ES2300576T3 - Agentes ansioliticos con efectos secundarios sedantes y ataxicos reducidos. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula I o una sal o profármaco del mismo, (Ver fórmula) en la que: Y y Z se consideran junto con los dos átomos de carbono que intervienen para formar un anillo seleccionado de entre fenilo y tienilo, cuyo anillo está sustituido en la posición C(8) con por lo menos el sustituyente -C=C-R, en el que R es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; R2 es un anillo cíclico o heterocíclico de 5 ó 6 eslabones sustituido o insustituido por lo menos parcialmente insaturado, en el que si el sustituyente está sustituido es uno o más de F, Cl, Br o NO2 en la posición 2''; y R10 es (Ver fórmula) en la que n es de 0 a 4, (Ver fórmula) en la que n es 1 ó 2, en la que (Ver fórmula) Y'' y Z'' se consideran junto con los dos átomos de carbono que intervienen para formar un anillo seleccionado de entre fenilo y tienilo, cuyo anillo está sustituido en la posición C(8)'' con por lo menos el sustituyente -C=C-R, siendo R'' H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; R5 es un alquilo halogenado o no halogenado de C1 a C4 de cadena ramificada o lineal o un metil-ciclopropilo; R6 es un alquilo de C1 a C4 de cadena ramificada o lineal o un metil-ciclopropilo; R1'' es uno de entre H, CH3, CF3, CH2CF3, CH2CH3 o ciclopropilo; R2'' es un anillo cíclico o heterocíclico de 5 ó 6 eslabones sustituido o insustituido por lo menos parcialmente insaturado, en el que si el sustituyente está sustituido es uno o más de entre F, Cl, Br o NO2 en la posición 2''; y en el que cuando R10 es C-CO2-R5, R1 es uno de entre H, CH3, CF3, CH2CF3, CH2CH3, CH2C=CH, un alquilo o ciclopropilo; sino, R1 es uno de entre H, CH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3 o ciclopropilo; y en la que (Ver fórmula) cuando R10 es, (Ver fórmula) B es O o NH y en la que -BCH2B- está opcionalmente sustituido con -N(R7)-N(R7), en la que R7 es uno de entre H, CH3, alquilo o cicloalquilo; y cuando R10 es (Ver fórmula) B es O, NH o -N(R7)-N(R7)-, en la que R7 es uno de entre H, CH3, alquilo o cicloalquilo.
Description
Agentes ansiolíticos con efectos secundarios
sedantes y atáxicos reducidos.
La presente solicitud reivindica los derechos de
la solicitud de patente provisional US nº 60/268,408 presentada el
28 de marzo de 2002.
La presente invención se llevó a cabo con el
apoyo del Gobierno mediante la subvención del NIMH (Instituto
Nacional de Salud Mental), con número MH 46851. El Gobierno disfruta
de ciertos derechos con respecto a dicha patente.
La presente invención se refiere a una clase de
derivados de benzodiazepinas, los cuales poseen actividad
ansiolítica con efectos secundarios sedantes, hipnóticos y atáxicos
reducidos.
La medicación más frecuentemente prescrita para
el tratamiento de trastornos de ansiedad (tales como fobias,
trastornos obsesivo-compulsivos) y crisis
epilépticas son las benzodiazepinas, tales como diazepam (Valium),
triazolam (Halcion), midazolam (Versed), lorazepam (Ativan),
clordiazepóxido (Librium), alprazolam (Xanax) y otras medicaciones
basadas en benzodiazepinas. Sin embargo, estas medicaciones basadas
en benzodiazepinas tienen efectos secundarios, tales como
somnolencia, sedación, falta de coordinación motora, deterioro de
la memoria, potenciación de los efectos del alcohol, tolerancia y
dependencia y abuso potencial. La buspirona, la tandospirona y
otros agentes serotonérgicos han sido desarrollados como agentes
ansiolíticos con un perfil potencialmente reducido de efectos
secundarios. Sin embargo, mientras que estas medicaciones muestran
un perfil reducido de efectos secundarios, éstas tienen otras
características que las hacen menos ideales para el tratamiento de
trastornos de ansiedad. En algunos casos, estos agentes causan
ansiedad antes de que se pueda obtener una dosis terapéutica o
requieren una dosificación del fármaco durante varios días antes de
que se observe un efecto terapéutico. Se desea el desarrollo de
agentes ansiolíticos con aún menos efectos secundarios.
Los receptores para el principal neurotransmisor
inhibitorio, ácido gamma-aminobutírico (GABA), son
divididos en tres tipos principales: (1) receptores para
GABA_{A}, los cuales son miembros de la superfamilia de
canales iónicos regulados por ligandos; (2) receptores para
GABA_{B}, los cuales pueden ser miembros de la
superfamilia de receptores enlazados a la proteína G; y (3) los
receptores para GABA_{C}, también miembros de la
superfamilia de canales iónicos regulados por ligandos, pero su
distribución es confinada a la retina. Los ligandos de receptores
de benzodiazepina no se unen a los receptores para GABA_{B}
y GABA_{C}. Desde que se clonaron los primeros ADNcs que
codifican las subunidades de receptores para GABA_{A}
individuales, el número de miembros conocidos de la familia de
mamíferos ha crecido a 21, incluyendo las subunidades \alpha,
\beta y \gamma (6\alpha, 4\beta, 4\gamma, 1\delta,
1\varepsilon, 1\pi, 1\theta y 3\rho).
Los montajes de subtipos que contienen una
subunidad \alpha1 (\alpha1\beta2\gamma2) están presentes en
la mayoría de áreas del cerebro y se piensa que dan cuenta de
40-50% de los receptores para GABA_{A} en
la rata. Se cree que los montajes de subtipos que contienen las
subunidades \alpha2 y \alpha3 respectivamente dan cuenta de
aproximadamente 25% y 17% de los receptores para GABA_{A}
en la rata. Los montajes de subtipos que contienen una subunidad
\alpha5 (\alpha5\beta3\gamma2) son expresados
predominantemente en el hipocampo y la corteza y se piensa que
representan aproximadamente 4% de los receptores para
GABA_{A} en la rata.
Una propiedad característica de todos los
receptores de GABA_{A} conocidos es la presencia de una
variedad de sitios modulares, uno de los cuales es el sitio de
unión de benzodiazepinas. El sitio de unión de benzodiazepinas es
el más explorado de los sitios modulares de receptores para
GABA_{A} y es el sitio a través del cual ejercen su efecto
los fármacos ansiolíticos basados en benzodiazepinas. Antes de la
clonación de la familia de genes de receptores para
GABA_{A}, el sitio de unión de benzodiazepinas fue
subdividido históricamente en dos subtipos, BENZODIAZEPINA1 y
BENZODIAZEPINA2, en base a los estudios de unión de radioligandos
sobre membranas sinaptosómicas de ratas. Se ha mostrado que el
subtipo BENZODIAZEPINA1 es farmacológicamente equivalente a un
receptor para GABA_{A} que comprende la subunidad \alpha1
en combinación con una subunidad \beta y \gamma2. Este es el
subtipo de receptor para GABA_{A} más abundante y se cree
que representa casi la mitad de todos los receptores para
GABA_{A} en el cerebro, tal como se estableció.
