KR20070036029A - 증가된 혈중 요소 농도를 감소시키기 위한 올리고펩티드 - Google Patents

증가된 혈중 요소 농도를 감소시키기 위한 올리고펩티드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 환자의 혈청 내의 요소 농도를 감소시키는 방법을 포함한다. 이러한 방법은 마우스 신장 재관류 시험에 의해 결정되는 환자 혈청 내의 요소 농도를 감소시키는데에 활성을 갖는 올리고펩티드(들)를 포함하는 조성물을 환자(예를 들어 사람과 같은 포유류)에게 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 올리고펩티드는 서열 QGV 또는 MTRV(서열번호 1)(예를 들어 AQGV(서열번호 2) 또는 MTRV(서열번호 1))을 포함한다.

Description

증가된 혈중 요소 농도를 감소시키기 위한 올리고펩티드{OLIGOPEPTIDES FOR REDUCING ELEVATED BLOOD UREA CONCENTRATION}
본 발명은 일반적으로 생물공학에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 사람 융모막 생식선자극호르몬(hCG)으로부터 유래된 특정 올리고펩티드를 포함하는 면역조절 활성을 갖는 조성물에 관한 것이다.
전체 내용이 본원에 참고문헌으로 인용된 헤론(Herron)의 미국 특허 제5,380,668호(1995년 1월 10일)에는 특히 hCG의 항원 결합 활성을 갖는 여러 화합물이 기술되어 있다. 여기에 개시된 올리고펩티드는 일반적으로 진단 방법에 사용하기 위해 개시되어 있다.
갈로(Gallo) 등의 여러 특허 및 특허 출원 (예를 들어, 미국 특허 제5,677,275호(WO96/04008A1에 상응함), 미국 특허 제5,877,148호(또한 WO96/04008A1에 상응함), WO97/49721A1, 미국 특허 제6,319,504호(WO97/49373에 상응함), 미국 특허 출원 2003/0049273 A1(또한 WO97/49373에 상응함), 미국 특허 제5,968,513호(WO97/49418에 상응함), 미국 특허 제5,997,871호(WO97/49432에 상응함), 미국 특허 제6,620,416호, 미국 특허 제6,596,688, WO01/11048A2, WO01/10907A2 및 미국 특허 제6,583,109호)는 다양한 올리고펩티드, 및 특히, "HIV 감염을 억제시키고/거 나", "HIV 감염을 치료 또는 예방하고/거나", "암을 치료 또는 예방하고/거나", "신체 세포 질량의 손실을 특징으로 하는 질환을 치료 또는 예방하고/거나", "병리학적 신생혈관생성과 관련된 질환을 치료 또는 예방하고/거나", "조혈 결핍을 치료 또는 예방하고/거나", "생체외 유전자 치료를 위하고/거나", "시험관내에서 혈액 세포를 팽창시키고/거나", "혈액 세포를 환자에게 공급하는데에" 있어서 그들의 용도에 관한 것이다.
발명의 개시내용
본 발명자들이 전체 내용이 본원에 참고문헌으로 인용된 PCT 국제 공개 번호 WO03/029292A2(2003년 4월 10일에 공개됨), PCT 국제 공개 번호 WO01/72831A2(2001년 10월 4일에 공개됨) 및 미국 특허 출원 공개 200200645A1(2002년 5월 30일에 공개됨), 20030119720A1(2003년 6월 26일에 공개됨), 20030113733A1(2003년 6월 19일에 공개됨) 및 20030166556A1(2003년 9월 4일에 공개됨)에 기술한 바와 같이, 본원에 기술되는 올리고펩티드 중 일부를 함유하는 조성물은 예를 들어 패혈증 및 다른 질환 및 질병의 치료에 유용한 면역조절 활성을 갖는다.
본 발명은 환자의 혈청 내의 혈중 요소 질소(BUN) 농도(본원에서는 요소 농도로 칭함)를 감소시키는 방법을 포함한다. 이러한 방법은 마우스 신장 재관류 시험에 의해 결정되는 환자(사람과 같은 포유류) 혈청 내의 요소 농도를 감소시키는데에 활성을 갖는 올리고펩티드(들)을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기에서 올리고펩티드는 서열 QGV 또는 MTRV(서열번호 1) (예를 들어, AQGV(서열번호 2) 또는 MTRV(서열번호 1))을 포함한다. 활성을 갖는 것으로 믿어 지는 또다른 올리고펩티드는 LQGV(서열번호 3)이다.
