ES2313024T3

ES2313024T3 - Procedimiento y aparato para producir un vial en un medio esteril.

Info

Publication number: ES2313024T3
Application number: ES04740806T
Authority: ES
Inventors: Jacques Thilly; Christian Vandecasserie
Original assignee: GlaxoSmithKline Biologicals SA
Current assignee: GlaxoSmithKline Biologicals SA
Priority date: 2003-07-08
Filing date: 2004-07-07
Publication date: 2009-03-01
Anticipated expiration: 2024-07-07
Also published as: EP1646491A1; CA2531046C; US7832078B2; SI1646491T1; PL1646491T3; US20060200968A1; DK1646491T3; JP4827732B2; JP2009513381A; GB0315953D0; WO2005005128A1; CA2531046A1; EP1646491B1; DE602004016164D1; ATE406252T1

Abstract

Un procedimiento para fabricar un vial medicinal (10) que comprende: (1) proporcionar un molde (30) de vial que tiene una cavidad (33) que puede ser abierta en el mismo que define la forma de un vial medicinal (10) que tiene una abertura de boca, (2) proporcionar un molde (40) de cierre que tiene una cavidad (43) que puede ser abierta en el mismo que define la forma de un cierre (20) que puede ser perforado por la abertura de boca del vial (10) medicinal, (3) moldear un cuerpo de vial (10) en la cavidad (33) de molde de vial usando un polímero medicinalmente aceptable moldeable, (4) moldear un cierre (20) que puede ser perforado en la cavidad (43) de molde de cierre usando un polímero elastómero, medicinalmente aceptable, moldeable, (5) abrir el molde (30) de vial para exponer el cuerpo del vial (10) así formado, (6) abrir el molde (40) de cierre para exponer el cierre (20) que puede ser perforado así formado, (7) retirar el cuerpo de vial (10) así formado del molde (30) de vial, (8) retirar el cierre que puede ser perforado así formado del molde (40) de cierre, caracterizado por: (9) insertar automáticamente el cierre (20) que puede ser perforado, estéril, así formado dentro de la abertura de boca del cuerpo de vial (10) así formado usando medios (55) de manipulación mecánicos, en donde al menos las operaciones (3) a (9) son realizadas bajo condiciones estériles y el molde (40) de cierres se construye para fabricar múltiplos del número de viales (10) fabricados mediante el molde (30) de viales.

Description

Procedimiento y aparato para producir un vial en un medio estéril.

La invención se refiere a un nuevo procedimiento para fabricar viales medicinales. Los viales medicinales se usan ampliamente para almacenar un producto farmacéutico que ha de ser dispensado inyectándolo. Los productos farmacéuticos incluyen medicamentos y vacunas en un estado sólido (por ejemplo, liofilizados) o líquido (por ejemplo, en solución) para la prevención o el tratamiento de enfermedades y afecciones de personas y animales, o diluyentes y materiales de reconstitución, etc. Tales viales comprenden usualmente un cuerpo de vial que puede fabricarse de un polímero aceptable medicinalmente, en particular de un polímero termoplástico, tal como un copolímero cicloolefínico ("COC"), mezclas de estos o mezclas de estos con otros polímeros. Ejemplos de tales polímeros se describen por ejemplo en los documentos US-A-5723189, EP-A-0436372 y EP-A-0556034 entre otros. Un material de plástico duro adecuado aceptado para ser usado en la industria farmacéutica es el copolímero cicloolefínico "Topas" fabricado por la "Celanese Corporation". El cuerpo del vial tiene normalmente una abertura de boca que está cerrada por un cierre que puede ser perforado, hecho generalmente de un elastómero, muchos de los cuales son conocidos. Normalmente el producto farmacéutico contenido es extraído del vial de una manera bien conocida haciendo pasar la aguja de inyección hueca a través del cierre que puede ser perforado.

Se conoce un procedimiento, por ejemplo, por los documentos EP-A-0678574 y WO-A-02/064439 en el que se proporciona un vial vacío cerrado con un cierre que puede ser perforado hecho de un elastómero termoplástico ("TPE"), el contenido de producto farmacéutico se introduce dentro del vial por medio de una aguja hueca que se hace pasar a través del cierre, la aguja se extrae del vial y el cierre, y el orificio del pinchazo residual se obtura calentando el material del cierre alrededor del lugar del pinchazo por ejemplo con un haz de láser. La parte de cierre puede, por ejemplo, ser fabricada a partir de una mezcla de los polímeros "Engage" suministrados por Dupont-Dow, y "Dynaflex" conocido inicialmente como "Kraton" suministrado por Shell pero ahora disponible de GLS (USA) que suministra esta mezcla, y que incluye un tinte, por ejemplo, gris, para mejorar la absorción de luz lasérica de modo que el material elastómero puede ser calentado usando luz lasérica. Con este procedimiento es importante para el interior del cuerpo del vial y al menos para la parte del cierre en contacto con el interior del cuerpo del vial que esté en una condición estéril antes de que el contenido de producto farmacéutico sea introducido. Para usar en este procedimiento los viales vacíos con su cierre colocado pueden ser esterilizados mediante una radiación dirigida a los viales y que pase a través del vial y el material de cierre, pero este procedimiento de esterilizar mediante una radiación ocasiona gastos y complejidad a causa de la necesidad de una fuente de radiación. Los viales, cierres y la combinación de vial y cierre adecuada para ese tipo de procedimiento, se describen en el documento WO-A-04/018317 (basado en el documento GB 0219152.6 presentado el 16 de Agosto de 2002). El documento WO-A-02/064439 describe cierres de viales adecuados para ese tipo de procedimiento que tienen una porción infusible inferior y una parte superior termoplástica que puede ser obturada por calor, por ejemplo, con un láser
enfocado.

El procedimiento de llenar un recipiente esterilizado con un contenido esterilizado dentro de un medio esterilizado se conoce en la técnica, por ejemplo, por la FDA, como un procedimiento "aséptico", es decir, realizado bajo condiciones asépticas. El término "esterilizado" y los términos derivados, por ejemplo "estéril" usados en esta memoria se refieren a un nivel de microorganismos viables a, o inferior a, un nivel aceptable medicinalmente como se juzga mediante normas convencionales en el campo.

Se conocen procedimientos y aparatos para fabricar receptáculos medicinales tales como viales y jeringas a partir de materiales plásticos, y con interiores estériles. Por ejemplo, el documento US-A-6.065.270 describe un procedimiento para fabricar una jeringa de plástico cargada mediante el moldeo por inyección del cuerpo de la jeringa, carga y después obturación. El documento US-Re-37.676 describe un procedimiento para fabricar un recipiente con tapa a prueba de fugas mediante el moldeo por inyección de un cuerpo y una tapa, acoplando entonces el cuerpo y la tapa a una temperatura a la cual el cuerpo y la tapa no están completamente solidificados, de modo que el cuerpo y la tapa se enlazan juntos. El documento WO-A-2004/009323 describe un sistema y un método para fabricar receptáculos estériles, en los que los recipientes y las tapas son moldeados separadamente, transportados y ensamblados, todo ello bajo condiciones estériles.

