancias usuales para este propósito, tales como solubilizantes, emulsionantes u otros excipientes, en una solución, suspensión o emulsión. Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden liofilizarse y los liofilizados resultantes pueden usarse, por ejemplo, para producir productos para inyección o infusión. Son ejemplos de disolventes adecuados: agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol, glicerol, así como soluciones de azúcar tales como glucosa o soluciones de manitol, o si no mezclas de los diversos disolventes mencionados.
Son adecuadas como formulación farmacéutica para la administración en forma de aerosoles o pulverizaciones, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones del ingrediente activo de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables en un disolvente farmacéuticamente aceptable, tal como, en particular, etanol o agua, o una mezcla de tales disolventes. La formulación puede, si se requiere, comprender también otros excipientes farmacéuticos tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizantes y un gas propulsor. Tal preparación comprende habitualmente el ingrediente activo en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10, en particular de aproximadamente 0,3 a 3 por ciento en peso.
La dosificación del ingrediente activo a administrar o de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo depende del caso individual y debe adaptarse a las circunstancias del caso individual considerado habitual para un efecto óptimo. Por lo tanto, naturalmente, depende de la frecuencia de administración y de la potencia y duración de la acción de los compuestos particulares empleados para la terapia o profilaxis, pero también del tipo y gravedad de la enfermedad a tratar, y del género, edad, peso y respuesta individual del ser humano o animal a tratar, y de si la terapia es aguda o profiláctica.
La dosis diaria de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables para un paciente que pesa aproximadamente 75 kg es habitualmente de al menos 0,001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,01 mg/kg a 20 mg/kg. También pueden ser necesarias dosificaciones más elevadas para episodios agudos de la enfermedad, por ejemplo, en una unidad de cuidados intensivos. Pueden ser necesarios, hasta 800 mg al día, especialmente en uso i.v., por ejemplo, para un paciente infartado en una unidad de cuidados intensivos. La dosis puede estar en forma de una dosis única o puede dividirse en una pluralidad, por ejemplo, dos, tres o cuatro dosis individuales. La administración parenteral por inyección o infusión, por ejemplo, una infusión intravenosa continua, también puede ser ventajosa, especialmente en el tratamiento de casos agudos de arritmias cardíacas, por ejemplo, en una unidad de cuidados intensivos.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden combinarse con otros ingredientes farmacéuticos activos para conseguir un efecto terapéutico ventajoso. Por lo tanto, son posibles combinaciones ventajosas con sustancias que actúan en el sistema cardiovascular en el tratamiento de trastornos cardiovasculares. Son ejemplos adecuados de tales compañeros de combinación ventajosos para trastornos cardiovasculares otros antiarrítmicos, es decir, antiarrítmicos de clase I, clase II o clase III, tales como, por ejemplo, bloqueantes de los canales de IK_{r}, por ejemplo, dofetilida, o adicionalmente sustancias que reducen la presión sanguínea, tales como inhibidores de ACE (por ejemplo, enalapril, captopril, ramipril), antagonistas de angiotensina, activadores de los canales de K^{+}, y bloqueantes de los receptores alfa y beta, pero también compuestos simpatomiméticos y adrenérgicos, e inhibidores del intercambio de Na^{+}/H^{+}, antagonistas de los canales de calcio, inhibidores de fosfodiesterasa y otras sustancias con un efecto inotrópico positivo, tales como, por ejemplo, glucósidos digitales o diuréticos. En particular, son de particular interés combinaciones con bloqueantes beta o bloqueantes de los canales de IK_{r}.
Lista de abreviaturas
terc-BuLi
Butillitio terciario
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
TMEDA
N,N,N',N'-Tetrametiletilendiamina.
Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse por diversos procesos. Los métodos de preparación usados para preparar los ejemplos se describen a continuación, donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y X tienen el mismo significado que en los compuestos de la fórmula I.
Método A
6 
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se mezcló intímamente 1 equivalente de una bromocetona de la fórmula II en un mortero con 1,5 a 2 equivalentes de una 2-hidroxipiridina o 3-hidroxipiridazina sustituida en R6 de la fórmula II, y posteriormente la mezcla se llevó a una temperatura de 100-120ºC. Después de 2-6 horas, la mezcla se disolvió en un disolvente orgánico tal como acetato de etilo o CH_{2}Cl_{2} y se purificó por métodos cromatográficos. El compuesto resultante de la fórmula IV se redujo, normalmente con exceso de NaBH_{4} en metanol, a compuestos de la fórmula Va, dando como resultado dos diastereómeros. En esta etapa habitualmente es posible separar los isómeros fácilmente por métodos cromatográficos, por ejemplo por separación sobre gel de sílice usando mezclas de heptano/acetato de etilo como eluyente, mientras que esto a menudo fue posible sólo con dificultad en las fases posteriores.
