ES2314494T3

ES2314494T3 - Un procedimiento para la preparacion de r-(-)-n, alfa-dimetilfenetilamina (levmetanfetamina) or s-(+)-n, alfa-dimetilfenetilamina (metanfetamina) a partir de d-efedrina o l-efedrina respectivamente.

Info

Publication number: ES2314494T3
Application number: ES04821403T
Authority: ES
Inventors: Subrahmanyam Gollapudy; Venkata Ramana Nittalla
Original assignee: Emmellen Biotech Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Emmellen Biotech Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2004-12-22
Filing date: 2004-12-22
Publication date: 2009-03-16
Anticipated expiration: 2024-12-22
Also published as: JP2008525428A; EP1828105A1; DE602004016401D1; US20080293971A1; ATE407112T1; WO2006067794A1; EP1828105B1

Abstract

Un procedimiento para la síntesis asimétrica de R-(-)-N,alfa-dimetilfenetilamina (Levmetanfetamina) de fórmula I (Ver fórmula) a partir del precursor de d-efedrina, libre de su contrapartida óptica, que comprende: a) hacer reaccionar una base de d-efedrina de fórmula III (Ver fórmula) con un agente acilante para fabricar una mezcla de reacción que contiene un derivado N-acilado de efedrina de fórmula V (Ver fórmula) en la que R puede seleccionarse entre hidrógeno, grupo metilo o fenilo. b) desoxigenación de efedrinas N-aciladas de Fórmula V para fabricar el compuesto de la fórmula VII (Ver fórmula) en la que R puede ser como se ha definido anteriormente en la etapa (a). c) efectuar hidrólisis ácida de los anteriores productos desoxigenados para dar el compuesto de fórmula I, (Ver fórmula) caracterizado porque la reacción de desoxigenación en la etapa (b) se lleva acabo en presencia de catalizador níquel Raney.

Description

Un procedimiento para la preparación de R-(-)-N, \alpha-dimetilfenetilamina (Levmetanfetamina) o S-(+)-N, \alpha-dimetilfenetilamina (Metanfetamina) a partir de d-efedrina o l-efedrina respectivamente.

La presente invención se refiere a un procedimiento eficaz para la preparación de R-(-)-N, \alpha-dimetilfenetilamina (Levmetanfetamina) o S-(+)- N, \alpha-dimetilfenetilamina (Metanfetamina) ópticamente activas libre de su contraparte óptica a partir de d-efedrina o l-efedrina respectivamente.

Antecedentes y técnica anterior

La invención se refiere a un procedimiento novedoso para la síntesis de levmetanfetamina o metanfetamina a partir de d-efedrina o l-efedrina. Levmetanfetamina y metanfetamina son los intermedios de la producción de clorhidrato de selegilina y clorhidrato de benzanfetamina.

Se conocen en la bibliografía numerosos procedimientos para fabricar estas moléculas. Los diferentes procedimientos de síntesis de estos compuestos se clasifican ampliamente en los siguientes tipos:

- Síntesis quiral

- Síntesis racémica y separación por resolución

- A partir de las efedrinas apropiadas mediante cloración e hidrogenación catalítica

- A partir de las efedrinas apropiadas mediante hidrogenación catalítica

- A partir de los clorhidratos de efedrina apropiados mediante O-acilación e hidrogenación catalítica

1) {}\hskip0.1cm a): Síntesis quiral de 1-alquil-2-fenil etilaminas mediante reacción de Grignard de 4-fenil-1,3-oxazolidinas y posterior hidrogenolisis que da levmetanfetamina (Tahkasahi Hiroshi y col., Chem. Pharm. Bull. 1985,33 (11), 4662-70).

b): Otra síntesis quiral procede de oxazolidinas quirales (Henri Phillipe Husson y col., Synthetic communications, 1987, 17(6), 669-676). Así, la dialquilación sucesiva de 1,3-oxazolidinas da como resultado N-cianometil-1,3-oxazolidina sustituida que se disciana usando NaBH_{4} en etanol a temperatura ambiente y el apéndice quiral de este producto se elimina mediante hidrogenolisis dando metanfetamina con un rendimiento del 56-62%. Este procedimiento pensado para preparar metanfetamina ópticamente pura, es caro y necesita mucha mano de obra.

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2): En la síntesis de metilanfetamina racémica, se han descrito varios procedimientos en la técnica anterior. Algunos de ellos son:

a): Se prepararon metilanfetaminas racémicas mediante hidrogenolisis con alquilación reductiva de fenil-2-propanona con N-bencilmetilamina (Skinner, Harry P., Forensic Sci. Int. 1993, 60 (3) 155-62).

b): Se exploró el uso comercial de la reacción de Wallach-Leucart en la síntesis de metilanfetaminas a partir de fenilacetona y formiato de amonio e hidrólisis de las anfetaminas intermedias formadas. Estas se trataron con anhídrido fórmico para formar (\pm)-N-formilanfetamina que se redujo con LAH para dar metilanfetamina racémica con un rendimiento del 67% (Cervinka, Otakar y col., Collect. Czech. Chem. Comm1968, 33 (11) 3551-7).

c): En la síntesis ilegal de metilanfetaminas (Masano Isutsumi y col., Science y Crime detection (Japón), 1953, 6,50-2), se trató ácido fenilacético con Pb(OAc)_{2} para dar fenilacetona. Esta se hizo reaccionar con MeNH_{2} y se redujo para dar metilanfetamina racémica.

d): Se preparó metilanfetamina racémica a partir de acetaldehído (Adolph C. J. Opfermann y col., Brit. 782,887) mediante reacción de Grignard con cloruro de bencilmagnesio en éter y el intermedio se trató con metilamina.

