ES2315858T3 - Oligopeptidos para la reduccion de una concentracion elevada de urea en sangre. - Google Patents
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Abstract
Uso de un oligopéptido que tiene la secuencia MTRV (SEQ ID NO:1) o AQGV (SEQ ID NO:2), o una sal aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de oliguria persistente.
Description
Oligopéptidos para la reducción de una
concentración elevada de urea en sangre.
La presente invención se refiere en general a
biotecnología, y más específicamente a composiciones que tienen
actividad inmunorreguladora, cuyos compuestos comprenden
oligopéptidos específicos derivados de la gonadotropina coriónica
humana (hCG).
La Patente USA US5380668 concedida a Herron
(Ene. 10, 1995), cuyo contenido en su totalidad se incluye en el
presente documento mediante esta referencia, da a conocer, entre
otras cosas, varios compuestos que tienen la actividad de unión
antigénica de hCG. Los oligopéptidos que se dan a conocer en la
misma se dan a conocer de forma general para su uso en métodos de
diagnóstico.
Varias patentes y solicitudes de patente
concedidad a Gallo y otros (por ejemplo, Patente USA US5677275 (que
corresponde a la patente WO 96/04008 A1), Patente USA US5877148 (que
también corresponde a la patente WO 96/04008 A1), WO 97/49721 A1,
Patente USA US6319504 (que corresponde a la patente WO 97/49373),
Solicitud de Patente USA 2003/0049273 A1 (que también corresponde a
la patente WO 97/49373), Patente USA US5968513 (que corresponde a
la patente WO 97/49418), Patente USA US5997871 (que corresponde a la
patente WO 97/49432), Patente USA US6620416, Patente USA US6596688,
WO 01/11048 A2, WO 01/10907 A2 y Patente USA US6583109) se refieren
a varios oligopéptidos y su uso en, entre otras cosas, "la
prevención de infección por VIH", "tratamiento o inhibición de
infección por VIH", "tratamiento o prevención de cáncer",
"tratamiento o prevención de una condición caracterizada por la
pérdida de masa celular corporal", "tratamiento o prevención de
una condición asociada con angiogénesis patológica",
"tratamiento o prevención de deficiencia hematopoyética",
"terapia génica ex vivo", "expansión de células de la
sangre in vitro", y/o "suministrar células de la sangre
a un paciente".
Tal como han descrito en la Publicación
Internacional PCT No. WO 03/029292 A2 (publicada en Abril 10, 2003),
en la Publicación Internacional PCT No. WO 01/72831 A2 (publicada
en Octubre 4, 2001) y en la Publicaciones de las Solicitudes de
Patente USA 20020064501 A1 (publicada en Mayo 30, 2002), 20030119720
A1 (publicada en Junio 26, 2003), 20030113733 A1 (publicada en
Junio 19, 2003) y 20030166556 A1 (publicada en Septiembre 4, 2003),
cuyos contenidos se incluyen en su totalidad en el presente
documento mediante esta referencia, las composiciones que contienen
algunos de los oligopéptidos descritos en el presente documento
tienen actividad inmunorreguladora útil, por ejemplo, en el
tratamiento de sepsis y otras situaciones y estados de
enfermedad.
La presente invención comprende un procedimiento
de reducción de la concentración de nitrógeno ureico en sangre
(NUS) (también denominado en el presente documento como
concentración de urea) en el suero de un individuo. Dicho
procedimiento comprende la administración al paciente (por ejemplo,
un mamífero tal como un humano) de una composición que comprende un
oligopéptido (u oligopéptidos) que tienen actividad en la reducción
de la concentración de urea en el suero de un individuo determinada
mediante ensayo de reperfusión renal en ratón, en el que el
oligopéptido tiene la secuencia AQGV (SEQ ID NO:2) o MTRV (SEQ ID
NO:1).
