ES2312884T3 - Composiciones antivirales que comprenden derivados de acido fenilacetico. - Google Patents

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Abstract

Utilización de un compuesto de fórmula I: R 1 R 2 CH-COOH donde R 1 se selecciona de entre H, CH3, CH3O-, C2H5 ó C3H7; R 2 se selecciona de entre (Ver fórmula) donde X se selecciona, independientemente, de entre halógeno o hidroxilo, y n es de 0 a 4; de un estereoisómero del mismo, de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de mezclas del mismo junto con un soporte farmacéuticamente aceptable, para preparar una composición para inhibir la replicación y la propagación viral.

Description

Composiciones antivirales que comprenden derivados de ácido fenilacético.
Esta invención se refiere al ácido fenilacético y a sus derivados farmacéuticamente aceptables como agentes antivirales.
Antecedentes de la invención
Algunas de las epidemias, enfermedades hereditarias e infecciones cancerosas más horribles en la historia de la humanidad están afectando a la población mundial a un ritmo rápido y preocupante. En muchos casos, estas enfermedades son causadas por los crecientes casos de cáncer, de infecciones virales, tales como los virus de inmunodeficiencia humana (HIV) o HTLV y de hemoglobinopatías graves de cadena beta. Si uno se para a pensar en el dolor, sufrimiento devastadores y finalmente la muerte que padecen los afectados, esos momentos de reflexión recalcan la tremenda importancia que ha de concederse a la investigación médica. En respuesta a la necesidad de aliviar el sufrimiento y aumentar el bienestar de la vida humana, la comunidad científica de todo el mundo busca tratamientos eficaces para prevenir o aminorar los efectos de las enfermedades.
Descripción del estado de la técnica
El ácido fenilacético (PAA) es un producto de descomposición proteica que se encuentra por todo el espectro filogenético, desde las bacterias hasta el ser humano. Altamente conservado en evolución, el PAA puede representar un papel fundamental en el control del crecimiento y la diferenciación. En las plantas, el PAA actúa como hormona del crecimiento (auxina), promoviendo la proliferación y ampliación celular a dosis bajas (10^{-5}-10^{-7}M), mientras que inhibe el crecimiento a concentraciones más elevadas. El efecto sobre las células animales y humanas no está tan bien caracterizado. Es sabido que, en los seres humanos, el PAA conjuga la glutamina con la excreción renal posterior de fenilacetilglutamina (PAG). Ésta, que conduce a la excreción de nitrógeno residual, ha sido la base para la utilización del PAA, o preferentemente su sal fenilacetato de sodio (NaPA), en el tratamiento de la hiperamonemia asociada con errores congénitos de la ureagénesis. La experiencia clínica indica que el tratamiento agudo o a largo plazo con dosis altas de NaPA es bien tolerado, está esencialmente libre de efectos negativos y es eficaz para eliminar la glutamina en exceso [Brusilow, S.W., Horwich, A.L. Urea cycle enzimes. Metabolic Basis of Inherited Diseases, Vol. 6:629-633 (1989)]. Estas características deberían ser valiosas en la intervención del cáncer, en tratamientos para inhibir la replicación viral y para el tratamiento de hemoglobinopatías graves de cadena-beta.
La glutamina es la principal fuente de nitrógeno para la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas, y un sustrato de energía para la división rápida de células normales y tumorales. En comparación con los tejidos normales, la mayor parte de los tumores, debido a la reducción de la síntesis de glutamina, junto con una utilización y un catabolismo acelerados, actúan con niveles de disponibilidad restrictivos de glutamina y, por consiguiente, son sensibles a una descomposición adicional de la glutamina. Teniendo en cuenta el desequilibrio del metabolismo de la glutamina en las células tumorales y la capacidad del PAA para eliminar la glutamina, el PAA ha sido propuesto como potencial agente antitumoral, sin embargo no se ha proporcionado ningún dato que confirme esta propuesta [Neish, W.J.P. "Phenylacetic Acid as a Potential Therapeutic Agent for the Treatment of Human Cancer", Experientia, Vol. 27, pp. 860-861 (1971)].