\quad: La metilanfetamina racémica obtenida mediante cualquiera de estos procedimientos se resuelve a continuación para dar levmetanfetamina y metanfetamina mediante resolución con ácidos carboxílicos ópticamente activos mediante un procedimiento largo y necesitado de mano de obra con escaso rendimiento global.

\quad: Por tanto, es deseable tener un procedimiento simple y económicamente viable para obtener la forma ópticamente pura de estas metilanfetaminas.

3): En otro procedimiento, calentando la sal de clorhidrato apropiada de efedrina con cloruro de tionilo a temperatura de reflujo para obtener el clorhidrato de 1-fenil-1-cloro-2-metilamino propano apropiado, seguido de hidrogenación catalítica dio los enantiómeros adecuados de metilanfetaminas (Hajicek Josef y col., Czech. CS 272,434). Aunque la reacción proporciona metilanfetaminas adecuadas, el esquema de reacción no es deseable debido al uso del cloruro de tionilo peligroso y poco respetuoso con el medio ambiente y los costosos catalizadores basados en paladio.

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4) {}\hskip0.1cm a): En otro procedimiento, las sales de clorhidrato adecuadas de efedrina se convirtieron directamente en las metilanfetaminas adecuadas mediante hidrogenación en ácido acético glacial usando ácido sulfúrico y lana de Pd (Karl Kindler y col., Ann., 1948, 560,215-21).

b): En otro procedimiento, las sales de clorhidrato adecuadas de efedrina se convirtieron directamente en las metilanfetaminas adecuadas mediante hidrogenación en ácido acético glacial usando ácido clorhídrico y Pd a 90ºC (Knoll y col., Ger. 968,545).

c): En otro procedimiento, se hizo reaccionar l-efedrina con oxicloruro de fósforo para dar 1-2-cloro-3,4-dimetil-5-fenil-1,3,2-oxaazafosfolidina-2-óxido. Su hidrólisis dio fosfonato de l-efedrina, que se hidrogenó catalíticamente para formar la metanfetamina (A. Larizza y col., J. Med. Chem., 1966, 9, 966-67).

d): Una de las fabricaciones ilegales de las metilanfetaminas parte de las efedrinas adecuadas por reducción con ácido yodhídrico y fósforo rojo (Skinner, Harry F y col., Forensic Sci. Int. 1990, 48 (2), 123-34). Este procedimiento tiene desventajas entre las que se incluyen que el ácido yodhídrico es tóxico y fuertemente irritante y debe minimizarse su contacto. El fósforo rojo es un sólido inflamable y explosivo y debe manipularse con precaución. Por tanto, es deseable otra ruta que pueda superar estos problemas.

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5): Un procedimiento reciente (Robert Fredrick Rosewell y col., documento US 6.399.828) para la preparación de metilanfetamina implica O-acilación de las sales de clorhidrato adecuadas de efedrina a las sales de clorhidrato de O-acetilefedrina y la posterior hidrogenolisis proporciona las metilanfetaminas. Así, se obtuvo metanfetamina a partir tanto de 1 R,2S-(-) efedrina como de 1S,2S-(+)-pseudoefedrina vía O-acilación y procedimiento de hidrogenolisis. Aunque este procedimiento produce las metilanfetaminas requeridas, es un procedimiento caro debido al coste del catalizador de hidrogenación, que es paladio sobre carbono (Pd/C).

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Así, hay una necesidad largamente sentida de un procedimiento que sea respetuoso para el medio ambiente, efectivo frente al coste y que demande menos mano de obra. El procedimiento de la presente invención se investigó por ese camino y se encontró bueno en todos los aspectos. Usando la presente invención, se prepararon levmetanfetamina y metanfetamina con rendimientos globales elevados a partir de d-efedrina y l-efedrina respectivamente de manera eficaz, efectiva frente al coste e industrialmente segura como será evidente a partir de la descripción detallada adjunta.

Objetos de la invención

Es por tanto un objeto de la invención proporcionar un procedimiento para la preparación de R-(-)-N, \alpha-dimetilfenetilamina (Levmetanfetamina) o S-(+)-N, \alpha-dimetilfenetilamina (Metanfetamina) a partir de d-efedrina o l-efedrina respectivamente, que supere los inconvenientes existentes en la técnica anterior.

Es un objeto adicional de la invención proporcionar un procedimiento para la preparación de R-(-)-N, \alpha-dimetilfenetilamina (Levmetanfetamina) o S-(+)-N, \alpha-dimetilfenetilamina (Metanfetamina) ópticamente activas a partir de d-efedrina o l-efedrina respectivamente, libre de su contraparte óptico.

Otro objeto adicional de la invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de R-(-)-N, \alpha-dimetilfenetilamina (Levmetanfetamina) o S-(+)-N, \alpha-dimetilfenetilamina (Metanfetamina) ópticamente activas a partir de d-efedrina o l-efedrina respectivamente, que tiene un elevado rendimiento global de R-(-)-N, \alpha-dimetilfenetilamina (Levmetanfetamina) o S-(+)-N, \alpha-dimetilfenetilamina (Metanfetamina).