El intermedio de la fórmula Va obtenido de esta forma podría alquilarse para dar los compuestos de la fórmula Ia como se indica a continuación:
a) Los compuestos de la fórmula Va se disolvieron en un disolvente aprótico dipolar tal como, por ejemplo, DMSO o DMF, y se añadieron 1-20 equivalentes molares de una base tal como, por ejemplo, NaOH en polvo o NaH. Se añadieron a temperatura ambiente 3-5 equivalentes molares de un compuesto de la fórmula VI tal como, por ejemplo, bromuro de ciclopropilmetilo o 4-CN-fluorobenceno, donde X1 se define por ejemplo como un halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo, en particular flúor o bromo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1-10 horas hasta que se completó la conversión, y se añadieron más equivalentes del compuesto de la fórmula VI cuando fue apropiado (variante Aa). Para el tratamiento, La mezcla de reacción normalmente se diluyó con agua, en el caso de que los productos no se separaran en forma de cristales, se extrajo con acetato de etilo y se purificó, cuando fue apropiado, por cromatografía.
b) En el caso en el que el compuesto de la fórmula VI es un agente de arilación, ventajosamente fue posible someter el compuesto de la fórmula Va en primer lugar a una sililación, por ejemplo, por reacción con 1,1 equivalentes de cada uno de cloruro de trimetilsililo y piridina, en cloruro de metileno, y después se hizo reaccionar el agente de arilación de la fórmula VIa, en la que X1 se define, por ejemplo, como un halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo, en presencia de un reactivo que elimina grupos sililo, tal como, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio, en un disolvente adecuado tal como DMF, a una temperatura de 20-120ºC. Este proceso es particularmente ventajoso para compuestos básicos lábiles de la fórmula (variante Ab). El tratamiento de los productos tuvo lugar de una forma análoga a la variante Aa.
Método B
7
Se disolvieron 7,5 equivalentes de un compuesto de la fórmula VIII más 5 equivalentes de un compuesto de la fórmula IX y 5,5 equivalentes de N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina en 10 ml de THF absoluto y se enfrió a -70ºC, y se añadieron 5,6 equivalentes terc-butillitio. Después del tratamiento convencional, por ejemplo mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio y de la extracción con acetato de etilo, la mezcla del compuesto diastereoisomérico de la fórmula V podría purificarse por métodos cromatográficos y, en algunos casos, también separarse en sus componentes individuales.
Los intermedios de la fórmula V obtenidos de esta forma se convirtieron en los compuestos de la fórmula Ib como se indica a continuación:
a) se disolvió 1 equivalente de un compuesto de la fórmula V en un disolvente aprótico dipolar tal como, por ejemplo, DMSO o DMF, y se añadieron 1-20 equivalentes molares de una base tal como, por ejemplo, NaOH en polvo o NaH. Se añadieron a temperatura ambiente 3-5 equivalentes molares de un compuesto de la fórmula VI tal como, por ejemplo, bromuro de ciclopropilmetilo o 4-CN-fluorobenceno, donde X1 se define por ejemplo como un halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo, en particular flúor o bromo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1-10 horas hasta que se completó la conversión, y se añadieron más equivalentes del compuesto de la fórmula VI cuando fue apropiado (variante Ba). Para el tratamiento, La mezcla de reacción normalmente se diluyó con agua, en el caso de que los productos no se separaran en forma de cristales, se extrajo con acetato de etilo y se purificó, cuando fue apropiado, por cromatografía.
b) En el caso en el que el compuesto de la fórmula VI es un agente de arilación, ventajosamente fue posible someter al compuesto de la fórmula Va en primer lugar a una sililación, por ejemplo, por reacción con 1,1 equivalentes de cada uno de cloruro de trimetilsililo y piridina en cloruro de metileno, y después a reacción del agente de arilación de la fórmula VIa, en la que X1 se define por ejemplo como un halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo, en particular flúor o bromo, en presencia de un reactivo que elimina grupos sililo, tal como, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio, en un disolvente adecuado tal como DMF, a una temperatura de 20-120ºC. Este proceso es particularmente ventajoso para compuestos básicos lábiles de la fórmula Ie (variante Bb). El tratamiento de los productos tuvo lugar por analogía a la variante Ba.
