ES2313452T3 - Suspension oral que comprende meloxicam. - Google Patents

Abstract

Una suspensión que comprende meloxicam puesto en suspensión en una mezcla acuosa de glicerol, un agente espesante, uno o más agentes modificadores del gusto y un sistema tamponante para mantener el pH en un intervalo de 2 a 4, en la que la suspensión está exenta de dióxido de silicio.

Description

Suspensión oral que comprende meloxicam.

La presente invención se refiere a una suspensión oral que comprende meloxicam, su preparación y su uso para aliviar la inflamación y el dolor en trastornos musculoesqueléticos tanto agudos como crónicos.

El meloxicam, 4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazino-3-carboxamida-1,1-dióxido es un fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID) que tiene propiedades selectivas inhibidoras de ciclooxigenasa-2 (COX-2). Debido a sus propiedades antiinflamatorias y analgésicas, el meloxicam es usado para aliviar el dolor, la flacidez, la inflamación (hinchamiento) y la rigidez provocados por la artritis y la artritis reumatoide. Para fines veterinarios el meloxicam es usado para regular el dolor y la inflamación (padecimiento) debidos a osteoartritis en perros. La osteoartritis (OA) es un estado doloroso provocado por el "desgaste y desgarramiento" del cartílago y otras partes de las articulaciones, que puede dar lugar a los siguientes cambios o indicios en perros: cojera o debilidad, actividad o ejercicios disminuidos (desgana para permanecer erguido, subir escaleras, saltar o correr), rigidez o movimiento disminuido de las articulaciones.

Se prefiere el uso de una suspensión para una administración oral a animales, ya que es conveniente y la dosificación puede ser controlada de manera precisa. En combinación con un sistema de medición apropiado, por ejemplo, jeringuillas o pipetas calibradas, una suspensión oral proporciona una flexibilidad elevada para controlar la dosificación. Esto facilita la administración a una especie animal de tamaños diferentes o a especies o razas diferentes de animales, con requisitos variables de dosificación. Adicionalmente, una suspensión oral permite el uso de agentes para dar sabor y/o apetencia que pueden favorecer la aceptación y el cumplimiento por parte del animal, lo que puede ser particularmente ventajoso en una dosificación crónica a animales.

Las formulaciones orales que comprenden meloxicam han sido descritas, por ejemplo, en el documento EP-1.066.029 como una suspensión que comprende meloxicam estabilizado mediante la adición de dióxido de silicio altamente dispersado y pequeñas cantidades de polímeros hidrófilos para formar una estructura siloide tridimensional. El documento EP-1.299.107 describe soluciones acuosas exentas de ciclodextrina que comprenden sales de meloxicam de una base orgánica o inorgánica que tienen un pH entre 8,0 y 10.

La suspensión oral Metacam® es una suspensión oral comercial que comprende meloxicam, disponible en la empresa Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH para reducir el dolor y la inflamación en perros que padecen osteoartritis.

Un aspecto particular de las formulaciones líquidas para una administración oral son las propiedades organolépticas de dichas formulaciones orales, que aseguran una buena apetencia. A concentraciones por encima de 0,5 mg/ml de meloxicam disuelto en solución, el meloxicam tiene un sabor desagradable apreciable que no puede ser adecuadamente enmascarado mediante la adición edulcorantes en masa o agentes correctores del sabor como edulcorantes intensos, agentes para dar sabor o agentes para enmascarar el gusto. La solubilidad de meloxicam es dependiente del pH y aumenta con un pH creciente. A un pH de 4 la solubilidad de meloxicam es de 0,5 \mug/ml (véase el documento EP-0.945.134-A1 en la tabla 1 de la página 3). Dicha solubilidad a pH 4 está bastante por debajo del nivel de concentración por encima de la cual el meloxicam proporciona un sabor desagradable apreciable. Por tanto, el problema de las formulaciones líquidas de meloxicam que tienen un mal sabor desagradable puede ser resuelto manteniendo el pH de estas formulaciones líquidas en el intervalo de 2 a 4. Como la solubilidad del meloxicam es muy baja en estas formulaciones líquidas con un valor del pH que varía en el intervalo de 2 a 4, el meloxicam tiene que ser formulado en forma de una suspensión. Como las suspensiones son formulaciones en las que el ingrediente activo está en la forma de una dispersión estable de partículas finas en agua o un líquido orgánico, las suspensiones adolecen inherentemente del problema del apelmazamiento de las partículas individuales, que conduce a la sedimentación o precipitación de los ingredientes activos en suspensión.