Un objeto adicional de la invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de R-(-)-N, \alpha-dimetilfenetilamina (Levmetanfetamina) o S-(+)-N, \alpha-dimetilfenetilamina (Metanfetamina) a partir de d-efedrina o l-efedrina respectivamente, que sea efectivo frente al coste e industrialmente factible.

Otro objeto adicional de la invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de R-(-)-N, \alpha-dimetilfenetilamina (Levmetanfetamina) o S-(+)-N, \alpha-dimetilfenetilamina (Metanfetamina) a partir de d-efedrina o l-efedrina respectivamente, que evite el uso de reactivos complejos y caros y catalizadores de hidrogenación de metal precioso.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis asimétrica de R-(-)-N, \alpha-dimetilfenetilamina (Levmetanfetamina) de fórmula I

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a partir de un precursor de d-efedrina, o del enantiómero S-(+)-N, \alpha-dimetilfenetilamina (Metanfetamina) de fórmula II,

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a partir de un precursor de l-efedrina, libre de su contraparte óptico comprendiendo:

a) Hacer reaccionar d-efedrina o l-efedrina base de fórmula III

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o Fórmula IV

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con un agente acilante para fabricar una mezcla de reacción que contiene una efedrina N-acilada de fórmula V

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o Fórmula VI,

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b) desoxigenación de efedrinas N-aciladas (fórmula V o VI) para fabricar e compuesto de la fórmula VII

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o Fórmula VIII

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usando catalizador de níquel Raney.

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c) efectuando hidrólisis ácida de los anteriores productos desoxigenados para dar el compuesto de fórmula I o II.

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Descripción detallada

Tras considerable investigación de la técnica anterior y diferentes modificaciones de la misma, se concluyó que era necesaria una hipótesis nueva para desarrollar un procedimiento efectivo frente al coste para la preparación de
R-(-)-N, \alpha-dimetilfenetilamina (Levmetanfetamina) o S-(+)-N, \alpha-dimetilfenetilamina (Metanfetamina). Además, los procedimientos de la bibliografía para fabricar anfetaminas y metanfetaminas informan de la retención de la configuración en el carbono que lleva el grupo amino (Noggle, Deruiter, y Clarke, J. Chrom. Sci., 1987, 25, 38-42); Allen y Kiser, J. Forensic Sciences., 1987, 32, (4), 953-962). Por tanto se espera que d,1 efedrina dé d,1-metilanfetaminas, se espera que d-efedrina dé levmetanfetamina y se espera que l-efedrina dé metanfetamina respectivamente. Por tanto, la elección obvia de materiales de partida son d-efedrina o l-efedrina ya que tienen la estereoquímica correcta en el átomo de carbono C-2 de la molécula. Estos compuestos son adicionalmente ventajosos porque están fácilmente disponibles en el comercio.

El procedimiento de la presente invención comprende (a) formación de amida y (b) eliminación del grupo hidroxilo bencílico por reflujo con catalizador de níquel Raney e (c) hidrólisis posterior del grupo amida. Cuando este procedimiento se aplica a la producción de levmetanfetamina y metanfetamina, el procedimiento tiene varias ventajas sobre los actuales procedimientos de producción, que son:

\bullet Tiempos de ciclo más cortos

\bullet Elaboración conveniente (filtración y eliminación del disolvente)

\bullet Viabilidad económica debido al uso de un catalizador barato y fácilmente disponible

\bullet Sin necesidad de hidrogenador adicional en la ruta de reacción, y

\bullet Mejor higiene química y respeto por el medio ambiente

\bullet Evita el uso de hidruros metálicos, que no son adecuados para operaciones a escala industrial

\bullet Uso de reactivos industrialmente seguros.

La optimización de rendimientos y tiempos de ciclo de operación usando procedimientos de optimización conocidos de los expertos en la técnica únicamente aumentarán estas ventajas.

Los autores de la presente invención han encontrado sorprendentemente que se puede usar un catalizador de níquel Raney para la desoxigenación del grupo alcohólico bencílico. Esta catálisis no había sido desvelada hasta la fecha para la desoxigenación de alcoholes bencílicos secundarios. Era de hecho conocido que el catalizador de níquel Raney desoxigena los alcoholes terciarios a los correspondientes hidrocarburos (J. Amer. Chem. Soc., 1967, 89, 4233; Tet. Lett., 1994, 35, 5611; J. Org. Chem., 1988, 53, 432 y 3158). El uso de catalizador de níquel Raney para desoxigenar alcohol bencílico no es sólo efectivo frente al coste puesto que el níquel Raney es barato en comparación con otros catalizadores de metales preciosos como Pd-C, Pd-BaSO_{4} y Pt-O_{2} que normalmente se usan para desoxigenaciones y son igualmente seguros. Una de las ventajas de la presente invención es la elaboración conveniente de cada etapa incluyendo la reacción-filtración con níquel Raney y eliminación del disolvente. Esta ruta sintética para la desoxigenación del alcohol bencílico secundario se puede aplicar a compuestos relacionados igualmente, con motivos de sustitución obvios para los expertos en la técnica que se pretenden que den incluidos en el ámbito de la presente invención.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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El esquema general de reacción empleado en la presente invención es como se muestra en la figura adjunta:

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En la etapa A, el material de partida d-efedrina de fórmula III o l-efedrina de fórmula IV se convierten en sus amidas correspondientes de fórmula V o fórmula VI, en las que R pueden ser hidrógeno, un grupo metilo o fenilo usando un reactivo adecuado. Cuando R es hidrógeno, el reactivo apropiado es formiato de etilo. Cuando R es un grupo metilo, el reactivo apropiado es anhídrido acético y cuando R es un grupo fenilo, el reactivo apropiado es cloruro de benzoilo. En la forma de realización más preferida de la invención, R corresponde a átomo de hidrógeno en el que el reactivo apropiado usado es formiato de etilo.