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Variante C
8
Se disolvió 1 equivalente de un óxido de cis-estilbeno sustituido en R1 y en R2 de la fórmula XI en dimetilformamida y se agitó con un exceso de 20-50% de un compuesto de la fórmula XII y con una base fuerte tal como, por ejemplo, hidruro sódico a 80-100ºC durante varias horas. Los alcoholes resultantes de la fórmula Vb habitualmente fueron estéricamente uniformes y, como una consecuencia de la geometría conocida de la apertura del anillo apóxico en condiciones básicas, mostraron una disposición trans de los sustituyentes de oxígeno y nitrógeno.
Los intermedios de la fórmula Vb obtenidos de esta forma se convirtieron en los compuestos de la fórmula Ic como se indica a continuación:
a) Se disolvió 1 equivalente de un compuesto de la fórmula Vb en un disolvente aprótico dipolar tal como, por ejemplo, DMSO o DMF, y se añadieron 1-20 equivalentes molares de una base tal como, por ejemplo, NaOH en polvo o NaH. Se añadieron a temperatura ambiente 3-5 equivalentes molares de un compuesto de la fórmula VI tal como, por ejemplo, bromuro de ciclopropilmetilo o 4-CN-fluorobenceno, donde X1 se define por ejemplo como un halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo, en particular flúor o bromo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1-10 horas hasta que se completó la conversión, y se añadieron más equivalentes del compuesto de la fórmula VI cuando fue apropiado (variante Ca). Para el tratamiento, La mezcla de reacción normalmente se diluyó con agua, en el caso de que los productos no se separaran en forma de cristales, se extrajeron con acetato de etilo y se purificaron, cuando fue apropiado, por cromatografía.
b) En el caso en el que el compuesto de la fórmula VI es un agente de arilación, ventajosamente fue posible someter al compuesto de la fórmula Va en primer lugar a una sililación, por ejemplo, por reacción con 1,1 equivalentes de cada uno de cloruro de trimetilsililo y piridina en cloruro de metileno, y después a reacción del agente de arilación de la fórmula VIa, en la que X1 se define por ejemplo como un halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo, en particular flúor o bromo, en presencia de un reactivo que elimina grupos sililo, tal como, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio, en un disolvente adecuado tal como DMF, a una temperatura de 20-120ºC. Este proceso es particularmente ventajoso para los compuestos básicos lábiles de la fórmula If (variante Cb). El tratamiento de los productos tuvo lugar por analogía con la variante Ca.
Los compuestos de partida descritos en los métodos de síntesis, tales como los compuestos de las fórmulas II, III, VI, VIa, VIII, IX, XI y XII pueden adquirirse o pueden prepararse por procesos descritos en la bibliografía y conocidos para un especialista en la técnica, o por procesos análogos a éstos.
El tratamiento y, si se desea, la purificación de los productos y/o intermedios tiene lugar por métodos convencionales tales como extracción, cromatografía o cristalización y secado convencional.
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Ejemplos para el uso de los métodos sintéticos generales
Ejemplo 1
1R', 2R'-1-(2-ciclopropilmetoxi-1,2-difeniletil)-1H-piridin-2-ona 
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9 
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a) Se disolvió óxido de cis-estilbeno racémico (100 mg, 0,51 mmol) en DMF absoluta y se añadieron 18,36 mg de una suspensión de hidruro sódico (90% en aceite) y se añadieron 72,75 mg de 2-hidroxipiridina, y la mezcla se agitó a 80ºC en una atmósfera de argón durante 4 horas. La mezcla se trató con agua/acetato de etilo y se cromatografió sobre gel de sílice con 1:1 de acetato de etilo/n-heptano. A la 1-(2-hidroxi-1,2-difeniletil)-1H-piridin-2-ona obtenida en primer lugar, 42 mg, 28%, como un compuesto estéricamente uniforme, basándose en la disposición estérica conocida de las aperturas del anillo epóxido en condiciones básicas, se le asignó la disposición trans del grupo hidroxi y del anillo de piridina, que corresponde a una configuración relativa 1R', 2R' de los centros 1 y 2:
10
b) Se disolvieron 50 mg (0,171 mmol) del compuesto obtenido en la fase a) en 1 ml de DMSO, y se añadieron 51 mg de NaOH en polvo y 58,44 mg de bromuro de ciclopropilmetilo (0,433 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se diluyó con agua, y los cristales precipitados se retiraron por filtración con succión y, después de secar al aire, se agitó con n-heptano. Se obtuvieron 30 mg (51%) del producto deseado 1R',2R'-1-(2-ciclopropilmetoxi-1,2-difeniletil)-1H-piridin-2-ona.