Se ha encontrado ahora que cuando el meloxicam se pone en suspensión en una mezcla acuosa de glicerol que comprende adicionalmente un agente espesante, uno o más agentes modificadores del gusto y un sistema tamponante para mantener el pH en un intervalo de 2 a 4, las suspensiones resultantes no tienen el problema del gusto desagradable y se ha demostrado que están exentas de apelmazamiento o sedimentación irreversible del meloxicam en ensayos de estabilidad en almacenamiento. Las suspensiones de meloxicam de la presente invención están exentas o esencialmente exentas dióxido de silicio. En el contexto de la invención, la expresión "exentas o sustancialmente exentas de dióxido de silicio" significa que no se añade nada de dióxido de silicio deliberadamente a la presente suspensión con el fin de conseguir la estabilización.

Las suspensiones orales de la presente invención comprenden meloxicam puesto en suspensión en una mezcla acuosa de glicerol en la que la cantidad de glicerol varía en el intervalo de 5% v/v a 30% v/v, preferentemente de 10% v/v a 20% v/v basada en el volumen total de la suspensión.

El agente espesante se usa para aumentar la viscosidad de la suspensión oral. Puede ser usado esencialmente cualquier agente espesante adecuado. En la práctica, el agente espesante se selecciona entre el grupo que consiste en metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilpropilcelulosa, almidones (como almidón de maíz, almidón de patata, almidón de arroz, almidón de tapioca o almidón de trigo), polímeros de carboxivinilo (carbómeros como Carbopol®), carboximetilcelulosa y sus sales, celulosa microcristalina y goma arábiga, goma guar y goma de xantano y sus mezclas. Un agente espesante preferido es celulosa microcristalina que está disponible en el comercio como Avicel®. Alguna formas de Avicel® como Avicel® RC591 son mezclas de celulosa microcristalina con carboximetilcelulosa (que contiene normalmente 87-91% de celulosa microcristalina y 9-13% de carboximetilcelulosa de sodio). Otro agente espesante preferido es goma de xantano. Son más preferidas las mezclas de celulosa microcristalina y goma de xantano.

El agente espesante puede contribuir también a las propiedades adhesivas de la suspensión, haciendo que se adhieran a los alimentos y/o la mucosa oral.

El agente espesante puede ser usado en una concentración eficaz para aumentar la viscosidad de la suspensión oral hasta el alcance deseado, por ejemplo, aproximadamente 2 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, preferentemente de aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 15 mg/ml.

Otro agente conocido en la técnica para aumentar la viscosidad de una suspensión o dispersión es el dióxido de silicio, véase, por ejemplo, el documento EP-1.066.029. Sin embargo, las suspensiones orales de la presente invención están exentas o esencialmente exentas de dióxido de silicio.

Los agentes modificadores del gusto adecuados para ser usados en las soluciones orales de la presente invención incluyen: edulcorantes en masa, edulcorantes intensos y agentes para dar sabor. Ejemplos de edulcorantes en masa son sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomaft, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenado y xilitol y sus mezclas. Ejemplos de edulcorantes intensos son sacarina, aspartamo, acesulfamo, ciclamato, alitamo, un edulcorante de dihidrocalcona, monellina, neohesperidina, neotamo, estiviosida y sucralosa, sus sales farmacéuticamente aceptables como sacarina de sodio o calcio, acesulfamo de potasio o ciclamato de sodio y sus mezclas. Ejemplos de agentes para dar sabor son sabores de cereza, frambuesa, grosella negra, fresa, sabor de caramelo o chocolate, sabor frío de menta, sabor de fantasía, sabores de carnes y similares.

En una realización de la presente invención, esos uno o más agentes modificadores del gusto son una combinación de un edulcorante en masa y un edulcorante intenso. Un edulcorante en masa preferido es sorbitol. Un edulcorante intenso preferido es sacarina de sodio. El edulcorante en masa está presente en una cantidad que varía en el intervalo de 50 mg/ml a 500 mg/ml, preferentemente de 100 mg/ml a 250 mg/ml. El edulcorante intenso está presente en una cantidad que varía en el intervalo de 1 mg/ml a 50 mg/ml, preferentemente de 2,5 mg/ml a 10 mg/ml.