En la etapa B, las correspondientes amidas de fórmula V o fórmula VI se desoxigenan usando níquel Raney como reactivo en tolueno a reflujo para obtener las correspondientes amidas desoxigenadas de fórmula VII u VIII en las que R puede ser como se ha definido anteriormente.

En la etapa C, las amidas desoxigenadas de fórmula VII u VIII se hidrolizan con HCl ac. 1:1 a reflujo a los correspondientes compuestos del título de fórmula I (Levmetanfetamina) o fórmula II (Metanfetamina) con rendimientos sorprendentemente buenos.

La presente invención proporciona así un procedimiento eficaz para la preparación estereoselectiva de R-(-)-N, \alpha-dimetilfenetilamina (Levmetanfetamina) o S-(+)-N, \alpha-dimetilfenetilamina (Metanfetamina) a partir de d-efedrina o l-efedrina respectivamente ópticamente activas, libres de su contraparte óptica.

Una característica importante de la presente invención es la desoxigenación de N-acilefedrina mediante un catalizador de níquel Raney fácilmente accesible y barato. La primera etapa (etapa A) del esquema de reacción es la formación de la amida de la efedrina. Se prepararon N- formilefedrinas de Fórmula V (a) o VI (a) (cuando R es hidrógeno) mediante procedimientos conocidos a partir de de la efedrina adecuada y formiato de etilo (Dieter Enders y col., Liebigs Ann/Recueil, 1997, 1101-1113).

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Sin embargo, estos compuestos se pueden preparar también mediante formiato de metilo. La temperatura de reacción está comprendida entre 50ºC y 60ºC, preferiblemente entre 55ºC y 60ºC. La reacción se lleva a cabo mezclando la efedrina adecuada y formiato de etilo y calentando cuidadosamente la mezcla de reacción hasta 55ºC-60ºC y el producto se aísla eliminando por destilación el exceso de reactivo y etanol.

N-acetilefedrinas [Fórmula V (b) y Fórmula VI (b)] se preparan a partir de la efedrina adecuada y anhídrido acético en cloroformo.

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N-benzoilefedrinas [Fórmula V (c) y Fórmula VI (c)] se preparan a partir de la efedrina adecuada y cloruro de benzoilo en un disolvente orgánico usando hidróxido de sodio ac. a una temperatura de 20ºC.

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El disolvente orgánico para este caso puede ser cualquier disolvente adecuado conocido de una persona experta en la técnica. El disolvente se puede seleccionar preferiblemente entre diclorometano o cloroformo.

La segunda etapa (etapa B), que es una reacción clave del esquema de reacción es la desoxigenación del alcohol bencílico secundario de las anteriores amidas de efedrina. La reacción se lleva a cabo mezclando las amidas de efedrina adecuadas (N-formil, N-acetil, o N-benzoil) y catalizador de níquel Raney en un disolvente orgánico adecuado y calentando suavemente la mezcla de reacción hasta temperatura de reflujo para obtener los compuestos de Fórmula VII(a), VII(b) o VII(c) o VIII(a), VIII(b) o VIII(c).

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El disolvente orgánico para esta reacción puede seleccionarse preferiblemente entre tolueno o benceno. Más preferiblemente, el disolvente es tolueno. La relación entre la amida de efedrina y catalizador de níquel Raney es crucial para esta reacción. La relación entre la amida de efedrina y catalizador de níquel Raney puede ser cualquiera entre un gramo a seis ml (catalizador sedimentado en agua) y un gramo a dos ml Preferiblemente, la relación es un gramo en dos ml. No se produce desoxigenación apreciable de las amidas de efedrina por debajo de este intervalo.

La temperatura de la mezcla de reacción durante la desoxigenación se mantiene entre 70ºC y 85ºC. La temperatura óptima está entre 80ºC y 85ºC. El producto se recupera por filtración del catalizador y evaporación del disolvente. Este producto bruto es razonablemente lo suficientemente puro para someterse a hidrólisis sin purificación adicional, y contiene principalmente la amida de efedrina desoxigenada. A efectos prácticos, los compuestos de N-acil-efedrina se desoxigenen con rendimiento alto, y estos ejemplos se describen en el apartado siguiente.

La tercera etapa (etapa C) del esquema es la hidrólisis de las amidas de efedrina desoxigenadas. Esta etapa se realiza mezclando la desoxiamida de efedrina adecuada y HCl ac. 1:1 en la relación de 1 g a 5 ml y a continuación calentando a temperatura de reflujo. La temperatura óptima para esta reacción está entre 103ºC y 108ºC.

La mezcla de reacción se extrae con un disolvente orgánico no polar (preferiblemente tolueno) para eliminar las impurezas no básicas y a continuación la capa acuosa se basifica con hidróxido de sodio acuoso. El producto se captura en el disolvente y el producto se aísla mediante eliminación del disolvente. El disolvente usado en esta extracción puede preferiblemente seleccionarse entre un grupo constituido por benceno, tolueno, dicloruro de metileno, dietil éter y disopropil éter o mezclas de los mismos.