조성물 중의 올리고펩티드는 길이가 아미노산이 3 내지 12개인 것이 대표적일 것이다. 조성물이 올리고펩티드 AQGV(서열번호 2)만을 포함하는 경우에, 조성물은 경구 투여될 수 있다. 올리고펩티드는 합성된 것 (예를 들어, 메리필드(Merrifield) 합성에 의해 생성된 것)이 바람직할 것이다. 조성물이 비경구로 환자에 투여되는 경우, 조성물은 필수적으로 올리고펩티드 및 PBS(예를 들어, 환자 체중 1㎏당 약 0.25 내지 10㎎의 양으로)로 구성되는 것이 대표적일 것이다.
본 발명은 예를 들어 환자가 급성 신부전증을 일으키는 경우에, 특히 환자가 지속성 핍뇨증을 일으키고/거나, 환자 체중 1㎏당 0.5㎖/시간보다 많은 소변을 생성시키지 않고/거나, 혈청 1ℓ당 6.5mmol을 초과하는 혈청 칼륨 농도를 갖는 경우에 유용한 것으로 여겨진다.
하나의 바람직한 태양에서, 본 발명은 AQGV(서열번호 2)로 구성된 정제, 합성 또는 단리된 펩티드 또는 이의 산부가염을 투여하는 것을 수반한다.
본 발명은 또한 급성 신부전증과 같은 질환의 치료를 위한 약제 조성물 또는 약제의 제조를 위한 본 발명에 따르는 조성물의 용도를 제공한다.
도 1은 펩티드 A 내지 F로 처리한 후 또는 처리 없이(대조군) 다양한 시점에서의 BUN(요소) 값을 나타내는 실시예의 결과를 도시한 그래프이다.
본원에서, "정제, 합성 또는 단리된" 펩티드는 천연 또는 생물공학적 출처로부터 정제되거나, 더욱 바람직하게는 본원에 기술된 바와 같이 합성되는 펩티드이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "조성물"은 올리고펩티드를 함유하거나 이들로 구성된 화학적 화합물을 의미한다. 올리고펩티드는 조성물 중에 포함되기 전에 단리되는 것이 바람직하다. 올리고펩티드는 3 내지 6개의 아미노산으로 구성되는 것이 가장 바람직하다.
예를 들어, 상기 바람직한 화합물은 하나의 태양에서 하기의 화합물일 수 있다:
NT A Q G V CT
상기 식에서, N-말단에 있는 NT는 H-, CH3-, 아실기 또는 일반적 보호기로 구성된 군으로부터 선택되고; C-말단에 있는 CT는 작은(예를 들어, 1 내지 5개의 아미노산) 펩티드, -OH, OR1, -NH2, -NHR1, -NR1R2 또는 -N(CH2)1-6NR1R2로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 R1 및 R2는 존재하는 경우 독립적으로 H, 알킬, 아릴, (아르)알킬로부터 선택되며, R1 및 R2는 서로 고리형으로 결합될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은 "알킬"은 탄소원자수가 1 내지 6개인 포화된 분지되거나 비분지된 탄화수소, 예를 들어 메틸, 에틸 및 이소펜틸이 바람직하다.
본원에 사용되는 바와 같은 "아릴"은 바람직하게는 페닐 또는 나프틸과 같은 탄소원자수가 6 내지 10개인 방향족 탄화수소기이다.
본원에 사용되는 바와 같은 "(아르)알킬"은 바람직하게는 벤질, 에틸벤질, n-프로필벤질 및 이소부틸벤질과 같은 탄소원자수가 7 내지 13개인 아렌기(지방족 및 방향족 부분을 모두 가짐)이다.
본원에 사용되는 바와 같은 "올리고펩티드"는 펩티드 결합에 의해 함께 결합된 3 내지 12개의 아미노산을 갖는 펩티드이다. 올리고펩티드와 등가인 화합물로는, 올리고펩티드에 사용되며, 펩티드와 동일한 순서로 순차적으로 배열되지만, 비-펩티드 결합에 의해, 예를 들어 케토 이소스테어(isostere), 히드록시 이소스테어, 디케토 이소스테어 또는 케토-디플루오로메틸렌 이소스테어와 같은 이소스테릭 결합에 의해 함께 결합되는 특정 아미노산과 동일하거나 등가인 측쇄를 갖는 화합물이 있다.