Un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento mediante el cual puede ser fabricado un vial medicinal que tiene su boca cerrada por un cierre que puede ser perforado y con su interior en una condición estéril, adecuado para ser usado en el procedimiento aséptico descrito anteriormente. Otros objetos y ventajas del procedimiento de la invención serán evidentes a partir de la descripción siguiente.

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Según esta invención se proporciona un procedimiento para fabricar un vial medicinal, que comprende:

(1) proporcionar un molde de vial que tiene una cavidad en el mismo que puede ser abierta que define la forma de un vial medicinal que tiene una abertura de boca,

(2) proporcionar un molde de cierre que tiene una cavidad que puede ser abierta en el mismo que define la forma de un cierre que se puede perforar para abrir la boca del vial medicinal,

(3) moldear un cuerpo de vial en la cavidad de molde del vial usando un polímero moldeable medicinalmente aceptable,

(4) moldear un cierre que puede ser perforado en la cavidad de molde de cierre usando un polímero elastómero aceptable medicinalmente,

(5) abrir el molde de vial para exponer el cuerpo de vial así formado,

(6) abrir el molde de cierre para exponer el cierre que puede ser perforado así formado,

(7) retirar el cuerpo de vial así formado del molde de vial,

(8) retirar el cierre que puede ser perforado así formado del molde de cierre,

(9) introducir automáticamente el cierre que puede ser perforado así formado dentro de la abertura de boca del cuerpo de vial así formado usando medios de manipulación mecánicos,

en donde al menos las operaciones (3) a (9) se realizan bajo condiciones estériles, y en donde el molde de cierre se construye para efectuar múltiplos de los números de viales hechos mediante el molde de vial.

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La invención proporciona también un aparato para realizar el procedimiento anteriormente descrito, que comprende:

(A) un molde de vial que tiene una cavidad que puede ser abierta en el mismo definiendo la forma de un vial medicinal que tiene una abertura de boca, y en el cual puede ser moldeado un vial usando un polímero medicinalmente aceptable moldeable, y el cual puede ser abierto para exponer un vial moldeado en el mismo,

(B) un molde de cierre que tiene una cavidad que puede ser abierta en el mismo que define la forma de un cierre para un vial medicinal cuando es moldeado en el primer molde, y en el que puede ser moldeado un cierre usando un polímero medicinalmente aceptable moldeable, y el cual puede ser abierto para exponer un cierre moldeado en el mismo,

(C) medios de manipulación mecánica automáticos destinados a insertar un cierre que puede ser perforado hecho en el molde de cierre dentro de la abertura de boca de un vial fabricado en el molde de vial,

(D) medios para proporcionar un medio estéril en relación con (A), (B) y (C) tal que dichos moldes de vial y cierre pueden ser abiertos, un respectivo vial y cierre pueden ser desmontados de los respectivos moldes de vial y cierre, y el cierre insertado dentro de un vial, en el medio estéril,

en donde el molde de cierre se construye para fabricar un número de cierres múltiplo del número de viales hechos por el molde de vial.

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El procedimiento y el aparato de esta invención atiende el problema anteriormente mencionado permitiendo que el vial y el cierre sean fabricados mediante respectivos procedimientos de moldeo de respectivos polímeros adecuados, tales como los mencionados anteriormente, y entonces inmediatamente o tan pronto como sea práctico después de la fabricación permitiendo que el cierre sea insertado dentro de la boca del vial bajo condiciones que minimicen la posibilidad de contaminación del vial y el cierre antes de la inserción. En el procedimiento de la invención el vial se fabrica y cierra posteriormente mediante el cierre en un medio estéril sin que sea transferido a un área de almacenamiento entre el moldeo y la obturación, de modo que no hay o es muy pequeña la oportunidad de contaminación del vial antes de la obturación.

En los procedimientos de moldeo típicos un polímero, típicamente un polímero termoplástico como los mencionados anteriormente, suministrado convenientemente en una forma de pelet, es sometido a una alta temperatura para fundir el polímero y es forzado por la alta presión dentro del molde, y las condiciones de presión y temperatura empleadas típicamente son generalmente suficientes para destruir cualquier microorganismo que pueda estar contaminando el polímero y de ese modo esteriliza el polímero.

El molde o moldes que se usan en el procedimiento de la invención, es decir los moldes de vial y cierre del aparato pueden ser cualquiera o ambos un molde de soplado de inyección en el que el vial o el cierre se moldea mediante la presión de un gas, típicamente de una denominada preforma. El moldeo soplado de inyección es más adecuado para mayores viales. Alternativamente los moldes de vial y cierre pueden ser cualquiera o ambos un molde de inyección en el que inicialmente el polímero sólido sea fluidificado mediante calor y presión, típicamente mediante un tornillo helicoidal, y sea forzado entonces dentro de la cavidad de moldeo. Ese tipo de moldeo por inyección puede ser un denominado moldeo caliente o frío de colada, preferiblemente un moldeo de colada caliente. El moldeo puede ser único o preferiblemente de múltiples cavidades.

La forma del vial así formado y consecuentemente la cavidad de moldeo del vial debe ser diseñada de modo que el molde pueda ser abierto fácilmente, es decir, sin salientes. Una forma adecuada para el vial es una forma tubular cilíndrica preferiblemente interna y externamente, con un extremo abierto que define una abertura de boca, y un extremo opuesto cerrado, con un reborde externo alrededor de la abertura de boca. Una forma internamente cilíndrica permite que el interior cilíndrico del vial sea definido mediante un mandril cilíndrico correspondiente del molde y del que el vial puede ser retirado suavemente para separar el vial así formado del molde. Externamente el extremo cerrado del vial puede estar configurado con una parte de acoplamiento para los medios de manipulación mecánicos, descritos con más detalle a continuación.

Los cierres pueden comprender un único elastómero, o alternativamente pueden ser del tipo descrito en el documento WO-A-02/064439 que tiene una porción infusible inferior y una parte superior termoplástica que puede ser obturada por calor, y el molde de cierre puede estar configurado para hacer cierres de este tipo.

Los procedimientos de moldeo y la construcción general y funcionamiento de los moldes para hacer el vial y el cierre pueden ser generalmente convencionales, y se prefiere que el equipo de moldeo usado sea farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, GMP estándar.

Los polímeros termoplásticos adecuados para el vial son los anteriormente mencionados. Usando un COC o tiempos de ciclo de polímero basados en COC se pueden conseguir tiempos de alrededor de 10 a 15 segundos en la fabricación de un vial típico de 2,5 a 100 ml. Por ejemplo, puede ser usado el conocido polímero COC Topas 8007, disponible por ejemplo en Ticona Gmbh (DE). Las condiciones para el moldeo por inyección de este polímero se conocen en la técnica. El Topas 8007 tiene una temperatura de transición de vidrio del orden de 85ºC y si se usa se prefiere que el vial formado sea expulsado del molde antes de que se haya enfriado por debajo de 70ºC. Un polímero COC alternativo es Topas 6015, y si este polímero se usa se prefiere que el vial formado sea expulsado del molde antes de que se haya enfriado por debajo de aproximadamente 110 a 120ºC. Se prefiere no usar agente de liberación alguno.

