ES2307184T3 - Uso en el campo medico, de diagnostico y flebologico de una mezcla de gases esteriles y fisiologicamente aceptables. - Google Patents

Abstract

Uso de una composición de gases estériles, solubles a presión atmosférica y fisiológicamente aceptables para la producción de microburbujas como medio de contraste para ultrasonidos, en el que dicha composición comprende oxígeno y dióxido de carbono en el que dicha mezcla comprende CO2 en una cantidad que oscila desde el 50 hasta el 95% en volumen con respecto al volumen total de gas en la mezcla y opcionalmente al menos otro gas en una cantidad no superior al 10% en volumen con respecto al volumen total de dicha mezcla.

Description

Uso en el campo médico, de diagnóstico y flebológico de una mezcla de gases estériles y fisiológicamente aceptables.

La presente invención se refiere al uso de una mezcla de gases estériles y fisiológicamente aceptables en el campo médico, flebológico y de diagnóstico.

La presente invención se origina y puede aplicarse en el campo de diagnóstico, como medio de contraste para una ecografía, y en el campo médico en flebología y tratamiento médico en general.

En particular, la mezcla de gas de la invención permite la producción de microburbujas estériles fisiológicamente aceptables y estables por medio de un procedimiento sencillo y normalizado.

El uso sistémico de medios de contraste para ultrasonidos o gráficos de ultrasonidos (MCU) se conoce desde hace bastante tiempo en el campo de diagnóstico. Un ejemplo típico de medios de contraste consiste en microburbujas que contienen un gas biocompatible. Una vez que estas microburbujas se han introducido en el cuerpo humano, provocan una variación en las características tisulares de reflectividad, absorción y velocidad de paso del haz de ultrasonidos. La función principal de estos medios de contraste es aumentar la reflectividad de un tejido u órgano con respecto al área circundante.

Este efecto puede obtenerse aumentando la reflectividad, o más bien la razón señal/sonido, gracias a la introducción de microburbujas en el torrente sanguíneo.

Debido a que las microburbujas que consisten en gases tienen un coeficiente de ecogenicidad mayor que los medios ecográficos sólidos y líquidos, cuando el medio circundante es un líquido, tal como en el caso del torrente sanguíneo, el uso de gases como medio de contraste en ecografía, ecocardiografía, eco doppler-color vascular, etc., se ha extendido cada vez más.

Cuando se someten microburbujas a base de gas a la acción de ultrasonidos, provocan un proceso de refracción-reflexión satisfactorio de modo que se detectan, con una eco doppler-color o ecografía, las imágenes relevantes tales como hiperecogénicas o cromáticamente típicas.

De manera notoria, los medios de contraste para ultrasonidos a base de gases deben satisfacer diversas condiciones.

En primer lugar, deben ser fisiológicamente aceptables y tener una persistencia suficientemente larga en el torrente sanguíneo para permitir que se efectúen las evaluaciones necesarias para obtener una respuesta diagnóstica adecuada.

Además, las microburbujas deben tener una dimensión suficientemente reducida; este requisito pone en peligro la persistencia, ya que se ha verificado que una vez que se han introducido microburbujas que tienen un diámetro menor que 10 micras en el flujo circulatorio, sólo sobreviven durante 0,25 s.

Por tanto se ha usado un gas que tiene un alto peso molecular para producir burbujas, en un intento por superar este límite. También se propuso el uso de aire y gases que tienen un alto peso molecular, tales como C_{2}H_{6}, SF_{6}, C_{4}F_{8} para producir microburbujas.

Sin embargo se ha encontrado que la administración sistémica de microburbujas que contienen dichos gases para fines ecogénicos puede provocar efectos secundarios en el sistema circulatorio, sobretodo cuando la investigación es laboriosa y requiere la administración de cantidades relevantes de gas.

También en el campo flebológico, en el que se ha usado ampliamente aire como medio de vehículo de sustancias esclerosantes, se han notificado casos de déficits neurológicos transitorios, así como embolias pulmonares dudosas; esto hace necesario usar cantidades reducidas de espuma esclerosante y por consiguiente de aire.