El sistema tamponante para mantener el pH de las suspensiones de meloxicam está en el intervalo de 2 a 4 y comprende una mezcla acuosa de una cantidad apropiada de un ácido como ácido fosfórico, succínico, tartárico, láctico o cítrico y una base, en particular hidróxido de sodio, hidrógeno-fosfato de disodio o hidrógeno-carbonato de sodio.

En una realización de la presente invención, el meloxicam se usa en una forma micronizada en la que el dI_{50} de las partículas de meloxicam micronizadas varían en el intervalo de 1 a 20 \mum. La dI_{50} se refiere al diámetro por debajo del cual se produce una distribución de 50% del volumen.

La cantidad de meloxicam en las suspensiones orales de la presente invención varía en el intervalo de 0,5 mg/ml a 5,0 mg/ml, preferentemente de 1,0 mg/ml a 2,0 mg/ml, más preferentemente de forma aproximada 1,5 mg/ml.

Con el fin de proteger las suspensiones orales de la presente invención de una contaminación microbiana durante su uso, se puede añadir un conservante. Este conservante se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en ácido benzoico y sus sales de sodio o potasio, ácido sórbico y sus sales de sodio o potasio, alcohol bencílico, parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de propilo, parahidroxibenzoato de butilo y sus mezclas. Un conservante preferido es el benzoato de sodio. El conservante está presente en una cantidad que varía en el intervalo de 0,2 mg/ml a 5,0 mg/ml, preferentemente de 0,5 mg/ml a 2,0 mg/ml, más preferentemente de forma aproximada 1,0 mg/ml.

Considerando las propiedades inhibidoras selectivas de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) de meloxicam y sus propiedades antiinflamatorias y analgésicas concomitantes, las suspensiones orales de la presente invención son adecuadas para aliviar el dolor, flacidez, inflamación (hinchamiento), en trastornos musculoesqueléticos tanto agudos como crónicos en animales de sangre caliente, en particular animales de compañía, especialmente perros y gatos. Dichos trastornos musculoesqueléticos agudos y crónicos son, por ejemplo, artritis, artritis reumatoide u osteoartritis.

Consecuentemente, la presente invención proporciona también suspensiones orales que comprenden meloxicam para la elaboración de un medicamento para aliviar el dolor, flacidez, inflamación (hinchamiento), en trastornos musculoesqueléticos tanto agudos como crónicos en animales de sangre caliente, particularmente animales de compañía, especialmente perros y gatos.

La presente invención proporciona adicionalmente un método para aliviar el dolor, flacidez, inflamación (hinchamiento), en trastornos musculoesqueléticos tanto agudos como crónicos en animales de sangre caliente, que comprende administrar a un animal que necesita este tratamiento una suspensión oral de la presente invención que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de meloxicam.

Las suspensiones orales de la presente invención pueden ser usadas también para la reducción del dolor post-operatorio y la inflamación que sigue a una cirugía ortopédica y de tejidos blandos. Consecuentemente, se proporciona una suspensión oral que comprende meloxicam para la elaboración de un medicamento para la reducción del dolor post-operatorio y la inflamación que sigue a una cirugía ortopédica y de tejidos blandos.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz de meloxicam", como se usa en la presente memoria descriptiva, significa la cantidad de meloxicam que provoca una respuesta biológica o medicinal en animal, que es buscada por el veterinario, que incluye el alivio de los síntomas del estado que está siendo tratado. La cantidad terapéuticamente eficaz puede ser determinada usando técnicas rutinarias de optimización y depende del estado particular que va a ser tratado, el estado del animal, la vía de administración, la formulación y el criterio del facultativo y otros factores evidentes para los expertos en la técnica. Se puede conseguir una cantidad eficaz mediante una dosificación múltiple.

Las suspensiones orales de la presente invención son administradas en una cantidad tal que una dosis diaria única comprenda de 0,05 mg a 1,0 mg de meloxicam por kilogramo de peso corporal. En la práctica, una dosificación normal de una vez al día varía en el intervalo de 0,1 a 0,2 miligramos de meloxicam por kilogramo de peso corporal.

Las suspensiones orales de la presente invención pueden ser administradas directamente en la cavidad oral o, más preferentemente, mezcladas con los alimentos. La dosificación de las suspensiones orales se puede hacer usando un sistema de medición apropiado como, por ejemplo, una jeringuilla calibrada, pipeta o dispositivo de suministro previamente relleno que puede suministrar cantidades calibradas de fluido.