Se ha hallado que la duración del ciclo para el moldeo de los cierres elastómeros puede ser mayor que la correspondiente a los viales polímeros porque los cierres tardan más en enfriarse y se endurecen debido entre otras razones a su mayor espesor de pared y menor conductividad térmica. Típicamente, se puede conseguir una duración de 15 a 20 segundos de ciclo. Por esta razón el molde de cierre se construye para hacer números de cierres que son múltiples de los números de viales hechos por el molde de viales. Por ejemplo, si a los cierres se les permite un tiempo de ciclo de moldeo tan largo como a los viales para permitirles enfriarse suficientemente, entonces pueden ser fabricados tantos como el doble de viales que de cierres, por ejemplo, pueden realizarse ciclos de moldeo de dos viales para cada ciclo de moldeo de un cierre.

La inserción automática del cierre dentro de la abertura de boca del vial en la operación (9) se efectúa preferiblemente tan pronto como es práctico después de que el vial y el cierre han sido expulsados del molde y si es necesario después de efectuar cualquier reorientación del vial y/o el cierre para facilitar la inserción. En la realización preferida del procedimiento se prefiere que las operaciones (4), (6) y (8) del procedimiento en el que se fabrica un cierre sean realizadas en paralelo con las operaciones (3), (5) y (7) en las cuales se fabrica el vial, de modo que los procedimientos para fabricar los viales y fabricar los cierres son realizados sustancialmente de modo simultáneo. De esta manera tan pronto como un vial ha sido fabricado se dispone de un cierre para cerrarlo, y tan pronto como un cierre ha sido fabricado está preparado para ser insertado dentro de un vial. Esto facilita la fabricación de un vial y la fabricación de un cierre inmediatamente después o en un periodo muy corto después de que el vial y el cierre están en un estado adecuado para ser acoplados, por ejemplo, cuando se han endurecido suficientemente y/o enfriado, insertando el cierre dentro de la boca del vial, y haciéndolo mientras el vial y el cierre están en el medio estéril. Por ejemplo, los cierres pueden ser acoplados con los viales al cabo de 10-20 segundos de ser abierto el molde de vial. Por lo tanto el vial y el cierre pueden ser fabricados en un estado estéril en sus respectivos moldes en la operación de moldeo, y a continuación acoplados, todo ello en un medio estéril.

Como se ha mencionado anteriormente la duración del ciclo respectivo de tiempo para el moldeo de viales y cierres puede ser diferente, siendo generalmente la de los cierres más larga que la de los viales. Para compensar esto el molde en el que se fabrican los cierres comprende más, adecuadamente doble número, de cavidades que el molde en el que se fabrican los viales.

Cuando el vial es de la forma cilíndrica anteriormente mencionada con un interior cilíndrico, cuando el molde de vial es un molde de inyección, ese tipo de molde se construye preferiblemente de modo que el molde de vial se abre en la operación (5) el vial es retenido, antes de la eyección, sobre el molde de vial por medio de una parte de mandril cilíndrica del molde de vial que se extiende dentro del interior cilíndrico definido por el mandril, y de modo que el vial así formado puede ser expulsado y retirado en la operación (7) del molde de vial deslizando el vial fuera de la parte de mandril a lo largo de la dirección del eje longitudinal del cilindro. Los moldes de vial y cierre proporcionados en las operaciones (1) y (2) para fabricar el vial y el cierre adecuadamente comprenden unos medios eyectores, que son generalmente convencionales, para expulsar el vial o el cierre formados desde el respectivo molde.

Preferiblemente las operaciones (7), (8) y (9) son realizadas por medios de manipulación automáticos capaces de acoplarse de modo liberable con el vial y el cierre formados en los respectivos moldes de vial y cierre, de retirar el vial y el cierre formados de sus respectivos moldes, y de llevar un vial y un cierre juntos para acoplar un vial con un cierre. Preferiblemente, tales medios de manipulación automática están configurados para acoplarse de modo liberable con viales y cierres plurales, para retirar plurales viales y cierres de sus moldes, y para llevar plurales viales y cierres juntos para que se acoplen plurales viales con plurales cierres simultáneamente.

Los medios de manipulación automáticos pueden comprender un robot configurado para acoplarse de modo liberable con el vial o el cierre formados, por ejemplo durante o después de la eyección del respectivo molde de vial o cierre, y para retirar el mismo de la proximidad del molde. Por ejemplo, la maquinaria de manipulación automática puede comprender un brazo robótico movible entre una primera posición próxima al molde y una segunda posición distanciada del molde, teniendo el brazo medios de acoplamiento al vial o al cierre. Otros tipos de robots pueden ser usados. Se conocen máquinas de robot adecuadas o convencionales, y se prefiere que tales máquinas robóticas usadas sean de un GMP aceptable farmacéutico normal. Los robots proporcionados por Stäubli AG (CH) son considerados adecuados, estando disponibles en una forma calificada para trabajar en Clase 10 sobre obleas de silicio en la industria electrónica.

Preferiblemente, los medios de manipulación automáticos, por ejemplo, tales como un robot, por ejemplo, por medio de su brazo, se acoplan con el exterior del extremo cerrado del vial, es decir, que está distante de la abertura de boca para reducir la posibilidad de contaminación del interior del vial, y también preferiblemente se acopla con una parte del cierre que no estará en contacto con el interior del vial cuando el cierre esté en su lugar para de esa manera reducir la posibilidad de contaminación de superficies expuestas en el interior del vial.

Medios adecuados mediante los cuales los medios de manipulación automáticos, por ejemplo, tales como un robot, pueden acoplarse de modo liberable con el vial serán evidentes para los expertos en la técnica, por ejemplo, mandíbulas de sujeción. No obstante, se prefiere que los medios de acoplamiento al vial o al cierre comprendan unos medios de aspiración que arrastren el vial o el cierre en contacto con los medios de acoplamiento. Unos medios de aspiración de vacío satisfacen GMP y evitan complejos mecanismos tales como los dedos de apriete, y son de fácil limpieza y mantenimiento. Por ejemplo, los medios de manipulación automáticos pueden acoplarse con la parte de acoplamiento en el exterior del extremo cerrado del vial. Una maquinaria análoga puede ser usada con el cierre.

Unos medios de aspiración pueden acoplarse con una parte externa del vial, por ejemplo, la parte de acoplamiento del vial moldeado, y pueden mantener el vial mediante ese tipo de parte de acoplamiento. De modo similar unos medios de aspiración pueden acoplarse con una parte del cierre que no entre en contacto con el interior del vial cuando el cierre sea ensamblado con el vial. Cuando sean acoplados de esta manera los medios de manipulación automáticos pueden retirar el vial y el cierre de sus moldes de vial y de cierre respectivos.