Un objeto de la presente invención consiste en proporcionar composiciones para la mejora de y para el tratamiento profiláctico contra infecciones virales.
Es también otro objeto proporcionar composiciones para tratar o prevenir infecciones virales asociadas al SIDA que comprendan una combinación de fenilacetato (o de sus derivados farmacéuticamente aceptables) y otros agentes terapéuticos o de prevención diversos, solos o junto con terapias convencionales.
Otro objeto de la invención consiste en proporcionar formulaciones farmacéuticas eficaces de PAA y de sus derivados farmacéuticamente aceptables para llevar a cabo los métodos anteriores.
Breve sumario de la invención
La presente invención proporciona composiciones para prevenir el inicio o para aminorar los efectos de las infecciones virales.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse vía intravenosa, enteral, parenteral, intramuscular, intranasal, subcutánea, tópica u oral. Las cantidades de dosificación se basan en las concentraciones inhibidoras eficaces observadas in vitro e in vivo en estudios de antitumorigenicidad. La variada y eficaz utilidad de los compuestos de la presente invención está ilustrada adicionalmente por el descubrimiento de que también se pueden administrar de forma concomitante o en combinación con otros agentes antitumorales, tales como hidroxiurea, 5-azacitidina, 5-aza-2'-desoxicitidina, suramina; retinoides, hormonas; modificadores de respuesta biológica, tales como interferón y factores de crecimiento hematopoyético; así como en la quimioterapia y la radioterapia convencionales o combinaciones los mismos.
Breve descripción de las figuras
Figura 1: muestra la inhibición de la proliferación de células de leucemia HL-60 y células 10T1/2 premalignas mediante NaPA.
Figura 2: muestra la inducción de la diferenciación de células HL-60. El número de células NBT positivas se determinó a los 4 días [barras negras] o a los 7 días [barras rayadas] de tratamiento. NaPA (h), 1,6 mg/ml; NaPA (1), 0,8 mg/ml. Se utilizó 4-hidroxi-PA y PAG a 1,6 mg/ml. La potenciación mediante RA 10 nM era comparable a la obtenida mediante IFN gamma 300 IU/ml y el efecto de acivicina 3 \mug/ml similar al de DON 30 \mug/ml. La extinción de glutamina (Gln, < 0,06 mM) fue según la descripción (18). La viabilidad celular fue superior al 95% en todos los casos, excepto con DON y acivicina (75% y 63%, respectivamente).
Figura 3: muestra la conversión de adipocitos en cultivos de 10T1/2. Los cultivos confluentes se trataron con NaPA durante siete días. A: Control no tratado [x100]. B: Células tratadas con NaPA 0,8 mg/ml [x100]. La inserción muestra una sola célula con múltiples gotas de lípidos [x400]. C: Cuantificación de adipocitosis. Los lípidos teñidos con Oil-Red O se extrajeron con butanol y la densidad óptica se determinó a 510 nm. El aumento de la acumulación de lípidos era evidente a concentraciones de NaPA tan bajas como de 0,024 mg/ml.
Figura 4: muestra la modulación génica mediante NaPA. El RNA citoplásmico (20 \mug/pista) se sometió a análisis Northern blot utilizando sondas de DNA específicas marcadas con ^{32}P. El rRNA 28S teñido con bromuro de etidio indica las cantidades relativas de RNA total en cada pista. Figura A: Inducción de una expresión P2 en células 10T1/2. RNA de cultivos confluentes tratados durante 72 horas con NaPA o PAG (mg/ml); C: control no tratado. Figura B: Cinética de inhibición myc e inducción de HLA-A en HL-60. Las células se trataron con 0,8 mg/ml NaPA par la furación especificada (+); controles no tratados (-). Figura C: Dependencia de la dosis y especificidad del efecto. Células HL-60 tratadas con NaPA 1,6 mg/ml (++) y 0,8 mg/ml (+); PAG 1,6 mg/ml.