"조성물"은 또한, 예를 들어 올리고펩티드 또는 표지된 올리고펩티드의 허용될 수 있는 염을 포함한다. 본원에서, "허용될 수 있는 염"은 올리고펩티드 또는 등가의 화합물의 바람직한 활성을 보유하지만, 올리고펩티드 또는 올리고펩티드가 사용되는 시스템의 다른 성분의 활성에 악영향을 주지 않는 것이 바람직한 염을 의미한다. 이러한 염의 예로는 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등에 의해 생성된 산부가염이 있다. 염은 또한 예를 들어 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 파모산, 알긴산, 폴리글루탐산 등과 같은 유기산에 의해 생성될 수 있다. 염은 아연, 칼슘, 비스무트, 바륨, 마그네슘, 알루미늄, 구리, 코발트, 니켈 등과 같은 다가 금속 양이온 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민 또는 에틸렌디아민으로부터 생성된 유기 양이온, 또는 이들의 조합물(예를 들어, 아연 탄닌산염)에 의해 생성될 수 있다.
본 발명은 또한, 특히 환자가 급성 신부전증을 일으키는 경우에, 환자 혈청 내의 요소 농도를 감소시키기 위한 약제 조성물의 제조에서, 마우스 신장 재관류 시험에 의해 결정되는 환자의 혈청 내의 요소 농도를 감소시키는 데에 활성을 가지며 서열 QGV 또는 MTRV(SEQ ID NO:1)을 포함하는 것이 바람직한 올리고펩티드의 용도를 제공한다. 약제 조성물의 제조에 사용하려는 올리고펩티드는 AQGV(서열번호 2)로 구성되는 것이 바람직하다.
이러한 약제 조성물은 환자에 비경구 또는 경구로 투여될 수 있다. 이러한 약제 조성물은 필수적으로 올리고펩티드 및 PBS로 구성될 수 있다. 올리고펩티드는 합성된 것이 바람직하다. 적합한 치료는 예를 들어, 약제 조성물 중의 올리고 펩티드를 환자 체중 1㎏당 약 0.25 내지 10㎎의 양으로 환자에게 정맥내 투여하는 것을 수반한다. 약제 조성물은 필수적으로 1 내지 3개의 상이한 올리고펩티드로 구성되는 것이 유용할 수 있다.
이러한 치료는 환자가 지속성 핍뇨증을 일으키는 경우에, 예를 들어 환자의 신장이 환자 체중 1㎏당 0.5㎖보다 많은 소변을 생성시키지 않거나, 환자가 혈청 1ℓ당 6.5mmol을 초과하는 혈청 칼륨 농도를 갖는 경우에 특히 바람직하다.
이와 같이 개발된 화학 물질은 체내에 전신적으로, 국부적으로 또는 국소적으로 투여되고 주입될 수 있다. 펩티드 또는 이것의 변형체 또는 유도체는 물질 그 자체로서, 또는 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 과염소산, 질산, 티오시안산, 황산 및 인산) 또는 유기산(예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산 및 푸마르산)과의 반응에 의해 생성되거나; 무기 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화암모늄, 수산화칼륨) 또는 유기 염기(예를 들어, 모노-, 디-, 트리알킬 및 아릴아민 및 치환된 에탄올아민)과의 반응에 의해 생성되는 약제학적으로 허용될 수 있는 산 또는 염기 부가염으로서 투여될 수 있다. 선택된 펩티드, 및 유도체 중 어느 것은 또한 당, 지질, 다른 폴리펩티드, 핵산 및 PNA와 콘쥬게이팅될 수 있으며; 콘쥬게이트로서 원위치에서 작용하거나 목표 조직 또는 기관에 도달한 후에 국소적으로 방출될 수 있다.
다양한 아미노산에 관련된 "치환"은 일반적으로 존재하는 수소를 방향족 고리 상에서 알콕시, 할로겐, 수소, 니트로 또는 저급 알킬과 같은 기로 치환시키는 것을 의미하는 것이 통상적이다. 치환은 또한 방향족 부분을 펩티드 골격에 연결시키는 알킬 쇄 상에서 이루어질 수 있으며, 예를 들어 수소가 저급 알킬기로 치환된다. 추가의 치환은 또한 알킬기를 사용하여 아미노산의 알파 위치에서 이루어질 수 있다.
