ES2307760T3 - Tratamiento de la demencia y enfermedades neurodegenerativas con dosis intermedias de antagonistas de lhrh. - Google Patents
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Abstract
Uso de un antagonista de la LHRH para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la demencia y enfermedades neurodegenerativas en el hombre, caracterizado porque el antagonista de la LHRH se administra en una dosis única mensual en el intervalo de 60-100 mg al mes y porque el antagonista de la LHRH es cetrorelix, teverelix, antide, abarelix, D-61153 (Ac-D-Nal-D-pCl-Phe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Hcl-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH2) o un peptidomimético.
Description
Tratamiento de la demencia y enfermedades
neurodegenerativas con dosis intermedias de antagonistas de
LHRH.
La presente invención se refiere al tratamiento
de la demencia y enfermedades neurodegenerativas con dosis únicas
mensuales de antagonistas de la hormona liberadora de la hormona
luteinizante (LHRH) que no originan castración.
Furuya, Shuichi et al., en la solicitud
de patente WO 01/78780, describen preventivos y remedios para la
enfermedad de Alzheimer que contienen un compuesto que tiene
antagonismo hacia la GnRH y tiene efectos de prevención y
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer con baja toxicidad.
Un estudio de R. L. Bowen et al. ha
demostrado que las concentraciones séricas de la hormona estimulante
de los folículos (FSH) y de la hormona leuteinizante (LH) eran
significativamente mayores en individuos que padecían demencia, por
ejemplo, la enfermedad de Alzheimer. R. L. Bowen et al.
proponen en su solicitud de patente CA 2.309.395 (documento de
prioridad de Estados Unidos de 4 de junio de 1999, 09/326, 180)
reducir la FSH y LH a niveles mínimos usando dosis castradoras de
análogos de la LHRH, superagonistas o antagonistas.
Este tratamiento puede ir acompañado de efectos
secundarios indeseables, por ejemplo, la reducción de los niveles
de las hormonas sexuales a niveles de castración pueden originar
pérdida o reducción de la líbido, deseo sexual y potencia sexual.
En hombres y mujeres premenopáusicas este tratamiento puede originar
también los síntomas típicos de la pérdida de las hormonas
sexuales, como sofocos, etc. Las mujeres pueden sufrir
adicionalmente pérdida de minerales óseos que podría limitar el
tratamiento.
Estos efectos secundarios se pueden reducir
mediante terapia hormonal sustitutiva.
Se ha encontrado ahora que el tratamiento con
dosis únicas mensuales de antagonistas de la LHRH origina una
reducción submáxima de la FSH y LH a niveles normales que deja los
niveles de las hormonas sexuales por encima del umbral de
castración.
Este tratamiento es muy ventajoso porque
proporciona los resultados deseados de normalizar los niveles de la
FSH y LH sin los efectos secundarios indeseables de bloqueo de las
hormonas sexuales. Así, el tratamiento hormonal sustitutivo
adicional resulta superfluo.
La presente invención se refiere al tratamiento
de la demencia y enfermedades neurodegenerativas con dosis únicas
mensuales de antagonistas de la LHRH, en el que el antagonista es
preferiblemente cetrorelix, teverelix, antide o abarelix. El
antagonista puede ser también el antagonista de la LHRH
D-63153
(Ac-D-BAl-D-pCl-Phe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Hcl-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH_{2}),
descrito en la solicitud de patente WO 00/55190 A1.