En la forma preferida del procedimiento y aparato de la invención los medios de manipulación acoplados con un cierre pueden introducir el cierre dentro del cuerpo de vial en la operación (9) mientras el vial es acoplado también mediante medios de manipulación. Los medios de manipulación pueden liberar el vial o el cierre de modo que el vial liberado y el cierre pueden ser retenidos por los medios de manipulación acoplados con cualquiera el cierre o el vial, preferiblemente con el cierre para dejar la parte de acoplamiento del vial no obstruida para el acoplamiento subsiguiente con medios de tratamiento adicionales. Para este propósito el respectivo moldeo de vial y cierre y la maquinaria de manipulación automática pueden ser posicionados adyacentes entre sí de modo que, por ejemplo, un robot de manipulación pueda ofrecer el cierre al vial que es manipulado por otro robot de manipulación.

Después de haber sido ensamblados el vial y el cierre, es decir, el cierre ha sido introducido dentro de la boca del cuerpo de vial en la operación (9), el montaje de cuerpo de vial y cierre puede ser transferido automáticamente, por ejemplo, mediante maquinaria de manipulación automática, a una estación de tratamiento más en la que uno o más tratamientos adicionales pueden ser realizados sobre el montaje, preferiblemente automáticamente y preferiblemente también dentro del medio estéril.

Una operación más de tratamiento preferida es la de asegurar el cierre al vial usando unos medios de fijación, mediante el acoplamiento de unos medios de fijación adecuados con el montaje de vial y cierre. Convencionalmente los cierres son asegurados en el lugar sobre la boca de un vial por medio de unos medios de fijación que empujan el cierre contra el reborde de la abertura de boca del vial o contra un reborde que rodea la abertura de la boca. Tales fijadores pueden ser de metal, pero se prefiere usar una pieza de fijación hecha de material plástico, que pueda ser acoplada con el vial y cierre mediante un montaje de salto elástico, por ejemplo, mediante un movimiento hacia abajo relativo de la pieza de fijación con relación a la combinación de vial y cierre. El acoplamiento de ese tipo de pieza de fijación puede hacerse mientras la combinación de vial y cierre está todavía en un medio estéril.

Por ejemplo, como se describe en el documento WO-A-04/018317 anteriormente mencionado una pieza de fijación puede ser acoplada con el vial, particularmente con el reborde de la abertura de boca, y capaz de apoyarse sobre la superficie superior de la parte de cierre para mantener la parte de cierre en una relación de cierre con la abertura de boca. Esa parte de fijación puede, como se describe en WO-A-04/018317 tener una abertura en la misma a través de la cual se exponga una región de la superficie superior de la parte de cierre cuando la pieza de cierre sea acoplada con el vial. Una pieza de cubrición como se describe en el documento WO-A-04/018317 puede ser acoplada con la pieza de fijación y/o el vial para cubrir la región citada de la pieza de cierre, es decir, una superficie inferior de la pieza de cubrición enfrentada a la superficie superior de la parte de cierre cuando está así acoplada. Como se describe en el documento WO-A-04/018317 la parte de cubierta puede tener un saliente de borde de obturación de la misma con un borde de obturación que siga un perímetro cerrado, de modo que cuando la parte de cubierta se acople con la parte de fijación y/o el vial el borde de obturación se acoplará con la pieza de cierre para formar un cierre con la parte de cierre, al menos con aquella parte de la pieza de cubierta que incluye el borde de obturación que es desmontable del acoplamiento con la parte de fijación y/o el vial.

Este procedimiento además puede ser también ejecutado usando maquinaria automática, por ejemplo, que comprenda un transportador para transferir el montaje del vial y el cierre fuera del punto en el que el cierre está insertado dentro de la boca del vial. Un ejemplo de un transportador adecuado se describe en el documento WO 04/026735.

Las operaciones (3)-(9) se realizan bajo condiciones de esterilidad, es decir dentro del medio estéril del aparato. "Estéril" significa que satisface la normativa aceptada en la industria farmacéutica o de vacunas para el llenado de viales con contenidos medicinales para la posterior inyección en un paciente humano. Las condiciones generalmente estériles se definen en términos de una clasificación, por ejemplo siendo la clase 100 la más estéril, siendo la clase 10.000 la menos estéril, etc., pero el término estéril como se usa en esta memoria se refiere a cualquier norma aceptable de pureza del medio que sea exigida por las normas locales. Esa esterilidad puede ser conseguida mediante el uso de técnicas de esterilización estándar y el funcionamiento en un ambiente de aire purificado.

Por ejemplo, los respectivos moldes de vial y cierre pueden abrirse y el cierre puede ser ensamblado, dentro de un ambiente estéril proporcionado por una corriente de aire laminar hacia abajo, típicamente clase 100. (No obstante, los polímeros respectivos para el vial y el detenedor pueden ser alimentados dentro de máquinas de moldeado respectivas de fuera de ese tipo de ambiente, siendo las condiciones de moldeo adecuadas para esterilizar los polímeros). La maquinaria de manipulación automática de la operación (9) puede funcionar completamente dentro del medio de esta corriente de aire laminar. Cuando el vial y el cierre han sido ensamblados de modo que la esterilidad del interior ha sido protegida, el montaje puede ser transferido a una estación para posterior tratamiento como se describe anteriormente, la cual está también en un medio estéril, pero que puede ser de un grado inferior de esterilidad a aquel en el que el molde se abrió y el montaje de vial y el cierre fue ensamblado, por ejemplo de clase
10.000.

Para mantener las condiciones estériles el molde y la maquinaria de manipulación automática pueden por ejemplo ser construidas y configuradas de modo que en todo momento durante el procedimiento ninguna parte del vial o el cierre esté en momento alguno aguas abajo en la corriente de aire laminar estéril de cualquier parte de un molde o de la maquinaria de manipulación automática de cualquier otro equipo, para reducir así la posibilidad de que sea barrida contaminación del molde, maquinaria u otro equipo sobre el vial o el cierre. Por ejemplo con una circulación laminar descendente el molde(s) pueden ser configurados para ser abiertos en las operaciones (5) y (6) a lo largo de un eje horizontal, la maquinaria de manipulación automática puede ser configurada para que mueva un cierre y un vial juntos horizontalmente en al operación (9).

Puede ser innecesario que la máquina de moldeo de inyección completa, por ejemplo, su sistema de alimentación de polímeros, el(los) tornillo(s) de compresión, el calentador, etc. esté dentro de un medio estéril, y esta maquinaria puede estar situada fuera del medio estéril, por ejemplo, estando dentro del medio estéril solamente los moldes y las partes inmediatamente adyacentes de la maquinaria que está dentro del ambiente estéril.

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El procedimiento y el aparato de la invención se describirán a continuación a modo de ejemplo no limitativo solamente con referencia a los dibujos que se acompañan.