Los detalles de la invención, sus objetos y ventajas se explican aquí a continuación con más detalle en relación con las ilustraciones a modo de ejemplo no limitantes. Los ejemplos son meramente ilustrativos, y no limitan la enseñanza de esta invención, y serán obvias varias modificaciones o cambios en las etapas de procedimiento para los expertos en la técnica sin separarse del alcance de la invención y quedarían en consecuencia comprendidas en el ámbito y espíritu de esta hipótesis y el alcance de la misma.

En los siguientes experimentos, los instrumentos analíticos usados para análisis cuantitativo incluyeron, cromatografía gas-líquido, espectrometría infrarroja y polarimetría y cromatografía en capa fina. Las bases d- y l-efedrina están comercialmente disponibles, y se usaron para ilustrar las reacciones útiles en el procedimiento.

Ejemplo 1 Preparación de levmetanfetamina

Etapa A

Preparación de N-formilefedrina (V a) a partir de d-efedrina (III)

En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 500 ml equipado con controlador térmico, agitador y condensador se introdujeron 150 gramos (0,9 moles) de d-efedrina y formiato de etilo 115 gramos (1,55 moles). La mezcla de reacción se calentó con un baño de agua a 55-60ºC con agitación y se mantuvo a esta temperatura durante ocho horas. Se eliminó por destilación el exceso de reactivo y se formó etanol. Se obtuvo el derivado de N-formilo como un líquido viscoso de color amarillo claro a blanco (170 gramos) Rotación óptica específica: -22,10º (solución al 2% en metanol), pureza: (GLC: 99,6%)

Etapa B

Preparación de N-formil desoxiefedrina (VIIa) a partir de N-formilefedrina (Va)

En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 2 l equipado con controlador térmico, agitador y condensador se introdujo catalizador de níquel Raney (peso de la suspensión 345 gramos; volumen de la suspensión 190 ml) y 100 gramos (0,51 moles) de N-formilefedrina y tolueno destilado (0,8 l). La mezcla de reacción se calentó en un baño de agua a reflujo con agitación durante quince horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 60ºC y se filtró el catalizador y se lavó el catalizador con tolueno (500 ml) dos veces. Las capas de tolueno combinadas se lavaron con agua y se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a vacío lo que dio como resultado N formildesoxiefedrina como un líquido viscoso transparente de color amarillo claro a blanco en tolueno (73 gramos, rendimiento del 80%).

Etapa C

Preparación de levmetanfetamina (I) a partir de N-formildesoxiefedrina (VIIa)

En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 500 ml equipado con controlador térmico, agitador y condensador se introdujeron N-formildesoxiefedrina (50 gramos, 0,28 moles) y HCl ac. 1:1 (250 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo (temperatura de reacción 104-105ºC) con agitación durante 10 horas. Se enfrió la masa en reacción hasta 40ºC y se extrajo con tolueno para eliminar las impurezas neutras. La capa acuosa se basificó con hidróxido sódico ac. y se extrajo con diisopropil éter (2 X 250 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua y se secaron con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó mediante destilación a vacío, lo que dio como resultado levmetanfetamina como un líquido transparente de color amarillo claro a blanco. (38 gramos, rendimiento del 90%), rotación óptica específica: -17,4º (solución al 2% en HCl 1,2 N); pureza: (GLC: 98,5%).

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Ejemplo 2 Preparación de metanfetamina

Etapa A

Preparación de N-formilefedrina (VIa) a partir de l-efedrina (IV).

En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 500 ml equipado con controlador térmico, agitador y condensador se introdujeron 200 gramos (1,2 moles) de l-efedrina y formiato de etilo 160 gramos (2,16 moles). La mezcla de reacción se calentó con un baño de agua a 55-60ºC con agitación y se mantuvo a esta temperatura durante ocho horas. Se eliminó por destilación el exceso de reactivo y se formó etanol. Se obtuvo el derivado de N-formilo como un líquido viscoso de color amarillo claro a blanco (220 gramos), rotación óptica específica: +22,90º (solución al 2% en metanol), pureza: (GLC): 99,90%.

Etapa B

Preparación de N-formildesoxiefedrina (VIIIa) a partir de N-formilefedrina (VIa)

En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 1 l equipado con controlador térmico, agitador y condensador se introdujeron catalizador de níquel Raney (peso de la suspensión 180 gramos; volumen de la suspensión 98 ml) y 50 gramos (0,26 moles) de N-formilefedrina y tolueno destilado (0,2 l). La mezcla de reacción se calentó en un baño de agua a reflujo (temperatura de reacción 84ºC) con agitación durante quince horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 60ºC y se filtró el catalizador y se lavó el catalizador con tolueno (200 ml) dos veces. Las capas de tolueno combinadas se lavaron con agua y se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a vacío lo que dio como resultado N-formildesoxiefedrina como un líquido viscoso transparente de color amarillo claro a blanco (36 gramos, rendimiento del 80%).

