KR102530032B1 - 반려동물용 현탁액 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 반려동물용 현탁액 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 코어인 약물에 2 종류의 쉘 층이 형성된 코팅층을 갖는 수용성 약물 입자를 포함하는 기호성이 향상되고 저장안정성이 우수한 반려동물용 현탁액에 관한 것이다. 이는 감미료, 풍미제 등의 첨가제 없이도 반려동물 특히 고양이가 선호할 수 있는 향미를 향상시켰으며, 고미 차폐를 위해 코팅층 도입한 후에도 코팅층을 오랫동안 유지할 수 있어 저장안정성도 향상시켰는바 반려동물용 현탁액으로 널리 이용 가능하다.

Description

반려동물용 현탁액 조성물 및 이의 제조방법{Drug suspension for companion animals and method for manufacturing the same}

본 발명은 반려동물용 현탁액 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 코어인 약물에 2 종류의 쉘 층이 형성된 코팅층을 갖는 수용성 약물 입자를 포함하는 기호성이 향상되고 저장안정성이 우수한 반려동물용 현탁액에 관한 것이다. 이는 감미료, 풍미제 등의 첨가제 없이도 반려동물 특히 고양이가 선호할 수 있는 향미를 향상시켰으며, 고미 차폐를 위해 코팅층 도입한 후에도 코팅층을 오랫동안 유지할 수 있어 저장안정성도 향상시켰는바 반려동물용 현탁액으로 널리 이용 가능하다.

최근 국내외 반려동물 사육은 소득 수준이 높아지고, 노령화 및 1인 가구 등 핵가족화되면서 급격하게 증가하고 있는 추세에 있다. 미국의 경우 2015년 개 또는 고양이를 키우는 가구가 53.5%, 개와 고양이를 함께 키우는 가구는 12.7%이고, 기타 펫츠(Pets)를 키우는 가구가 10.5%로 전체 가구의 76.7%가 반려동물을 키우고 있는 것으로 나타나고 있다.

우리나라의 경우에도 노인가구 및 1인가구가 증가하면서 반려동물 사육가구는 크게 증가하고 있다. 2015년 우리나라의 전체 가구중 21.8%가 반려동물을 키우기 있는 것으로 조사되고 있다. 그러나 반려동물 가구의 급격한 증가에도 우리나라 반려동물의 의약품은 크게 산업화되지 못하고 수입품에 의존하고 있는 실정이다.

특히 반려동물의 경우 내복약의 쓴맛으로 인해 동물에게 약물 복용하는 것이 어려운 실정이며, 특히 고양이에게 약을 복용시키는 경우 고양이가 입에 거품을 일으켜 고양이 주인이 놀라는 경우가 많아, 보호자에게 개 또는 고양이 등의 소동물에게 약을 복용시키는 것은 매우 어려움이 있다. 반려동물에게 약을 복용시키는 방법으로 주사기에 긴 관을 연결하여 액상의 약을 주입하는 방법이 있으며 필건을 이용하여 알약을 강제적으로 투약시키는 방법 등이 있으나, 최근 강제적인 방법을 이용하지 않고 반려동물이 자발적으로 약을 먹을 수 있는 기술의 필요성이 증가되고 있다.

이에 반려동물이 좋아하는 맛 또는 향 성분이 포함되어 투약이 용이하고, 약리 성분 또는 다른 약을 섞어 투약할 수 있는 현탁액 기술의 개발되고 있는 실정이다.

한편, 반려동물에게 이러한 내복약을 복용시키기 위해서는 현탁액의 형태로 복용시키는 것이 편리하다. 외국에서는 반려동물에 적용하는 약품을 대부분 현탁액으로 판매되고 있다. 그러나, 이러한 현탁액의 경우 침전물 등의 형성으로 인해 저장안정성 등이 떨어져 짧은 시일 내에 또 제조해야하는 번거로움이 있다. 또한, 국내 동물용의약품 시장에서 다국적 제약사들이 사업을 활발히 전개하면서 시장 내 상위권 매출 제품군을 대부분 차지하고 있으며 수입완제 비율이 높아 동물용의약품의 국산화 개발이 필요한 실정이다.

이러한 배경 하에서, 본 발명의 발명자는 반려동물이 자발적으로 먹을 수 있도록 하는 기호성이 향상되고 저장안정성이 강화된 현탁액을 개발하고자 하였다.

한국 공개특허 제2008-0043742호(2008.05.19. 공개) 일본 공개특허 제2008-523024호(2008.07.03. 공개)

본 발명은 상기와 같은 점을 감안하여 안출한 것으로서, 본 발명의 발명자는고미 차폐를 위한 코팅층이 형성된 수성 약물의 코팅층 표면에 지방산을 포함하는 향미제를 도입하는 경우 고미 차폐가 차폐되어 기호성을 향상시킬 수 있으면서도 이러한 향미제의 도입한 후에도 고미 차폐를 위한 코팅층을 오랫동안 유지할 수 있어 저장안정성도 향상시킬 수 있다는 것을 확인하게 되어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명의 목적은 기호성이 향상되고 저장안정성이 우수한 반려동물용 현탁액 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.

또한, 본 발명은 40℃ 온도 조건에서 최소 60일 이상 저장 안정성을 갖는, 반려동물용 현탁액을 제공하는데 그 목적이 있다.

또한, 본 발명은 상기 반려동물용 현탁액을 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 수용성 약물, 향미제, 및 증점제를 포함하는 현탁액 조성물에 있어서, 상기 수용성 약물은 아르긴산나트륨, 및 키틴을 포함하는 수계 코팅액으로 피복되어 코팅층이 형성된 약물 입자이고, 상기 코팅층의 표면에는 지방산(fatty acid)을 포함하는 향미제가 반려동물용 현탁액 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 현탁액 조성물을 포함하고, 40℃ 온도 및 절대습도 75% 조건에서 최소 60일 이상 저장 안정성을 갖는 반려동물용 현탁액을 제공한다.