Otras dos poblaciones principales son los
subtipos \alpha2\beta2/3\gamma2 y
\alpha3\beta2/3\gamma2/3. Estos subtipos juntos constituyen
aproximadamente más del 35% de la población total de receptores para
GABA_{A}. Desde el punto de vista farmacológico, esta
combinación parece ser equivalente al subtipo BENZODIAZEPINA2, tal
como se definió previamente por medio de la unión de radioligandos,
aunque el subtipo BENZODIAZEPINA2 también puede incluir ciertos
montajes de subtipos que contienen \alpha5. El papel fisiológico
de estos subtipos no ha sido claro hasta el momento, debido a que
no se conocen agonistas o antagonistas suficientemente
selectivos.
Actualmente, se cree que los agentes que actúan
como agonistas de benzodiazepinas en los receptores para
GABA_{A}/\alpha2, GABA_{A}/\alpha3, y/o
GABA_{A}/\alpha5 presentan propiedades ansiolíticas
deseables. Los compuestos que son modulares del sitio de unión de
benzodiazepinas del receptor para GABA_{A} mediante la
acción como agonistas de benzodiazepinas son referidos
posteriormente como "agonistas de receptores para GABA_{A}".
Los agonistas selectivos de GABA_{A}/\alpha1
(\alpha1\beta2\gamma2), alpidem y zolpidem, son prescritos
clínicamente como agentes hipnóticos, lo que sugiere que por lo
menos un parte de la sedación asociada con los fármacos
ansiolíticos conocidos que actúan en el sitio de unión de
BENZODIAZEPINA1 es mediada a través de los receptores para
GABA_{A} que contienen la subunidad \alpha1. Por consiguiente,
se considera que los agonistas de los receptores para
GABA_{A}/\alpha2, GABA_{A}/\alpha3 y/o GABA_{A}/\alpha5
preferentemente que los receptores para GABA_{A}/\alpha1
serán efectivos en el tratamiento de la ansiedad con una propensión
reducida a causar sedación. Por ejemplo,
QH-ii-066 se une con alta afinidad a
los receptores para GABA_{A}/\alpha5 (Ki<10 nM),
afinidad intermedia a GABA_{A}/\alpha2 y GABA_{A}/\alpha3
(Ki<50 nM) y afinidad más baja a los receptores para
GABA_{A}/\alpha1 (Ki>70 nM), a diferencia del
diazepam que se une con alta afinidad a los cuatro receptores para
GABA_{A} sensibles al diazepam (Ki<25 nM), tal como se
describe en Huang et al, J. Med. Chem. 2000, 43,
71-95. Asimismo, los agentes que son antagonistas o
agonistas inversos en los receptores para \alpha1 podrían
emplearse para la sedación inversa o hipnosis causada por los
agonistas de \alpha1.
Puesto que los compuestos de la presente
invención exhiben una eficacia agonista incrementada en solo algunos
tipos GABA_{A} de receptores y/o eficacia selectiva en uno o más
canales iónicos y se ha demostrado que son efectivos en modelos
animales de ansiedad y accesos, con una gravedad y/o incidencia
reducida de efectos secundarios, estos resultan útiles en el
tratamiento y/o prevención de una variedad de trastornos del sistema
nervioso central. Estos trastornos incluyen trastornos de ansiedad,
tales como trastornos de pánico con o sin agorafobia, agorafobia
sin historia de trastorno de pánico, fobias animales y otras fobias
que incluyen fobias sociales, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de ansiedad general,
trastornos de déficit de tensión, trastornos de atención que
incluyen trastorno de tensión pos-traumática y
tensión aguda y trastorno de ansiedad generalizada o inducida por
sustancias, neurosis, convulsiones; migraña; trastornos depresivos o
bipolares, por ejemplo trastorno depresivo de episodios esporádicos
o trastornos depresivos graves, recurrentes, trastorno distímico,
trastornos maníacos bipolar I y bipolar II y trastorno ciclotímico,
trastornos psicóticos que incluyen esquizofrenia.
Teniendo en cuenta esta situación, el problema
que debe resolverse en la presente invención es proporcionar una
medicación que pueda utilizarse para el tratamiento de neurosis por
ansiedad, trastorno de ansiedad general, trastorno de pánico,
fobias, trastornos obsesivo-compulsivos,
esquizofrenia, trastorno de tensión postraumática cardíaca,
trastornos de depresión, trastornos psicosomáticos y otros
trastornos psiconeuróticos, desordenes alimenticios, trastornos
menopáusicos, autismo infantil y otros trastornos y también émesis
con menos efectos secundarios.
Los presentes inventores participaron en amplios
estudios, repetidos para desarrollar una medicación superior que no
adoleciera de los inconvenientes anteriores. De este modo,
descubrieron que los compuestos de la presente invención, es decir,
los derivados novedosos de benzodiazepina y sus sales, tienen
efectos farmacológicos y de comportamiento beneficiosos, es decir,
los compuestos de la presente invención muestran actividad
ansiolítica y anticonvulsiva con efectos secundarios
sedantes/hipnóticos/relajantes musculares/atáxicos disminuidos en
gran medida o sin estos efectos.
Los compuestos descritos en la presente
invención han sido sintetizados sobre la base de una versión
modificada del modelado por computadora descrito en Cook et
al, J. Med. Chem., 1996, 39, 1928-1934.
Estos compuestos obtenidos al modificar elementos, descritos en la
presente memoria, de los agentes de benzodiazepinas conocidos,
tienen una selectividad de unión incrementada por los receptores
para GABA_{A}/\alpha2, GABA_{A}/\alpha3, y/o
GABA_{A}/\alpha5 descritos anteriormente y/o una eficacia
alterada en uno o más receptores para GABA_{A} descritos
anteriormente y/o una selectividad alterada en uno o más canales de
iones. Se ha descubierto que estos compuestos, los cuales han sido
sometidos a prueba en modelos animales de ansiedad en ratas y
accesos en ratones y modelos de efectos secundarios en ratas, son
oralmente activos y tienen actividad ansiolítica y anticonvulsiva,
con una gravedad reducida y/o incidencia de efectos secundarios.
Un objetivo de la presente invención es
identificar las medicaciones que contienen estos derivados de
benzodiazepina o sus sales farmacéuticamente aceptables como
ingredientes esenciales que sean utilizables para el tratamiento de
la neurosis por ansiedad, fobias, trastornos
obsesivo-compulsivos, trastorno de pánico, trastorno
de ansiedad generalizada, esquizofrenia, trastornos de tensión
postraumática cardíaca, trastornos de depresión, trastornos
psicosomáticos y otros trastornos psiconeuróticos, desórdenes
alimenticios, trastornos menopáusicos, autismo infantil y
otros
trastornos.
trastornos.