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Ejemplo 2
1R',2S'-1-[2-ciclopropilmetoxi-1-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxi-fenil)etil]-1H-piridin-2- ona
11
a) Se disolvieron 1,015 g (5 mmol) de 1-(4-fluorobencil)-1H-piridin-2-ona más 1,016 g de p-metoxibenzaldehído y 0,638 g (5,5 mmol) de N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina en 10 ml de tetrahidrofurano y se enfrió en un baño de acetonitrilo/hielo seco a -60ºC. Se añadió gota a gota una solución de terc-butillitio, 1,7 molar en n-heptano (3,8 ml, 5,5 mmol) durante el transcurso de 30 minutos. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente durante el transcurso de una hora y se acidificó con una solución saturada de cloruro de amonio. Después del tratamiento habitual, la mezcla de reacción se cromatografió sobre gel de sílice (50 g) con n-heptano/acetato de etilo. Se obtuvieron 294 mg del alcohol cis diastereoisomérico que migró más rápido:
12
y 352 mg de una mezcla 1:1 de los alcoholes cis/trans.
b) posteriormente se disolvieron 198 mg del alcohol cis obtenido en la etapa a) en 2 ml de DMSO y se agitaron con 200 mg de NaOH en polvo y 200 mg de bromometilciclopropano a temperatura ambiente durante 20 minutos. El tratamiento acuoso habitual y la cromatografía sobre gel de sílice con 2:1 de n-heptano/acetato de etilo dieron como resultado 51 mg del producto final deseado 1R',2S'-1-[2-ciclopropilmetoxi-1-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxi-fenil)etil]-1H-piridin-2-ona.
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Ejemplo 3
1-(2-ciclopropilmetoxi-1,2-difeniletil)-5-fluoro-1H-piridin-2-ona
13
a) Se molieron intímamente 1,2 g (4,36 mmol) de 2-bromo-1,2-difeniletanona y 740 mg (6,54 mmol) de 5-fluoro-2-hidroxipiridina en un mortero y la mezcla posteriormente se calentó a 120ºC durante 2 horas. La masa oleosa aún caliente se disolvió en acetato de etilo. La refrigeración dio como resultado la 5-fluoro-1-(2-oxo-1,2-difeniletil)-1H-piridin-2-ona en forma cristalina, 1,01 g (75%), que se disolvió inmediatamente en 15 ml de metanol. Después de la adición de 340 mg (9,03 mmol) de borohidruro sódico, se dejó que la mezcla alcanzará la temperatura ambiente durante una hora y después se diluyó con agua. La masa resultante del cristal se retiró por filtración con succión. El producto contiene los pirid-2-ona alcoholes diastereoisoméricos en la proporción de aproximadamente 1:2 y no se fraccionó adicionalmente.
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14 
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b) Se disolvieron 250 mg de la mezcla de los alcoholes diastereoisoméricos obtenidos en la fase a) en 2,5 ml de DMSO y se agitó con 242 mg de NaOH en polvo y 273 mg de bromometilciclopropano a temperatura ambiente durante 3 horas. El tratamiento acuoso habitual se siguió de cromatografía sobre gel de sílice con 1:1 de n-heptano/acetato de etilo. Se obtuvo el producto final deseado 1-(2-ciclopropilmetoxi-1,2-difeniletil)-5-fluoro-1H-piridin-2-ona con un rendimiento de 90 mg (31%).
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Ejemplo 4
2-[2-(4-clorofenil)-2-ciclopropilmetoxi-1-feniletil]-2H-piridazin-3-ona
15
a) Se fundió 1 g (3,22 mmol) de 2-bromo-1-(4-clorofenil)-2-feniletanona junto con 0,7 g (7,28 mmol) de piridazin-3-ona a 120ºC durante 3 h. El residuo negro se disolvió en CH_{2}Cl_{2} caliente y se cromatografió sobre 50 g de gel de sílice. Se obtuvieron 80 mg de cristales de color crema: 2-[2-(4-clorofenil)-2-oxo-1-feniletil]-2H-piridazin-3-
ona.
b) Se disolvió el intermedio obtenido en la etapa a) en 0,5 ml de metanol y se trató con borohidruro sódico (50 mg) durante 1 h. El tratamiento habitual dio como resultado una mezcla de los alcoholes diastereoisoméricos:
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16 
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c) Se hizo reaccionar el intermedio obtenido en la fase b) con bromometilciclopropano en las condiciones descritas en el ejemplo 3, para dar el producto final deseado. La cromatografía sobre 10 g de gel de sílice se empleó para la purificación, dando como resultado 16 mg de 2-[2-(4-clorofenil)-2-ciclopropilmetoxi-1-feniletil]-2H-piridazin-3-
ona.