Figura 5: muestra la inhibición del crecimiento de células de melanoma A375 y la inducción de diferenciación de melanocitos con NaPA (5B). La Figura 5A muestra el crecimiento de las células no tratadas.
Figura 6: muestra el efecto de NaPA sobre la proliferación celular. Los cultivos PC3, DU145, LNCap y FS4 se trataron con NaPA [ ] o PAG [ ] durante cuatro días.
Figura 7: muestra el crecimiento de células PC3 en matrigel. Cuatro días después del tratamiento con 800 \mug/ml de NaPA en cubetas de plástico T.C., 5 x 10^{4} células se depositaron sobre cubetas de 16 mm (Costar) revestidas con 250 \mul de matrigel. Las fotografías de los controles, tomadas después de 1 y 8 días (A y B, respectivamente), muestran el patrón de crecimiento característico de las células no tratadas, es decir, la formación de estructuras reticulares compuestas de células que se replican activamente, que finalmente degradaron el matrigel y formaron monocapas sobre la superficie de plástico de debajo. Al contrario que en el caso de los controles, las células tratadas con NaPA formaron pequeñas colonias aisladas que no lograron degradar la barrera de matrigel (fotografía C, tomada 8 días después de la disposición en placas), asemejándose al comportamiento de las células FS4 humanas
normales.
Figura 8: muestra la inhibición de la invasión de células tumorales mediante NaPA. Las células tratadas en cultivo durante 7 días se recogieron y ensayaron en cuanto a sus propiedades invasoras utilizando una cámara Boyder modificada con un filtro revestido con matrigel. Resultados obtenidos después de 6-24 horas.
Figura 9: muestra la prevención mediante NaPA de la transformación neoplásica inducida por oncogenes. Se transfectaron células NIH 3T3 con DNA EJras clonado y el tratamiento con NaPA comenzó 24 horas después. Izquierda: Células control no tratadas, aproximadamente 3 semanas después de la transferencia de DNA. Centro: Control de células con oncogenes, se muestra la velocidad de transformación espontánea. Derecha: Células transfectadas con oncogenes, calentadas con NaPA.
Figura 10: muestra la prevención mediante NaPA de la progresión tumoral inducida por el fármaco quimioterapéutico 5-aza-2-desoxicitidina (5AzadC). Se trataron células 4C8 premalignas en cultivo con 5AzadC en presencia o ausencia de NaPA. De una a dos semanas después, las células se trasplantaron subcutáneamente en ratones atímicos. Panel superior: Ratones inyectados con las células tratadas con 5AzadC. Panel inferior: Ratones inyectados con células tratadas tanto con 5AzadC como con NaPA. Resultados registrados aproximadamente un mes después del trasplante celular.
Figura 11: muestra la inducción de la expresión génica de g-globina fetal, se aisló RNA de células tratadas con NaPA y K562 de control tal como se describe en la Figura 4. (1) Control no tratado; (2) 0,8 mg/ml NaPA; (3) 1,6 mg/ml NaPA. El RNA indica las cantidades relativas de RNA total cargado en cada pista.
Figura 12: muestra el efecto de NaPA, utilizado solo y en combinación con hidroxiurea, sobre la producción de hemoglobina fetal (HgF). Se aisló la HgF mediante métodos de inmunoprecipitación de células marcadoras del metabolismo y se analizó en gel de poliacrilamida. (1) Control no tratado; (2) tratamiento con hidroxiurea; (3) NaPA; (4 y 5) hidroxiurea más NaPA. M, marcas de peso molecular.