또한, 본 발명은 (a) 수용성 약물에 수용성 용매를 혼합한 제1 혼합물에 향미제 혼합물을 분할 투입하면서 교반하여 제2 혼합물을 제조하는 단계; (b) 상기 제2 혼합물에 증점제 수용액을 분할 투입하면서 교반하여 제3 혼합물을 제조하는 단계; (c) 상기 제3 혼합물에 첨가제를 넣고 혼합하는 단계; 및 (d) 상기 (c) 단계에서 제조한 혼합물에 수용성 용매 또는 물을 넣어 최종적으로 현탁액을 제조하는 단계;를 포함하는, 반려동물용 현탁액의 제조방법을 제공한다.

본 발명에 따른 현탁액 조성물은 감미료, 풍미제 등의 첨가제 없이도 소동물이 선호할 수 있는 향미를 향상시켰으며, 고미 차례를 위해 코팅층 도입한 후에도 코팅층을 오랫동안 유지할 수 있어 고미의 차폐는 물론 저장안정성도 향상시켜서 물성적 측면에서도 우수하다.

또한, 본 발명에 따른 현탁액 조성물은 위장 문제나 대장암을 유발할 수 있었던 카라기난(Carrageenan), 이산화규소 등의 증점제를 사용하지 않았으며, 쓴 맛을 나타내는 계면활성제를 첨가하지 않는 등 첨가제의 사용을 최소화하였기에 안전성 면에서도 우수하여, 반려 동물용 약물 현탁액으로서 특히 적합하다.

또한, 본 발명에 따른 현탁액 조성물은 동물용의약품의 국산화가 가능하게 할 수 있다.

도 1은 본 발명에 따른 코어/쉘 약물 입자의 단면도를 나타낸 것이다.

종래에는 약물의 쓴맛을 마스킹하면 현탁액의 안정이 깨질 수가 있고, 현탁액을 안정화하면 쓴맛의 마스킹이 불완전하게 되어 현탁액의 안정성을 유지하면서도 쓴맛을 마스킹할 수 있는 현탁액제에 대한 연구가 계속되고 있다. 본 발명은 이러한 문제를 모두 해결한 기술로서, 내복약의 고미 차폐할 수 있는 기술을 부가하고, 저장안정성을 향상시키고자 하였다.

본 발명에서, 현탁액(suspension)이란, 실질적으로 전체에 걸쳐 분산된 고체입자들을 갖는 액체 계를 의미한다. 현탁액은 실질적으로 완전히 용해된 약제작용성분(pharmaceutical active)을 함유하는 액상담체(liquid carrier)나 시럽제형(syrup formulation) 내에 현탁된 액체를 가리키는 에멀젼(emulsion) 등을 모두 포함한다.

이하, 본 발명을 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 설명하기로 한다.

본 발명은 고미 차폐를 위한 코팅층 표면에 향미제가 결합한 약물 입자를 포함된 반려동물용 현탁액 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 일 실시예에 따른 현탁액 조성물은 고미 차폐를 위한 코팅층이 형성된 수용성 약물, 향미제 혼합물, 및 증점제 수용액을 포함한다.

본 발명에 있어, 상기 수용성 약물은 고미 차폐를 위한 코팅층이 형성된 수용성 약물로서, 코팅층 표면에는 향미제가 추가적으로 더 부착된 코어/쉘 형태의 약물 입자의 형태를 갖는다(도 1 참조).

상기 수용성 약물은 비스테로이드계 소염제(NSAID)로서, 이부프로펜, 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 미로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 조메피락, 나부메톤, 디클로페낙, 펜클로페낙, 알클로페낙, 브롬페낙, 이부페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 에토돌락, 옥스프리낙, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플루민산, 톨페남산, 디플루니살, 플루페니살, 피록시캄, 테녹시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 니메술리드, 아목시실린 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다. 바람직하게는, 상기 수용성 약물은 멜록시캄 또는 아목시실린 이다.

상기 멜록시캄은 시클로옥시게나아제(Cyclooxygenase; COX)의 활성을 저해함으로써 염증유발인자인 프로스타글란딘(Prostaglandin)의 합성을 억제하는 것으로, 반려동물의 골관절염, 류마티스성 관절염, 강직성 척추염의 치료에 사용되고 있다.

상기 아목시실린은 페니실린계(penicillin) 항균제로서 그람양성 · 음성세균에 광범위하게 효과적으로 작용하는 항생물질이다.

도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에서의 수용성 약물은 수계 코팅액으로 피복되어 코팅층이 형성된 약물 입자이다. 구체적으로, 상기 수용성 약물에는 수계 코팅액에 의해 코팅층이 형성되는데 이는 반려동물의 구내에 수용성 약물의 쓴맛이 노출되는 것을 차단할 수 있다. 이러한 수계 코팅액은 수용성 약물과 혼합 시 약물의 표면을 코팅하여 코어/쉘 형태의 약물 입자를 형성할 수 있다.

이러한 고미 차폐를 위한 수계 코팅액은 미역 등 해조류 추출물의 주성분인 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리메틸메타크릴레이트[Eudragit L30D, Eudragit LS30D, Kollicoat MP(BASF 사 제조) 등], 소맥단백, 대두단백, 메틸셀룰로오스(MC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스[HPMC;파마코트(pharma coat), 아쿠아코트(aqua coat) 등], 검류, 예를들어 구아르검(Guar gum), 로커스트빈검(Locust bean gum), 잔탄검(Xanthan gum), 겔란검(Gellan gum), 및 아라비아검(Arabic gum)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.