La presente invención describe un tipo de
derivados de benzodiazepina, los cuales presentan una eficacia
agonista mejorada, deseable en varios receptores para GABA_{A} y
un perfil de comportamiento deseable con respecto a la eficacia
ansiolítica y anticonvulsiva y una eficacia reducida de efectos
secundarios. Los compuestos de acuerdo con la presente invención
tienen una eficacia agonista en los receptores para
GABA_{A}/\alpha2, GABA_{A}/\alpha3 y GABA_{A}/\alpha5.
Los compuestos de esta invención tienen efectos ansiolíticos y
anticonvulsivos con actividad sedante-hipnótica
dis-
minuida.
minuida.
\newpage
La presente invención proporciona un compuesto
de la fórmula I, o una sal o profármaco del mismo,
en la que Y y Z se consideran
conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar
un anillo seleccionado de entre fenilo y tienilo, cuyo anillo es
sustituido en la posición C(7) con por lo menos el
sustituyente -C\equivC-R, siendo R H,
Si(CH_{3})_{3}, t-butilo,
isopropilo, metilo o ciclopropilo; R_{1} es uno de entre H,
CH_{3},
C_{2}H_{4}N(C_{2}H_{5})_{2},
CH_{2}CF_{3}, CH_{2}C\equivCH o alquil-ciclopropilo; R_{2} es un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 ó 6 miembros, por lo menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en el que, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de entre F, Cl, Br o NO_{2} en la posición 2'; y R_{3} es uno de entre H, OH, OCON(CH_{3})_{2}, COOCH_{3} o COOC_{2}H_{5}. Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula I incluyen:
CH_{2}CF_{3}, CH_{2}C\equivCH o alquil-ciclopropilo; R_{2} es un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 ó 6 miembros, por lo menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en el que, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de entre F, Cl, Br o NO_{2} en la posición 2'; y R_{3} es uno de entre H, OH, OCON(CH_{3})_{2}, COOCH_{3} o COOC_{2}H_{5}. Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula I incluyen:
Los derivados de benzodiazepina incluyen
asimismo un compuesto de fórmula II, o una sal o profármaco del
mismo,
en la que Y y Z se consideran
conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar
un anillo seleccionado de entre fenilo y tienilo, cuyo anillo es
sustituido en la posición C(7) por al menos el
sustituyente
-C\equivC-R, siendo R H, Si(CH_{3})_{3}, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; R_{1} es uno de entre H, CH_{3}, C_{2}H_{4}N(C_{2}H_{5})_{2}, CH_{2}CF_{3}, CH_{2}C\equivCH o alquil-ciclopropilo; y R_{2} es un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 ó 6 miembros, por lo menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en el que, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de entre F, Cl, Br o NO_{2} en la posición 2'. Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula II incluyen:
-C\equivC-R, siendo R H, Si(CH_{3})_{3}, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; R_{1} es uno de entre H, CH_{3}, C_{2}H_{4}N(C_{2}H_{5})_{2}, CH_{2}CF_{3}, CH_{2}C\equivCH o alquil-ciclopropilo; y R_{2} es un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 ó 6 miembros, por lo menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en el que, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de entre F, Cl, Br o NO_{2} en la posición 2'. Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula II incluyen:
Otro derivado de benzodiazepina es un compuesto
de la fórmula III, o una sal o profármaco del mismo,
en la que Y y Z se consideran
conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar
un anillo seleccionado de entre fenilo y tienilo, cuyo anillo es
sustituido en la posición C(7) por al menos el sustituyente
-C\equivC-R, siendo R H,
Si(CH_{3})_{3}, t-butilo,
isopropilo, metilo o ciclopropilo; y R_{2} es un anillo cíclico o
heterocíclico, de 5 ó 6 miembros, por lo menos parcialmente
insaturado, sustituido o no sustituido, en el que, si es
sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o NO_{2} en
la posición 2'. Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula
III
incluyen:
incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de benzodiazepina incluyen un
compuesto de fórmula IV o una sal o profármaco del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es H,
Si(CH_{3})_{3}, t-butilo,
isopropilo, metilo o ciclopropilo; R_{1} es uno de entre H,
CH_{3},
C_{2}H_{4}N(C_{2}H_{5})_{2},
CH_{2}CF_{3}, CH_{2}C\equivCH o alquil-ciclopropilo; R_{2} es un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 ó 6 miembros, por lo menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en el que, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de entre F, Cl, Br o NO_{2} en la posición 2'; y A es un etóxido o un propóxido. Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula IV incluyen:
CH_{2}CF_{3}, CH_{2}C\equivCH o alquil-ciclopropilo; R_{2} es un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 ó 6 miembros, por lo menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en el que, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de entre F, Cl, Br o NO_{2} en la posición 2'; y A es un etóxido o un propóxido. Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula IV incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La presente invención proporciona un compuesto
de la fórmula V, o una sal o profármaco del mismo,
en la que Y y Z se consideran
conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar
un anillo seleccionado de entre fenilo y tienilo, cuyo anillo es
sustituido en la posición C(8) por al menos el
sustituyente
-C\equivC-R, en el que R es H, Si(CH_{3})_{3}, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; R_{1} es uno de entre H, CH_{3}, CF_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CF_{3}, CH_{2}C\equivCH, alquilo o ciclopropilo; R_{2} es un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 ó 6 miembros, por lo menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en el que, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de entre F, Cl, Br o NO_{2} en la posición 2'; y R_{5} es un grupo alquilo halogenado o no halogenado, de 1 a 4 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada o un grupo metil-ciclopropilo. Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula V incluyen:
-C\equivC-R, en el que R es H, Si(CH_{3})_{3}, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; R_{1} es uno de entre H, CH_{3}, CF_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CF_{3}, CH_{2}C\equivCH, alquilo o ciclopropilo; R_{2} es un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 ó 6 miembros, por lo menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en el que, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de entre F, Cl, Br o NO_{2} en la posición 2'; y R_{5} es un grupo alquilo halogenado o no halogenado, de 1 a 4 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada o un grupo metil-ciclopropilo. Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula V incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía en otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula VI, o una sal o profármaco
del mismo,
en la que Y y Z se consideran
conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar
un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, cuyo anillo es
sustituido en la posición C(8) por al menos el sustituyente
-C\equivC-R, siendo R H,
Si(CH_{3})_{3}, t-butilo,
isopropilo, metilo o ciclopropilo; R_{1} es uno de entre H,
CH_{3}, CF_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CF_{3} o
ciclopropilo; R_{2} es un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 ó
6 miembros, por lo menos parcialmente insaturado, sustituido o no
sustituido, en el que, si es sustituido, el sustituyente es uno o
más de entre F, Cl, Br o NO_{2} en la posición 2'; y R_{6} es
un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de cadena recta o
ramificada o un grupo metil-ciclopropilo. Los
compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula VI
incluyen:
Los derivados de benzodiazepina incluyen
asimismo un compuesto de la fórmula VII, o una sal o profármaco del
mismo,
en la que Y y Z se consideran
conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar
un anillo seleccionado de entre fenilo y tienilo, cuyo anillo es
sustituido en la posición C(8) por al menos el sustituyente
-C\equivC-R, siendo R H,
Si(CH_{3})_{3}, t-butilo,
isopropilo, metilo o ciclopropilo; y R_{2} es un anillo cíclico o
heterocíclico, de 5 ó 6 miembros, por lo menos parcialmente
insaturado, sustituido o no sustituido, en el que, si es
sustituido, el sustituyente es uno o más de entre F, Cl, Br o
NO_{2} en la posición 2'. Los compuestos preferidos de acuerdo
con la fórmula VII
incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona asimismo un
compuesto de la fórmula VIII, o una sal o profármaco del mismo,
en la que Y y Z se consideran
conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar
un anillo seleccionado de entre fenilo y tienilo, cuyo anillo es
sustituido en la posición C(8) por al menos el
sustituyente
-C\equivC-R, siendo X N o CH, en el que R es H, Si(CH_{3})_{3}, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; R_{1} es H, CH_{3}, CF_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CF_{3} o ciclopropilo; R_{2} es un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 ó 6 miembros, por lo menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en el que, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o NO_{2} en la posición 2'. Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula VIII incluyen:
-C\equivC-R, siendo X N o CH, en el que R es H, Si(CH_{3})_{3}, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; R_{1} es H, CH_{3}, CF_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CF_{3} o ciclopropilo; R_{2} es un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 ó 6 miembros, por lo menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en el que, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o NO_{2} en la posición 2'. Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula VIII incluyen:
Todavía otro aspecto de la presente invención
proporciona un compuesto de la fórmula IX, o una sal o profármaco
del mismo,
en la que n es de 0 a 4; Y y Z se
consideran conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios
para formar un anillo seleccionado de entre fenilo y tienilo, cuyo
anillo es sustituido en la posición C(8) por al menos el
sustituyente -C\equivC-R, en el que R es H,
Si(CH_{3})_{3}, t-butilo,
isopropilo, metilo o ciclopropilo; Y' y Z' se consideran
conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar
un anillo seleccionado de entre fenilo y tienilo, el anillo que es
sustituido en la posición C(8)' por al menos el sustituyente
-C\equivC-R', siendo R' H,
Si(CH_{3})_{3}, t-butilo,
isopropilo, metilo o ciclopropilo; R_{1} y R_{1}' son
independientemente uno de entre H, CH_{3}, CF_{3},
CH_{2}CF_{3}, CH_{2}CH_{3} o ciclopropilo; y R_{2} y
R_{2}' son independientemente un anillo cíclico o heterocíclico,
de 5 ó 6 miembros, por lo menos parcialmente insaturado, sustituido
o no sustituido, en el que, si es sustituido, el sustituyente es
uno o más de F, Cl, Br o NO_{2} en la posición 2'. Los compuestos
preferidos de acuerdo con la fórmula IX
incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto todavía adicional de la presente
invención proporciona un compuesto de la fórmula X, o una sal o
profármaco del mismo,
en la que Y y Z se consideran
conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar
un anillo seleccionado de entre fenilo y tienilo, cuyo anillo es
sustituido en la posición C(8) por al menos el
sustituyente
-C\equivC-R, siendo R H, Si(CH_{3})_{3}, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Y' y Z' se consideran conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de entre fenilo y tienilo, cuyo anillo es sustituido en la posición C(8)' por al menos el sustituyente -C\equivC-R', siendo R' H, Si(CH_{3})_{3}, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; R_{1} y R_{1}' son independientemente uno de entre H, CH_{3}, CF_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CF_{3} o ciclopropilo; y R_{2} y R_{2}' son independientemente un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 ó 6 miembros, por lo menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en el que, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de entre F, Cl, Br o NO_{2} en la posición 2'; y B es O o NH y en donde -BCH_{2}B- es reemplazado opcionalmente por -N(R_{7})-N(R_{7})-, siendo R_{7} uno de entre H, CH_{3}, alquilo o cicloalquilo. Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula X incluyen:
-C\equivC-R, siendo R H, Si(CH_{3})_{3}, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Y' y Z' se consideran conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de entre fenilo y tienilo, cuyo anillo es sustituido en la posición C(8)' por al menos el sustituyente -C\equivC-R', siendo R' H, Si(CH_{3})_{3}, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; R_{1} y R_{1}' son independientemente uno de entre H, CH_{3}, CF_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CF_{3} o ciclopropilo; y R_{2} y R_{2}' son independientemente un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 ó 6 miembros, por lo menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en el que, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de entre F, Cl, Br o NO_{2} en la posición 2'; y B es O o NH y en donde -BCH_{2}B- es reemplazado opcionalmente por -N(R_{7})-N(R_{7})-, siendo R_{7} uno de entre H, CH_{3}, alquilo o cicloalquilo. Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula X incluyen:
La presente invención proporciona asimismo un
compuesto de la fórmula XI, o una sal o profármaco del mismo,
en la que n es 1 ó 2; en el que Y y
Z se consideran conjuntamente con los dos átomos de carbono
intermedios para formar un anillo seleccionado de entre fenilo y
tienilo, cuyo anillo es sustituido en la posición C(8) por
al menos el sustituyente -C\equivC-R, siendo R H,
Si(CH_{3})_{3}, t-butilo,
isopropilo, metilo o ciclopropilo; Y' y Z' se consideran
conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar
un anillo seleccionado de entre fenilo y tienilo, cuyo anillo es
sustituido en la posición C(8)' por al menos el sustituyente
-C\equivC-R', siendo R' H,
Si(CH_{3})_{3}, t-butilo,
isopropilo, metilo o ciclopropilo; R_{1} y R_{1}' son