En el caso en el que la composición solamente
comprende el oligopéptido AQGV (SEQ ID NO:2), la composición puede
ser administrada por vía oral. Preferentemente, el oligopéptido será
de origen sintético (por ejemplo, producido mediante una síntesis
Merrifield). Cuando la composición es administrada al individuo por
vía parenteral, normalmente la composición comprenderá
esencialmente oligopéptido y PBS (por ejemplo, en una cantidad desde
aproximadamente 0,25 hasta aproximadamente 10 mg/kg de masa
corporal del individuo).
Se piensa que la presente invención será útil en
casos en los que, por ejemplo, el individuo se encuentre en fallo
renal agudo, especialmente cuando el individuo se encuentra en
oliguria persistente, que no produzca más de ½ ml de orina por hora
por kilogramo de masa corporal del individuo, y/o tenga una nivel de
potasio en suero mayor de 6,5 mmol por litro de suero.
En una realización preferente, la presente
invención comprende la administración de un péptido purificado,
sintético o aislado que consiste en AQGV (SEQ ID NO:2) o una sal de
adición ácida del mismo.
La presente invención también da a conocer el
uso de una composición, según la presente invención, para la
preparación de una composición farmacéutica o medicamento para el
tratamiento de un trastorno, tal como fallo renal agudo.
La figura 1 describe de manera gráfica los
resultados de los ejemplos; se muestran los valores de NUS (urea)
en varios puntos en el tiempo después del tratamiento con los
péptidos A al F o sin tratamiento (control).
Tal como se utiliza en el presente documento, un
péptido "purificado, sintético o aislado" es aquel que ha sido
purificado de una fuente natural o biotecnológica o, más
preferentemente, es sintetizado tal como se describe en el presente
documento.
"Composición", tal como se utiliza en el
presente documento, se refiere a compuestos químicos que contienen
o comprenden el oligopéptido. Preferentemente, el oligopéptido es
aislado antes de su inclusión en la composición.
Por ejemplo, el compuesto preferente
anteriormente descrito podría ser, en una realización;
NT A Q G V
CT
en el que NT en el extremo N se
selecciona del grupo de H-, CH_{3}-, un grupo acilo, o un grupo de
protección general; y CT en el extremo C se selecciona del grupo de
péptidos pequeños (por ejemplo, de 1 a 5 aminoácidos), -OH,
-OR_{1}, -NH_{2}, -NHR_{1}, -NR_{1}R_{2}, o -N
(CH_{2})1-6 NR_{1}R_{2}, en el que
R_{1} y R_{2}, cuando están presentes, son seleccionados de
manera independiente entre H, alquilo, arilo, (ar)alquilo, y
en el que R_{1} y R_{2} pueden estar unidos el uno al otro de
manera
cíclica.
"Alquilo", tal como se utiliza en el
presente documento, es preferentemente un hidrocarburo saturado
ramificado o no ramificado que tiene de uno a seis átomos de
carbono, por ejemplo, metilo, etilo e isopentilo.
"Arilo", tal como se utiliza en el presente
documento, es un grupo hidrocarburo aromático, que tiene
preferentemente de 6 a 10 átomos de carbono, tales como fenilo o
naftilo.
"(Ar)alquilo", tal como se utiliza
en el presente documento, es un grupo areno (que tiene tanto partes
aromáticas como alifáticas), que tiene preferentemente de 7 a 13
átomos de carbono, tales como bencilo, etilbencilo,
n-propilbencilo e isobutilbencilo.
"Oligopéptido", tal como se utiliza en el
presente documento, son péptidos que tienen de 3 a 12 aminoácidos
unidos mediante enlace peptídico. Compuestos equivalentes a los
oligopéptidos son compuestos que tienen las mismas cadenas
laterales o equivalentes que los aminoácidos particulares utilizados
en un oligopéptido y dispuestos secuencialmente en el mismo orden
que los péptidos, pero unidos mediante enlaces no peptídicos, por
ejemplo, mediante uniones isostéricas tales como ceto isóstera,
hidroxi isóstera, diceto isóstera, o la
ceto-difluorometileno isóstera.