La Figura 1 muestra un vial y un cierre en sección longitudinal, ensamblados y no ensamblados;

la Figura 2 muestra un molde de vial para moldear un vial;

la Figura 3 muestra el molde de vial de la Figura 2 abierto;

la Figura 4 muestra un molde de cierre para fabricar un cierre;

la Figura 5 muestra el molde de cierre de la Figura 4 abierto;

la Figura 6 muestra la distribución de una instalación para realizar el procedimiento;

la Figura 7 muestra la disposición de las cavidades de moldeo;

la Figura 8 muestra unos medios de sujeción de vacío para un vial;

la Figura 9 muestra unos medios de sujeción de vacío para un cierre;

la Figura 10 muestra medios de manipulación mecánica que ensamblan el vial y el cierre;

la Figura 11 muestra la manipulación del montaje de vial y cierre; y

la Figura 12 muestra unos medios de fijación adecuados para una combinación de vial y cierre.

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Partes a las que se hace referencia en las Figuras 1 a 12 y la descripción relativa se identifican a continuación.

10: vial

11: extremo abierto

12: abertura de boca

13: reborde

14: extremo cerrado

15: superficie inferior exterior perfilada

20: cierre elastómero

21: parte de enchufe inferior

22: reborde

23: parte que puede ser perforada en forma de bóveda superior

30: parte de un molde de inyección

31, 32: dos bloques de moldeo

33: cavidad

34: línea de división

35: puerto de inyección

36: mandril

37: superficie

40: molde de inyección

41, 42: bloques de moldeo

43: cavidad

45: puerto de inyección

46: mandril

47: superficie

50: área estéril

51: paredes de área estéril

52, 53: máquinas de moldeo por inyección

54: subárea

55, 56: maquinaria de manipulación automática

57, 58: brazo de robot

59, 510: manipulación de vacío

511: puerto de vacío

512, 513: recipientes de descarga de aire pulverulento

60: estación de tratamiento adicional para adaptar partes de fijación

601, 602: más estaciones de tratamiento adicionales

61: pieza abrazadera

62: diente de ajuste por salto elástico

63: ranura de ajuste por salto elástico

70: transportador.

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Haciendo referencia a la Figura 1, en ella se muestran un vial 10 y un cierre elastómero 20 en sección longitudinal, en una configuración sin ensamblar en la Figura 1A y ensamblados en la Figura 1B. Por claridad, el juego entre el cierre 20 y el vial 10 se muestra exagerado. El vial 10 es externa e internamente de forma tubular cilíndrica con un extremo 11 abierto que define una abertura 12 de boca que está rodeada por un reborde 13. El vial 10 tiene un extremo 14 cerrado opuesto, con una superficie 15 inferior exterior perfilada cóncava que comprende una parte de acoplamiento para los medios de manipulación mecánicos automáticos que se describen con más detalle a continuación. El vial 10 se hace de un polímero de COC y el cierre 20 se hace de un elastómero termoplástico.

El cierre 20 comprende una parte 21 que se enchufa inferior, configurada y dimensionada para que se adapte adecuada y apretadamente dentro de la abertura 12 de boca del vial 10, un reborde 22 configurado y dimensionado para que se adapte adecuada y apretadamente contra el reborde 13, y una parte 23 que puede ser perforada configurada en forma de bóveda superior. El cierre 20 se monta en el lugar dentro de la boca 12 del vial como se muestra en la Figura 1, y se asegura mediante una pieza abrazadera 61 descrita más adelante que constituye una obturación a prueba de microorganismos hermética que protege la esterilidad del interior del vial 10.

La Figura 2 muestra parte de un molde de vial que es un molde 30 de inyección en el que el vial 10 puede ser fabricado. El molde 30 comprende dos bloques 31, 32 de moldeo que definen entre ellos una cavidad 33 que puede ser abierta dividiendo el molde por la línea 34 de división y que defina la forma del vial 10. Hay un puerto 35 de inyección a través del cual un polímero fluido tal como un COC o un polímero basado en un COC pueden ser inyectados bajo condiciones de temperatura y presión conocidas en la técnica para el moldeo por inyección de tales polímeros.

El molde 30 de vial es un molde multicavidad que funciona en caliente comprendiendo típicamente cavidades plurales 33. Puede verse que la forma descrita anteriormente del vial garantiza que no haya "salientes" que obstruyan la retirada del vial 10 que ha sido formado en el molde. La Figura 3 muestra como cuando el vial 10 ha sido fabricado en el molde 30 el molde 30 puede ser dividido por la línea 34, dejando el vial 10 formado retenido sobre la parte 36 del bloque 31 que comprende un mandril cilíndrico que define la forma cilíndrica del interior del vial 10.

La Figura 4 muestra parte de un molde de cierre que es un molde 40 de inyección en el que puede ser fabricado el cierre 20. El molde 40 comprende dos bloques 41, 42 de moldeo entre los que se define una cavidad 43 que puede ser abierta dividiendo el molde por la línea 44 de división y que define la forma del vial 20. Hay un puerto 45 de inyección a través del cual puede ser inyectado un polímero elastómero fluido bajo condiciones de temperatura y presión apropiadas conocidas en la técnica para tales materiales. El molde 40 es un molde multicavidad de colada caliente que comprende típicamente cavidades 43 plurales. Se ve que la forma anteriormente descrita del cierre 20 garantiza que no hay "salientes" que obstruyan la retirada del vial 20 formado del molde.

La Figura 5 muestra como cuando el cierre 20 ha sido hecho en el molde 40 el molde puede ser dividido por la línea 40, dejando el cierre 20 formado retenido sobre la parte 46 del bloque 41 que comprende un mandril que define la forma interna abovedada del cierre 20. Los moldes de vial y cierre, 30 y 40, incluyen también maquinaria de eyección convencional (no mostrada) para eyectar el vial formado 10 y el cierre 20 de los moldes 30, 40.

La Figura 6 muestra esquemáticamente en planta la disposición y funcionamiento de los moldes 30 y 40. Un área 50 estéril mantenida dinámicamente en la clase 10.000 se proporciona dentro de paredes 51 de una habitación limpia. Generalmente, se proporcionan máquinas 52, 53 de moldeo de inyección convencionales, para alimentar respectivamente los moldes 30, 40 para fabricar los viales 10 y cierres 20. Estas máquinas 52, 53 son máquinas que funcionan calientes y convencionalmente comprenden un depósito de material polímero (no mostrado) y un extrusor de tornillos convencional con equipo de calentamiento convencional, etc. (no mostrado). Estas máquinas se construyen para que pasen a través de la pared 51 de modo que puedan ser accionadas, mantenidas y alimentadas con el polímero alimentado desde fuera del área 50, con una obturación estéril entre la pared 51 y las máquinas 52, 53. Cada máquina 52, 53 se construye de modo que su molde respectivo 30, 40 se abre de la manera descrita anteriormente dentro del área 50, y dentro de una subárea 54 que es mantenida en la clase 100 por medio de una corriente de aire laminar estéril dirigida hacia abajo.