Con el fin de evitar la aparición de estos efectos secundarios, se ha recurrido al CO_{2}, un gas altamente biocompatible, como medio de vehículo para sustancias esclerosantes.

Sin embargo se ha encontrado que aunque el uso de CO_{2} podía provocar una reducción en la aparición de efectos secundarios en el sistema circulatorio, no es satisfactorio con respecto a la persistencia de las microburbujas dentro de la jeringa, antes de la inyección de la espuma esclerosante, y el torrente sanguíneo. Una vez que se han administrado las microburbujas que contienen dióxido de carbono, de hecho tienden a explotar o combinarse entre sí formando burbujas con mayores dimensiones consideradas inadecuadas para los fines del tratamiento esclerosante. Esto se debe a la mayor difusibilidad de CO_{2} con respecto a otros gases. El documento EP 0 656 203 A da a conocer una microespuma inyectable para escleroterapia que comprende una mezcla de gas de oxígeno y dióxido de carbono. El documento US 5 556 610 A da a conocer medios inyectables para una ecografía ultrasónica en forma de microburbujas que comprenden aire como componente de gas.

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Por tanto actualmente existe la necesidad de poner a disposición métodos para la producción de microburbujas biocompatibles que puedan usarse en el campo médico, de diagnóstico y flebológico.

Uno de los objetivos principales de la presente invención consiste en proporcionar una mezcla de gases fisiológicamente aceptables, que pueda usarse de una manera más o menos normalizada, para producir microburbujas adecuadas como vehículos de agentes esclerosantes u otros fármacos.

Otro objetivo de la invención consiste en proporcionar una mezcla de gases estériles biocompatibles que puedan formar microburbujas que se toleren bien y que tengan una persistencia en el torrente sanguíneo adecuada para efectuar las evaluaciones necesarias para obtener una respuesta diagnóstica adecuada.

Un último objetivo es proporcionar un método para la formación extemporánea de microburbujas cuya administración sistémica para el uso diagnóstico o terapéutico está prácticamente exenta de provocar efectos secundarios intensos debido al componente gaseoso de la mezcla de gas y al principio activo.

Los solicitantes han encontrado que es posible producir microburbujas estables con un uso médico seguro, adoptando una mezcla gaseosa a base de dos gases fisiológicamente aceptables seleccionados.

En vista de los objetivos indicados anteriormente y otros que resultarán más evidentes en la siguiente descripción, un primer aspecto de la invención se refiere al uso de una composición de gases estériles, solubles a presión atmosférica y fisiológicamente aceptables para la producción de microburbujas como medio de contraste para ultrasonidos, en el que dicha composición comprende oxígeno y dióxido de carbono en el que dicha mezcla comprende CO_{2} en una cantidad que oscila desde el 50 hasta el 95% en volumen con respecto al volumen total de gas en la mezcla y opcionalmente al menos otro gas en una cantidad no superior al 10% en volumen con respecto al volumen total de dicha mezcla.

Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de una composición de gases estériles, solubles a presión atmosférica y fisiológicamente aceptables para la producción de microburbujas para escleroterapia, en el que dicha composición comprende oxígeno y dióxido de carbono en el que dicha mezcla comprende CO_{2} en una cantidad que oscila desde el 50 hasta el 95% en volumen con respecto al volumen total de gas en la mezcla y opcionalmente al menos otro gas en una cantidad no superior al 10% en volumen con respecto al volumen total de dicha mezcla.

Los solicitantes han encontrado que el uso de oxígeno y dióxido de carbono, combinados entre sí, produce inesperadamente un efecto sinérgico sobre la estabilización de las microburbujas formadas, provocando un aumento en su persistencia en el torrente sanguíneo lo que, en diagnósticos ecográficos, permite que se efectúan las evaluaciones necesarias para obtener una respuesta adecuada y, en tratamiento flebológico, un tratamiento esclerosante adecuado.

La mezcla de O_{2} y CO_{2} puede contrarrestar eficazmente la tensión superficial de las microburbujas que se produce cuando están dentro del torrente circulatorio. Además, la estabilización que se obtiene con el uso combinado de CO_{2} y O_{2} es temporal, lo que permite una fácil eliminación de las microburbujas por parte del organismo, evitando así cualquier tipo de toxicidad para el paciente. Cuando las microburbujas, de hecho, se rompen dentro de las venas sanguíneas, liberan dos gases no tóxicos debido a que ya están fisiológicamente presentes en el organismo.