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Ejemplos de formulación

Formulación 1

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1

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La formulación 1 se preparó disolviendo ácido cítrico (28,8 g), benzoato de sodio (1,5 g), sacarina de sodio (7,5 g) y sorbitol (262,5 g) en agua (800 ml) mientras se agitaba para obtener una mezcla homogénea. Se añadieron Avicel RC591 (15 g) y goma de xantano (3,75 g) a la mezcla acuosa mientras se agitaba. Se añadió una solución al 10% de NaOH para ajustar el pH a 3,85 y se añadieron 52,5 ml adicionales de agua para ajustar el volumen final. Se disolvió meloxicam (2,25 g) en glicerol (237,0 g) mientras se agitaba para obtener una mezcla homogénea. Seguidamente se añadió lentamente la mezcla acuosa a la mezcla de glicerol mientras se agitaba para obtener una suspensión homogénea y se añadió agua para ajustar el volumen final hasta un volumen total de 1500 ml.

Se prepararon otras formulaciones siguiendo el mismo procedimiento que para el ejemplo de formulación 1.

3

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Todas las formulaciones fueron ajustadas en el pH a un pH de 3,85 con una solución de hidróxido de sodio (10% p/v). C*Hiform 12742 es un almidón de maíz o almidón de tapioca céreo que se hincha en agua fría disponible en el comercio de la empresa Cerestar.

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Las suspensiones orales de la presente invención pueden ser preparadas generalmente por medio de

a) disolver las cantidades apropiadas de agente espesante y esos uno o más agentes modificadores del gusto en agua y seguidamente añadir el sistema tamponante para ajustar el pH en el intervalo de 2 a 4;

b) disolver la cantidad apropiada de meloxicam en glicerol; y

c) añadir la mezcla acuosa de la etapa a) a la mezcla de glicerol de la etapa b) mientras se agita para obtener una suspensión homogénea.

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Las cinéticas en plasma de las suspensiones orales descritas en el ejemplo de formulación 1 se compararon con las del producto de referencia disponible en el comercio de suspensión oral de Metacam® en un estudio comparativo. Este estudio comparativo de GLP se llevó a cabo en 16 perros sabuesos seguido de un diseño de administración paralela con ocho animales por grupo de tratamiento. Ambas formulaciones se administraron a la dosis de 0,2 mg/kg de peso corporal en el primer día de tratamiento, seguido de una dosis de mantenimiento de 0,1 mg/kg de peso corporal para otros cuatro días consecutivos. El meloxicam en plasma se cuantificó usando un procedimiento analítico de HPLC validado según la guía Validación de Método Bioanalítico (en inglés "Bioanalytical Method Validation") de la FDA (del inglés "Food and Drug Administration", Agencia de Medicamentos y Alimentos). El perfil farmacocinético de las dos formulaciones no mostró diferencias significativas que condujeran a la conclusión de que la suspensión oral del ejemplo de formulación 1 es bio-equivalente a la suspensión oral disponible en el comercio Metacam®.

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Ensayo de estabilidad en almacenamiento

La estabilidad en almacenamiento de la solución de meloxicam del ejemplo de formulación 1 se ensayó durante un período de almacenamiento de 6 meses. Dicha suspensión de meloxicam se mantuvo en un vial de vidrio a una temperatura de 40ºC y una humedad relativa de 75%.

Al final del período de almacenamiento de 6 meses, la composición de dicha suspensión fue analizada mediante cromatografía HPLC y se determinó la cantidad de meloxicam y sus impurezas conocidas, como se describe en la Farmacopea Británica. No se observó ningún aumento de impurezas ni disminución de meloxicam.

Durante el período de almacenamiento de 6 meses, se observó que el meloxicam comenzaba a sedimentar en el fondo del vial. La inversión del vial dos veces volvió a poner en suspensión cualquier meloxicam sedimentado, produciendo una suspensión homogénea. No se observó ningún apelmazamiento irreversible. Además de ello, se tomaron fotografías microscópicas y, basadas en una comparación visual cualitativa del número de partículas observadas, así como en los tamaños típicos de partículas, permanecieron sin alterar durante el período de almacenamiento de
6 meses.