Cada molde 30, 40 se establece de modo que se abre y cierra horizontalmente en la línea 34, 44 respectiva, es decir se abre a lo largo de un eje perpendicular a la superficie 37, 47, de modo que la superficie 37, 47 de cada molde cuando se abre está en un plano vertical paralelo a la corriente de aire laminar estéril para reducir la posibilidad de que cualquier parte del molde 30, 40 esté aguas arriba en la circulación laminar del aire en el área 54. Usando un polímero COC en el molde 30 y condiciones de moldeo de inyección convencionales se puede conseguir un tiempo de ciclo de alrededor de 10 a 15 segundos en la fabricación de un vial 10 de capacidad de 2,5 a 100 ml. En el procedimiento de la invención ambos moldes 30 y 40 son accionados en paralelo, es decir, los viales 10 y los cierres 20 se fabrican simultáneamente. La duración del ciclo de fabricación de los cierres 20 es mayor que la duración del ciclo de fabricación de los viales 10 debido a que los cierres 20 de paredes relativamente gruesas requieren más tiempo para enfriarse. Consecuentemente, como se muestra en la Figura 7, el molde 40 en el que se fabrican los cierres 20 comprende el doble de cavidades 43, es decir sesenta y cuatro cavidades 43 dispuestas en cuatro filas de dieciséis cavidades 43 cada una como lo hace el molde 30 en el que se fabrican los viales 10, comprendiendo el molde 30 treinta y dos cavidades 33 dispuestas en dos filas de dieciséis cavidades 33.

La Figura 7 muestra como las cavidades 33 y 43 en las que se fabrican los respectivos viales 10 y cierres 20 pueden estar escalonados en filas adyacentes. Las cavidades 33, 43 están dispuestas en un modelo tal que la disposición de filas de las cavidades 33 de viales se corresponde con la disposición de filas alternadas de cavidades 43 de cierre. Mediante ese tipo de disposición la totalidad de los viales puede ser retirada del molde 37 simultáneamente mediante la maquinaria 59 de manipulación dispuesta correspondientemente al mismo tiempo que mantiene el modelo de los viales 10, y todos los cierres 20 plurales pueden ser retirados del molde 47 simultáneamente mediante la maquinaria 510 de manipulación dispuesta de modo correspondiente al mismo tiempo que se mantiene el modelo de los viales 10. Los cierres 20 plurales pueden ser conjugados entonces con los viales 10. Los cierres plurales pueden ser conjugados entonces con los viales 10 al mismo tiempo que se mantiene el modelo correspondiente de viales 10 y cierres 20. Como se ha explicado anteriormente debido a la mayor duración del ciclo de los cierres 20 que del ciclo de los viales 10, el molde 37 puede hacerse pasar a través de dos ciclos de moldeo, es decir puede ser usado dos veces para fabricar viales 10 como se ha descrito anteriormente mientras se usa un molde 47 para fabricar el mismo número de cierres 20 que se necesitan para estos dos moldes llenos de viales 10.

Dentro del área 50 y funcionando dentro del subárea 54 se proporciona la maquinaria 55, 56 de manipulación automática. Cada máquina 55, 56 comprende un brazo 57, 58 de robot que es capaz de moverse dentro de una primera posición mostrada en líneas de trazos adyacentes a un molde respectivo 30, 40 cuando el molde 30, 40 está abierto. Cada brazo 57, 58 de robot tiene en su extremo uno o más medios 59, 510 de manipulación de vacío como se muestra en las Figuras 8 y 9 de una forma complementaria para que sean capaces de acoplarse por aspiración con una superficie del vial 10 y el cierre 20 respectivamente que, cuando el vial y el cierre están ensamblados como se muestra en la Figura 1, no estará en contacto con el interior del vial. En el caso del vial 10 esta superficie es el fondo 15 cóncavo exterior del vial, y en el caso del cierre 20 esta superficie es la exterior de la bóveda 23. Cada uno de los medios 59, 510 de manipulación de vacío incluye un puerto 511 de vacío a través del cual puede acoplarse el vacío. Como cada brazo 57, 58 se mueve hasta ser adyacente al respectivo molde 30, 40, el brazo 57, 58 contacta dicha superficie del vial 10 o del cierre 20, y los medios 59, 510 de manipulación de vacío se acoplan al vial 10 o al cierre 20. La maquinaria de eyección (no mostrada) asociada con cada molde puede ser accionada entonces para retirar el vial y el cierre formados del respectivo molde 30, 40.

Entonces el brazo 57, 58 es movido separándose del respectivo molde 30, 40 para transportar de ese modo el vial 10 y el cierre 20 formados desde el respectivo molde 30, 40 de vial y cierre.

Cada brazo 57, 58 de robot se mueve entonces a una segunda posición mostrada en línea continua en la Figura 6 en la cual los medios 59, 510 de manipulación de vacío respectivos y el respectivo vial 10 y cierre 20 sen adyacentes entre sí. La Figura 10 muestra esta operación de los medios 59, 510 de manipulación con más detalle. Los medios 59 de manipulación de vacío acoplados con la parte 115 de acoplamiento del vial 10, y los medios 510 de manipulación de vacío acoplados con el cierre 20 se mueven uno con relación a otro hasta que la parte 21 de enchufe inferior es adyacente a y coaxial con la boca 12 del vial 10. Entonces el vial 10 y el cierre 20 son movidos juntos para insertar el cierre 20 dentro de la boca 12 del vial 10. Esta operación de inserción se realiza dentro de la subárea 54. En la Figura 10 se ve como los medios 59, 510 pueden convertirse en subconjuntos que pueden ser acoplados con las extremidades 57A, 58B de los brazos 57, 58 de robot.

Usando moldes 30, 40 multicavidad como se muestra en la Figura 5, los medios 510 de manipulación plurales se usan para retirar treinta y dos cierres 30 formados del molde 40 e insertarlos dentro de treinta y dos viales 10 formados en el molde 30 como se describe anteriormente. Como los respectivos cierres 20 y viales 10 tienen disposiciones que se corresponden en filas en respectivos moldes 30, 40 dos filas alternadas de cierres 20 pueden ser simultáneamente retiradas del molde 40 como se muestra en la Figura 7 mientras se mantiene la disposición de los cierres 20, e insertados en los correspondientes viales 10.

Cuando la totalidad de los viales 20 ha sido retirada del molde 30 el molde 30 se cierra para reformar la disposición mostrada en la Figura 2, unos treinta y dos viales 10 se fabrican mediante moldeo por inyección, el molde 30 se abre, y el procedimiento de insertar los cierres 20 dentro de estos viales como se ha descrito anteriormente se repite usando las restantes filas alternas de treinta y dos cierres 20 en el molde 40. Cuando la totalidad de los sesenta y cuatro cierres 20 ha sido retirada del molde 40, el molde 40 se cierra para reformar la disposición mostrada en la Figura 4 y unos sesenta y cuatro cierres más se fabrican como se ha descrito anteriormente.