independientemente uno de entre H, CH_{3}, CF_{3},
CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CF_{3} o ciclopropilo; R_{2} y
R_{2}' son independientemente un anillo cíclico o heterocíclico,
de 5 ó 6 miembros, por lo menos parcialmente insaturado, sustituido
o no sustituido, en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno
o más de entre F, Cl, Br o NO_{2} en la posición 2'; y B es O, NH
o -N(R_{7})-N(R_{7})-, donde
R_{7} es uno de H, CH_{3}, alquilo o cicloalquilo. Los
compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula XI
incluyen:
La presente invención proporciona asimismo un
compuesto de la fórmula XII, o una sal o profármaco del mismo,
en la que n es de 0 a 4; Y y Z se
consideran conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios
para formar un anillo seleccionado de entre fenilo y tienilo, cuyo
anillo es sustituido en la posición C(7) por al menos el
sustituyente -C\equivC-R, siendo R H,
Si(CH_{3})_{3}, t-butilo,
isopropilo, metilo o ciclopropilo; Y' y Z' se consideran
conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar
un anillo seleccionado de entre fenilo y tienilo, cuyo anillo es
sustituido en la posición C(7)' por al menos el sustituyente
-C\equivC-R', siendo R' H,
Si(CH_{3})_{3}, t-butilo,
isopropilo, metilo o ciclopropilo; R_{1} y R_{1}' son
independientemente uno de H, CH_{3}, CF_{3}, CH_{2}CF_{3},
CH_{2}CH_{3} o ciclopropilo; y R_{2} y R_{2}' son
independientemente un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 ó 6
miembros, por lo menos parcialmente insaturado, sustituido o no
sustituido, en el que, si es sustituido, el sustituyente es uno o
más de entre F, Cl, Br o NO_{2} en la posición 2'. Los compuestos
preferidos de acuerdo con la fórmula XII
incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto todavía adicional de la presente
invención proporciona un compuesto de la fórmula XIII, o una sal o
profármaco del mismo,
en la que Y y Z se consideran
conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar
un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, cuyo anillo es
sustituido en la posición C(7) por al menos el sustituyente
-C\equivC-R, siendo R H,
Si(CH_{3})_{3}, t-butilo,
isopropilo, metilo o ciclopropilo; Y' y Z' se consideran
conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar
un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, cuyo anillo es
sustituido en la posición C(7)' por al menos el sustituyente
-C\equivC-R', siendo R' H,
Si(CH_{3})_{3}, t-butilo,
isopropilo, metilo o ciclopropilo; R_{1} y R_{1}' son
independientemente uno de H, CH_{3}, CF_{3}, CH_{2}CH_{3},
CH_{2}CF_{3} o ciclopropilo; R_{2} y R_{2}' son
independientemente un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 ó 6
miembros, por lo menos parcialmente insaturado, sustituido o no
sustituido, en el que, si es sustituido, el sustituyente es uno o
más de entre F, Cl, Br o NO_{2} en la posición 2'; y B es O o NH
y en el que -BCH_{2}B- es reemplazado opcionalmente por
-N(R_{7})-N(R_{7})-, siendo
R_{7} uno de entre H, CH_{3}, alquilo o cicloalquilo. Los
compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula XIII
incluyen:
Otro derivado de benzodiazepina incluyen un
compuesto de la fórmula XIV, o una sal o profármaco del mismo,
en la que Y y Z se consideran
conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar
un anillo seleccionado de entre fenilo y tienilo, cuyo anillo es
sustituido en la posición C(7) por al menos el sustituyente
-C\equivC-R, siendo R H,
Si(CH_{3})_{3}, t-butilo,
isopropilo, metilo o ciclopropilo; Y' y Z' se consideran
conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar
un anillo seleccionado de entre fenilo y tienilo, cuyo anillo es
sustituido en la posición C(7)' por al menos el sustituyente
-C\equivC-R', siendo R' H,
Si(CH_{3})_{3}, t-butilo,
isopropilo, metilo o ciclopropilo; R_{1} y R_{1}' son
independientemente uno de entre H, CH_{3}, CF_{3},
CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CF_{3} o ciclopropilo; y R_{2} y
R_{2}' son independientemente un anillo cíclico o heterocíclico,
de 5 ó 6 miembros, por lo menos parcialmente insaturado, sustituido
o no sustituido, en el que, si es sustituido, el sustituyente es uno
o más de entre F, Cl, Br o NO_{2} en la posición 2'; y B es O, NH
o -N(R_{7})-N(R_{7})-, siendo
R_{7} uno de entre H, CH_{3}, alquilo o cicloalquilo. Los
compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula XIV
incluyen:
Otro compuesto de derivado de benzodiazepna (XV)
de la presente invención es
n = 1, n = 2; R = H, SiMe_{3},
tBu, CH_{3},
100 ;
Ar = fenilo, 2'-fluorofenilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-piridilo, 2-piridilo
N-O; X = N o CH.
Todavía otro compuesto de derivado de
benzodiazepina (XVI) de la presente invención es:
R = H, SiMe_{3}, tBu, CH_{3},
101
Ar = fenilo, 2'-fluorofenilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-piridilo, 2-piridilo
N-O; X = N o CH.
Todavía otro compuesto de derivado de
benzodiazepina (XVII) de la presente invención es:
\vskip1.000000\baselineskip
R = H, SiMe_{3}, tBu, CH_{3},
102
Ar = fenilo, 2'-fluorofenilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-piridilo, 2-piridilo
N-O; Y = O, S, NHCH_{3}.
Otro compuesto de derivado de benzodiazepina
(XVIII) es:
\vskip1.000000\baselineskip
n = 0, n = 1; R = H, SiMe_{3},
tBu, CH_{3},
103
Ar = fenilo, 2'-fluorofenilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-piridilo, 2-piridilo
N-O; Y = O, S, NHCH_{3}.
Todavía otro compuesto de derivado de
benzodiazepina (XIX) es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R = H, SiMe_{3}, tBu, CH_{3},
104
Ar = fenilo, 2'-fluorofenilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-piridilo, 2-piridilo
N-O; Y = O, S, NHCH_{3}.
\newpage
Todavía otro compuesto de derivado de
benzodiazepina (XX) es:
R = H, SiMe_{3}, tBu, CH_{3},
105
Ar = fenilo, 2'-fluorofenilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-piridilo, 2-piridilo
N-O; Y = O, S, NHCH_{3}.
Un compuesto de derivado de benzodiazepina
adicional (XXI) es:
R = H, SiMe_{3}, tBu, CH_{3},
106
Ar = fenilo, 2'-fluorofenilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-piridilo, 2-piridilo
N-O; Y = O, S, NHCH_{3}.
Los compuestos (XV) a (XXI) anteriores también
pueden tener R como CF_{3}, CCl_{3} o CBr_{3}.
Otro aspecto adicional de la presente invención
proporciona composiciones que comprenden los compuestos de la clase
anterior en un portador farmacéuticamente aceptable. Estos
portadores farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la
técnica.
Un método para el tratamiento y/o prevención de
la ansiedad comprende administrar a un paciente que necesite este
tratamiento en una cantidad efectiva de un compuesto de las clases
anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un
profármaco del mismo.
En las formas de realización anteriores, el
término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo halogenado o no
halogenado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono. El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo
que contiene de 3 a 7 átomos de carbono. Asimismo, en las formas de
realización anteriores por "cíclico" se prefiere un grupo
fenilo y por "heterocíclico" se prefiere
2-piridina o un 2- o 3-tiofeno.