"Composición" también comprende, por
ejemplo, una sal aceptable del oligopéptido o un oligopéptido
marcado. Tal como se utiliza en el presente documento, "sal
aceptable" se refiere a sales que conservan la actividad deseada
del oligopéptido o compuesto equivalente, pero preferiblemente no
afectan de manera perjudicial la actividad del oligopéptido u otro
componente de un sistema en el que se use el oligopéptido. Ejemplos
de dichas sales son sales por adición de ácidos formadas por ácidos
inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares. Las
sales pueden también estar formadas por ácidos orgánicos tales
como, por ejemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico,
ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico,
ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido
tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, y
similares. Las sales pueden estar formadas por cationes metálicos
polivalentes tales como zinc, calcio, bismuto, bario, magnesio,
aluminio, cobre, cobalto, níquel y similares o por un catión
orgánico formado a partir de
N,N'-dibenciletilendiamina o etilendiamina o
combinaciones de las mismas (por ejemplo, la sal tanato de
zinc).
La presente invención también da a conocer la
utilización de un oligopéptido que tiene actividad en la reducción
de la concentración de urea en el suero de un individuo determinada
mediante un ensayo de reperfusión renal en ratón, teniendo el
oligopéptido la secuencia AQGV (SEQ ID NO: 2) o MTRV (SEQ ID NO: 1),
en la fabricación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de oliguria persistente o para el tratamiento de fallo
renal agudo. Se prefiere que el oligopéptido a utilizar en la
fabricación de la composición farmacéutica sea AQGV(SEQ ID
NO: 2).
Dicha composición farmacéutica puede ser
administrada al individuo por vía parenteral u oral. Dicha
composición farmacéutica puede consistir esencialmente en
oligopéptido y PBS. Es preferible que el oligopéptido sea de origen
sintético. Un tratamiento adecuado, por ejemplo, supone la
administración del oligopéptido en la composición farmacéutica al
paciente por vía intravenosa en una cantidad desde aproximadamente
0,25 hasta aproximadamente
10 mg/kg de masa corporal del individuo. Puede ser útil que la composición farmacéutica consista esencialmente en de uno a tres oligopéptidos diferentes.
10 mg/kg de masa corporal del individuo. Puede ser útil que la composición farmacéutica consista esencialmente en de uno a tres oligopéptidos diferentes.
Dicho tratamiento es en particular preferente
cuando el individuo se encuentre en oliguria persistente, por
ejemplo, cuando el riñón del individuo no produce más de ½ ml de
orina por hora por kilogramo de masa corporal del paciente, o
cuando el individuo tiene un nivel de potasio en suero mayor de 6,5
mmol por litro de suero.
La entidad química desarrollada de esta manera
puede ser administrada e introducida in vivo por vía
sistémica, tópica o local. El péptido, o su modificación o
derivado, puede ser administrado como una entidad como tal o como
una sal de adición ácida o básica farmacéuticamente aceptable,
formada mediante la reacción con un ácido inorgánico (tal como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido perclórico, ácido
nítrico, ácido tiociánico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico); o
con un ácido orgánico (tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido
propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido
oxático, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico y ácido
fumárico); o mediante la reacción con una base inorgánica (tal como
hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio); o
con una base orgánica (tales como mono-, di-, trialquil y aril
aminas y etanolaminas sustituidas). Un péptido seleccionado y
cualquiera de las entidades derivadas pueden también conjugarse con
azúcares, lípidos, otros polipéptidos, ácidos nucleicos y PNA; y
funcionar in-situ como un conjugado o ser
liberado luego de alcanzar el órgano o tejido diana.
Los compuestos según la fórmula general pueden
ser preparados de una manera convencional para estos compuestos.