Como se ve en la Figura 11, los medios 59 de manipulación que se acoplan con el vial 10 formado liberan el vial 10 de modo que el montaje del vial y cierre 10, 20 es mantenido por los medios 510 de manipulación que mantienen el cierre 20, de modo que este montaje puede ser además manipulado y transferido a una estación de tratamiento más mientras es mantenido de esta manera por el brazo 57A de robot.

Después de haber ensamblado el vial 10 y el cierre 20 como se ha descrito anteriormente, el montaje de vial 10 y cierre 20 puede ser transferido a una estación 60 de tratamiento adicional. La combinación 10, 20 de vial y cierre puede ser reorientada mediante la maquinaria 57, 58 de manipulación en una orientación vertical. La retención del montaje 10, 20 mediante el cierre 20 de la manera mostrada en la Figura 11 origina que la parte 15 de acoplamiento del vial 10 no se obstruya de modo que la parte 15 de acoplamiento del vial 10 puede ser acoplada con una parte (no mostrada) de acoplamiento de maquinaria 60 de tratamiento adicional. Tal maquinaria de tratamiento adicional puede comprender un transportador 70, que puede ser del tipo descrito en el documento WO-A-04/026735, en el que la parte 25 mostrada en el mismo puede acoplarse con la parte 15 de acoplamiento del vial 10, que es entonces empujado hacia abajo sobre el transportador por la parte 30 mostrada en el mismo. Cuando el montaje 10, 20 es mantenido de esta manera sobre ese tipo de transportador 70 el montaje se asegura para el tratamiento posterior.

Esta estación 60 de tratamiento posterior puede ser una estación en la que una parte 61 de fijación, por ejemplo, como se describe en el documento WO-A-04/018317 puede ser montada sobre el montaje 10, 20 para mantener el cierre 20 en el lugar en que puede ser montado sobre el montaje del vial 10 y el cierre 20. La Figura 12 muestra una combinación de un vial 10 con un cierre 20 en su abertura de boca, con una parte 61 de fijación del tipo descrito en el documento WO-A-018317. La parte 61 de fijación comprende un material plástico elástico generalmente un miembro en forma de anillo, que tiene dientes 62 de acoplamiento de montaje por salto elástico configurados para saltar elásticamente bajo el reborde 13 alrededor de la abertura 12 de boca del vial 10 cuando es movido relativamente hacia abajo sobre el reborde 13, y a mantener la parte superior de la parte de la pieza de abrazadera firmemente hacia abajo contra el cierre 20. La pieza 61 de abrazadera incluye también una ranura 63 mediante la cual una pieza de cubierta (no mostrada) del tipo descrito en el documento WO-A-04/018317 puede ser acoplada con los medios 61 de abrazadera. La estación de tratamiento posterior se muestra dentro de la subárea 54 pero puede estar fuera, por ejemplo, en el área 50, pues el vial 10 está cerrado ahora por el cierre 20.

Después de haber sido acoplada la pieza 61 de abrazadera con la combinación de vial 10 y cierre 20, estos pueden ser transferidos mediante el sistema transportador 70 por medio del cual los viales son transferidos desde los robots 55, 56 para cualquier tratamiento posterior, por ejemplo, a las estaciones 601, 602 de tratamiento que pueden ser respectivamente una estación de llenado y una estación de obturación de vial.

La maquinaria 55, 56, 57, 58, etc. de manipulación automática puede ser generalmente maquinaria convencional y adecuada que será evidente para los expertos en la técnica. Aunque se muestran como brazos 55, 56 de robot oscilantes pueden ser usados otros tipos y movimientos de brazos de robot, tales como robots de colocación y recogida de ejes X-Y-Z. en la construcción y disposición de los moldes 30, 40 y los brazos 55, 56 de robot es importante que en ningún momento cualquier parte del molde 30, 40 o de los brazos 55, 56 esté aguas arriba, en una corriente de aire estéril, del vial o cierre hecha o manipulada por el mismo, para evitar cualquier posibilidad de contaminación de los montajes de vial-cierre por partículas transportadas por la circulación de aire laminar procedente del molde 30, 40 o el brazo 55, 56 hacia el respectivo vial o cierre.

Se entenderá que las áreas 50 y 54 estériles permiten que el procedimiento anterior sea realizado bajo condiciones estériles, y para mantener las condiciones estériles en el área 50 el acceso de material y operador al área 50 puede hacerse a través de cierres 512, 513 de aire pulverulento. Al fabricar ambos, el vial 10 y el cierre 20 en estos procedimientos de moldeo, los polímeros usados son sometidos a una alta temperatura y alta presión que destruyen cualquier microorganismo que pueda estar contaminando el polímero. Como el vial 10 es obturado con el cierre 20 inmediatamente después de la fabricación, en un medio estéril 54 no hay oportunidad o es muy pequeña para la contaminación del vial antes de la obturación.

Claims

1. Un procedimiento para fabricar un vial medicinal (10) que comprende:

(1) proporcionar un molde (30) de vial que tiene una cavidad (33) que puede ser abierta en el mismo que define la forma de un vial medicinal (10) que tiene una abertura de boca,

(2) proporcionar un molde (40) de cierre que tiene una cavidad (43) que puede ser abierta en el mismo que define la forma de un cierre (20) que puede ser perforado por la abertura de boca del vial (10) medicinal,

(3) moldear un cuerpo de vial (10) en la cavidad (33) de molde de vial usando un polímero medicinalmente aceptable moldeable,

(4) moldear un cierre (20) que puede ser perforado en la cavidad (43) de molde de cierre usando un polímero elastómero, medicinalmente aceptable, moldeable,

(5) abrir el molde (30) de vial para exponer el cuerpo del vial (10) así formado,

(6) abrir el molde (40) de cierre para exponer el cierre (20) que puede ser perforado así formado,

(7) retirar el cuerpo de vial (10) así formado del molde (30) de vial,

(8) retirar el cierre que puede ser perforado así formado del molde (40) de cierre,

caracterizado por:

(9) insertar automáticamente el cierre (20) que puede ser perforado, estéril, así formado dentro de la abertura de boca del cuerpo de vial (10) así formado usando medios (55) de manipulación mecánicos,

en donde al menos las operaciones (3) a (9) son realizadas bajo condiciones estériles y el molde (40) de cierres se construye para fabricar múltiplos del número de viales (10) fabricados mediante el molde (30) de viales.

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2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el molde (40) de cierre se construye para hacer el doble de cierres (20) que el número de viales (10) hechos por el molde (30) de viales por ciclo de moldeo.

3. Un procedimiento según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que los viales (10) y los cierres (20) son cualquiera o ambos fabricados por un procedimiento de moldeo por inyección en el que el polímero inicialmente sólido es fluidificado mediante calor y presión típicamente mediante un tornillo helicoidal, y entonces forzado bajo presión dentro de la cavidad (33), (43) de molde.