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Ejemplo 5
1R',2R'-5-Fluoro-1-(2-p-cianofenoxi-1,2-di-p-fluorofeniletil)-1H-piridin-2-ona 
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a) Se disolvieron 345 mg (1 mmol) de una mezcla diastereoisomérica de 6-fluoro-1-(2-hidroxi-1,2-di-p-fluorofeniletil)-1H-piridin-2-ona obtenida por el método general A a partir de 2-bromo-1,2-bis(4-fluorofenil)etanona y 5-fluoro-2-hidroxipiridina en 3,5 ml de cloruro de metileno y se añadieron 79 mg de piridina (1 mmol) y 120 mg (1,1 mmol) de cloruro de trimetilsililo. Después de mantener la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas se puso, sin tratamiento y en una atmósfera de argón, sobre una columna de 50 g de gel de sílice y se cromatografió con heptano/acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 150 mg de una mezcla diastereoisomérica de alcoholes silílicos que migró más rápido y 220 mg del alcohol silílico diastereoisomérico puro con la siguiente estereoquímica, es decir, una configuración relativa de 1R',2R' en los centros 1 y 2:
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18 
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b) Se dejaron 170 mg (0,41 mmol) del alcohol sililado obtenido en la fase a) con 170 mg (1,4 mmol) de p-CN-fluorobenceno y 220 mg (0,84 mmol) de fluoruro de tetrabutil-amonio en 2,5 ml de DMF absoluta a temperatura ambiente durante una noche. Después del tratamiento con acetato de etilo y agua, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice. Eluyeron 100 mg (55%) del producto final deseado 1R', 2R'-5-fluoro-1-(2-p-cianofenoxi-1,2-di-p-fluorofeniletil)-1H-piridin-2-ona en 2:1 de heptano/acetato de etilo.
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Ejemplo 6
1-[2-ciclopropoxi-1,2-bis(4-fluorofenil)etil]-5-fluoro-1H-piridin-2-ona
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a) Se disolvieron 102 mg (0.3 mmol) de una mezcla diastereoisomérica de 6-fluoro-1-(2-hidroxi-1,2-di-p-fluorofeniletil)-1H-piridin-2-ona obtenida por el método general A a partir de 2-bromo-1,2-bis-(4-fluorofenil)etanona y 5-fluoro-2-hidroxipiridina en 1,5 ml de THF, y se añadieron 0,5 ml de butil vinil éter. Se añadió lo indicado a continuación, en el orden indicado: 20 mg de 3,7-difenil-o-fenantrolina (0.06 mmol), 20 mg de bistrifluoroacetato de paladio (0.06 mmol) y 36 mg de trietilamina (0,35 mmol). La mezcla se agitó con calentamiento a 80ºC en una atmósfera de argón durante 2 horas. Después se trató con agua y acetato de etilo y, después de la evaporación del disolvente, el residuo se cromatografió sobre 20 g de gel de sílice con n-heptano/acetato de etilo en una proporción de 2:1. Se obtuvieron 41 mg de 1-[2-viniloxi-1,2-bis-(4-fluorofenil)etil]-5-fluoro-1-piridin-2-ona.
b) Se disolvieron 42 mg del intermedio obtenido en la fase a) en 2 ml de cloruro de metileno absoluto, y se añadieron 0,54 ml de una solución de dietil cinc (1,1 molar en tolueno) y después 0,1 ml de yoduro de metileno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo se lavaron con agua hasta que se hicieron neutras, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre 20 g de gel de sílice eluyendo con 2:1 de heptano/acetato de etilo. El producto final deseado, 1-[2-ciclopropoxi-1,2-bis-(4-fluorofenil)etil]-5-fluoro-1H-piridin-2-ona, se obtuvo con un rendimiento de 35 mg.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga a los métodos sintéticos descritos anteriormente:
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Los compuestos con la estereoquímica absoluta indicada se obtuvieron como enantiómeros puros de la estructura representada. Los compuestos que, según se ha indicado, están en forma de dos enantiómeros, se obtuvieron como una mezcla racémica de los dos enantiómeros representados. Las estructuras en las que no se indica la estereoquímica representan mezclas racémicas de los posibles diastereómeros.