Para tal fin, se activan derivados de aminoácidos adecuados con N
alfa protegidos (y con la cadena lateral protegida si están
presentes cadenas laterales reactivas) o péptidos, y se acoplan a
aminoácidos adecuados con el carboxilo protegido o derivados de
péptidos ya sea en solución o en un soporte sólido. La protección
de las funciones alfa-amino generalmente se lleva a
cabo mediante funciones uretano, tales como los grupos lábiles a
los ácidos ("Boc"): grupo terciario butiloxicarbonilo, grupo
benciloxicarbonilo ("Z") y análogos sustituidos o el grupo
9-fluoremil-metiloxicarbonilo lábil
a bases ("Fmoc"). El grupo Z también puede ser eliminado
mediante hidrogenación catalítica. Otros grupos protectores
adecuados incluyen Nps, Bmv, Bpoc, Aloc, MSC, etc. Una visión
general de grupos amino protectores se da a conocer en The peptides,
Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3 E. Gross and J. Meienhofer,
eds. (Academic Press, New York, 1981)("Los péptidos, Análisis,
Síntesis, Biología, Vol. 3 E. Gross and J. Meienhofer, eds.
(Editorial Académica, Nueva York, 1981")). La protección de los
grupos carboxilos se puede llevar a cabo mediante la formación de
ésteres, por ejemplo, ésteres lábiles a bases tal como metilo o
etilo, ésteres lábiles a ácidos tal como terbutilo o bencilésteres
sustituidos, o hidrogenolíticamente. La protección de funciones de
la cadena lateral tales como aquellas de la lisina o ácido
aspártico o glutámico se puede llevar a cabo utilizando los grupos
mencionados anteriormente. La protección de tiol, y aunque no es
siempre requerida, de los grupos guanidino, alcohol e imidazol se
puede llevar a cabo utilizando una variedad de reactivos tales como
los descritos en The peptides, Analysis, Synthesis, Biology, id,
("Los péptidos, Análisis, Síntesis, Biología, id") o en Pure
and Applied Chemistry, 59(3), 331-344 (1987)
(``Química Pura y Aplicada, 59(3), 331-344
(1987)). La activación del grupo carboxilo de los aminoácidos o
péptidos protegidos adecuados se puede llevar a cabo mediante el
método azida, anhidruro mezclado, éster activo o carbodiimida
especialmente con la adición de compuestos catalizadores y
supresores de la racemización tales como
1-N-N-hidroxibenzotriazol,
N-hidroxisuccinimida,
3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriacina,
N-hidroxi-5
norbornen-2,3-dicarboxiimida.
También los anhidros de ácidos a base de fósforo pueden ser
utilizados. Ver, por ejemplo, The peptides, Analysis, Synthesis,
Biology, antes mencionada (``Los péptidos, Análisis, Síntesis,
Biología, y en Pure and Applied Chemistry, 59(3),
331-344 (1987) (``Química Pura y Aplicada,
59(3), 331-344 (1987)).
También es posible preparar los compuestos
mediante el método en fase sólida de Merrifield. Son conocidos
diferentes soportes y estrategias, ver, por ejemplo Barany and
Merrifield en The peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 2,
E. Gross and J. Meienhofer, eds. (Academic Press, New York,
1980)("Los péptidos, Análisis, Síntesis, Biología, Vol. 2, E.
Gross and J. Meienhofer, eds. (Editorial Académica, Nueva York,
1980")), Kneib-Cordonier and Mullen Int. J.
Peptide Protein Res., 30, 705-739 (1987) y Fields y
Noble Int. J. Peptide Protein Res., 35, 161-214
(1990). La síntesis de compuestos en los que se remplaza un enlace
peptídico por un isóstero, puede, en general, ser realizada
utilizando los grupos protectores y los procedimientos de activación
descritos anteriormente. Los procedimientos para sintetizar los
isósteros modificados están descritos en la literatura, por ejemplo
para el isóstero -CH_{2}-NH- y para el isóstero
-CO-CH_{2}-.