이중 알긴산나트륨은 수용성이거나 수분산성이므로 물을 용매로 사용하여 간단히 코팅을 수행할 수 있다는 장점을 지니고 있으며, 이를 용해하기 위해 인체에 유해한 유기용매를 사용하지 않아도 되기에 유기용매의 잔존여부에 대한 문제가 근본적으로 없다는 점에서 매우 의미가 있다. 다시 말해, 기존에 코팅기제로 사용되어온 대부분의 고분자물질들이 이를 용해시키기 위하여 반드시 유기용매를 사용해야만 했던 것과는 명확히 구별되는 장점이다. 또한, 이는 위장관을 보호하는 이점이 있다.

이에, 본 발명에서는 아르긴산나트륨 또는 키토산 또는 이들의 혼합물 중에 하나를 포함하는 수계 코팅액을 사용하는 것이 바람직하다. 이들은 입안에서도 코팅층이 붕괴되지 않아 약물을 구강 내에 노출시키지 않음으로써 고미를 차폐시킬 수 있기 때문이다. 구체적으로, 상기 수계 코팅액은 수계 코팅액 전체 중량에 대해 아르긴산나트륨 또는 키토산 또는 이들의 혼합물 0.1 내지 5 중량% 및 잔량의 수용성 용매를 포함할 수 있다. 바람직하게는 아르긴산나트륨 또는 키토산 또는 이들의 혼합물 0.5 내지 1 중량%이며, 상기 수용성 용매는 글리세롤일 수 있으나 반드시 이에 제한되지 않는다.

아울러, 상기 약물 입자는 평균 입경이 10 내지 50 ㎛인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 10 내지 40 ㎛이다. 평균 입경이 10 ㎛ 미만인 경우 입자가 작을수록 위장관에서 약효의 신속한 개시를 할 수 있으나 표면적이 너무 작아서 코팅층 형성이 미흡하게 됨에 따라 저장안정성이 개선되지 않는 한계가 있고, 50 ㎛ 초과인 경우 약물 입자가 용기 바닥에 단단하게 침전되어 복용 시 강하게 흔들어서 재분산하지 않으면 안되고, 복용할 때에 껄껄한 촉감 때문에 불쾌감이 생겨 오히려 기호성 저하를 초래할 수 있어 상기 범위 내인 것이 바림직하다.

본 발명에 있어, 상기 향미제는 수계 고팅층 표면에 부착할 수 있으며, 향미제에는 지방산(fatty acid)을 포함한다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 수용성 약물의 코팅층의 표면에 지방산이 부착되어 또 하나의 쉘 층을 형성한다. 본 발명에서 지방산은 코팅층의 붕괴를 막을 수 있어 현탁액 내 약물 입자의 저장 안정성을 향상시킬 수 있고, 또한 지방산 자체가 소형 동물의 향미에 영향을 주어 기호성의 향상에 기여하는 바, 다기능성(multi-function)을 갖는다.

구체적으로, 상기 지방산은 올레산(oleic acid), 팔미트산(palmitic acid), 아젤라산(azelaic acid), 피멜산(pimelic acid), 카프르산(capric acid), 미리스트산(myristic acid), 팔미톨레산(palmitoleic acid), 리놀레산(linoleic acid), 리놀렌산(linolenic acid), 스테아르산(stearic acid), 발레르산(valeric acid), 아라키돈산(arachidonic acid), 라우르산(lauric acid), n-부티르산(n-butyric acid), 이소부티르산(isobutyric acid), [알파]-메틸 부티르산([alpha]-methylbutyric acid), 피발산(pivalic acid), y-리놀레산(y-linoleic acid), 에이코사펜탄산(eicosapentanoic acid), 펜타데칸산(pentadecanonic acid), 트리데칸산(tridecanoic acid), 도코사헥산산(docosahexanoic acid), 이들의 유도체, 및 에스테르 또는 메틸 에스테르 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다. 바람직하게는 올레익산(oleic acid), 팔미트산(palmitic acid), 아젤라산(azelaic acid), 및 피멜산(pimelic acid)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 것이다. 바람직하게는 본 발명에서의 지방산은 올레익산(oleic acid), 팔미트산(palmitic acid), 아젤라산(azelaic acid), 및 피멜산(pimelic acid)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 올레익산(oleic acid) 및 팔미트산(palmitic acid)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이다.

일예로서, 본 발명의 지방산은 향미제 혼합물 전체 중량에 대해 올레익산(oleic acid) 10 내지 30 중량%; 및 팔미트산(palmitic acid) 1 내지 10 중량%를 포함할 수 있다. 향미제 혼합물의 경우에는 지방산의 용해성을 높이기 위해 유화제를 포함할 수 있다.

고양이과의 고양이와 구성원은 기능성 T1R2 단량체를 발현되지 못하고, 고양이에 있어서의 주요한 기능성 T1R 패밀리의 미각 수용체는 맛 수용체의 T1R1/T1R3인 것으로 알려져 있는데, 상기 지방산은 T1R1/T1R3 등의 맛수용체의 활성을 강화 또는 조절할 수 있다.

아울러, 상기 향미제 혼합물은 지방산과 함께, 2-메틸-2-부텐알(2-Methyl-2-butenal), 2-에틸-푸란(2-Ethyl-Furan), 및 펜타데칸(Pentadecane)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 첨가제를 향미제 혼합물 전체 중량에 대해 0.01 내지 2 중량%를 더 포함할 수 있다. 바람직하게는 0.1 내지 1 중량% 이다. 2-메틸-2-부텐알(2-Methyl-2-butenal)은 개 또는 고양이 등의 소동물의 불안, 스트레스 및 공격성을 낮추는데 도움을 주기에 상기 범위 내에서 사용할 수 있다. 2-에틸-푸란(2-Ethyl-Furan), 및 펜타데칸(Pentadecane) 역시 기호성을 향상시켜 줄 수 있는 물질이다.