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Investigaciones farmacológicas Determinación de la actividad en el canal Kv1.5
Se expresaron canales Kv1.5 humanos en oocitos de xenopus. Para este propósito, se aislaron en primer lugar oocitos de Xenopus laevis y se desfolicularon. Después, en estos oocitos se inyectó el ARN que codifica el Kv1.5 sintetizado in vitro. Después de la expresión de la proteína Kv1.5 durante 1-7 días, se midieron las corrientes de Kv1.5 en los oocitos, usando la técnica de fijación de voltaje con dos microelectrodos. Los canales Kv1.5 se activaron usualmente en este caso con saltos de voltaje de una duración de 500 ms a 0 mV y 40 mV. Se hizo fluir una solución de la siguiente composición a través del baño: NaCl 96 mM, KCl 2 mM, CaCl_{2} 1,8 mM, MgCl_{2} 1 mM, HEPES 5 mM (valorado a pH 7,4 con NaOH). Estos experimentos se llevaron a cabo a temperatura ambiente. Para la adquisición y el análisis de datos se empleó lo siguiente: Amplificador Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, Estados Unidos) y convertidor y software MacLab D/A (ADInstruments, Castle Hill, Australia). Las sustancias de la invención se ensayaron añadiéndose en distintas concentraciones a la solución del baño. Los efectos de las sustancias se calcularon como la inhibición en porcentaje de la corriente de control de Kv1.5 que se obtuvo cuando no se agregó ninguna sustancia a la solución. Los datos después se extrapolaron usando la ecuación de Hill con el fin de determinar las concentraciones inhibidoras CI_{50} para las sustancias respectivas.
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Determinación de la actividad en el canal TASK-1
Se expresaron canales TASK-1 humanos en oocitos de xenopus. Para este propósito, se aislaron en primer lugar oocitos de Xenopus laevis y se desfolicularon. Después, en estos oocitos se inyectó el ARN que codifica el TASK-1 sintetizado in vitro. Después de la expresión de la proteína TASK-1 durante 2 días, se midieron las corrientes de TASK-1 en los oocitos usando la técnica de fijación de voltaje de dos electrodos. En este caso, los canales TASK-1 normalmente se activaron con saltos de voltaje que duraban 250 ms a 40 mV. Se hizo fluir una solución de la siguiente composición a través del baño: NaCl 96 mM, KCl 2 mM, CaCl_{2} 1,8 mM, MgCl_{2} 1 mM, HEPES 5 mM (valorado a pH 7,4 con NaOH). Estos experimentos se llevaron a cabo a temperatura ambiente. Para la adquisición y el análisis de datos se empleó lo siguiente: Amplificador Geneclamp (Axon Instruments, Foster City, Estados Unidos) y convertidor y software MacLab D/A (ADInstruments, Castle Hill, Australia). Las sustancias de la invención se ensayaron añadiéndose en distintas concentraciones a la solución del baño. Los efectos de las sustancias se calcularon como la inhibición en porcentaje de la corriente de control de TASK-1 que se obtuvo cuando no se agregó ninguna sustancia a la solución. Después se extrapolaron los datos usando la ecuación de Hill para determinar las concentraciones inhibidoras semi-máximas (CI_{50}) para las sustancias respectivas.
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Determinación de la actividad en el canal KACh
El efecto de las sustancias sobre el canal de potasio activado por acetilcolina se investigó usando la técnica de micropunción sobre aurícula de cobaya aislada. Después del sacrificio por dislocación cervical y ruptura de la columna vertebral, se retiró el corazón y se separó la aurícula izquierda con tijeras finas y se fijó en una cámara de medición. Se hizo fluir una solución de Krebs-Henseleit modificada (en mmol/l: NaCl 136, KCl 1,0, KH_{2}PO_{4} 1,2, MgSO_{4} 1,1, CaCl_{2} 1,0, glucosa 5, HEPES 10, pH = 7,4) de manera continua sobre el tejido. La temperatura en la cámara de medición fue de 37ºC. La aurícula se estimuló con un pulso de onda cuadrada de 1 a 4 voltios que duraba de 1 a 3 milisegundos con una frecuencia de 1 Hz. El potencial de acción se registró usando un microelectrodo de vidrio que se rellenó con 3 mol/l de KCl. La señal eléctrica se recogió por medio de un amplificador (amplificador de microelectrodo modelo 309, Hugo Sachs, March-Hugstetten, Alemania) y se almacenó y analizó en un ordenador. Resultado experimental: después de un tiempo de equilibrado de 30 min, se añadió 1 \mumol/l de carbacol para activar los canales iónicos K_{ACh} por medio de la estimulación de receptores muscarínicos. Esto llevó a un notable acortamiento de la duración del potencial de acción a una repolarización de 90% (APD_{90}) de aproximadamente 150 ms (sin carbacol) a 50 ms después de la adición de carbacol (Gertjegerdes W., Ravens U., Zeigler A. (1979) Time course of carbachol-induced responses in guinea pig atria under the influence of oubain, calcium, and rate of stimulation. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1: 235-243). En todas las demás mediciones estaba presente carbacol en la solución de baño. Después de 30 min, se añadieron 3 \mumol/l de la sustancia a medir y, después de 30 min más, se registró el potencial de acción. El bloqueo de los canales K_{ACh} conduce a una prolongación de la APD_{90}. Después de 30 min más, la concentración de la sustancia se elevó a 10 \mumol/l, y la medición se realizó después de un tiempo de exposición de 30 min. El porcentaje de prolongación del acortamiento del APD_{90} producido por el carbacol se calculó como el efecto de la sustancia, siendo igual el acortamiento por el carbacol a 100%. Se realizó un ajuste de la curva con las mediciones calculadas usando la función
logística:
F(x) = y_{o} + ax^{n}/(c^{n} + x^{n}),
donde c es la CI_{50} y n es el coeficiente de Hill.