Figura 13: muestra la inhibición de la expresión génica controlada por LTR mediante NaPA. La expresión de los genes retrovirales está bajo el control del elemento de Terminal Repetida Larga (LTR); la inhibición de LTR impediría la transcripción y síntesis de las proteínas virales. Para estudiar el efecto de NaPA sobre LTR retroviral, hemos utilizado como modelo células de fibrosarcoma V7T portadoras de un oncogén Ha-ras dependiente de LTR. Los resultados del análisis por Northern blot muestran niveles considerablemente reducidos de los tránscritos de RNA ras en las células tratadas con NaPA en comparación con los niveles en las células control no tratadas. Los resultados no se pueden explicar por un efecto general sobre la expresión genética, tal como lo indica el aumento de expresión de los genes celulares de colágeno y 2'-5' oligo-adenilato-sintetasa (2-5 ASyn). Estas últimas son de interés particular, ya que el colágeno es un marcador de la diferenciación de fibroblastos, y la 2-5 ASyn está asociada al control del crecimiento. Tomados conjuntamente, los datos indican que NaPA suprimía la actividad de LTR retroviral, al mismo tiempo que restituía el control de crecimiento y la diferenciación a las células huésped. De forma similar, pueden tener lugar cambios deseados en los monocitos infectados por VIH y los linfocitos T4 después del tratamiento sistémico de pacientes con NaPA.
Descripción detallada de la invención
Según la presente invención, se ha comprobado que el NaPA tiene un valor potencial para el tratamiento del SIDA. Los mecanismos exactos por los que los compuestos utilizados en el método de esta invención ejercen su efecto son inciertos. Un mecanismo puede implicar la depleción de glutamina en plasma. Conforme a los datos aquí indicados, se cree que la depleción de glutamina por sí sola no puede explicar los cambios moleculares y fenotípicos observados in vitro después de la exposición a NaPA. No obstante, se entiende que la presente invención no está limitada por ninguna base teórica para los resultados observados. De forma más significativa, se ha descubierto ahora por primera vez:
1.
La utilización de un compuesto de fórmula I:
R^{1}R^{2}CH-COOH
\quad
donde
\quad
R^{1} se selecciona de entre H, CH_{3}, CH_{3}O-, C_{2}H_{5} ó C_{3}H_{7};
\quad
R^{2} se selecciona de entre
1
\quad
donde X se selecciona, independientemente, de entre halógeno o hidroxilo y n es de 0 a 4; un estereoisómero de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y mezclas de los mismos junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable,
\quad
para preparar una composición para inhibir la replicación y la propagación viral.
2.
La utilización según 1, donde las sales farmacéuticamente aceptables se seleccionan de entre el grupo consistente en un metal alcalino y uno alcalinotérreo.
3.
La utilización según 1, donde la sal farmacéuticamente aceptable es de un metal alcalino.
4.
La utilización según 3, donde el metal alcalino es sodio.
5.
La utilización según 1, donde X es Cl, F o hidroxilo.
6.
La utilización según 5, donde X es Cl.
7.
La utilización según 6, donde R^{2} es:
2
8.
La utilización según 7, donde R^{1} es C_{3}H_{7}.
\newpage
9.
La utilización según 8, donde R^{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
10.
La utilización según 9, donde R^{2} es fenilo.
11.
La utilización según 9, donde R^{2} es fenilo y R^{1} es C_{3}H_{7}.
12.
La utilización según 9, donde R^{2} es naftilo.
13.
La utilización según 9, donde R^{2} es m-clorofenilo.
14.
La utilización según 1, donde la composición comprende del 0,010 al 99,990 por ciento en peso de dicho compuesto.
15.
La utilización según 1 a 14, donde la composición comprende adicionalmente un modificador de la respuesta biológica seleccionado de entre interferones, interleuquinas, factor de necrosis tumoral, antagonistas de la glutamina, hormonas, antagonistas de hormonas, vitaminas; o un agente antiviral.
16.
La utilización según 15, donde el agente antiviral es AZT o DDI.
17.
La utilización según 1 a 15, donde la composición se administra por vía intravenosa, enteral, parenteral, intramuscular, intranasal, subcutánea, tópica u oral.
18.
La utilización según 1 para preparar un medicamento para inhibir la propagación de células anormales de mamíferos infectadas por virus.
19.
La utilización según 18 para preparar un medicamento para inhibir retrovirus o la propagación de células infectadas por retrovirus.
20.
La utilización según 18 para preparar un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de infecciones por VIH y HTLV.
21.