바람직한 치환은 할로겐으로서 불소 또는 염소의 사용 및 알콕시기로서 메톡시의 사용을 수반한다. 알킬 및 저급 알킬기에 대해, 일반적으로 수개(1 내지 3개)의 탄소원자를 갖는 알킬기가 바람직하다.
일반식에 따르는 화합물은 이러한 화합물에 대해 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 이를 위해, 적합하게 N 알파 보호된(그리고 반응성 측쇄가 존재하는 경우에는 측쇄 보호된) 아미노산 유도체 또는 펩티드가 활성화되고, 용액 중에서 또는 고형 지지체 상에서 적합하게 카르복실 보호된 아미노산 또는 펩티드 유도체에 결합된다. 알파-아미노 작용기의 보호는 일반적으로, 산분해성 3차 부틸옥시카르보닐기("Boc"), 벤질옥시카르보닐기("Z") 및 치환된 유사체 또는 염기분해성 9-플루오레밀-메톡실옥시카르보닐기("Fmoc")와 같은 우레탄 작용기에 의해 수행된다. Z기는 또한 촉매성 수소화에 의해 제거될 수 있다. 다른 적합한 보호기는 Nps, Bmv, Bpoc, Aloc, MSC 등을 포함한다. 아미노 보호기에 대한 양호한 개관은 문헌[The peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3 E. Gross and J. Meienhofer, eds. (Academic Press, New York, 1981)]에 기재되어 있다. 카르복실기의 보호는 에스테르 생성, 예를 들어 메틸 또는 에틸과 같은 염기분해성 에스테르, 3차 부틸과 같은 산분해성 에스테르 또는 치환된 벤질 에스테르에 의해 또는 수소화분해에 의해 수행될 수 있다. 리신 및 글루탐산 또는 아스파르트산의 것들과 같은 측쇄 작용기의 보호는 상기언급된 기를 사용하여 수행될 수 있다. 티올의 보호, 및 항상 요구되는 것은 아니지만, 구아니디노, 알코올 및 이미다졸기의 보호는 문헌[The peptides, Analysis, Synthesis, Biology, id. or in Pure and Applied Chemistry, 59(3), 331-344(1987)]에 기술된 것과 같은 다양한 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 적합하게 보호된 아미노산 또는 펩티드의 카르복실기의 활성화는 아지드, 혼합된 무수화물 또는 활성 에스테르에 의해 수행되거나, 특히 1-N-N-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드, 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진 및 N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드와 같은 촉매성 및 라세미화 억제 화합물의 첨가에 의한 카르보디이미드 법에 의해 수행될 수 있다. 또한, 인-기제 산의 무수물이 사용될 수 있다 [참조: The peptides, Analysis, Synthesis, Biology, supra and Pure and Applied Chemistry, 59(3), 331-344(1987)].
또한, 메리필드의 고체상 방법에 의해 화합물이 제조될 수 있다. 여러 가지 고형 지지체 및 여러 가지 방법이 공지되어 있다 [참조예: Barany and Merrifield in The peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 2, E. Gross and J. Meienhofer, eds. (Acad. Press, New York, 1980), Kneib-Cordonier and Mullen Int. J. Peptide Protein Res., 30, 705-739 (1987) and Fields and Noble Int. J. Peptide Protein Res., 35, 161-214 (1990)]. 펩티드 결합을 이소스테어로 대체시키는 화합물의 합성은 일반적으로, 상기한 보호기 및 활성화 공정을 사용하여 수행될 수 있다. 변형된 이소스테어를 합성하기 위한 공정은 예를 들어 -CH2-NH- 이소스테어 및 -CO-CH2- 이소스테어에 대해 관련 문헌에 기술되어 있다.
보호기의 제거, 및 고체상 펩티드 합성의 경우에, 고체 지지체로부터의 분해는 보호기의 상태 및 고체 지지체에 대한 링커의 유형에 좌우하여 여러 가지 방식으로 수행될 수 있다. 일반적으로, 탈보호는 산성 조건하에 스캐빈져의 존재하에 수행된다 [참조예: volumes 3, 5 and 9 of the series on The Peptides Analysis, Synthesis, Biology, supra].