Claims (14)

1. Una suspensión que comprende meloxicam puesto en suspensión en una mezcla acuosa de glicerol, un agente espesante, uno o más agentes modificadores del gusto y un sistema tamponante para mantener el pH en un intervalo de 2 a 4, en la que la suspensión está exenta de dióxido de silicio.

2. Una suspensión según la reivindicación 1, que comprende:

a) meloxicam en una cantidad que varía en el intervalo de 0,5 mg/ml a 5,0 mg/ml;

b) un agente espesante seleccionado entre el grupo que consiste en metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilpropilcelulosa, almidones como almidón de maíz y almidón de patata, polímeros de carboxivinilo, carboximetilcelulosa y sus sales, celulosa microcristalina y goma arábiga, goma guar, goma de xantano y sus mezclas;

c) uno o más agentes modificadores del gusto seleccionados entre el grupo que consiste en edulcorantes en masa, edulcorantes intensos, agentes para dar sabor y sus mezclas;

d) un sistema tamponante que comprende una mezcla acuosa de un ácido como ácido fosfórico, succínico, tartárico, láctico o cítrico y una base, en particular hidróxido de sodio, hidrógeno-fosfato de disodio o hidrógeno-carbonato de sodio, para mantener el pH en el intervalo de 2 a 4; y

e) agua y glicerol, en que la cantidad de glicerol varía en el intervalo de 5% v/v a 30% v/v basada en el volumen total de la suspensión.

3. Una suspensión según la reivindicación 2, en la que el meloxicam está presente en forma micronizada y en la que dI_{50} de las partículas micronizadas de meloxicam varía en el intervalo de 1 a 20 \mum.

4. Una suspensión según la reivindicación 3, en la que el agente espesante está presente en una cantidad que varía en el intervalo de 2 mg/ml a 20 mg/ml.

5. Una suspensión según la reivindicación 4, en la que el agente espesante es goma de xantano o celulosa microcristalina o una mezcla de los mismos.

6. Una suspensión según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en la que esos uno o más agentes modificadores del gusto son una combinación de un edulcorante en masa presente en una cantidad que varía en el intervalo de 50 mg/ml a 500 mg/ml y un edulcorante intenso presente en una cantidad que varía en el intervalo de 1 mg/ml a 50 mg/ml.

7. Una suspensión según la reivindicación 6, en la que el edulcorante en masa es sorbitol y el edulcorante intenso es sacarina de sodio.

8. Una suspensión según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en la que el sistema tamponante es una mezcla acuosa de ácido cítrico e hidróxido de sodio.

9. Una suspensión según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, que comprende adicionalmente un conservante seleccionado entre el grupo que consiste en ácido benzoico y sus sales de sodio o potasio, ácido sórbico y sus sales de sodio o potasio, alcohol bencílico, parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de propilo, parahidroxibenzoato de butilo y sus mezclas.

10. Una suspensión según la reivindicación 10, en la que el conservante es benzoato de sodio, presente en una cantidad que varía en el intervalo de 0,2 mg/ml a 5,0 mg/ml.

11. Una suspensión cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, que comprende como agente espesante una mezcla de celulosa microcristalina y goma de xantano en una cantidad de 5 mg/ml a 15 mg/ml; como agentes modificadores del gusto una mezcla de sorbitol en una cantidad de 100 mg/ml a 250 mg/ml y sacarina de sodio en una cantidad de 2,5 mg/ml a 10 mg/ml, y una mezcla acuosa de glicerol en la que la cantidad de glicerol varía en el intervalo de 10% v/v a 20% v/v basada en el volumen total de la suspensión.

12. Una suspensión según la reivindicación 11, que comprende adicionalmente benzoato de sodio como conservante en una cantidad de 0,5 mg/ml a 2,0 mg/ml.

13. Un procedimiento para preparar las suspensiones de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, por medio de:

a) disolver las cantidades apropiadas de agente espesante y esos uno o más agentes modificadores del gusto en agua y seguidamente añadir el sistema tamponante para ajustar el pH en el intervalo de 2 a 4;

b) disolver la cantidad apropiada de meloxicam en glicerol; y

c) añadir la mezcla acuosa de la etapa a) a la mezcla de glicerol de la etapa b) mientras se agita para obtener una suspensión homogénea.

14. Una suspensión según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso en aliviar el dolor y la inflamación en trastornos musculoesqueléticos tanto agudos como crónicos.