본 발명에 있어서, 현탁액을 점도를 조절하고 약물 입자의 침강 안정성을 향상시킬 뿐만 아니라, 약물 입자의 시간 경과에 따른 안정성을 더욱 향상시킨다는 점에서 증점제를 배합하는 것이 바람직하다. 이러한 증점제는 유화제의 역할을 할 수도 있으며, 이는 코팅층 표면에 향미제의 지방산이 부착될 수 있도록 링커(linker)을 할 수 있다.

상기 증점제 수용액은 증점체 수용액 전체 중량에 대해 미결정셀룰로오스(Microcrystalline Cellulose) 0.5 내지 5 중량%, 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethyl Cellulose) 0.01 내지 0.5 중량% 및 잔탄검(Xanthan gum) 0.1 내지 1 중량%을 포함할 수 있다.

미결정셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 잔탄검이 상기 하한값 미만인 경우 제형의 균질성이 시간이 지남에 따라 떨어지게 되거나, 심한 경우 침전(예:caking)이 발행하는 한계가 있으며, 상기 상한값 초과인 경우 고점도가 되어 균질한 재분산이 이루어지는데 매우 곤란해지며, 이를 극복하기 위해 불필요하게 더욱 강한 역학적 힘의 사용, 예를 들면 균질기 등을 사용함에 따라 공정의 복잡성을 더하게 되는 한계가 있기에 상기 범위 내에서 사용하는 것이 좋다.

한편, 종래의 현탁액 제품으로 ORAL-PLUS^ⓡ 제품에는 위장이나 대장암을 유발시키는 카라기난(Carrageenan) 성분이 들어가나, 본 발명은 카라기난의 사용하지 않음으로써 이러한 문제점을 최소화 시켰다. 또한, 쓴 맛을 구현하는 계면활성제, 이산화규소 등을 사용하지 않는 등 첨가제의 사용을 최소화 하였다.

아울러, 본 발명에 있어서, 현탁액 조성물의 pH는 2 내지 5가 바람직하며, pH 2 내지 5의 현탁액은 pH 조절제(예를 들면, 시트르산 완충액)를 사용하여 조정할 수 있다. 현탁액의 pH는 2 내지 4가 특히 바람직하다.

본 발명의 현탁액 조성물은 반려동물용 현탁액 조성물 100 중량%로 할 때, 수용성 약물 3 내지 10 중량%; 수계 코팅액 15 내지 35 중량%; 향미제 혼합물 0.1 내지 5 중량%; 증점제 수용액 30 내지 70 중량%; 및 잔량의 물 또는 수용성 용매를 포함할 수 있다.

아울러, 상기 현탁액 조성물에는 수용성 용매는 수용성 다가 알코올인 수용성 용매를 더 포함할 수 있다. 예를 들면 글리세롤이나 반드시 이에 제한되지 않는다. 수용성 다가 알코올의 배합량은 5 내지 30 중량%, 바람직하게는 10 내지 25 중량%이다. 5 중량% 미만인 경우 현탁액의 분산성 및 재분산성이 불량해지고, 30 중량% 초과인 경우 점성이 높아 복용성이 떨어진다.

상기 수용성 약물은 현탁액 전체 조성에 대해 3 내지 10 중량%로서, 이는 약물의 종류에 따라 사용량이 조절될 수 있다.

상기 향미제 혼합물은 0.1 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.3 내지 4 중량% 이다. 향미제가 0.1 중량% 미만인 경우 기호성 개선이 어렵고, 5 중량% 초과인 경우 오히려 기호성을 저해할 수 있는 한계가 있다.

상기 증점제 수용액은 30 내지 70 중량%, 바람직하게는 50 내지 65 중량% 이다. 증점제가 30 중량% 미만인 경우 수용성 약물 현탁액의 균질성이 시간이 지남에 따라 떨어지게 되거나, 심한 경우 침전(예: caking)이 발행하는 한계가 있고, 70 중량% 초과인 경우 고점도가 되어, 균질한 재분산이 이루어지는데 매우 곤란해지며, 이를 극복하기 위해 불필요하게 더욱 강한 역학적 힘의 사용, 예를 들면 균질기 등을 사용함에 따라 공정의 복잡성을 더하게 되는 한계가 있다.

본 발명의 현탁액 조성물에는 다른 약효 성분, 예를 들면 소듐 코퍼 클로로필린, 아줄렌, 알란토인, 알루미늄 알란토이네이트, 실리콘유, 스코폴리아 엑기스, 계피유, 정향유, 그 외의 생약 성분, 아트로핀, 스코폴라민, 아미노벤조산 에틸 등의 위장약 성분, 비타민 B1, B2, B6, 비타민 C, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E 등의 비타민류, 아스파라긴산 칼슘, 락트산 칼슘 등의 칼슘제, 상기 이외의 해열 진통제, 근육이완제, 진경련제, 항히스타민제, 교감신경 흥분제 등을 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 배합할 수 있다.

또한, 약학적으로 허용되는 감미제, pH 조정제, 보존제, 향료, 착색제, 소포제, 항산화제 등의 제약 기술에서 일반적으로 사용되는 물질을 배합할 수 있다.

감미제로서는, 예를 들면 락토즈, 슈크로오즈, 과당, 포도당, 솔비톨, 만니톨, 에리스리톨, 크실리톨, 트레할로오즈, 스테비아 추출물 등을 들 수 있으나, 반드시 이에 한정하지는 않는다. 이때 감미제는 현탁액 조성물 전체 중량에 대해 0.1 내지 3 중량%를 사용할 수 있다.

pH 조정제로서는, 예를 들면 락트산, 시트르산, 말산, 숙신산, 푸말산, 타르타르산, 인산 및 이들의 염 등을 들 수 있다. 이때 pH 조절제는 현탁액 조성물 전체 중량에 대해 1 내지 3 중량%를 사용할 수 있다.