4. Un procedimiento según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que la cavidad (33) de molde de vial está configurada para fabricar un vial (10) que tiene una forma tubular cilíndrica interiormente, con un extremo abierto (11) que define una abertura (12) de boca, y un extremo cerrado (14), con un reborde exteriormente alrededor de la abertura de
boca.

5. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la cavidad (33) de molde de vial está configurada para fabricar un vial (10) que tiene un extremo cerrado (14) con una parte (15) de acoplamiento adecuada para el acoplamiento con medios (55) de manipulación mecánicos automáticos.

6. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que se usa un polímero termoplástico de ciclo olefínico para fabricar el vial (10).

7. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que las operaciones (7), (8) y (9) se realizan mediante medios de manipulación automáticos capaces de acoplarse de modo liberable con el vial (10) y el cierre (20) formados en los respectivos moldes (30) (40) de vial y cierre, para retirar el vial (10) y el cierre formados de sus moldes, y para llevar el vial (10) y el cierre juntos para acoplar un vial (10) con un cierre.

8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que los medios de manipulación automáticos están configurados para acoplarse de modo liberable con plurales viales (10) y cierres, para retirar plurales viales (10) y cierres de sus moldes, y llevar plurales viales (10) y cierres juntos para que se acoplen plurales viales (10) con plurales cierres simultáneamente.

9. Un procedimiento según las reivindicaciones 7 u 8, en el que los medios de manipulación automática se acoplan con el exterior del extremo cerrado (14) del vial (10), y con una parte del cierre que no estará en contacto con el interior del vial (10) cuando el cierre (20) esté en su lugar.

10. Un procedimiento según las reivindicaciones 7, 8 ó 9, en el que los medios de manipulación automática (55) se acoplan de modo liberable con el vial (10) o el cierre (20) mediante unos medios (59, 510, 511) de aspiración que ponen el vial (10) o el cierre (20) en contacto con medios de acoplamiento de los medios (55) de manipulación automática.

11. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que los medios (55) de manipulación acoplados con un cierre (20) introducen el cierre (20) dentro de un vial (10) en la operación (5) mientras el vial (10) se acopla también con los medios (55) de manipulación.

12. Un procedimiento según la reivindicación 11, en el que los medios (55) de manipulación liberan el vial (10) de modo que el vial (10) acoplado y el cierre (20) son retenidos por los medios (55) de manipulación acoplados con el cierre (20).

13. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que después del montaje del vial (10) y el cierre en la operación (9) el montaje es transferido automáticamente a una estación (60) de tratamiento adicional en la que uno o más procedimientos adicionales se realizan sobre el montaje.

14. Aparato para realizar un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende:

(A) un molde (30) de vial que tiene una cavidad (33) que puede ser abierta en el mismo en el que se define la forma de un vial (10) medicinal que tiene un abertura (12) de boca, y en el que un vial (10) puede ser moldeado usando un polímero medicinalmente aceptable moldeable, y el cual puede ser abierto para exponer un vial (10) moldeado en el mismo,

(B) un molde (40) de cierre que tiene una cavidad (43) que puede ser abierta en la que se define la forma de un cierre (20) para un vial (10) medicinal cuando es moldeado en el molde (30) de vial, y en el que un cierre (20) puede ser moldeado usando un polímero medicinalmente aceptable moldeable, y que puede ser abierto para exponer un cierre (20) moldeado en el mismo.

(C) medios para proporcionar un ambiente estéril en relación con (A), (B) y (C) tales que dichos moldes (30) (40) de vial y cierre pueden ser abiertos, un vial (10) y un cierre (20) respectivos pueden ser retirados de los moldes (30) (40) de vial y cierre respectivos, y el cierre (20) insertado dentro de un vial (10), en el medio estéril,

y, caracterizado porque

(D) se proporcionan medios (55) de manipulación mecánica automáticos destinados a insertar un cierre (20) que puede ser perforado, fabricado en el molde (40) de cierre, dentro de la abertura (12) de boca de un vial (10) fabricada en el molde (30) de vial, y el molde (40) de cierre se construye para hacer que el número de cierres (20) sea múltiplo del número de viales (10) fabricados por el molde (30) de viales.

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15. Aparato según la reivindicación 14, en el que el molde (40) de cierre se construye para fabricar tantos como el doble de cierres (20) que el número de viales (10) hechos mediante el molde (30) de vial por ciclo de moldeo.

16. Aparato según la reivindicación 15, en el que los moldes (30) (40) de vial y cierre son ambos o cualquiera moldes de inyección en los cuales inicialmente el polímero sólido es fluidificado mediante calor y presión típicamente mediante un tornillo helicoidal, y es forzado entonces bajo presión dentro de la cavidad (33, 43) de molde.

17. Aparato según las reivindicaciones 14, 15 ó 16, en el que la cavidad (33) de molde de vial está configurada para fabricar un vial (10) que tiene un extremo cerrado (14) con una parte (15) de acoplamiento adecuada para el acoplamiento con los medios (55) de manipulación mecánica automáticos.

18. Aparato según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, que comprende medios (55) de manipulación automáticos capaces de acoplarse de modo liberable con el vial (10) y el cierre (20) formados en los respectivos moldes (30, 40) de vial y de cierre, para retirar el vial (10) y el cierre (20) formados de sus moldes (30, 40), y para llevar un vial (10) y un cierre (20) juntos para que se acoplen un vial (10) con un cierre (20).

19. Aparato según la reivindicación 18, que comprende medios (55) de manipulación automáticos configurados para acoplarse de modo liberable con viales (10) y cierres (20) plurales, para retirar viales (10) y cierres (20) plurales de sus moldes (30, 40), y llevar los viales (10) y cierres (20) plurales juntos para que se acople la pluralidad de viales (10) con la pluralidad de cierres (20) simultáneamente.

20. Aparato según las reivindicaciones 18 ó 19, que comprende medios (55) de manipulación automáticos configurados para acoplarse con el exterior del extremo cerrado (14) del vial (10), y para acoplarse con una parte del cierre (20) que no estará en contacto con el interior del vial (10) cuando el cierre (20) esté en su lugar.

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21. Aparato según las reivindicaciones 18, 19 o 20 que comprende medios (55) configurados para acoplarse de modo liberable con el vial (10) o el cierre (20) mediante unos medios (59, 510, 511) de aspiración que arrastran el vial (10) o el cierre (20) en contacto con los medios de acoplamiento de los medios (55) de manipulación automáticos.

22. Aparato según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, que comprende medios (55) de manipulación automáticos configurados para introducir un cierre (20) acoplado por los medios (55) de manipulación dentro de un vial (10) en la operación (9) mientras el vial (10) está acoplado también por los medios (55) de manipulación.

23. Un aparato según la reivindicación (22), que comprende medios (55) de manipulación automáticos configurados para liberar el vial (10) de modo que el vial (10) y el cierre (20) acoplados son retenidos por los medios (55) de manipulación acoplados con el cierre (20).