또다른 가능성은 이러한 화합물의 합성에서의 효소의 적용이다 [참조예: H. D. Jakubke in The peptides, Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 9, S. Udenfriend and J. Meienhofer, eds. (Acad. Press, New York, 1987)]
경제적 관점으로부터는 바람직하지 않을 수도 있지만, 본 발명에 따르는 올리고펩티드는 또한 재조합 DNA 법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 방법은 숙주로서 적합한 미생물 중에서 당해 올리고펩티드 중 하나 이상을 코딩하는 재조합 폴리누클레오티드 서열의 발현에 의한 원하는 올리고펩티드의 제조를 수반한다. 일반적으로, 상기 방법은 특정 올리고펩티드(들)를 코딩하는 DNA 서열을 클로닝 비히클(예를 들어, 플라스미드, 파아지 DNA, 또는 숙주 세포 중에서 복제할 수 있는 다른 DNA 서열) 내로 도입시키고, 적합한 진핵 또는 원핵 숙주 세포 내로 클로닝 비히클을 도입시키고, 이와 같이 형질전환된 숙주 세포를 배양하는 것을 수반한다. 진핵 숙주 세포가 사용되는 경우, 화합물은 당단백질 부분을 포함할 수 있다.
본원에서, 펩티드의 "작용성 유사체" 또는 "유도체"는 아미노산 서열 또는 다른 서열 단량체를 포함하며, 이는 서열의 작용 특성이 반드시 양으로가 아니라 종류에서 본질적으로 동일한 정도로 변형된다. 유사체 또는 유도체는 많은 방식으로, 예를 들어 "보존성 아미노산 치환"을 통해 제공될 수 있다. 또한, 출발점으로서 취해진 원래의 펩티드와 작용적 또는 구조적으로 유사하지만, 예를 들어 비-천연 아미노산 또는 폴리아미드로 구성되는 펩티도미메틱 화합물이 설계될 수 있다. "보존성 아미노산 치환"에 대해, 하나의 아미노산 잔기는 전체 작용성이 거의 영향받지 않을 정도로, 일반적으로 유사한 성질(크기, 소수성)을 갖는 또다른 잔기로 치환된다. 그러나, 종종 특정 작용을 개선시키는 것이 훨씬 더 바람직하다. 유도체는 또한, 아미노산 서열의 하나 이상의 바람직한 성질을 조직적으로 개선시킴으로써 제공될 수 있다. 이는 예를 들어 Ala-스캔 및/또는 치환 네트 맵핑법에 의해 수행될 수 있다. 이들 방법의 사용으로, 원래의 아미노산 서열을 기초로 하지만 각각 하나 이상의 아미노산 잔기의 치환기를 함유하는 많은 상이한 펩티드가 생성된다. 아미노산 잔기는 알라닌에 의해 치환되거나(Ala-스캔), 임의의 다른 아미노산 잔기에 의해 치환될 수 있다(치환 네트 맵핑). 상기 방식으로, 원래의 아미노산 서열의 많은 위치적 변형체가 합성된다. 모든 위치적 변형체는 특정 활성을 위해 스크리닝된다. 생성된 데이터는 특정 아미노산 서열의 개선된 펩티드 유도체를 설계하기 위해 사용된다.
유도체 또는 유사체는 또한 예를 들어, L-아미노산 잔기를 D-아미노산 잔기로 치환시킴으로써 생성될 수 있다. 자연에서 천연적으로 생성되지 않는 펩티드를 유도하는 이러한 치환은 아미노산 서열의 특성을 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 레트로 역위(retro inversion) 방식으로 모든 D-아미노산의 공지된 활성의 펩티드 서열을 제공하여 활성을 유지시키고 반감기를 증가시키는 것이 유용한다. 원래의 아미노산 서열의 많은 위치 변이체를 생성시키고 특정 활성에 대해 스크리닝함으로써, 이러한 D-아미노산을 포함하는 개선된 펩티드 유도체가 더욱더 개선된 특징을 갖도록 설계될 수 있다.
당업자는 아미노산 서열의 유사 화합물을 잘 생성시킬 수 있다. 이는 예를 들어, 펩티드 라이브러리의 스크리닝을 통해 수행될 수 있다. 이러한 유사체는 반드시 양으로가 아니라 종류 면에서 서열의 본질적으로 동일한 작용 특성을 갖는다. 또한 펩티드 또는 유사체는 예를 들어 이들에 (말단) 시스테인을 제공함으로써 원형이 되고, 예를 들어 리신 또는 시스테인 또는 결합 또는 다합체화를 가능하게 하는 측쇄를 갖는 다른 화합물에 결합시킴으로써 이합체화 또는 다합체화되며, 직렬 또는 반복 배열이 되며, 분해를 가능하게 하는 불안정한 결합에 의해서이기만 하면 당분야에 공지된 담체에 콘쥬게이트되거나 다른식으로 결합될 수 있다.