En particular, los autores han encontrado que una mezcla de gases a base esencialmente de O_{2} y CO_{2} tiene una mayor densidad, una menor difusibilidad y una menor constante de saturación con respecto al aire. La combinación de estas características contribuye significativamente a optimizar la vida útil de las microburbujas una vez que se han inyectado en el torrente sanguíneo.

Dentro del alcance de la invención, las características específicas del CO_{2} tales como tolerancia máxima, fuerte tendencia a unirse a la pared venosa llevando el fármaco esclerosante, se combinan sinérgicamente con las del oxígeno obteniendo una estabilización de las microburbujas que equilibra la mayor tendencia a la coalescencia que tendrían las mismas microburbujas si su único gas consistiera en CO_{2} solo.

Dentro del alcance de la presente invención, el término microburbujas pretende comprender las burbujas que tienen un diámetro que oscila desde 5 hasta 200 y preferiblemente desde 10 hasta 50 micras.

La formación de microburbujas con estas dimensiones minimiza el riesgo de embolia y la generación de efectos secundarios que son peligrosos para la salud del paciente.

En la mezcla de la invención, las razones en volumen entre O_{2} y CO_{2} pueden variar normalmente dentro de un amplio intervalo, por ejemplo desde el 5% hasta el 95% en volumen. Sin embargo se ha encontrado que cuando el CO_{2} está presente dentro de un intervalo del 50 al 95% en volumen y preferiblemente del 60-80% en volumen, la mezcla resulta ser altamente apropiada para la formación de microburbujas particularmente estables y biocompa-
tibles.

Ventajosamente no hay otros gases presentes en la mezcla de la invención, o si los hubiera, estos gases adicionales están presentes en una cantidad que no supera el 10% en volumen con respecto a la mezcla gaseosa final.

Según una realización, la composición de la invención puede comprender también uno o más gases biológicamente aceptables tales como, por ejemplo, aire, nitrógeno, ozono. Tal como se especificó previamente, estos gases, cuando están presentes, no superan el 10% en volumen y están presentes preferiblemente en una cantidad que oscila entre el 1-5% con respecto al volumen total de gases presentes en la mezcla.

La mezcla de gases usada para producir las microburbujas es apirogénica y se esteriliza antes de su uso o envasado, por ejemplo mediante exposición a rayos gamma o a óxido de etileno u otras formas de esterilización conocidas.

En el uso diagnóstico, la composición a base de una mezcla de O_{2} y CO_{2} según la invención se administra sistémicamente como tal o combinada con medios de vehículo espumantes. La administración se efectúa normalmente mediante inyección intravenosa.

Los medios de vehículo espumantes que pueden usarse son medios fisiológicamente aceptables que son medios de contraste adecuados para una ecografía, una vez introducidos en el torrente circulatorio. Un medio de vehículo típico comprende albúmina pero también polisorbato, en sus diversas formas químicas.

Para los usos específicos de la invención, la composición se envasa convenientemente y se conserva dentro de un recipiente adecuado, que consiste normalmente en una botella de vidrio para uso médico.

Las características y ventajas del uso de una mezcla de oxígeno y dióxido de carbono, según la presente invención resultarán más evidentes a partir de la siguiente descripción ilustrativa y no limitativa, haciendo referencia a los dibujos esquemáticos adjuntos, en los que:

la figura 1 muestra una vista en alzado lateral de un recipiente para una composición de gases estériles de la invención;

la figura 2 es una vista en planta desde arriba de un recipiente para una composición de gases estériles de la invención;

la figura 3 ilustra una vista en planta desde abajo del recipiente de las figuras anteriores y

la figura 4 muestra una perspectiva del recipiente de las figuras anteriores.