\newpage
Los siguientes valores de CI_{50} se determinaron para los siguientes compuestos de la fórmula I:
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27

Claims (19)

1. Un compuesto de la fórmula I,
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en la que los significados son:
R1
fenilo, piridilo, tienilo, naftilo, quinolinilo, pirimidinilo o pirazinilo,
\quad
donde cada uno de estos radicales arilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF_{3}, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino;
R2
fenilo, piridilo, tienilo, naftilo, quinolinilo, pirimidinilo o pirazinilo,
\quad
donde cada uno de estos radicales arilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH_{2}, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF_{3}, OH, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino;
R3
C_{p}H_{2p}-R7;
p
0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
R7
CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, C\equivCH, C\equivC-CH_{3}, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, fenilo o 2-piridilo,
\quad
donde los grupos fenilo y 2-piridilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R4
hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
R5
hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
R6
hidrógeno, F, Cl, CF_{3} o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
X
CH o N;
y las sales farmacéuticamente aceptables y trifluoroacetatos del mismo.
2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los significados son:
R1
fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 5-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo, 8-quinolinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-piridazinilo o 4-piridazinilo,
\quad
donde cada uno de estos radicales arilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF_{3}, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino;
R2
fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 5-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo, 8-quinolinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-piridazinilo o 4-piridazinilo,
\quad
donde cada uno de estos radicales arilo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH_{2}, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF_{3}, OH, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino;
R3
C_{p}H_{2p}-R7;
p
0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
R7
CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, C\equivCH, C\equivC-CH_{3}, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, fenilo o 2-piridilo,
\quad
donde los grupos fenilo y 2-piridilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R4
hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
R5
hidrógeno o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
R6
hidrógeno, F, Cl, CF_{3} o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
X
CH o N;
y las sales farmacéuticamente aceptables y trifluoroacetatos del mismo.
3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el que los significados son:
R1
fenilo,
\quad
que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF_{3}, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino;
R2
fenilo,
\quad
que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN, COOMe, CONH_{2}, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, OCF_{3}, OH, metilsulfonilo, CF_{3}, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, acetilo y metilsulfonilamino;
R3
C_{p}H_{2p}-R7;
p
0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
R7
CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono, C\equivCH, C\equivC-CH_{3}, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, fenilo o 2-piridilo,
\quad
donde los grupos fenilo y 2-piridilo están sin sustituir o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CF_{3}, OCF_{3}, CN, COOMe, CONH_{2}, COMe, OH, alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, dimetilamino, sulfamoílo, metilsulfonilo y metilsulfonilamino;
R4
hidrógeno;
R5
hidrógeno;
R6
hidrógeno, F o alquilo que tiene 1, 2 ó 3 átomos de carbono;
X
CH o N;
y las sales farmacéuticamente aceptables y trifluoroacetatos del mismo.
\newpage
4. Un compuesto I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los significados son
R1
fenilo,
\quad
que no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
R2
fenilo,
\quad
que no está sustituido o está sustituido con 1 sustituyente del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
R3
C_{p}H_{2p}-R7;
p
0, 1, 2, 3;
R7
CH_{3}, cicloalquilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono o fenilo,
\quad
donde el fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN, alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
R4
hidrógeno;
R5
hidrógeno;
R6
hidrógeno, F o alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
X
CH o N;
y las sales farmacéuticamente aceptables y trifluoroacetatos del mismo.
5. Un compuesto I de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, en el que los significados son:
R1
fenilo,
\quad
que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
R2
fenilo,
\quad
que no está sustituido o está sustituido con un sustituyente del grupo consistente en F, Cl, Br, I, CN y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
R3
C_{p}H_{2p}-R7;
p
0, 1, 2 ó 3;
R7
CH_{3}, cicloalquilo que tiene 3 ó 4 átomos de carbono o fenilo,
\quad
donde el fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo consistente en F, Cl, Br, CN, alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono y alcoxi que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
R4
hidrógeno;
R5
hidrógeno;
R6
hidrógeno, F o alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono;
X
N;
y las sales farmacéuticamente aceptables y trifluoroacetatos del mismo.