La eliminación de los grupos protectores y, en
el caso de la síntesis de péptidos en fase sólida, la escisión del
soporte sólido, se pueden llevar a cabo de diferentes maneras,
dependiendo de la naturaleza de los grupos protectores y del tipo
de enlazador al soporte sólido. Usualmente la desprotección se lleva
a cabo bajo condiciones ácidas y en presencia de depuradores. Ver,
por ejemplo, volúmenes 3, 5 y 9 de las series en The peptides,
Analysis, Synthesis, Biology, antes mencionada.
Otra posibilidad es la aplicación de enzimas en
la síntesis de estos compuestos; ver revisiones, por ejemplo, H. D.
Jakubke en The peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 9, S.
Udenfriend and J. Mejenhofer, eds. (Academic Press, New York,
1987)("Los péptidos, Análisis, Síntesis, Biología, Vol. 9, S.
Udenfriend y J. Meienhofer, eds. (Editorial Académica, Nueva York,
1987")).
Aunque posiblemente no es deseable desde el
punto de vista económico, los oligopéptidos según la presente
invención se pueden obtener según métodos de ADN recombinante.
Dichos métodos incluyen la preparación de los oligopéptidos
deseados de los mismos mediante la expresión de la secuencia de
polinucleótidos recombinantes que codifica para uno o más de los
oligopéptidos en cuestión en un microorganismo adecuado como
hospedante. Generalmente el proceso incluye la introducción en un
vehículo de clonaje (por ejemplo, un pásmido, fago ADN u otras
secuencia de ADN capaz de replicarse en una célula hospedera) de una
secuencia de ADN que codifica para el oligopéptido u oligopéptidos
en particular, la introducción de vehículo de clonaje en una célula
hospedera adecuada procariota o eucariota y el cultivo de la célula
hospedera transformada de esta manera. Cuando se utiliza una célula
eucariota, el compuesto puede incluir una parte de
glicoproteína.
Un derivado o análogo puede también ser
generado, por ejemplo, mediante la sustitución de residuo
L-aminoácido por un residuo
D-aminoácido. Esta sustitución, que da lugar a un
péptido que no está presente de manera natural en la naturaleza,
puede mejorar una propiedad de una secuencia de aminoácidos. Es
útil, por ejemplo, proporcionar una secuencia peptídica de
actividad conocida de todos los D-aminoácidos en
formato retroinverso, permitiendo así una actividad retenida y un
incremento en los valores de vida media. Mediante la generación de
muchas variantes posicionales de una secuencia de aminoácido
original y seleccionando una actividad específica, pueden ser
diseñados derivados de péptidos mejorados que comprenden dichos
D-aminoácidos con características adicionales
mejoradas.
Un experto en la materia es capaz de generar
compuestos análogos de una secuencia de aminoácidos. Esto puede
hacerse, por ejemplo, mediante la selección de una biblioteca
petídica. Dicho análogo tiene esencialmente las mismas propiedades
funcionales de la secuencia en cuanto al tipo, no necesariamente en
cantidad. También los péptidos o análogos pueden ser
circularizados, por ejemplo, proporcionándoles cisteínas
(terminales), dimerizadas o multimerizadas, por ejemplo, mediante
enlaces a lisinas o cisteínas u otros compuestos con cadenas
laterales que permiten el enlace o multimerización, presentarlos en
una configuración en tándem o repetida, conjugada o unida de otra
manera a portadores conocidos en la técnica, si sólo existe un
enlace lábil que permite la disociación.
Las versiones sintéticas de estos oligopéptidos
descritas anteriormente y análogos funcionales o derivados de estos
productos de degradación, se dan a conocer en este documento para
disminuir la concentración de NUS para ser utilizados en métodos de
tratamiento de la enfermedad.