Los antagonistas mencionados de la LHRH también
pueden exhibir una estructura esquelética heterocíclica. Estos
peptidomiméticos pueden ser, por ejemplo:
1-[7-cloro-3-(3,5-dimetilfenil)-2-oxo-4-(2-piperidin-2-iletoxi)-1,2-dihidroquinolin-6-il]-3-piridin-2-ilurea
(descrito en la solicitud de patente WO 97/44339),
3-[bencilmetilamino)metil]-2-terc-butil-8-(2-fluorobencil)-6-(3-metoxifenil)-7-metil-8H-imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona
(descrito en la solicitud de patente WO 01/29044),
éster 1-etilpropílico del ácido
2-(2,5-dimetilfuran-3-il)-8-(2-fluorobencil)-3-{[metil-(2-piridin-2-iletil)amino]
metil}-5-oxo-5,8-dihidroimidazo[1,2-a]pirimidina-6-carboxílico (descrito en la solicitud de patente WO 00/69859),
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3-{{2-[2-(3,5-difluorofenil)-1-(2-metoxibenzoil)-2-oxoetilideno]-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilamino}
metil}benzonitrilo (descrito en la solicitud de patente WO 02/02533).
metil}benzonitrilo (descrito en la solicitud de patente WO 02/02533).
El antagonista de la LHRH se administra en una
dosis única mensual de 60 a 100 mg y el tratamiento se repite
mensualmente, cada dos meses o durante varios meses.
En una realización preferida, el antagonista de
la LHRH se administra en una dosis única mensual de 60 mg y el
tratamiento se repite mensualmente, cada dos meses o durante varios
meses.
Las formulaciones farmacéuticas del antagonista
de la LHRH adecuadas para el tratamiento terapéutico de la demencia
y enfermedades neurodegenerativas pueden ser, por ejemplo:
(a) formulaciones de los compuestos activos en
forma de sal acetato a concentraciones de 1 mg/ml o menos, en las
que el polvo liofilizado puede estar disuelto en agua para
inyectables o en ácido glucónico,
(b) formulaciones de los compuestos activos en
forma de sal acetato a concentraciones de 1,5 a 5,0 mg/ml,
preferiblemente de 2,5 mg/ml, en las que el polvo liofilizado puede
estar disuelto en agua para inyectables o en ácido glucónico,
(c) formulaciones de los compuestos activos en
forma de sal pamoato a concentraciones de 10 a 30 mg/ml,
preferiblemente de 15 mg/ml, en las que el polvo liofilizado puede
estar disuelto en ácido glucónico o en agua para inyectables.
Los excipientes y formas de dosificación
adecuadas son, por ejemplo, los descritos por K. H. Bauer, K.-H.
Frömming y C. Führer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie,
sexta edición, Stuttgart, 1999, páginas 163-186
(excipientes) y páginas 227-386 (formas de
dosificación), incluidas las referencias citadas en la presente
memoria.
Los antagonistas de la LHRH se pueden
administrar, por ejemplo, por vía subcutánea, oral o intramuscular o
por inhalación.
La enfermedad mencionada puede ser tratada, por
ejemplo, con el siguiente esquema.
Ejemplo
En una realización de la invención se administra
por inyección una dosis única mensual de 60 mg de cetrorelix. El
tratamiento se continúa mensualmente.
En otra realización el tratamiento se continúa
cada dos meses o durante varios meses después de la administración
de la dosis única.
Claims (6)
1. Uso de un antagonista de la LHRH para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de la demencia y
enfermedades neurodegenerativas en el hombre, caracterizado
porque el antagonista de la LHRH se administra en una dosis única
mensual en el intervalo de 60-100 mg al mes y porque
el antagonista de la LHRH es cetrorelix, teverelix, antide,
abarelix, D-61153
(Ac-D-Nal-D-pCl-Phe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Hcl-Nle-Arg-Pro-D-Ala-NH_{2})
o un peptidomimético.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque la dosis única mensual es 100 mg de
antagonista de la LHRH.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado porque la dosis única mensual es
aproximadamente 60 mg de antagonista de la LHRH.
4. Uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el tratamiento
se repite mensualmente, cada dos meses o durante varios meses.
5. Uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la enfermedad
tratada es la enfermedad de Alzheimer.
6. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que el peptidomimético es un compuesto
seleccionado de:
1-[7-cloro-3-(3,5-dimetilfenil)-2-oxo-4-(2-piperidin-2-iletoxi)-1,2-dihidroquinolin-6-il]-3-piridin-2-ilurea,
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