6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, seleccionado entre:
1R', 2R'-1-(2-ciclopropilmetoxi-1,2-difeniletil)-1H-piridin-2-ona,
1R', 2S'-1-[2-ciclopropilmetoxi-1-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxifenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
1-(2-ciclopropilmetoxi-1,2-difeniletil)-5-fluoro-1H-piridin-2-ona,
2-[2-(4-clorofenil)-2-ciclopropilmetoxi-1-feniletil]-2H-piridazin-3-ona,
1R', 2R'-5-Fluoro-1-(2-p-cianofenoxi-1,2-di-p-fluorofeniletil)-1H-piridin-2-ona,
1-[2-ciclopropoxi-1,2-bis(4-fluorofenil)etil]-5-fluoro-1H-piridin-2-ona,
1-[2-(4-clorofenil)-2-ciclopropilmetoxi-1-feniletil]-1H-piridin-2-ona,
1R', 2R'-1-[2-ciclopropilmetoxi-1,2-bis(4-fluorofenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
1R', 2S'-1-[2-ciclopropilmetoxi-1,2-bis-(4-fluorofenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
1-[2-(4-Bromofenil)-2-ciclopropilmetoxi-1-(4-fluorofenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
4-[1-ciclopropilmetoxi-2-(4-fluorofenil)-2-(2-oxo-2H-piridin-1-il)etil]benzonitrilo,
1R', 2R'-1-(2-ciclopropilmetoxi-1,2-difeniletil)-5-fluoro-1H-piridin-2-ona,
1R', 2R'-1-[1-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxibenciloxi)-2-(4-metoxifenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
1-[2-ciclopropilmetoxi-1,2-bis-(4-fluorofenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
4-[1-(4-clorofenil)-2-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-2-feniletoximetil]benzonitrilo,
1-[2-ciclopropilmetoxi-1,2-bis-(4-fluorofenil)etil]-5-fluoro-1H-piridin-2-ona,
1R', 2R'-1-[2-ciclopropilmetoxi-1-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxifenil)etil]-1H-piridin-2-ona
y
1R', 2S'-1-[1-(4-fluorofenil)-2-(4-metoxibenciloxi)-2-(4-metoxifenil)etil]-1H-piridin-2-ona,
y las sales farmacéuticamente aceptables y trifluoroacetatos de los mismos.
7. Un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como un medicamento.
8. Una preparación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, junto con vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables.
9. Una preparación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, junto con vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más ingredientes activos farmacológicos o agentes farmacéuticos adicionales.
10. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para producir un medicamento con un efecto bloqueante de los canales de K^{+} para la terapia y profilaxis de enfermedades mediadas por canales de K^{+}.
11. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para producir un medicamento para la terapia o profilaxis de arritmias cardíacas que pueden anularse por medio de la prolongación del potencial de acción.
12. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para producir un medicamento para la terapia o profilaxis de arritmias de reentrada.
13. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para producir un medicamento para la terapia o profilaxis de arritmias supraventriculares.
14. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para producir un medicamento para la terapia o profilaxis de la fibrilación auricular o aleteo auricular.
15. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para producir un medicamento para la terapia o profilaxis de trastornos respiratorios, trastornos neurodegenerativos y cánceres.
16. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para producir un medicamento para la terapia o profilaxis de trastornos respiratorios relacionados con el sueño, apneas del sueño centrales y obstructivas, respiración de Cheyne-Stoke, ronquidos, alteración del estímulo respiratorio central, muerte súbita del lactante, hipoxia y apnea postoperatoria, trastornos respiratorios relacionados con músculos, trastornos respiratorios posteriores a una ventilación de larga duración, trastornos respiratorios asociados con la adaptación a la altitud, trastornos pulmonares agudos y crónicos con hipoxia e hipercapnia, trastornos neurodegenerativos, demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, cánceres, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de colon y cáncer de próstata.
17. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para producir un medicamento para la terapia o profilaxis de la insuficiencia cardíaca, en particular la insuficiencia cardíaca diastólica, y para aumentar la contractilidad auricular.
18. Una preparación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y/o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de un bloqueante beta como ingredientes activos, junto con vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables.
19. Una preparación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y/o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de un bloqueante de canales IK como ingredientes activos, junto con vehículos y aditivos farmacéuticamente aceptables.
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