보존제로서는, p-옥시벤조산 메틸, p-옥시벤조산 에틸, p-옥시벤조산 프로필, p-옥시벤조산 부틸 등의 파라벤류, 벤조산 또는 그의 염류를 들 수 있다. 이때 보존제는 현탁액 조성물 전체 중량에 대해 0.1 내지 1 중량%를 사용할 수 있다.

향료로서는, 오렌지, 그레이프후르츠, 사과, 레몬, 라임, 탠제린, 유자, 온주 밀감, 여름귤, 포도, 딸기, 파인애플, 바나나, 복숭아, 멜론, 수박, 오얏, 첼리, 배, 애플코트, 카란트, 매실, 망고, 망고스틴, 쿠아바, 로즈베리, 블루베리 등의 과실계 향기, 녹차, 홍차, 코코아, 쵸콜렛, 커피, 아몬도, 메이플, 바닐라, 위스키, 브랜디, 럼, 와인, 리큐르, 칵테일, 민트 등의 향기를 들 수 있으며, 이들은 단독으로 또는 2종 이상을 혼합 향기로서 사용할 수 있다. 이때 향료는 현탁액 조성물 전체 중량에 대해 0.1 내지 1 중량%를 사용할 수 있다.

소포제로서는, 시메티콘(Simethicone), 웨이커, 로디아, 다우 코닝사로부터의 실리콘계 물질, 아세틸렌계 물질, 예를 들면 에어프로덕츠사로부터의 아세틸렌계 물질 등을 사용할 수 있다. 이때 소포제는 현탁액 조성물 전체 중량에 대해 0.01 내지 1 중량%를 사용할 수 있다.

항산화제로서는, 토코페롤, 토코페롤의 유도체, 토코페롤의 유도체, 알파 토코페롤, 토코페릴 아세테이트, 토코페릴 석시네이트, 아스코르브산, 아스코르브산의 유도체, 테트라헥실데실 아스코르베이트, 부틸화 하이드록실 톨루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔 등을 사용할 수 있다. 이때 항산화제는 현탁액 조성물 전체 중량에 대해 0.01 내지 1 중량%를 사용할 수 있다.

이렇게 본 발명에 따른 현탁액 조성물을 포함하는 현탁액은 40℃ 온도 조건에서 최소 60일 이상 저장 안정성을 갖으며, 고미의 차폐 및 향미의 개선으로 기호성이 향상되어 반려동물용 현탁액으로 제공될 수 있다.

또한, 본 발명은 상기와 같이 우수한 특성을 갖는 현탁액을 간편하고 용이하게 제조할 수 있는 현탁액 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 고미 차폐를 위한 코팅층 표면에 향미제가 결합한 약물 입자를 구현하기 위해서는 수계 코팅액, 증점제, 향미제의 혼합 방법이 중요하다.

구체적으로, 본 발명의 다른 일 실시예에 따른 현탁액 제조방법은 (a) 수용성 약물에 수용성 용매를 혼합한 제1 혼합물에 향미제 혼합물을 분할 투입하면서 교반하여 제2 혼합물을 제조하는 단계; (b) 상기 제2 혼합물에 증점제 수용액을 분할 투입하면서 교반하여 제3 혼합물을 제조하는 단계; (c) 상기 제3 혼합물에 첨가제를 넣고 혼합하는 단계; 및 (d) 상기 (c) 단계에서 제조한 혼합물에 수용성 용매 또는 물을 넣어 최종적으로 현탁액을 제조하는 단계를 포함한다. 분할하여 여러 번 투여하여 혼합하는 것은 약물의 고른 분포와 현탁액의 안정성에 도움이 된다.

이때, 본 발명에서 수용성 약물은 현탁액 조성물 전체 중량에 대해 3 내지 10 중량%, 향미제 혼합물은 0.1 내지 5 중량%, 증점제 수용액은 30 내지 70 중량%를 사용할 수 있다. 수용성 용매는 혼합의 용이성을 위해 제1 혼합물을 제조 시 및 수계 코팅액을 제조 시에도 사용될 수 있다. 각 단계 사용되는 조성물에 대한 구체적인 설명은 위의 설명과 중복되므로 그 기재를 생략한다.

구체적으로, 상기 (a) 단계는 수용성 용매에 수용성 약물을 혼합한 제1혼합물과 에 향미제 혼합물을 분할 투입하면서 교반하여 제2 혼합물을 제조하는 단계이다.

다음으로, 상기 (b) 단계는 제2 혼합물에 증점제 수용액을 분할 투입하면서 교반하여 제3 혼합물을 제조하는 단계로서, 분산성의 향상을 위해 상기 제2 혼합물에 제3혼합물을 조금씩 더하면서 혼합하는 것이 바람직하다.

구체적으로, 5 내지 15회로 분할 투입하면서 교반하여 혼합하는 것으로 분산성 향상과 코팅층 형성에 상당히 유리하기에 현탁액을 제조하는 방법에서 가장 중요한 단계라고 볼 수 있다.

이때 수용성 약물은 미분쇄된 입자 형태로서, 현탁액 내 약물 입자의 평균입경은 10 내지 50 ㎛ 이하, 특히 10 내지 40 ㎛가 바람직하다. 평균 입경이 10 ㎛ 미만인 경우 입자가 작을수록 위장관에서 약효의 신속한 개시를 할 수 있으나 표면적이 너무 작아서 코팅층 형성이 미흡하게 됨에 따라 저장안정성이 개선되지 않는 한계가 있고, 50 ㎛ 초과인 경우 약물 입자가 용기 바닥에 단단하게 침전되어 복용 시 강하게 흔들어서 재분산하지 않으면 안되고, 복용할 때에 껄껄한 촉감 때문에 불쾌감이 생겨 오히려 기호성 저하를 초래할 수 있어 상기 범위 내인 것이 바림직하다.