El término "composición farmacéutica", tal
como se utiliza en el presente documento, pretende cubrir tanto la
composición activa de la presente invención como una composición que
contiene la composición de la presente invención junto con un
portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Diluyentes aceptables de un oligopéptido, tal como se describe en
el presente documento en la descripción detallada, son, por ejemplo,
soluciones salinas fisiológicas o soluciones salinas tampones de
fosfato. En una realización, una molécula señal se administra en
una concentración efectiva a un animal o humano por vía sistémica,
por ejemplo, por administración intravenosa, intramuscular o
intraperitoneal. Otra forma de administración comprende la perfusión
de órganos o tejido, ya sea in vivo o ex vivo, con un
fluido de perfusión que comprende una molécula señal según la
presente invención. La administración puede realizarse en una dosis
única, en una secuencia discontinua de varias dosis, o de manera
continua durante un periodo de tiempo suficiente para permitir la
modulación sustancial de la expresión génica. En el caso de una
administración continua, la duración de la administración puede
variar en dependencia de un número de factores que pueden ser
fácilmente valorados por un experto en la materia.
La dosis de administración de la molécula activa
puede variarse en un rango bastante amplio. La concentración de la
molécula activa que puede ser administrada podría estar limitada por
la eficacia en el extremo inferior y la solubilidad del compuesto
en el extremo superior. La dosis óptima o dosis para un paciente en
particular debería y puede ser determinada por el médico o
especialista involucrado, teniendo en consideración factores
relevantes bien conocidos tales como la condición, peso y edad del
paciente, etc.
La molécula activa puede ser administrada
directamente en un vehículo adecuado tal como, por ejemplo, solución
salina con tampón fosfato ("PBS") o soluciones en alcohol o
DMSO. Según las realizaciones preferentes de la presente invención,
sin embargo, la molécula activa es administrada mediante entrega de
dosis única utilizando un sistema de entrega de medicamentos. Un
sistema de entrega de medicamentos adecuado podría ser
farmacológicamente inactivo o, como mínimo, tolerable. Es
preferible que no sea inmunogénico y no cause reacciones
inflamatorias, y debe permitir la liberación de la molécula activa
de tal manera que mantenga niveles efectivos de la misma durante el
periodo de tiempo deseado. Son conocidas en la técnica alternativas
adecuadas para los propósitos de la liberación sostenida y se
contemplan dentro del alcance de la presente invención. Vehículos de
entrega adecuados incluyen los siguientes, sin constituir
limitación: microcápsulas o microesferas; liposomas y otros
sistemas de liberación basados en lípidos; instilados viscosos;
implantes y barreras mecánicas absorbibles y/o biodegradables; y
materiales de entrega poliméricos, tales como copolímeros en bloque
de óxido de polietileno/óxido de polipropileno, poliésteres,
polivinilalcoholes reticulados, polianhidros, hidrogeles de
polimetacrilato y polimetacrilamida, polímeros aniónicos de
carbohidratos, etc. Sistemas de entrega útiles son bien conocidos
en la técnica.
Una formulación para lograr la liberación de la
molécula activa comprende microcápsulas inyectables o microesferas
hechas de un polímero biodegradable, tales como poli
(dl-láctido), poli
(dl-láctido-co-glicólico),
policaprolactona, poliglicólico, ácido
poliáctico-co-glicólico, ácido
poli(hidroxibutírico), poliésteres o poliacetales. Los
sistemas inyectables que comprenden microcápsulas o microesferas que
tienen un diámetro de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500
micrómetros ofrecen ventajas sobre otros sistemas de entrega. Por
ejemplo, generalmente utilizan menos moléculas activas y pueden ser
administrados por personal paramédico. Además, dichos sistemas son
flexibles de manera inherente en el diseño de la duración y la
velocidad de liberación del medicamento por separado mediante la
selección del tamaño de las microcápsulas o microesferas, carga del
medicamento y dosis administrada. De forma adicional, estos pueden
ser esterilizados de manera exitosa mediante irradiación gamma.