Con referencia a la figura 1, ésta muestra un recipiente 1 para una composición de gases estériles de la invención, que consiste normalmente en una botella de vidrio con una constricción o cuello 2 en cuyo extremo superior está acoplado un anillo 3 fabricado normalmente de metal. Tal como puede observarse a partir de la figura 2, dicho anillo 3 tiene una parte 4 de recubrimiento que tiene un orificio 5 central. El anillo 3 de metal constriñe un disco 6 contra el extremo superior del cuello 2 de la botella generando un cierre hermético y evitando que se escape la mezcla de oxígeno y gas contenida en el recipiente 1.

La figura 3 indica que el extremo inferior del recipiente 1 está cerrado y está fabricado del mismo material que el recipiente. El disco puede ofrecer ventajosamente un cierre a una presión interna que oscila desde 1,1 hasta 5 atmósferas. Para este fin, el anillo 30 puede estar fabricado de aluminio con un espesor típico que varía desde 0,1 hasta 2 mm. La botella tiene convenientemente una capacidad que varía entre 5-10 cc aproximadamente.

Con referencia a la figura 4, con el fin de administrar la composición de la invención a un paciente con fines diagnósticos, es suficiente extraer, por ejemplo con una jeringa, una cantidad adecuada de mezcla de O_{2} y CO_{2} perforando el disco 60 del recipiente 10 con una aguja y administrar posteriormente la mezcla de gas por vía intravenosa.

Análogamente, es posible producir microburbujas adecuadas para fines terapéuticos extrayendo la mezcla de gas de la botellas 10 con una jeringa y preparando extemporáneamente una espuma esclerosante según una de las técnicas conocidas por los expertos en el campo que prevé el mezclado turbulento de gas y un líquido.

Según una realización alternativa, la botella 10 está equipada con un sistema de relleno y extracción de un fluido con medios de válvula. Más específicamente, estos medios de válvula comprenden un elemento de cierre móvil entre una posición que permite la extracción o liberación del fluido y una posición cerrada. Con este fin, el elemento de perforación tiene medios elásticos específicos adecuados para mantener el propio elemento de perforación en una posición cerrada.

Por ejemplo es posible producir una espuma esclerosante recurriendo: a) al método descrito por Tessari en la solicitud de patente estadounidense 2002/0077589 A1, b) al método descrito por A.L. Cabrera Garrido en la solicitud de patente española nº P 200301995 o alternativamente, c) con el dispositivo para la producción de una espuma para uso diagnóstico o terapéutico descrito por Attilio Cavezzi y Lorenzo Tessari en la solicitud de patente italiana MI 2003 #1204.

Una vez que se ha inyectado la espuma esclerosante obtenida en el vaso que va a tratarse, gracias a la presencia de oxígeno, resulta que puede persistir durante un tiempo suficiente para permitir la acción del agente esclerosante sobre las paredes más internas de los vasos. Además, la presencia correspondiente de CO_{2}, que tiende a penetrar en los vasos sanguíneos más rápidamente, permite una distribución uniforme de la espuma sobre las superficies internas de los vasos.

El envasado en botellas que tienen dimensiones variables de mezclas de gas para los usos de la invención posibilita que el procedimiento de preparación de microburbujas/espumas para el tratamiento esclerosante se simplifique y normaliza adicionalmente.

Según una realización preferida, con el fin de formar una espuma con microburbujas, se mezcla la mezcla que contiene O_{2}/CO_{2} con un líquido o mezcla de líquidos espumantes adecuados para su uso terapéutico o diagnóstico. La espuma recién formada se detecta mediante medios ecográficos/ultrasonográficos actualmente disponibles en el mercado.

En particular, la formación de espuma se obtiene mezclando, en condiciones de turbulencia, un líquido espumante fisiológicamente aceptable con la mezcla gaseosa a base de CO_{2}/O_{2} de la invención.

Para la formación de una espuma se requiere una turbulencia que puede generarse, por ejemplo, haciendo pasar el líquido y la mezcla de gas a través de una constricción/un paso con un ensanche brusco. Opcionalmente, es posible añadir una sustancia espumante tal como un agente tensioactivo con el fin de mejorar la dispersión de las burbujas de gas.