La utilización según 4, donde en el compuesto de fórmula I, R^{2} es fenilo y R^{1} es H ó C_{2}H_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
Los ejemplos, incluyendo los experimentos, proporcionan métodos para ilustrar la práctica de esta invención centrándose en el fenilacetato y en sus derivados para el tratamiento y la prevención del SIDA.
El fenilacetato y sus derivados en el tratamiento y prevención del SIDA
La etiología del síndrome de inmunodeficiencia adquirida humana (SIDA) ha sido unida al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que es capaz de una infección selectiva y de una supresión del sistema inmune del huésped. El defecto inmune hace que el cuerpo humano sea propenso a infecciones oportunistas y al desarrollo de cáncer, los cuales son, en última instancia, fatales. La propagación del VIH por todo el mundo es rápida, no existiendo una terapéutica eficaz disponible. Se sugiere que el NaPA, un compuesto natural no tóxico capaz de la depleción de la glutamina in vivo, podría utilizarse potencialmente en el tratamiento y la prevención del SIDA.
El VIH es un retrovirus. La producción de los retrovirus depende de la activación transcripcional por el elemento de la Terminal Repetida Larga (LTR) y de la disponibilidad de glutamina (Gln) para el control de la traducción. Los datos experimentales obtenidos con células cultivadas crónicamente infectadas y modelos animales indican que la replicación del virus está inhibida específicamente en células privadas de glutamina, pero no de otros aminoácidos (Gloger y Panet (1986); (J. Gen. Virol. 67:2207-2213) Roberts y McGregor, (1991), (J. Gen. Virol 72:2199-305). Los resultados no se pudieron atribuir a un efecto sobre el ciclo celular o a una inhibición general de la síntesis de
proteínas.
La razón por la que la depleción de la glutamina conduce a la supresión del virus se puede explicar como sigue. Los retrovirus murinos competentes para la replicación contienen un codón de terminación ámbar en la unión de los genes gag y pol, que pueden ser reconocidos por el supresor ámbar tRNA^{Gln}. Por tanto, la glutamina es esencial para la lectura de los transcritos de mRNA virales (Yoshinaka y col., (1995)); la reducción de PNAS 82:1618-1622 en las concentraciones de glutamina interrumpe la lectura de traducción del mRNA viral y la síntesis de proteínas, con inhibición posterior del ensamblaje viral y la propagación secundaria. Aunque los retrovirus humanos sean algo diferentes de los virus murinos estudiados, se ha demostrado que la reducción en los niveles del tRNA^{Gln} supresor ámbar en las células humanas infectadas por VIH causa una reducción notable en la síntesis de las proteínas virales [(Muller y col., Air Research and Human Retroviruses 4:279-286 1988)]. Estos datos sugieren que los agentes que pueden reducir los niveles de glutamina en humanos probablemente benefician a los pacientes infectados por VIH. El NaPA puede ser como un agente, ya que es conocido por conjugarse a la glutamina en los humanos con excreción renal posterior de fenilacetilglutamina. Como el NaPA posee también actividad antitumoral, es probable que el medicamento afecte a los sarcomas de Kaposi, tumores encontrados en un porcentaje tan alto como del 30% en todos los pacientes con SIDA, así como en el linfoma asociado al SIDA.