El diseño, preparación y uso de microcápsulas y
microesferas están dentro del alcance de los expertos en la materia
y hay disponible en la literatura información detallada en relación
con estos puntos. Los polímeros biodegradables (tales como
polímeros láctido, glicólido y caprolactona) también pueden ser
utilizados en otras formulaciones diferentes a microcápsulas y
microesferas; por ejemplo, películas prehechas y películas
atomizadas de estos polímeros que contienen la molécula activa
podrían ser adecuados para su uso según la presente invención.
Están también contempladas dentro del alcance de la presente
invención fibras o filamentos que comprenden la molécula
activa.
\newpage
Otra formulación muy adecuada para la entrega en
dosis única de la molécula activa según la presente invención
comprende liposomas. La encapsulación de una molécula activa en
liposomas o vesículas multilamelares es una técnica bien conocida
para la entrega dirigida de medicamentos y prolongada residencia del
medicamento. La preparación y uso de liposomas cargados con
medicamento están dentro del alcance de los expertos en la materia
y están bien documentados en la literatura.
Aún otra aproximación adecuada para la entrega
en dosis única de una molécula activa según la presente invención
comprende el uso de instilados viscosos. En esta técnica, son
utilizados portadores de alto peso molecular en una mezcla con la
molécula activa, dando como resultado una estructura que produce una
solución con una alta viscosidad. Portadores de alto peso molecular
adecuados incluyen los siguientes, sin constituir limitación:
dextranos y ciclodextranos; hidrogeles; materiales viscosos
(reticulados), incluyendo viscolásticos (reticulados);
carboximetilcelulosa; ácido hialurónico; y sulfato de condroitina.
La preparación y uso de instilados viscosos cargados con
medicamento son bien conocidos por los expertos en la materia.
Según otra aproximación aún, la molécula activa
puede ser administrada en combinación con barreras mecánicas
absorbibles tal como celulosa oxidada regenerada. La molécula activa
puede estar unida covalentemente o no covalentemente (por ejemplo,
iónicamente) a dicha barrera, o puede simplemente estar dispersa en
la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
Seis oligopéptidos (es decir, A: {LAGV (SEQ ID
NO:4)}, B: {AQGV (SEQ ID NO:2)}, C:{LAG}, D: {AQG}, E: {MTR}, y F:
{MTRV (SEQ ID NO:1)}), no siendo parte de la presente invención tal
como se reivindica los péptidos A, C, D y E, fueron analizados y
comparados con PBS (control) en un estudio en animales a doble
ciegas en cuanto a la capacidad relativa de cada péptido de ayuda a
la recuperación en un ensayo de reperfusión de isquemia renal en
ratones. En este ensayo, los ratones fueron anestesiados, y se
extrajo un riñón de cada ratón. El otro riñón fue ligado durante 25
minutos y se dejó aumentar los niveles de urea en suero. Tanto antes
como después de la ligadura, cada uno de los péptidos por separado
fueron administrados a treinta (30) ratones diferentes (5 mg de
oligopéptido/kg de masa corporal por vía intravenosa), a
continuación se determinó la mortalidad de los ratones para cada
oligopéptido, así como la concentración de NUS a las dos horas, 24
horas y 72 horas. Los resultados se muestran en la figura 1 y a
continuación.
Bajo la inhalación de anestesia, el riñón
izquierdo con su arteria y vena fue aislado y ocluido durante 25
minutos utilizando una presilla microvascular. Durante la cirugía
los animales fueron colocados en una vía de calentamiento a fin de
mantener la temperatura corporal a 37ºC. Cinco minutos antes de
colocar la presilla, y cinco minutos antes de liberar la presilla,
fueron administrados por vía intravenosa 5 mg/kg de péptido
disuelto en 0,1 ml de solución salina estéril. A continuación de la
reperfusión del riñón izquierdo se extrajo el riñón derecho. La
función del riñón se evaluó midiendo urea nitrógeno en sangre antes
de presillar y a las 2, 24, 72 horas posteriores a la
reperfusión.