Los compuestos de la presente invención son
ligandos de receptores para GABA_{A}, los cuales presentan
actividad ansiolítica debido a la eficacia agonista incrementada en
los receptores para GABA_{A}/\alpha2, GABA_{A}/\alpha3 y/o
GABA_{A}/\alpha5. Los compuestos de acuerdo con la presente
invención pueden tener por lo menos 2 veces, de manera adecuada por
lo menos 5 veces y ventajosamente por lo menos 10 veces, la
eficacia selectiva por los receptores para GABA_{A}/\alpha2,
GABA_{A}/\alpha3, y/o GABA_{A}/\alpha5 con relación a los
receptores para GABA_{A}/\alpha1. Sin embargo, los compuestos
que no son selectivos en términos de eficacia agonista para los
receptores para GABA_{A}/\alpha2, GABA_{A}/\alpha3, y/o
GABA_{A}/\alpha5 también están incluidos dentro del alcance de
la presente invención. Estos compuestos presentarán deseablemente
una selectividad funcional al demostrar actividad ansiolítica con
actividad sedante-hipnótica/relajante
muscular/atáxica disminuida debido a la eficacia disminuida en los
receptores para GABA_{A}/\alpha1.
Para su utilización en medicina, las sales de
los compuestos de las fórmulas (I)-(XXI) serán sales
farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden
resultar útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con
la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales
farmacéuticamente aceptables, adecuadas de los compuestos de esta
invención incluyen sales de adición de ácido, las cuales pueden
formarse, por ejemplo, al mezclar una solución del compuesto de
acuerdo con la invención con una solución de un ácido
farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico,
ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido
cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico.
Además, cuando los compuestos de la invención llevan una porción
ácida, las sales farmacéuticamente aceptables, adecuadas de los
mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales
de sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo
sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos
orgánicos, adecuados, por ejemplo sales de amonio cuaternario.
Los profármacos de los compuestos de las
fórmulas (I)-(XXI) serán derivados funcionales de los compuestos
de fórmulas (I)-(XXI), los cuales son convertibles fácilmente in
vivo en los compuestos requeridos de las fórmulas (I)-(XXI).
Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de
los derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo,
en Design of Produgs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
En el caso de que los compuestos de acuerdo con
la invención tengan por lo menos un centro asimétrico, estos pueden
existir por consiguiente como enantiómeros. Donde los compuestos de
acuerdo con la invención poseen dos o más centros asimétricos,
estos pueden existir asimismo como diastereoisómeros. Se debe
entender que todos estos isómeros y mezclas de los mismos en
cualquier proporción están incluidos dentro del alcance de la
presente invención.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención exhiben actividad ansiolítica, tal como se puede demostrar
en ratas por medio de la respuesta positiva en una prueba
pre-clínica para la eficacia antiansiedad (por
ejemplo, ansiedad situacional o retiro defensivo). Además, los
compuestos de la invención no son sedantes y atáxicos
sustancialmente, tal como se puede confirmar por un resultado
apropiado obtenido de la prueba de actividad locomotora y el
paradigma de cilindro giratorio, respectivamente.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención también pueden presentar actividad anticonvulsiva. Esto
se puede demostrar por medio de la capacidad para bloquear los
accesos inducidos por pentilentetrazol en roedores.
La invención proporciona asimismo composiciones
farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la presente
invención en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable.
Preferentemente, estas composiciones adoptan formas de dosificación
unitarias, tales como tabletas, píldoras, cápsulas, polvos,
gránulos, soluciones o suspensiones parenterales, estériles,
aerosoles medidos y pulverizaciones líquidas, gotas, ampolletas,
dispositivos para autoinyección o supositorios; para la
administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o
para la administración por medio de inhalación o insuflación.
Asimismo, está previsto que los compuestos de la presente invención
pueden ser incorporados en parches transdérmicos diseñados para
suministrar la cantidad apropiada del fármaco de forma continua.
Para preparar las composiciones sólidas, tales como tabletas, el
ingrediente activo principal es mezclado con un portador
farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales para la
fabricación de tabletas, tales como almidón de maíz, lactosa,
sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio,
fosfato dicálcico o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, por
ejemplo agua, para formar una composición de
pre-formulación sólida que contiene una mezcla
homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a
esas composiciones de preformulación como homogéneas, se da a
entender que el ingrediente activo es dispersado uniformemente por
toda la composición de manera que la composición puede ser
subdividida fácilmente en formas de dosificación unitarias
igualmente efectivas, tales como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta
composición de pre-formulación sólida es
subdividida a continuación en formas de dosificación unitarias del
tipo descrito anteriormente que contiene de 0,1 a aproximadamente
500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las formas
de dosificación unitarias, típicas contienen de 1 a 100 mg, por
ejemplo, 1, 2, 5, 10, 25, 50 o 100 mg del ingrediente activo. Las
tabletas o píldoras de la composición novedosa pueden ser revestidas
o de otra manera combinadas para proporcionar una forma de
dosificación que proporciona la ventaja de la acción prolongada. Por
ejemplo, la tableta o píldora puede comprender una dosificación
interna y un componente de dosificación exterior, estando el último
en la forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes
pueden estar separados por una capa entérica, la cual sirve para
resistir la desintegración en el estómago y permite que el
componente interior pase intacto al duodeno o se retarde su
liberación. Se puede utilizar una variedad de materiales para estas
capas entéricas o revestimientos, estos materiales incluyen una
variedad de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con
materiales, tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de
celulosa.
Las formas líquidas en las cuales se pueden
incorporar las composiciones novedosas de la presente invención
para la administración por vía oral o por medio de inyección
incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados,
suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con agentes
comestibles, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de
sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como también
elixires y vehículos farmacéuticos, similares. Los agentes de
dispersión o suspensión adecuados para las suspensiones acuosas
incluyen gomas sintéticas y naturales, tales como goma de
tragacanto, goma acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa
sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
En el tratamiento de la ansiedad, el nivel de
dosificación adecuado es de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg al
día, preferentemente de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg al día y en
especial de aproximadamente 0,05 a 5 mg/kg al día. Los compuestos
pueden administrarse de 1 a 4 veces al día o en una base continua
por medio de, por ejemplo, el uso de un parche transdérmico.
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Esquema de Reacción 1
(QHII-066)
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El bromuro 1 disponible de la referencia^{1}
se hizo reaccionar con trimetilsiliacetileno en presencia de un
catalizador de paladio para proporcionar el análogo de
trimetilsililo 2.^{4,5,6} Este producto fue metilado con yoduro
de metilo/hidruro de sodio para proporcionar la
N-metil-benzodiazepina 3. Ésta se
sometió a la destilación mediada por fluoruro para proporcionar el
compuesto 4 (QHII-066).
7-Trimetilsililacetileno-5-fenil-1,3-dihidrobenzo-[e]-1,4-diazepin-2-ona
2.^{4,5,8} Una mezcla del compuesto 1^{1}(1 g,
3.17 mmol disponible de la referencia 1) en trietilamina (30 mL) y
CH_{3}CN (20 mL) con trimetilsililacetileno (622.7 mg, 6.34 mmol)
y acetato de
bis(tri-fenilfosfina)-paladio
(II) (118 mg, 0.16 mmol) se calentó a reflujo bajo nitrógeno.