Ejemplo 1
Las evidencias procedentes de sistemas con modelos experimentales a favor de las hipótesis anteriores, incluyen:
a)
Nuestros descubrimientos preliminares con células cultivadas indican que el NaPA puede inhibir la expresión de genes controlados por LTR retroviral (véase la Fig. 13);
b)
aunque los estudios en animales hayan sido obstaculizados por el hecho de que la depleción de la glutamina por NaPA se limita a los humanos y primates evolucionados, un modelo animal aceptable (distinto de los primates) implica a los roedores tratados con glutaminasa. La glutaminasa es una enzima bacteriana que causa la reducción de la concentración extracelular (y presumiblemente intracelular) de glutamina. El tratamiento con glutaminasa de ratones virémicos infectados por el virus de la leucemia murina de Rauscher (RLV) inhibía la replicación retroviral y el desarrollo de esplenomegalia, y aumentaba notablemente la supervivencia de los animales (Roberts y McGregor, J. Gen. Virology 72:299-305 (1991)]. La eficacia de la terapia con glutaminasa se comparó favorablemente con AZT, medicamento utilizado actualmente para el tratamiento del SIDA. Los resultados son particularmente interesantes, ya que el RLV sirve como modelo en la investigación de medicamentos anti-VIH (Ruprecht y col., 1986). Desafortunadamente, sin embargo, la depleción de la glutamina por la glutaminasa in vivo es solamente transitoria debido al desarrollo de anticuerpos neutralizantes de la enzima; cuando ocurre esto, la replicación viral puede reanudarse, matando finalmente al huésped. El NaPA, a diferencia de la glutaminasa bacteriana, es un componente natural del cuerpo humano y, por ello, es menos probable que induzca la producción de anticuerpos neutralizantes;
c)
Existe una prueba clínica de la reducción continua por el NaPA de la concentración de glutamina plasmática. El NaPA está siendo utilizado actualmente para el tratamiento de la hiperamonemia asociada a trastornos congénitos del metabolismo de la urea. La experiencia clínica indica que un tratamiento a largo plazo con NaPA reduce efectivamente los niveles de glutamina. Este tratamiento no es tóxico y es bien tolerado incluso por los recién nacidos. En conclusión, proponemos que el NaPA puede beneficiar a pacientes infectados por VIH. El NaPA podría inhibir la replicación viral a través (entre otros mecanismos) de la inhibición de LTR y de la depleción de la glutamina, aminoácido necesario para un procesamiento apropiado de las proteínas virales. Si el NaPA demuestra tener actividad anti-VIH en los humanos, podría utilizarse para prevenir la progresión de la enfermedad en individuos VIH-positivos asintomáticos. La falta de toxicidad, su fácil administración oral y su coste relativamente bajo capacitan excepcionalmente el NaPA como medicamento quimiopreventivo. De hecho, el medicamento es tan bien tolerado por los humanos que el tratamiento puede empezar justo pocas horas después del nacimiento. Además, el NaPA se podría utilizar (solo o en combinación con otros medicamentos) en el tratamiento de trastornos asociados al SIDA, incluyendo infecciones oportunistas, encefalopatía por VIH y neoplasia.
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Modelos de administración del fármaco considerados
El NaPA puede administrarse de forma local o sistémica. La administración sistémica alude a cualquier modo o vía de administración que conduzca a la aparición de niveles eficaces del principio activo en la sangre o en un lugar distante del punto de administración de dicho principio activo.
La formulación farmacéutica para la administración sistémica según la invención puede formularse para la administración vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, oral, nasal, enteral, parenteral o tópica. En algunos casos se puede utilizar simultáneamente una combinación de distintos tipos de formulaciones para lograr una administración sistémica del principio activo.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen cápsulas de gelatina dura o blanda, grageas, píldoras, tabletas, incluyendo tabletas revestidas, elixires, suspensiones y jarabes o inhalaciones.
Las formas de dosificación sólidas, además de las formuladas para la administración oral, incluyen supositorios rectales.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de un implante.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen cremas, geles, gelatinas, mucílagos, pastas y pomadas.
Las soluciones inyectables adecuadas incluyen soluciones inyectables por vía intravenosa, subcutánea e intramuscular. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de solución de infusión o como inhalación nasal o aerosol.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en concomitancia o en combinación con determinados modificadores de respuesta biológica, por ejemplo interferones, interleuquinas, factor de necrosis tumoral, antagonistas de glutamina, hormonas, vitaminas, así como los agentes antitumorales y factores de crecimiento hematopoyético, arriba descritos.
Se ha observado que el NaPA es algo maloliente. Por ello, puede ser preferible administrar este compuesto en presencia de cualquiera de los excipientes enmascaradores de olores farmacéuticamente aceptables o en forma de su precursor fenilbutirato, que no tiene un olor repugnante.