상기 (c) 단계는 제3 혼합물에 첨가제를 혼합하는 단계로서, 상기 첨가제는 pH 조절제, 소포제, 항산화제 및 보존제일 수 있으나, 반드시 이에 한정하지 않는다.

마지막으로 (d) 단계에서는 상기 (c) 단계에서 제조한 혼합물에 잔량의 수용성 용매 또는 물을 넣어 최종적으로 균일한 혼합액인 현탁액을 제조할 수 있다.

이렇게 제조된 본 발명에 따른 현탁액 조성물은 감미료, 풍미제 등의 첨가제 없이도 소동물 특히 고양이과 동물이 선호할 수 있는 향미를 향상시켰으며, 고미 차폐를 위한 코팅층을 오랫동안 유지할 수 있어 고미의 차폐는 물론 저장안정성도 향상시켰는바, 반려동물용 약물 현탁액으로 널리 이용될 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

실시예 1

본 발명의 현탁액 조성을 표 1에 나타냈으며, 하기 표 1의 조성을 이용하여 현탁액을 제조하였다. 구체적으로, 수용성 약물에 수용성 용매를 혼합하여 제1 혼합물을 제조하고 여기에 향미제 혼합물을 넣어 제2 혼합물을 제조하였다. 이때 제1 혼합물에 제2 혼합물을 10회 분할 투입하면서 서서히 교반하여 혼합하였다. 다음으로, 상기 혼합물에 증점제 수용액을 10회 분할 투입하여 교반함으로써 제3 혼합물을 제조하였다. 다음으로 첨가제로서 pH 조절제, 소포제, 항산화제 및 보존제를 넣고 혼합한 후 최종적으로 물을 넣어 현탁액 300 ml를 제조하였다.

구분		성분	실시예 1
(A) 제1 혼합물	수용성 약물	Amoxicillin	12ml(10g)
	수계 코팅액1)	Alginate/Glycerol1)	78ml
	합계		90ml
(B) 제2 혼합물	향미제 혼합물2)	Oleic acid	1.6ml
		Palmitic acid	0.5ml
		Polysorbate 20(유화제)	6ml
		물	q.s.
	합계		10ml
(C) 제3 혼합물	증점제 수용액	Microcrystalline Cellulose (MCC)	2.4g
		Carboxymethyl Cellulose (CMC)	0.3g
		Xanthan	0.3g
		물	q.s.
	합계		190ml
(D) 첨가제	Ph 조절제	Citric Acid	5.4ml
	소포제	Simethicone	0.03g
	항산화제	BHT(Butylated HydroxyToluene)	0.03g
	보존제(방부제)	Sodium Benzoate	0.3g
(E)	물		q.s.
총 합량			300ml
1) 수용성 용매인 글리세롤(Glycerol) 용액에는 알지네이트(또는 키토산)이 수계 코팅액 전체 중량에 대해 0.5 중량%를 포함함.

비교예 1: 비코팅 약물 입자만 넣은 일반 현탁액

상기 표 1과 동일한 조성을 이용하여 현탁액을 제조하되, 수계코팅액 및 향미제를 사용하지 않았다. 이때 수계코팅액 및 향미제의 미사용량 만큼 물을 넣어서 현탁액 300 ml를 제조하였다.

비교예 2: 비코팅 약물 입자 및 향미제를 넣은 현탁액

상기 표 1과 동일한 조성을 이용하여 현탁액을 제조하되, 수계코팅액를 사용하지 않았다. 이때 수계 코팅액의 미사용량 만큼 물을 넣어서 현탁액 300 ml를 제조하였다.

비교예 3: 수계 코팅된 약물 입자만 넣은 현탁액

상기 표 1과 동일한 조성을 이용하여 현탁액을 제조하되, 향미제를 사용하지 않았다. 이때 향미제의 미사용량 만큼 물을 넣어서 현탁액 300 ml를 제조하였다.

실험예 1: 저장 안정성 확인 실험

상기 실시예 1 및 비교예 1 내지 2의 현탁액을 갈색 폴리에틸렌(PE) 처방용기에 담아 식약처에서 고시된 방법인 가혹시험법(섭씨 40℃ 및 절대습도 75%)으로 120일 동안 습도 75%, 25℃, 40 ℃에서 저장하여 약물의 유효성분 함량 변화를 HPLC(High Performance Liquid Chromatography)로 측정하였다.

아울러, 색변화를 육안으로 관찰하여 점수화하여 평가하였다(0: 흰색(변화 없음), 1: 옅은 노란색, 2: 중간 노란색, 3: 짙은 노란색). 냄새의 경우에도 점수화하여 평가하였다(0: 없음(무취), 1: 옅은 화학적 냄새, 2: 중간 화학적 냄새, 3: 강한 화학적 냄새, 4: 매우 심한 화학적 냄새). 침전 혹은 층분리 생성 여부는 육안으로 관찰하여 평가하였다(0: 없음, 1: 옅은 층분리, 2: 뚜렷한 층분리)

실시예 1			비교예 1		비교예 2		비교예 3
Time (Days)	25℃	40℃	25℃	40℃	25℃	40℃	25℃	40℃
0	1001)	1001)	1002)	1002)	1003)	1003)	1004)	1004)
7	99.3	99.1	98.3	97.9	97.1	98.3	101.2	99.2
14	99.1	100.2	92.9	93.1	93.8	94.2	98.9	99.1
30	97.6	98.6	84.6	83.1	87.3	89.1	98.3	98.4
60	98.7	96.4	77.8	76.7	80.7	81.3	98.6)	97.6
120	96.9	95.1	72.2	72.3	79.3	77.1	95.9	96.8
색	0	0	2	2	1	1	0	0
냄새	0	0	2	3	0	0	0	0
침전 혹은 층분리 생성 여부	0	0	2	2	1	1	0	0
1) 처음 측정 당시 유효성분은 24.92mg/ml로서 이를 100%로 하여 시간이 경과함에 따른 변화량을 측정하여 나타냄. 2) 처음 측정 당시 유효성분은 25.72mg/ml로서 이를 100%로 하여 시간이 경과함에 따른 변화량을 측정하여 나타냄. 3) 처음 측정 당시 유효성분은 24.88mg/ml로서 이를 100%로 하여 시간이 경과함에 따른 변화량을 측정하여 나타냄. 4) 처음 측정 당시 유효성분은 26.12mg/ml로서 이를 100%로 하여 시간이 경과함에 따른 변화량을 측정하여 나타냄.