Etapa C

Preparación de metanfetamina (II) a partir de N-formildesoxiefedrina (VIIIa)

En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 500 ml equipado con controlador térmico, agitador y condensador se introdujeron N-formildesoxiefedrina (35 gramos, 0,197 moles) y HCl ac. 1:1 (175 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo (temperatura de reacción 104-105ºC) con agitación durante 10 horas. Se enfrió la masa en reacción hasta 40ºC y se extrajo con tolueno para eliminar las impurezas neutras. La capa acuosa se basificó con hidróxido sódico ac. y se extrajo con diisopropil éter (2 X 100 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua y se secaron con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó mediante destilación a vacío, lo que dio como resultado metanfetamina como un líquido transparente de color amarillo claro a blanco. (23 gramos, rendimiento del 78%), rotación óptica específica.: +17.3º (solución al 2% en HCl 1,2 N); pureza: (GLC: 98,2%).

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Ejemplo 3 Preparación de levmetanfetamina

Etapa A

Preparación de N-acetilefedrina (Vb) a partir de d-efedrina (III)

En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 1000 ml equipado con controlador térmico, agitador y condensador se introdujeron 100 gramos (0,606 moles) de d-efedrina y anhídrido acético 185,5 gramos (1,818 moles). La mezcla de reacción se calentó con un baño de agua a 65-70ºC con agitación y se mantuvo a esta temperatura durante dos horas. Se añadieron 250 ml agua. Se extrajo el derivado de N-acetilo con tolueno (3x150 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron para dar el derivado de N-acetilo (113 gramos, PF: 85-88ºC).

Etapa B

Preparación de N-acetildesoxiefedrina (VIIb) a partir de N-acetilefedrina (Vb)

En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 2 l equipado con controlador térmico, agitador y condensador se introdujeron catalizador de níquel Raney (peso de la suspensión 345 gramos; volumen de la suspensión 190 ml) y 100 gramos (0,483 moles) de N-acetilefedrina en tolueno destilado (0,8 l). La mezcla de reacción se calentó en un baño de agua a reflujo con agitación durante quince horas. Se enfrió la mezcla de reacción a 60ºC y se filtró el catalizador y se lavó el catalizador con tolueno (500 ml) dos veces. La capa de tolueno combinada se lavó con agua y se secó con sulfato de sodio y se concentró a vacío lo que dio como resultado N-acetildesoxiefedrina como un líquido viscoso transparente de color amarillo claro a blanco (64 gramos, rendimiento del 69,41%).

Etapa C

Preparación de levmetanfetamina (I) a partir de N-acetildesoxiefedrina (VIIb)

En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 500 ml equipado con controlador térmico, agitador y condensador se introdujeron N-acetildesoxiefedrina (50 gramos, 0,261 moles) y HCl ac. 1:1 (250 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo (temperatura de reacción 104-105ºC) con agitación durante 12 horas. Se enfrió la masa en reacción hasta 40ºC y se extrajo con tolueno para eliminar las impurezas neutras. La capa acuosa se basificó con hidróxido sódico ac. y se extrajo con diisopropil éter (2 X 200 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y se secaron con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó mediante destilación a vacío, lo que dio como resultado levmetanfetamina como un líquido transparente de color amarillo claro a blanco. (35 gramos, rendimiento del 89,7%), rotación óptica específica: -17,6º (solución al 2% en HCl 1,2 N); pureza: (GLC: 98,9%).

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Ejemplo 4 Preparación de metanfetamina

Etapa A

Preparación de N-acetilefedrina (VIb) a partir de l-efedrina (IV)

En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 1000 ml equipado con controlador térmico, agitador y condensador se introdujeron 100 gramos (0,606 moles) de l-efedrina y anhídrido acético 185,5 gramos (1,818 moles). La mezcla de reacción se calentó con un baño de agua a 65-70ºC con agitación y se mantuvo a esta temperatura durante dos horas. Se añadieron 250 ml agua. Se extrajo el derivado N-acetilado con tolueno (3x150 ml). La capa orgánica combinada se concentró para dar el derivado N-acetilado (110 gramos, PF: 86-87ºC)

Etapa B

Preparación de N-acetildesoxiefedrina (VIIIb) a partir de N-acetilefedrina (VIb)

En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 2 l equipado con controlador térmico, agitador y condensador se introdujeron catalizador de níquel Raney (peso de la suspensión 345 gramos; volumen de la suspensión 190 ml) y 100 gramos (0,483 moles) de N-acetilefedrina (VIb) en tolueno destilado (0,8 l). La mezcla de reacción se calentó en un baño de agua a reflujo con agitación durante quince horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 60ºC y se filtró el catalizador y se lavó el catalizador con tolueno (500 ml) dos veces. La capa de tolueno combinada se lavó con agua y se secó con sulfato de sodio y se concentró a vacío lo que dio como resultado N-acetildesoxiefedrina como un líquido viscoso transparente de color amarillo claro a blanco (66 gramos, rendimiento del 71,70%).