Cuando se usa el método según Tessari descrito por ejemplo en la solicitud de patente británica 2 369 996 A, es el paso de la mezcla de líquido y gas esclerosante dentro de una llave de paso de tres vías lo que genera la turbulencia y la espuma final. Cuando, por otro lado, se usa el método descrito por Antonio Cabrera Garrido, por ejemplo en la patente nº P 200301995, la jeringa desechable contiene la cantidad adecuada de líquido esclerosante y gas soluble en la sangre a presión atmosférica; después se agita la jeringa. La agitación de la jeringa y su contenido provoca una dispersión con el líquido como sistema continuo y el gas como sistema discontinuo, es decir microburbujas.

El líquido espumante es convenientemente un fármaco esclerosante tensioactivo para el uso terapéutico que puede formar una espuma y vasos venosos esclerosantes, cuando se inyecta en la luz del vaso.

Los ejemplos de sustancias esclerosantes adecuadas comprenden agentes tensioactivos tales como tetradecilsulfato de sodio, polidocanol, oleato de etanolamina, morruato sódico u otros agentes esclerosantes.

Según otra realización, dicho líquido para uso diagnóstico es un líquido espumante biológico para uso diagnóstico, es decir, que puede formar una espuma con un gas fisiológicamente aceptable que puede detectarse por medio de un aparato ecográfico/ultrasonográfico.

Los líquidos espumantes biológicos comprenden albúmina, plasma o sustancias espumantes fisiológicamente aceptables e inertes.

Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona por tanto un método para la producción de una espuma adecuada para la aplicación diagnóstica o terapéutica que comprende transferir la mezcla de CO_{2} y O_{2} de la invención y un líquido espumante farmacéuticamente aceptable a través de una o más constricciones para mezclar el gas y el líquido en condiciones de turbulencia y formar una espuma y mantener la espuma a presión hasta el momento de uso.

La razón de la mezcla de gas con respecto al líquido está ventajosamente preestablecida de modo que se produzca una espuma en la que las microburbujas gaseosas estén finalmente dispersas, generando una densidad que oscila convenientemente desde 0,09 hasta 0,40 g/ml.

La razón del volumen de la mezcla de gas con respecto al líquido oscila preferiblemente desde 2:1 hasta 10:1, más preferiblemente desde 3:1 hasta 7:1 e incluso más preferiblemente es igual a 4:1 con el método de Tessari descrito por ejemplo en la solicitud de patente británica 2 369 996 A.

Con el agitador de jeringa típico del método de Antonio Cabrera, el tiempo de agitación oscila normalmente desde 30 segundos hasta 5 minutos. La razón de líquido/gas oscila preferiblemente desde 1 hasta 4. La dimensión de las microburbujas es normalmente igual a aproximadamente 50 micras, la densidad de la espuma depende de la concentración de agente tensioactivo y varía desde 0,2 hasta 4 g por cm^{3}. En el caso del uso de una sustancia esclerosante como líquido espumante terapéutico, la concentración del agente esclerosante está convenientemente dentro del intervalo de concentraciones usadas comúnmente en escleroterapia. Además, en el caso de una mezcla con otros tipos de fármacos, por ejemplo anestésicos locales, sustancias antiinflamatorias, etc., agentes espumantes por sí mismos o convertidos en tales, la espuma obtenida con la mezcla de gas dada a conocer en el presente documento puede producirse de manera sencilla y extemporánea con seguridad y esterilidad completas; la inyección parenteral de dichos fármacos en forma de espuma extravasal puede, de hecho, tener ventajas con respecto a una forma líquida o sólida tal como una mayor persistencia in situ, una mayor duración e, hipotéticamente, una mayor potencia. Por tanto la mezcla de gas de la invención es útil en el uso parenteral extravasal debido a la facilidad e inocuidad de la reabsorción en los tejidos de sus dos componentes (O_{2} y CO_{2}).

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El hecho de que la mezcla de gas de la invención permita la producción extemporánea y con mayor normalización de una espuma para su uso terapéutico o diagnóstico, también es particularmente ventajoso.

La posibilidad de usar cantidades preestablecidas de mezcla de gas y sustancia terapéutica o agente diagnóstico, adoptando un método de producción de espuma que también está altamente normalizado, proporciona a los médicos un procedimiento que es sencillo de poner en práctica y que también tiene un alto perfil de seguridad.