그 결과, 본 발명에 따라 제조한 실시예 1의 경우 현탁액의 안정성이 가혹 조건에서 유지되고 있음을 확인할 수 있었다. 그러나, 수계 코팅되지 않은 비코팅 약물 입자를 포함하는 현탁액의 경우 약물의 유효 성분 농도가 낮아지는 결과와 함께 색깔 면에서 흰색에서 노란색으로 변화를, 냄새 면에서 화학적 냄새로의 변화, 침전물 생성 등의 문제가 있었다.

따라서, 본 발명에 따란 수용성 약물 입자를 수계 코팅액으로 피복 시 약물의안정성을 향상시킬 수 있음을 확인할 수 있었다.

실험예 2: 기호성 확인 실험

<실험예 2-1> 기호성 확인

기호성 평가를 위해 고양이를 대상으로 섭취 선호도를 조사하였다. 구체적으로 수의사에 의한 신체검사, 일반 혈액검사, 방사선 검사에서 건강 이상 소견이 발견되지 않은 고양이 112 마리를 대상으로 무작위로 28 마리씩 그룹화 한 후에, 실시예 1의 현탁액과, 아목시실린 정제, 아목시실린 분말에 물을 혼합한 약물, 아목시실린 분말을 혼합한 습식 사료를 섭취하게 한 후 기호도와 섭취 후 스트레스 관련 반응을 확인함으로써 기호성을 평가하였다.

1) 반응 시간: 투여기의 약물에 관심을 보여 고양이가 섭취하기 위해 핥는데 걸리는 시간을 측정하였다.

2) 귀 자세 확인: 종래에 알려진 방법(Applied Animal Behaviour Science 173 (2015) 68-75)을 바탕으로 근거하여 고양이의 귀 모양 및 자세를 유관으로 관찰하여 평가하였다(1 : 이완/경고 귀(똑바로, 앞으로 향함), 2 : 귀를 똑바로 세우지만 옆으로 향함, 3 : 아래쪽을 향한 귀, 4 : 귀가 머리에 평평하게 밀착됨, 5 : 귀가 적당히 편평하고 귀 상단이 앞으로 회전함).

3) 동공 확장(pupil dilation) 확인: 고양이의 동공을 유관으로 관찰하여 평가하였다(1 : 이완된 눈(동공이 확장되지 않음), 2 : 약간 확장 된 동공, 3 : 약간 확장된 동공, 4 : 매우 확장된 동공, 5 : 좁은 틈 (slit) 형태의 동공).

구분(샘플)		반응 시간	귀 자세	동공 확장
1	약물(정제)	-	2.6±(0.8) (2.0-4.0)	2.7±(0.9) (2.0-4.0)
2	약물 + 물	-	2.1±(0.5) (1.0-3.0)	2.4±(0.4) (2.0-4.0)
3	실시예 1	평균 2.9초	1.7±(0.6) (1.0-3.0)	1.6±(0.4) (2.0-4.0)
4	약물 + 습식 사료	평균 2.3초	1.2±(0.3) (1.0-2.0)	1.1±(0.3) (2.0-4.0)
* Mean(S.D.) and range of physiologic parameter from 112 cats

구분		스트레스 관련 반응3)(단위:마리수)
		침 흘림	구토	안 질환1)	호흡기 이상2)	혈당치3) (Blood Glucose) mg/dl
1	약물(정제)	5	3	3	2	104.8±(17.8) (86.3-147.4)
2	약물 + 물	3	3	4	3	106.3±(13.7) (88.2-130.6)
3	실시예 1	1	0	0	0	93.4±(11.8) (82.0-112.0)
4	물	0	0	0	0	95.8±(13,8) (82.1-121.4)
* Mean(S.D.) and range of physiologic parameter from 112 cats 1) 안 질환은 눈꼽, 결막염 등을 포함한 눈에 생기는 질환을 모두 포함함. 2) 호흡기 이상은 기침, 콧물 등을 포함하는 호흡기 관련 질환을 모두 포함함. 3) 스트레스를 받는 경우, 침흘림, 구토, 안 질환, 호흡기 이상 증상이 있으며, 혈당치의 경우에도 정상과 대비하여 상승하게 됨.

상기 표 3 및 4의 결과를 통해, 본 발명에 따른 현탁액 제제의 경우 다른 제형과 대비하여 섭취에 대한 선호도를 향상시킬 수 있음을 확인할 수 있었다.

<실험예 2-2>

상기 실험예 2-1과 동일한 방법으로 확인하되, 실시예 1 및 비교예 1 내지 3에 대해서 기호성 평가를 하였습니다.