Etapa C

Preparación de metanfetamina (II) a partir de N-acetildesoxiefedrina (VIIIb)

En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 500 ml equipado con controlador térmico, agitador y condensador se introdujeron N-acetil desoxiefedrina (50 gramos, 0,261 moles) y HCl ac. 1:1 (250 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo (temperatura de reacción 104-105ºC) con agitación durante 12 horas. Se enfrió la masa en reacción hasta 40ºC y se extrajo con tolueno para eliminar las impurezas neutras. La capa acuosa se basificó con hidróxido sódico ac. y se extrajo con diisopropil éter (2 X 200 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavó con agua y se secaron con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó mediante destilación a vacío, lo que dio como resultado metanfetamina como un líquido transparente de color amarillo claro a blanco. (34 gramos, rendimiento del 87,17%), Rotación óptica específica.: +17,8º (solución al 2% en HCl 1,2 N); pureza: (GLC: 99%)

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Ejemplo 5 Preparación de levmetanfetamina

Etapa A

Preparación de N-benzoilefedrina (V c) a partir de d-efedrina (III)

En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 1000 ml equipado con controlador térmico, agitador y condensador se introdujeron 100 gramos (0,606 moles) de d-efedrina en cloroformo (175 ml). Se añadieron cloruro de benzoilo (91,99 gramos) y solución de hidróxido de sodio al 20% (134 ml) simultáneamente a temperatura ambiente. La masa en reacción se agitó 90 minutos más a temperatura ambiente. Se separaron la capa orgánica y la capa acuosa. Se extrajo la capa acuosa con otros 175 ml de cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavó con agua y se concentró. El residuo se recristalizó en benceno/éter de petróleo, lo que dio el producto (128 gramos, 78,45%)

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Etapa B

Preparación de N-benzoildesoxiefedrina (VIIc) a partir de N-benzoilefedrina (Vc)

En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 2 l equipado con controlador térmico, agitador y condensador se introdujeron con catalizador de níquel Raney (peso de la suspensión 350 gramos; volumen de la suspensión 193 ml) y 100 gramos (0.37 moles) de N-benzoilefedrina y tolueno destilado (1 l). La mezcla de reacción se calentó en un baño de agua a reflujo con agitación durante catorce horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 60ºC y se filtró el catalizador y se lavó el catalizador con tolueno (500 ml) dos veces. Las capas de tolueno combinadas se lavaron con agua y se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a vacío lo que dio como resultado N-benzoildesoxiefedrina como un líquido viscoso transparente de color amarillo claro a blanco tolueno (65,4 gramos, rendimiento del 69,57%).

Etapa C

Preparación de levmetanfetamina (I) a partir de N-benzoildesoxiefedrina (VIIc)

En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 500 ml equipado con controlador térmico, agitador y condensador se introdujeron N-benzoildesoxiefedrina (50 gramos, 0,1976 moles) y HCl ac. 1:1 (250 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo (temperatura de reacción 104-105ºC) con agitación durante 13 horas. Se enfrió la masa en reacción hasta 60ºC y se extrajo con cloroformo para eliminar las impurezas neutras. La capa acuosa se basificó con hidróxido sódico ac. y se extrajo con diisopropil éter (2 X 200 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavó con agua y se secaron con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó mediante destilación a vacío, lo que dio como resultado levmetanfetamina como un líquido transparente de color amarillo claro a blanco. (20,8 gramos, rendimiento del 71%), rotación óptica específica.: -17,2º (solución al 2% en HCl 1,2 N); pureza: (GLC: 99%).

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Ejemplo 6 Preparación de metanfetamina

Etapa A

Preparación de N-benzoil efedrina (VIc) a partir de l-efedrina (IV)

En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 1000 ml equipado con controlador térmico, agitador y condensador se introdujeron 100 gramos (0,606 moles) de l-efedrina en cloroformo (175 ml). Se añadieron cloruro de benzoilo (91,99 gramos) y solución de hidróxido de sodio al 20% (134 ml) simultáneamente a temperatura ambiente. La masa en reacción se agitó durante 90 minutos más a temperatura ambiente. Se separaron la capa orgánica y la capa acuosa. Se extrajo la capa acuosa con 175 ml más de cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y se concentraron. El residuo se recristalizó en benceno/éter de petróleo, lo que dio el producto (126,5 gramos, rendimiento del 78%).

Etapa B

Preparación de N-benzoildesoxiefedrina (VIIIc) a partir de N-benzoilefedrina (VIc)

En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 2 l equipado con controlador térmico, agitador y condensador se introdujeron catalizador de níquel Raney (peso de la suspensión 348 gramos; volumen de la suspensión 193 ml) y 100 gramos (0.37 moles) de N-benzoilefedrina y tolueno destilado (1 l). La mezcla de reacción se calentó en un baño de agua a reflujo con agitación durante catorce horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 60ºC y se filtró el catalizador y se lavó el catalizador con tolueno (500 ml) dos veces. Las capas de tolueno combinadas se lavaron con agua y se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a vacío lo que dio como resultado N-benzoildesoxiefedrina como un líquido viscoso transparente de color amarillo claro a blanco (65 gramos, rendimiento del 69,5%).

Etapa C

Preparación de metanfetamina (II) a partir de N-benzoildesoxiefedrina (VIIIc)

En un matraz de fondo redondo de tres bocas y 500 ml equipado con controlador térmico, agitador y condensador se introdujeron N-benzoildesoxiefedrina (50 gramos, 0,1976 moles) y HCl ac. 1:1 (250 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo (temperatura de reacción 104-105ºC) con agitación durante 13 horas. Se enfrió la masa en reacción hasta 60ºC y se extrajo con cloroformo para eliminar las impurezas neutras. La capa acuosa se basificó con hidróxido sódico ac. y se extrajo con diisopropil éter (2 X 200 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavó con agua y se secaron con sulfato de sodio. El disolvente se eliminó mediante destilación a vacío, lo que dio como resultado metanfetamina como un líquido transparente de color amarillo claro a blanco. (21.0 gramos, rendimiento del 71%), Rotación óptica específica.: +17,4º (solución al 2% en HCl 1,2 N); pureza: (GLC: 98,99%).