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\vskip1.000000\baselineskip
El péptido A fue el primer péptido administrado
en el ensayo de reperfusión de isquemia renal. El personal que
realizó los experimentos pasó por una curva de aprendizaje mientras
trabajaba con el péptido A. Durante la administración del péptido
en la vena cava inferior, algunos animales experimentaron pérdida
moderada de sangre en el sitio de la inyección, mientras que otros
no lo hicieron. De manera inadvertida los animales retornaron a la
estabilidad sin tomar el agua presente en sus jaulas la primera
noche después de la cirugía. Además, por error, los animales que se
tenía la intención de sacrificar a las 72 horas fueron sacrificados
a las 48 horas posteriores a la reperfusión. Ninguno de estos u
otros problemas se evidenciaron durante los experimentos con los
péptidos B-F. En conjunto hemos encontrado que los
resultados obtenidos para el Péptido A puede que no sean muy
confiables, y el Péptido A debe ser ensayado nuevamente.
Como se puede ver, los ratones a los que se les
administró los oligopéptidos MTRV (SEQ ID NO:1) y de manera
especial AQGV (SEQ ID NO:2) lo hicieron mejor ya sea en términos de
supervivencia (una reducción significativa de la mortalidad en
relación con el grupo de control PBS) y en cuanto a concentración
reducida de NUS que el grupo de control (PBS) o los grupos a los
que se les administraron otros oligopéptidos, con más supervivencia
de los ratones y siendo los niveles de urea en sangre mucho menores
que los otros grupos. Sin embargo, los oligopéptidos LAG, AQG y
MTR, que no tienen efecto sobre la concentración de NUS, provocó
cada uno una reducción significativa de la mortalidad comparado con
el grupo de control.
<110> Khan, Nisar A
\hskip1cmBenner, Robbert
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\vskip0.400000\baselineskip
<120> Composiciones capaces de reducir una
concentración elevada de urea en sangre
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\vskip0.400000\baselineskip
<130> 3077-6420PC
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Péptido sintetizado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Met Thr Arg Val}
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<210> 2
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<211> 4
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> Péptido sintetizado
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<400> 2
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\sa{Ala Gln Gly Val}
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<210> 3
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<211> 4
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> Péptido sintetizado
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<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Gln Gly Val}
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<210> 4
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<211> 4
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> Péptido sintetizado
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<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Ala Gly Val}
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (10)
1. Uso de un oligopéptido que tiene la secuencia
MTRV (SEQ ID NO:1) o AQGV (SEQ ID NO:2), o una sal aceptable del
mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
oliguria persistente.
2. Uso de un oligopéptido que tiene la secuencia
MTRV (SEQ ID NO:1) o AQGV (SEQ ID NO:2), o una sal aceptable del
mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
fallo renal agudo.
3. Uso, según reivindicación 1 ó 2, en el que el
oligopéptido consiste en AQGV (SEQ ID NO:2).
4. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones
1-3, en el que el medicamento es formulado para ser
administrado parenteralmente a un paciente.
5. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones
1-3, en el que el medicamento es formulado para ser
administrado oralmente a un paciente.
6. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en el que el medicamento consiste esencialmente en
oligopéptido y PBS.
7. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en el que el oligopéptido es de origen sintético.
8. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en el que el oligopéptido va a ser administrado por vía
intravenosa en una cantidad de aproximadamente 0,25 a
aproximadamente 10 mg/kg de masa corporal de un paciente.
9. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en el que la oliguria persistente o el fallo renal
agudo está caracterizado por un nivel de potasio en suero
mayor de 6,5 mmol por litro de suero.
10. Uso, según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la oliguria persistente o el
fallo renal agudo está caracterizado por la producción de no
más de 0,5 ml de orina por hora por kilogramo de masa corporal de
un paciente.
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