Después de 12 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se filtró. El producto filtrado se concentró en vacío y
el residuo se trató con una solución acuosa, saturada de NaHCO_{3}
(30 mL) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 mL). Las capas
orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera y se secaron
(Na_{2}SO_{4}). Después de extraer el solvente bajo presión
reducida, el residuo se purificó por medio de la cromatografía con
evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexanos: 1/1) para
proporcionar el compuesto 3 como un polvo de color amarillo (791 mg,
75%): p.f.: 190-191.5ºC; IR (KBr) 3011, 2281, 1686,
1610, 1486, 1325, 1249, 839, 700 cm^{-1}; RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 0.21 (s, 9H), 4.31 (s, 2H), 7.09 (d, 1H, J = 8.25 Hz),
7.21-7.61 (amplio, 7H), 10.17 (s, 1H); EM (CI) m/e
(intensidad relativa) 333 (M^{+}+1, 100). Este material se
utilizó en la siguiente etapa.
1-Metil-7-trimetilsililacetileno-5-fenil-1,3-dihidrobenzo[e]-1,4-diazepin-2-ona
3.^{7} Una mezcla del compuesto 2 (485 mg, 1.46 mmol) se
disolvió en THF seco (20 mL) a 0ºC y se adicionó NaH (60% en aceite
mineral, 70 mg, 1.75 mmol) a la solución en una porción. La
suspensión espesa se agitó, a continuación, durante 20 minutos a
0ºC y se adicionó CH_{3}I (311 mg, 2.19 mmol) a la mezcla y se
calentó a temperatura ambiente. Después de que la mezcla se agitara
durante 3 horas a temperatura ambiente, el THF se extrajo bajo
presión reducida. El residuo se purificó por medio de la
cromatografía con evaporación instantánea [hexanos/EtOAc (1:4)] para
proporcionar el compuesto del título 3 (303 mg, 60%) como un sólido
de color blanco: p.f.: 177-178ºC; IR (KBr) 2954,
2147, 1687, 1612, 1491, 1382, 1115, 1075, 839, 700 cm^{-1};
RMN^{1}H (CDCl_{3}) \delta (ppm), 3.18 (s, 3H), 3.54 (d, 1H,
J = 10.8 Hz), 4.60 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 7.05 (s, 1H), 7.07 (d, 1H,
J = 8.58 Hz), 7.20-7.27 (m, 3H),
7.37-7.42 (m, 3H); EM (EI) m/e 346 (M^{+}, 90),
318 (100), 303 (19), 165 (22), 151 (20). Análisis Calculado para
C_{21}H_{22}N_{2}OSi: C, 72.79; H, 6.40; N, 8.08; Encontrado:
C, 72.50; H, 6.68; N, 8.04.
1-Metil-7-acetileno-5-fenil-1,3-dihidro-benzo[e]-1,4-diazepin-2-ona
4 (QHII-066).^{7} Una solución del compuesto
3 (100 mg) en THF (30 ml) se trató con fluoruro de tetrabutilamonio
(1 M en THF). La mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura
ambiente antes de que se adicionara agua (30 mL). La mezcla se
extrajo, a continuación, con EtOAc (3x30 mL). Los extractos
orgánicos, combinados se lavaron con salmuera y se secaron
(Na_{2}SO_{4}). El solvente se extrajo bajo vacío y el residuo
resultante se hizo pasar a través de una columna de lavado (gel de
sílice, EtOAc/hexanos: 4/1) para proporcionar el compuesto 4
(QHII-066) como cristales de color amarillo claro
(71 mg, 90%): p.f.: 163-165ºC; IR (KBr) 2965, 1680,
1605, 1387, 1121, 833, 747 cm^{-1}; RMN^{1}H (CDCl_{3})
\delta (ppm) 3.38 (s, 3H), 3.75 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 4.80 (d, 1H,
J = 10.9 Hz), 5.28 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 8.5 Hz),
7.35-7.45 (m, 4H), 7.55-7.59 (m,
2H), 7.62 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz); EM (EI) m/e (intensidad
relativa) 274 (M^{+}, 100), 259 (12), 246 (100), 189 (12), 122
(19), 105 (42). Análisis Calculado para
C_{18}H_{14}N_{2}O\cdot2/3H_{2}O, Calculado: C, 75.51; H,
4.89; N, 9.78. Encontrado: C, 75.59; H, 5.17; N, 9.62.
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Esquema 2
(XHeII-053)
El bromuro 1 se hizo reaccionar con
dietilfosforoclorhidrato en presencia de hidruro de sodio, seguido
por la adición de isocianoacetato de etilo para proporcionar el
éster 5. Éste se convirtió al compuesto de trimetilsililacetileno
6
(XLiXHeII-048) bajo condiciones estándar (acoplamiento tipo Heck mediado por Pd).^{8} El tratamiento del compuesto 6 con fluoruro proporcionó el compuesto el título 7 (XHeII-053).
(XLiXHeII-048) bajo condiciones estándar (acoplamiento tipo Heck mediado por Pd).^{8} El tratamiento del compuesto 6 con fluoruro proporcionó el compuesto el título 7 (XHeII-053).
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8-Bromo-6-fenil-4H-benzo[f]imidazo[1,5-\alpha][1,4]-diazepina-3-carboxilato
de etilo 5. Esta benzodiazepina 5 se obtuvo con un rendimiento
del 45% a partir del compuesto 1^{1} de manera análoga al
procedimiento bibliográfico^{2} como un sólido de color blanco.
2: p.f.: 174-175ºC; IR (KBr) 2978, 1712, 1609, 1491
cm^{-1}; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1.44 (t, 3H, J = 7.1
Hz), 4.09 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.38-4.49 (m, 2H),
6.08 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 7.40-7.53 (m, 6H),
7.60 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 8.6 Hz y 2.2 Hz),
7.95 (s, 1H); EM (EI) m/e (intensidad relativa) 411 (34), 410
(M^{+}, 8), 409 (34), 365 (61), 363 (61), 337 (100), 335 (100),
285 (21), 232, (17). Análisis Calculado para
C_{20}H_{16}BrN_{3}O_{2}: C, 58.55; H, 3.93; N, 10.24.
Encontrado: C, 58.30, H, 3.91; N, 9.90.