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Referencias citadas en la descripción

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es sólo para la comodidad del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido especial cuidado en la compilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad a este respecto.

Documentos de patentes citados en la descripción

\bullet US 6399828 B, Robert Fredrick Rosewell [0003]

Documentos de patentes no citados en la descripción

\bullet TAHKASAHI HIROSHI. Chem. Pharm. Bull., 1985, vol. 33 (11), 4662-70 [0003]

\bullet HENRI PHILLIPE HUSSON. Synthetic communications, 1987, vol. 17 (6), 669-676 [0003]

\bulletSKINNER, HARRY P. Forensic Sci. Int., 1993, vol. 60 (3), 155-62 [0003]

\bulletCERVINKA, OTAKAR. Collect. Czech. Chem. Comm, 1968, vol. 33 (11), 3551-7 [0003]

\bullet MASANO ISUTSUMI. Science and Crime detection (Japan, 1953, vol. 6, 50-2 [0003]

\bullet ADOLPH C. J. OPFERMANN. Brit., vol. 782, 887 [0003]

\bullet HAJICEK JOSEF. Czech. CS, vol. 272, 434 [0003]

\bullet KARL KINDLER. Ann., 1948, vol. 560, 215-21 [0003]

\bulletKNOLL. Ger., vol. 968, 545 [0003]

\bullet A. LARIZZA. J. Med. Chem., 1966, vol. 9, 966-67 [0003]

\bulletSKINNER, HARRY F. Forensic Sci. Int., 1990, vol. 48 (2), 123-34 [0003]

\bulletDERUITER; CLARKE. J. Chrom. Sci., 1987, vol. 25, 38-42 [0011]

\bulletALLEN; KISER. J. Forensic Sciences, 1987, vol. 32 (4), 953-962 [0011]

\bulletJ. Amer. Chem. Soc., 1967, vol. 89, 4233 [0014]

\bulletTet. Lett., 1994, vol. 35, 5611 [0014]

\bulletJ. Org. Chem., 1988, vol. 53, 432, 3158 [0014]

\bullet DIETER ENDERS. Liebigs Ann/Recueil, 1997, 1101-1113 [0020]

Claims

1. Un procedimiento para la síntesis asimétrica de R-(-)-N,\alpha-dimetilfenetilamina (Levmetanfetamina) de fórmula I

19

a partir del precursor de d-efedrina, libre de su contrapartida óptica, que comprende:

a) hacer reaccionar una base de d-efedrina de fórmula III

20

con un agente acilante para fabricar una mezcla de reacción que contiene un derivado N-acilado de efedrina de fórmula V

21

en la que R puede seleccionarse entre hidrógeno, grupo metilo o fenilo.

b) desoxigenación de efedrinas N-aciladas de Fórmula V para fabricar el compuesto de la fórmula VII

22

en la que R puede ser como se ha definido anteriormente en la etapa (a).

c) efectuar hidrólisis ácida de los anteriores productos desoxigenados para dar el compuesto de fórmula I,

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23

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caracterizado porque la reacción de desoxigenación en la etapa (b) se lleva acabo en presencia de catalizador níquel Raney.

2. Un procedimiento para la síntesis asimétrica del enantiómero S-(+)-N, \alpha-dimetilfenetilamina (Metanfetamina) de fórmula II,

24

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a partir del precursor de l-efedrina precursor, libre de su contrapartida óptica, que comprende:

a) hacer reaccionar una base de l-efedrina de fórmula IV

25

con un agente acilante para fabricar una mezcla de reacción que contiene una efedrina N-acilada de de fórmula VI,

26

en la que R puede seleccionarse entre hidrógeno, grupo metilo o fenilo.

\newpage

b) desoxigenación de efedrinas N-aciladas de Fórmula VI para fabricar el compuesto de la fórmula VIII

27

en la que R puede ser como se ha definido anteriormente en la etapa (a).

c) efectuar hidrólisis ácida de la Fórmula VIII para obtener el compuesto de fórmula II,

28

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó 2 en el que el agente acilante se selecciona entre formiato de etilo, formiato de metilo, anhídrido acético y cloruro de benzoilo.

4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que el agente acilante es formiato de etilo.

5. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente usado para la desoxigenación se selecciona entre tolueno o benceno.

6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en la que el disolvente usado en la desoxigenación es tolueno.

7. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la temperatura usada en la reacción de desoxigenación es la temperatura de reflujo del disolvente usado.

8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en la que la temperatura usada en la reacción de desoxigenación está entre 70ºC y 85ºC.

9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en la que la temperatura usada en la reacción de desoxigenación está entre 80ºC y 85ºC.

10. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la relación de N-acilefedrina (g) a catalizador de níquel Raney (volumen sedimentado, ml) para la reacción de desoxigenación es 1 g de substrato por 6 ml de catalizador.

11. Un procedimiento según la reivindicación 14, en el que la relación de N-acilefedrina (g) a catalizador de níquel Raney (volumen sedimentado, ml) para la reacción de desoxigenación es 1 g de substrato por 2 ml de catalizador.

12. Un procedimiento según la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque la hidrólisis ácida se lleva a cabo usando ácido clorhídrico acuoso.