El PAA y sus derivados farmacéuticamente aceptables a utilizar como agentes antitumorales pueden prepararse fácilmente empleando materiales farmacéuticos que están disponibles en la técnica y pueden prepararse a su vez mediante procedimientos establecidos. Las siguientes preparaciones son ilustrativas de la preparación de las formas de dosificación de la presente invención y no han de interpretarse como una limitación de la misma.
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Ejemplo 2 Solución Parenteral
Se prepara una solución acuosa estéril para la administración parenteral conteniendo 200 mg/ml de NaPA para tratar una enfermedad neoplásica disolviendo 200 g de NaPA micronizado esterilizado en una solución salina normal esterilizada, qs hasta 1.000 ml. La solución estéril resultante se introduce en viales estériles y éstos se sellan. Esta solución se puede utilizar para tratar estados malignos en un margen de dosificación de entre aproximadamente 100 mg/kg/día y aproximadamente 1.000 mg/kg/día. La infusión puede ser continua a lo largo de un período de
24 horas.
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Ejemplo 3 Solución Parenteral
Se prepara una solución acuosa estéril para la administración parenteral conteniendo 50 mg/ml de NaPA de la siguiente manera:
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300
4 
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Los ingredientes arriba indicados, excepto el NaPA, se disuelven en agua y se esterilizan. Después se añade a la solución estéril NaPA esterilizado y la solución resultante se introduce en viales estériles y éstos se sellan. Esta solución se puede utilizar para tratar estados malignos mediante la administración de dicha solución por vía intravenosa con un caudal que corresponda al margen de dosificación indicado en el Ejemplo 2.
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Ejemplo 4 Solución Parenteral
Se prepara una solución acuosa estéril para administración parenteral con un contenido de 500 mg/ml de fenibutirato de sodio de la siguiente manera:
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5 
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La preparación de la solución arriba indicada es similar a la descrita en los Ejemplos 2 y 3.
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Ejemplo 5 Formulación de Tabletas
Se prepara una tableta para la administración oral con un contenido de 300 mg de NaPA de la siguiente manera:
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\hskip0.1cm
6
7 
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El NaPA, la polivinilpirrolidona y la lactosa se mezclan y se pasan a través de un tamiz de malla 40. El alcohol se añade lentamente y la granulación se amasa bien. La masa húmeda se tamiza a través de un tamiz de malla 4, se seca durante una noche a 50ºC y se tamiza a través de un tamiz de malla 20. El ácido esteárico, el talco y el almidón de maíz se criban a través de un tamiz de malla 60 antes de mezclarlos por entubado con la granulación. La granulación resultante se comprime en tabletas utilizando un troquel cóncavo de 7/16 pulgadas estándar.
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Ejemplo 6 Formulación de Tabletas
Se preparan una tableta para la administración oral con un contenido de 200 mg de fenilbutirato de sodio de la siguiente manera:
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8 
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Los ingredientes arriba mencionados se mezclan en una mezcladora de tambores gemelos durante 15 minutos y se comprimen en un troquel cóncavo de 13/22 pulgadas.
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Ejemplo 7 Suspensión Intranasal
Se prepara una suspensión acuosa estéril para la instilación intranasal de la siguiente manera:
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9 
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Los ingredientes arriba indicados, a excepción del NaPA, se disuelven en agua y se esterilizan por filtración. Después se añade NaPA esterilizado a la solución estéril y las suspensiones finales se introducen asépticamente en recipientes estériles.
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Ejemplo 8 Pomada
Se prepara una pomada a partir de los siguientes ingredientes:
10
El alcohol estearílico, la cera blanca y la vaselina neutra blanca se funden sobre un baño de vapor y se dejan enfriar. El NaPA se añade lentamente a la base de pomada bajo agitación.
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Ejemplo 9 Loción
11
El cloruro de benzalconio se disuelve en aproximadamente 10 ml de agua estéril. El fenilbutirato de sodio se dispersa en la solución de metilcelulosa mediante agitación intensa. La metilcelulosa (4.500) utilizada es de alta viscosidad. Después se añade lentamente la solución de cloruro de benzalconio mientras continúa la agitación. A continuación, la loción se lleva al volumen deseado con el agua restante. La preparación de la loción se lleva a cabo bajo condiciones asépticas.