상기 기술된 바와 같은 올리고펩티드의 합성형, 및 이들 분해 생성물의 작용성 유사체 또는 유도체가 제공되어, 더 낮은 BUN 농도가 질환의 치료방법에 사용되도록 한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "약제 조성물"은 본 발명의 활성 조성물만을 포함하거나, 약제학적으로 허용될 수 있는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 본 발명의 조성물을 함유하는 조성물을 포함하는 것을 의미한다. 본원에서 상세한 설명에 기술된 바와 같은 올리고펩티드의 허용될 수 있는 희석제는 예를 들어 생리적 염 용액 또는 인산염 완충 염 용액이다. 하나의 태양에서, 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 복강내 투여에 의해, 신호 분자가 유효 농도로 동물 또는 사람에게 전신적으로 투여된다. 또 다른 투여 방식은 생체내 또는 생체외에서 본 발명에 따르는 신호 분자를 포함하는 관류액으로 기관 또는 조직을 관류시키는 것을 포함한다. 투여는 단일 투여로서, 불연속 순서의 여러 투여로서, 또는 유전자 발현의 실질적인 조절을 허용하기에 충분한 시간 동안 연속적으로 수행될 수 있다. 연속 투여의 경우에, 투여기간은 당업자들에게 쉽게 인지되는 많은 인자에 따라 변할 수 있다.
활성 분자의 투여량은 매우 광범위하게 변할 수 있다. 투여될 수 있는 활성 분자의 농도는 효율에 의해 더 낮은 범위로 그리고 화합물의 용해도에 의해서는 더 높은 범위로 제한된다. 특정 환자에 대한 최적 투여량은 환자의 상태, 체중 및 연령 등과 같은 널리 공지된 적절한 인자를 고려하여 관련되는 의사 또는 의료 전문가에 의해 결정되어야 하고 결정될 수 있다.
활성 분자는 예를 들어 인산염 완충 식염수("PBS") 또는 알코올 또는 DMSO 중의 용액과 같은 적합한 비히클 중에서 직접 투여될 수 있다. 그러나, 본 발명의 바람직한 태양에 따라, 활성 분자는 약제 운반 시스템을 사용하여 단일 투여량 운반을 통해 투여된다. 적합한 약제 운반 시스템은 약리학적으로 불활성이거나 최소한 허용될 수 있다. 이것은 면역원성도 아니고 염증 반응을 유발시키지도 않는 것이 바람직하며, 활성 분자를 방출시켜서 목적하는 기간 이상 이것의 유효 수준을 유지시켜야 한다. 지속 방출을 위해 적합한 대안이 당분야에 공지되어 있으며, 본 발명의 범위 내에서 고려된다. 적합한 운반 비히클로는, 마이크로캡슐 또는 미소구체; 리포좀 및 다른 지질-기제 방출 시스템; 점성 적하제(instillates); 흡수성 및/또는 생분해성 메카니컬 배리어(mechanical barriers) 및 임플란트; 및 폴리에틸렌 옥사이드/폴리프로필렌 옥사이드 블록 공중합체, 폴리에스테르, 가교결합된 폴리비닐알코올, 폴리무수물, 폴리메타크릴레이트 및 폴리메타크릴아미드 하이드로겔, 음이온성 탄화수소 중합체 등과 같은 중합체 운반 물질이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다. 유용한 운반 시스템은 당분야에 널리 공지되어 있다.
활성 물질 방출을 달성시키기 위한 하나의 제형은 폴리(dl-락티드), 폴리(dl-락티드-코-글리콜리드), 폴리카프로락톤, 폴리글리콜리드, 폴리락트산-코-글리콜리드, 폴리(히드록시부티르산), 폴리에스테르 또는 폴리아세탈과 같은 생분해성 중합체로부터 제조된 주사용 마이크로캡슐 또는 미소구체를 포함한다. 직경이 약 50 내지 500㎛인 마이크로캡슐 또는 미소구체를 포함하는 주사용 시스템이 다른 운반 시스템에 비해 장점을 제공한다. 예를 들어, 이들 시스템은 일반적으로 덜 활성적인 분자를 사용하고, 준의료종사자에 의해 투여될 수 있다. 더욱이, 이러한 시스템은 투여되는 마이크로캡슐 또는 미소구체 크기, 약제 적재량 및 투여량의 선택에 의한 분리 약제 방출의 기간 및 속도의 설계에서 고유적으로 신축성이 있다. 더욱더, 이들 시스템은 감마 방사선 조사에 의해 성공적으로 살균될 수 있다.