구분		반응 시간	귀 자세	동공 확장
1	실시예 1	평균 2.9초	1.7±(0.6) (1.0-3.0)	1.6±(0.4) (2.0-4.0)
2	비교예 1	-	3.6±(0.6) (2.0-4.0)	3.4±(0.4) (2.0-4.0)
3	비교예 2	평균 4.7초	2.4±(0.6) (1.0-3.0)	2.4±(0.5) (1.0-3.0)
4	비교예 3	평균 3.9초	1.8±(0.5) (1.0-3.0)	1.7±(0.4) (1.0-3.0)
* Mean(S.D.) and range of physiologic parameter from 112 cats

구분		스트레스 관련 반응3)(단위:마리수)
		침 흘림	구토	안 질환1)	호흡기 이상2)	혈당치(Blood Glucose) mg/dl
1	실시예 1	2	1	1	0	94.4±(9.8) (79.0-112.0)
2	비교예 1	11	4	4	3	105.8±(17.8) (86.3-132.6)
3	비교예 2	8	3	3	2	102.3±(13.7) (85.2-130.6)
4	비교예 3	4	1	2	2	96.1±(8.8) (82.1-117.4)
* Mean(S.D.) and range of physiologic parameter from 112 cats 1) 안 질환은 눈꼽, 결막염 등을 포함한 눈에 생기는 질환을 모두 포함함. 2) 호흡기 이상은 기침, 콧물 등을 포함하는 호흡기 관련 질환을 모두 포함함. 3) 스트레스를 받는 경우, 침흘림, 구토, 안 질환, 호흡기 이상 증상이 있으며, 혈당치의 경우에도 정상과 대비하여 상승하게 됨.

상기 표 5 및 표 6의 결과, 본 발명에 따라 제조한 실시예 1의 경우 고양이에게 거부감이 가장 적은 것으로 확인할 수 있었다. 현탁액 내에 향미제를 사용한 경우 고양이의 기호도가 높았음을 재차 확인할 수 있었다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (10)

1. 아목시실린; 올레산(oleic acid) 및 팔미트산(palmitic acid)을 포함하는 향미제 혼합물; 미결정셀룰로오스(Microcrystalline Cellulose), 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethyl Cellulose) 및 잔탄검(Xanthan gum)을 포함하는 증점제 수용액; 및 물;을 포함하는 반려동물용 현탁액 조성물로서,
   상기 아목시실린은 알지네이트 및 글리세롤을 포함하는 수계 코팅액으로 피복되어 코팅층이 형성된 약물 입자이고,
   상기 수계 코팅액은 수계 코팅액 전체 중량에 대해 알지네이트를 0.5 중량%로 포함하며,
   상기 코팅층의 표면에는 향미제 혼합물이 부착되고,
   상기 향미제 혼합물은 향미제 혼합물 전체 부피에 대해 올레익산(oleic acid) 16 부피%; 및 팔미트산(palmitic acid) 5 부피%;로 포함하고,
   상기 증점제 수용액은 증점제 수용액 내에서 미결정셀룰로오스(Microcrystalline Cellulose)를 12.63 mg/ml, 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethyl Cellulose)를 1.58 mg/ml 및 잔탄검(Xanthan gum)을 1.58 mg/ml로 포함하며,
   상기 현탁액 조성물은 현탁액 조성물 전체 부피에 대해서, 아목시실린 4 부피%, 수계 코팅액 26 부피%, 향미제 혼합물 3.33 부피% 및 증점제 수용액 63.33 부피%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 반려동물용 현탁액 조성물.
   
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제
5. 삭제
6. 제 1 항에 있어서,
   상기 약물 입자는 평균 입경이 10 내지 50 ㎛인 것을 특징으로 하는, 반려동물용 현탁액 조성물.
   
7. 삭제
8. 삭제
9. 제 1 항에 있어서,
   상기 현탁액 조성물은 pH 2 내지 5인 것을 특징으로 하는, 반려동물용 현탁액 조성물.
   
10. (a) 아목시실린에 알지네이트 및 글리세롤을 포함하는 수계 코팅액을 혼합하여 코팅시킨 제1 혼합물에 올레산(oleic acid) 및 팔미트산(palmitic acid)을 포함하는 향미제 혼합물을 분할 투입하면서 교반하여 상기 코팅시킨 제1 혼합물에 향미제 혼합물을 부착시킨 제2 혼합물을 제조하는 단계;
    (b) 상기 (a) 단계의 혼합물에 미결정셀룰로오스(Microcrystalline Cellulose), 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethyl Cellulose) 및 잔탄검(Xanthan gum)을 포함하는 증점제 수용액을 분할 투입하면서 교반하여 제3 혼합물을 제조하는 단계;
    (c) 상기 (b) 단계의 혼합물에 시트르산 (Citric Acid), 시메티콘 (Simethicone) 및 BHT (Butylated HydroxyToluene)를 포함하는 첨가제를 넣고 혼합하는 단계; 및
    (d) 상기 (c) 단계에서 제조한 혼합물에 물을 넣어 현탁액을 제조하는 단계;를 포함하는, 청구항 1의 반려동물용 현탁액 조성물의 제조방법으로,
    상기 수계 코팅액은 수계 코팅액 전체 중량에 대해 알지네이트를 0.5 중량%로 포함하며,
    상기 향미제 혼합물은 향미제 혼합물 전체 부피에 대해 올레익산(oleic acid) 16 부피%; 및 팔미트산(palmitic acid) 5 부피%;로 포함하고,
    상기 증점제 수용액은 증점제 수용액 내에서 미결정셀룰로오스(Microcrystalline Cellulose)를 12.63 mg/ml, 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethyl Cellulose)를 1.58 mg/ml 및 잔탄검(Xanthan gum)을 1.58 mg/ml로 포함하며,
    상기 현탁액 조성물은 현탁액 조성물 전체 부피에 대해서, 아목시실린 4 부피%, 수계 코팅액 26 부피%, 향미제 혼합물 3.33 부피% 및 증점제 수용액 63.33 부피%로 포함하는 것을 특징으로 하는, 청구항 1의 반려동물용 현탁액 조성물의 제조방법.
    

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