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Ejemplo 10 Polvos Medicinales para Uso Externo
12
El polvo se formula mediante la adición gradual al NaPA del polvo absorbible, esterilizado para formar una mezcla uniforme. Después, se esteriliza el polvo de forma convencional.
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Ejemplo 11 Preparaciones Farmacéuticas de Supositorios, rectales y vaginales
Se preparan supositorios, cada uno de ellos con un peso de 2,5 g y un contenido de 100 mg de NaPA, de la siguiente manera:
13
El NaPA se divide finamente mediante un micronizador de aire y se añade al propilenglicol y la mezcla se pasa a través de un molino coloidal hasta que quede uniformemente dispersa. El polietilenglicol se funde y la dispersión de propilenglicol se añade lentamente bajo agitación. La suspensión se vierte en moldes no templados a 40ºC. La composición se deja enfriar y solidificar y después se retira del molde. Cada supositorio se envuelve en papel de estaño.
Estos supositorios se insertan por vía rectal o vaginal para tratar la enfermedad neoplásica.

Claims (21)

1. Utilización de un compuesto de fórmula I:
R^{1}R^{2}CH-COOH
donde
R^{1} se selecciona de entre H, CH_{3}, CH_{3}O-, C_{2}H_{5} ó C_{3}H_{7};
R^{2} se selecciona de entre
14
donde X se selecciona, independientemente, de entre halógeno o hidroxilo, y n es de 0 a 4;
de un estereoisómero del mismo, de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de mezclas del mismo junto con un soporte farmacéuticamente aceptable,
para preparar una composición para inhibir la replicación y la propagación viral.
2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque las sales farmacéuticamente aceptables se seleccionan de entre el grupo consistente en un metal alcalino y uno alcalinotérreo.
3. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable es de un metal alcalino.
4. Utilización según la reivindicación 3, caracterizada porque el metal alcalino es sodio.
5. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque X es Cl, F o hidroxilo.
6. Utilización según la reivindicación 5, caracterizada porque X es Cl.
7. Utilización según la reivindicación 6, caracterizada porque R^{2} es:
15
8. Utilización según la reivindicación 7, caracterizada porque R^{1} es C_{3}H_{7}.
9. Utilización según la reivindicación 8, caracterizada porque R^{2} es:
16
10. Utilización según la reivindicación 9, caracterizada porque R^{2} es fenilo.
11. Utilización según la reivindicación 9, caracterizada porque R^{2} es fenilo y R^{1} es C_{3}H_{7}.
12. Utilización según la reivindicación 9, caracterizada porque R^{2} es naftilo.
13. Utilización según la reivindicación 9, caracterizada porque R^{2} es m-clorofenilo.
14. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende del 0,010 al 99,990 por ciento en peso de dicho compuesto.
\newpage
15. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque la composición comprende adicionalmente un modificador de la respuesta biológica seleccionado de entre interferones, interleuquinas, factor de necrosis tumoral, antagonistas de la glutamina, hormonas, antagonistas de hormonas, vitaminas; o un agente antiviral.
16. Utilización según la reivindicación 15, caracterizada porque el agente antiviral es AZT o DDI.
17. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque la composición se administra por vía intravenosa, enteral, parenteral, intramuscular, intranasal, subcutánea, tópica u oral.
18. Utilización según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para inhibir la propagación de células anormales de mamíferos infectadas por virus.
19. Utilización según la reivindicación 18 para la preparación de un medicamento para inhibir retrovirus o la propagación de células infectadas por retrovirus.
20. Utilización según la reivindicación 18 para la preparación de un medicamento para el tratamiento terapéutico o profiláctico de infecciones por VIH y HTLV.
21. Utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque en el compuesto de fórmula I, R^{2} es fenilo y R^{1} es H ó C_{2}H_{5}.
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