마이크로캡슐 및 미소구체의 설계, 제조 및 사용은 당업자들에게 널리 공지되어 있으며, 이들 관점에 대한 상세한 정보는 관련 문헌에서 이용할 수 있다. 생분해성 중합체(예를 들어, 락티드, 글리콜리드 및 카프로락톤 중합체)가 또한 마이크로캡슐 및 미소구체와는 상이한 제형 중에 사용될 수 있으며; 예를 들어 활성 분자를 함유하는 이들 중합체의 프리메이드 필름 및 스프레이-온 필름이 본 발명에 따라 사용하기에 적합하다. 활성 분자를 포함하는 섬유 또는 필라멘트가 또한 본 발명의 범위 내에서 고려된다.
본 발명에 따르는 활성 분자의 단일 투여량 운반을 위한 또 다른 매우 적합한 제형은 리포좀을 포함한다. 리포좀 또는 다층 비히클 중의 활성 분자의 캡슐화는 목표 약제 운반 및 연장된 약제 잔류를 위한 널리 공지된 기술이다. 약제 적재 리포좀의 제조 및 사용은 당업자들에게 널리 공지되어 있으며 관련 문헌에 잘 기재되어 있다.
본 발명에 따르는 활성 분자의 단일 투여량 운반을 위한 또 다른 적합한 방법은 점성 적하제의 사용을 수반한다. 이 기술에서는, 고분자량 담체가 활성 분자와의 첨가혼합물로 사용되어, 고점성의 용액을 생성시키는 구조를 유발시킨다. 적합한 고분자량 담체로는, 덱스트란 및 시클로덱스트란; 하이드로겔; (가교결합된) 점탄 물질을 포함하는 (가교결합된) 점성 물질; 카르복시메틸셀룰로오스; 히알루론산; 및 콘드로이틴 설페이트가 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다. 약제 적재 점성 적하제의 제조 및 사용은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
또 다른 방법에 따르면, 활성 분자는 산화된 재생 셀룰로오스와 같은 흡수성 메카니컬 배리어와 조합되어 투여될 수 있다. 활성 분자는 이러한 배리어에 공유 또는 비-공유(이온) 결합될 수 있거나, 그 안에 단순히 분산될 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 추가로 설명된다.
마우스 신장 허혈 재관류 시험에서 회복에 도움을 주기 위한 각각의 펩티드의 상대적 능력에 대해 이중 블라인드 동물 연구에서 6가지의 올리고펩티드(즉, A: {LAGV(서열번호 4}, B: {AQGV(서열번호 2}, C: {LAG}, D: {AQG}, E: {MTR} 및 F: {MTRV(서열번호 1)}를 시험하고 PBS(대조군)와 비교하였다. 이 시험에서, 마우스를 마취시키고, 각각의 마우스로부터 하나의 신장을 분리해내었다. 나머지 신장을 25분 동안 묶어놓고, 혈청 요소 수준을 증가시켰다. 묶기 전 및 후에, 분리 펩티드를 각각 30 마리의 서로 다른 마우스에 투여하고(5㎎/㎏(체중)의 올리고펩티드, 정맥내 투여), 그 후에, 마우스의 사망율을 각각의 올리고펩티드에 대해 측정하고, 2시간, 24시간 및 72시간 째에 BUN 농도를 측정하였다. 결과를 도 1 및 아래에 나 타내었다.
흡입 마취 하에, 동맥 및 정맥이 있는 좌측 신장을 분리해내고, 미세혈관 클램프를 사용하여 25분 동안 폐색시켰다. 수술하는 동안, 동물을 가열 패쓰 상에 위치시켜서 체온을 37℃에서 유지시켰다. 클램프를 위치시키기 5분 전 및 클램프를 풀기 5분 전에, 0.1mL의 살균 식염수 중에 용해시킨 5㎎/㎏의 펩티드를 정맥내 투여하였다. 좌측 신장의 재관류 후에, 우측 신장을 분리해내었다. 신장 기능을 클램핑 전 및 재관류 2시간, 24시간 및 72시간 후에 혈중 요소 질소를 측정함으로써 평가하였다.