En particular, puede formarse una espuma rica en microburbujas llevando una mezcla espumante de gas/líquido preestablecida, un número de veces preseleccionado hacia el interior del dispositivo de mezclado, por ejemplo una jeringa que permite ejercer valores de presión variables sobre la mezcla de gas/líquido, por medio de un funcionamiento similar a un pistón.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para fines puramente ilustrativos de la presente invención y no deben considerarse de ninguna manera como limitativos del alcance de protección definido en las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 1

Se envasa una mezcla que contiene el 60% en volumen de CO_{2} y el 40% en volumen O_{2} en una botella de 5 cc a una presión de 3 atmósferas. Una vez que se ha esterilizado la mezcla de gas por medio de rayos gamma, está lista para la formación extemporánea de microburbujas.

Ejemplo 2

Se produjeron microburbujas que tienen un diámetro de 6 micras extrayendo con una jeringa de 5 cc, una mezcla del 65% de CO_{2}, el 38% de O_{2} y el 2% de ozono contenida en una botella estéril. Se mezcló la mezcla de gas con tetradecilsulfato de sodio y/o polidocanol según el método descrito por Tessari o Cabrera con la formación de una espuma que consistía en microburbujas que se inyectaron en una vena que va a someterse a tratamiento esclerosante.

Claims (13)

1. Uso de una composición de gases estériles, solubles a presión atmosférica y fisiológicamente aceptables para la producción de microburbujas como medio de contraste para ultrasonidos, en el que dicha composición comprende oxígeno y dióxido de carbono en el que dicha mezcla comprende CO_{2} en una cantidad que oscila desde el 50 hasta el 95% en volumen con respecto al volumen total de gas en la mezcla y opcionalmente al menos otro gas en una cantidad no superior al 10% en volumen con respecto al volumen total de dicha mezcla.

2. Uso de una composición de gases estériles, solubles a presión atmosférica y fisiológicamente aceptables para la producción de microburbujas para escleroterapia, en el que dicha composición comprende oxígeno y dióxido de carbono en el que dicha mezcla comprende CO_{2} en una cantidad que oscila desde el 50 hasta el 95% en volumen con respecto al volumen total de gas en la mezcla y opcionalmente al menos otro gas en una cantidad no superior al 10% en volumen con respecto al volumen total de dicha mezcla.

3. Uso de una composición de gases estériles, solubles a presión atmosférica y fisiológicamente aceptables para la producción de microburbujas para llevar al menos un fármaco en forma de una espuma para uso parenteral, en el que dicha composición comprende oxígeno y dióxido de carbono en el que dicha mezcla comprende CO_{2} en una cantidad que oscila desde el 50 hasta el 95% en volumen con respecto al volumen total de gas en la mezcla y opcionalmente al menos otro gas en una cantidad no superior al 10% en volumen con respecto al volumen total de dicha mezcla.

4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el CO_{2} está presente en una cantidad que oscila desde el 60 hasta el 80% en volumen con respecto al volumen total de gas en la mezcla.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicho otro gas se selecciona de ozono, aire, nitrógeno y mezclas de los mismos.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicha mezcla de gas consiste esencialmente en O_{2} y CO_{2}.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que las microburbujas producidas tienen un diámetro que oscila desde 10 hasta 50 micras.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que dicha composición de gases estériles está envasada en un recipiente desechable estéril.

9. Uso según la reivindicación 1, en el que dichas microburbujas se producen mezclando dicha composición de gases estériles, con turbulencia, con un líquido espumante fisiológicamente aceptable.

10. Uso según la reivindicación 9, en el que dicho líquido espumante se selecciona de albúmina, plasma, polisorbatos y mezclas de los mismos.

11. Uso según la reivindicación 2, en el que dichas microburbujas se producen mezclando dicha composición de gases estériles, con turbulencia, con una sustancia esclerosante.

12. Uso según la reivindicación 11, en el que dicha sustancia esclerosante es un agente tensioactivo esclerosante o un fármaco esclerosante transferido a una espuma por medio de aditivos de espumación.

13. Uso según la reivindicación 12, en el que dicha sustancia esclerosante se selecciona de tetradecilsulfato de sodio, polidocanol, oleato de etanolamina, morruato sódico, polidocanol y mezclas de los mismos.