결과
재관류 72시간 후의 사망율
PBS A (LAGV) B (AQGV) C (LAG) D (AQG) E (MTR) F (MTRV)
6/10 6/10 0/10 4/10 4/10 4/10 2/10
*P < (vs PBS) NS 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
*2x2 Chi-square test. df=1
펩티드 A는 신장 허혈 재관류 시험에서 투여된 제 1 펩티드이다. 실험 수행자는 펩티드 A로 작업하면서 학습 곡선을 경험하였다. 내부 대정맥 중에 펩티드를 투여하는 동안, 일부 동물은 주입 위치로부터 중간정도의 혈액 손실을 경험하였으며, 나머지는 그렇지 않았다. 부주의로, 동물은 수술 후에 첫날 밤 동안 그들의 우리 속에 존재하는 물을 마시지 않고 안정한 상태로 되돌아왔다. 또한, 실수에 의해, 72시간째에 희생시키려고 의도한 동물이 재관류 48시간 후에 치사되었다. 이들 또는 다른 문제점은 펩티드 B 내지 F를 사용한 실험 동안에는 발생하지 않았 다. 종합하여 본 발명자들은 펩티드 A를 사용하여 얻어진 결과가 신뢰할 수 없음을 발견하고, 펩티드 A를 다시 시험하였다.
알 수 있는 바와 같이, 올리고펩티드 MTRV(서열번호 1) 및 특히 AQGV(서열번호 2)를 투여한 마우스는 생존율(PBS 대조군에 비해 사망율이 상당히 감소함) 또는 감소된 BUN 농도 둘 모두에 대해, 대조군(PBS) 또는 나머지 올리고펩티드를 투여한 군보다 훨씬 더 우수하였으며, 더 많은 마우스가 생존하였고, 혈청 요소 수준이 나머지 군에서 보다 훨씬 더 낮았다. 그러나, BUN 농도에 영향을 주지 않은 올리고펩티드 LAG, AQG 및 MTR은 각각 PBS 대조군과 비교하여 사망율을 상당히 감소시켰다.
SEQUENCE LISTING <110> Khan, Nisar A Benner, Robbert <120> Compositions Capable of Reducing Elevated Blood Urea Concentration <130> 3077-6420PC <160> 4 <170> PatentIn version 3.2 <210> 1 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized Peptide <400> 1 Met Thr Arg Val 1 <210> 2 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized Peptide <400> 2 Ala Gln Gly Val 1 <210> 3 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized Peptide <400> 3 Leu Gln Gly Val 1 <210> 4 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized Peptide <400> 4 Leu Ala Gly Val 1

Claims (13)

  1. 마우스 신장 허혈 재관류 시험에 의해 결정되는 환자 혈청 내의 혈중 요소 질소 농도를 감소시키는데에 활성을 갖는 올리고펩티드를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 올리고펩티드가 서열 QGV 또는 MTRV(서열번호 1)를 포함하는, 환자 혈청 내의 혈중 요소 질소 농도를 감소시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 환자가 급성 신부전증을 앓고 있는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 올리고펩티드가 AQGV(서열번호 2)로 구성되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 조성물이 환자에게 비경구로 투여되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 조성물이 환자에게 경구로 투여되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 조성물이 필수적으로 올리고펩티드 및 PBS로 구성되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 올리고펩티드가 합성 기원의 것인 방법.
  8. 제3항에 있어서, 조성물 중의 올리고펩티드가 환자 체중 1㎏당 약 0.25 내지 10㎎의 양으로 환자에게 정맥내 투여되는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 올리고펩티드가 3 내지 12 아미노산 길이인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 조성물이 필수적으로 1 내지 3개의 상이한 올리고펩티드로 구성되는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 환자가 지속성 핍뇨증을 앓고 있는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 환자의 신장이 환자 체중 1㎏당 0.5㎖/h보다 많은 소변을 생성시키지 않는 방법.
  13. 제10항에 있어서, 환자가 혈청 1ℓ당 6.5mmol을 초과하는 혈청 칼륨 농도를 갖는 방법.
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