8-Trimetilsililacetilenil-6-fenil-4H-benzo[f]-imidazo[1,5-\alpha][1,4]diazepina-3-carboxilato
de etilo 6 (XLiXHeII- 048).^{4,5,8} Una mezcla del
bromuro 5 (0.3 g, 0.73 mmol), trimetilsililacetileno (0.143 g, 1.46
mmol) y acetato de
bis(trifenilfosfina)-paladio-(II) (55 mg,
0.073 mmol) en un sistema de solventes mezclados de tolueno (20 mL)
y TEA anhidro (50 mL) se calentó a reflujo bajo argón. Después de la
agitación durante 12 horas a reflujo, la mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y el producto precipitado que se formó se
extrajo por medio de la filtración. El producto filtrado se
concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con una
solución acuosa, saturada de NaHCO_{3} (20 mL) y se extrajo con
CHCl_{3}(3x25 mL). Los extractos combinados se lavaron con
salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de la extracción
del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por
medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de
sílice, EtOAc) para proporcionar el compuesto 6
(XLiXHeII-048) como un sólido de color blanco (0.29
g, 93%). Esta benzodiazepina también se puede obtener a partir del
compuesto 2 con un rendimiento del 45% siguiendo el mismo
procedimiento 6 (XLiXHeII-048): p.f.:
170-172ºC; IR (KBr) 2958, 2152, 1718 cm^{-1}; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0.23 (s, 9H), 1.42 (t, 3H, J = 7.2
Hz), 4.04 (d, 1H,
J = 12.6 Hz), 4.41 (m, 2H, J = 7.2 Hz), 6.23 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 7.35-7.55 (m, 7H), 7.73 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, J = 1.9 Hz), 7.93 (s, 1H); EM (EI) m/e (intensidad relativa) 427 (M^{+}, 76), 412 (5), 381 (55), 353 (100), 303 (10), 287 (7). Análisis Calculado para C_{25}H_{25}N_{3}O_{2}Si\cdot1/3 EtOAc: C, 69.22; H, 6.01; N, 9.20. Encontrado: C, 68.87; H, 5.81; N, 9.37.
J = 12.6 Hz), 4.41 (m, 2H, J = 7.2 Hz), 6.23 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 7.35-7.55 (m, 7H), 7.73 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, J = 1.9 Hz), 7.93 (s, 1H); EM (EI) m/e (intensidad relativa) 427 (M^{+}, 76), 412 (5), 381 (55), 353 (100), 303 (10), 287 (7). Análisis Calculado para C_{25}H_{25}N_{3}O_{2}Si\cdot1/3 EtOAc: C, 69.22; H, 6.01; N, 9.20. Encontrado: C, 68.87; H, 5.81; N, 9.37.
8-Acetilenil-6-fenil-4H-benzo[f]imidazo[1,5-\alpha][1,4]diazepina-3-carboxilato
de etilo 7 (XHeII-053).^{7} Una solución
del compuesto 6 (XLiXHeII-048) (0.17 g, 0.41 mmol),
en THF (15 mL) se trató con Bu_{4}NF\cdotH_{2}O (0.16 g, 0.62
mmol). La mezcla que resultó se dejó agitar durante 30 minutos a
temperatura ambiente después de lo cual la mezcla se adicionó a
H_{2}O (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3x25 mL). Los extractos
orgánicos, combinados se lavaron con salmuera (25 mL) y se secaron
(Na_{2}SO_{4}). Después de la extracción del solvente bajo
presión reducida, el residuo se purificó por medio de una columna de
lavado (gel de sílice, EtOAc) para proporcionar el compuesto 7
(XHeII-053) (0.12 g, 85%) como un sólido de color
blanco: p.f. 237-239ºC; IR (KBr) 3159, 3107, 2092,
1721, 1606 cm^{-1}; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1.44 (t, 3H,
J = 7.1 Hz), 3.20 (s, 1H), 4.13 (d, 1H, J = 10.22 Hz),
4.41-4.48 (m, 2H), 6.11 (d, 1H, J = 12 Hz),
7.42-7.63 (m, 7H), 7.81 (dd, 1H, J = 8.3 Hz y 1.8
Hz), 8.03 (s, 1H); EM (EI) m/e (intensidad relativa) 355 (M^{+},
83), 309 (70), 281 (100), 253 (12), 231 (18), 178 (20). Análisis
Calculado para C_{22}H_{17}N_{3}O_{2}\cdot3/4H_{2}O: C,
71.63; H, 5.05; N, 11.39. Encontrado: C, 71.27; H, 4.71; N,
11.03.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema de Reacción 3
(XLi270)
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El bromuro 1, disponible de la referencia 1, se
agitó con el cloruro
di-4-morfolino-fosfínico,
seguido por la adición de acetilhidrazida para proporcionar la
triazolo-benzodiazepina 8. Este material 8 se sujetó
a una reacción de acoplamiento de tipo Heck
(TMS-C\equivCH, mediado por Pd)^{4,7,8}
para proporcionar el ligando 9. Este análogo se convirtió en el
compuesto 10 (XLi270) con la agitación con un anión de fluoruro
como se muestra en el esquema de reacción 3.
8-Bromo-1-metil-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-\alpha][1,4]benzodiazepina
8.^{3}Una solución del compuesto 1^{1} (1 g, 3.07
mmol de
7-bromo-5-fenil-1,4-benzodiazepin-2-ona)
en THF seco (20 mL) se enfrió en un baño de agua helada y se
adicionó una dispersión al 60% de hidruro de sodio (152.2 mg) en una
porción. Después de 20 minutos, se adicionó cloruro
di-4-morfolinilfosfínico^{3}
(943.9 mg, 4.76 mmol) a 0ºC y esto se agitó durante 30 minutos y se
dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1,5
horas. A esta mezcla se añadió a continuación una solución de
acetilhidrazida (521.9 mg, 7.14 mmol) en butanol seco (5 mL) y la
agitación continuó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Los
solventes se evaporaron y el residuo se disolvió en butanol (10 mL)
y se calentó a reflujo durante 5 horas. El butanol se extrajo bajo
presión reducida y el residuo se dividió entre CH_{2}Cl_{2} (50
mL) y agua (50 mL). La capa acuosa se extrajo por medio de
CH_{2}Cl_{2} (3x30 mL). La capa orgánica combinada se lavó por
medio de salmuera (30 mL). La capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y el solvente se extrajo bajo vacío. El residuo
se purificó por medio de la cromatografía con evaporación
instantánea (gel de sílice) para proporcionar el compuesto puro 8
[539.5 mg (rendimiento del 40%)] como un sólido de color blanco:
p.f. 268.5-270ºC; IR (KBr) 2358, 1607, 1538, 1484,
1311, 1000, 801, 697 cm^{-1}; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
2.82 (s, 3H), 4.11 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 5.49 (d, 1H, J = 12.8 Hz),
7.21-7.68 (m, 7H), 7.75 (dd, 1H, J = .58 Hz, J = 1.5
Hz); EM (EI) m/e (intensidad relativa) 354 (34), (M^{+}, 16), 352
(34), 325 (33), 323 (34), 273 (63), 245 (31), 232 (19), 204 (100),
183 (23), 177 (36), 151 (24). Análisis Calculado para
C_{17}H_{13}BrN_{4}: C, 57.81; H, 3.71; N, 15.86. Encontrado
C, 57.57; H, 3.64: N, 15.70.
8-Trimetilsililacetilenil-1-metil-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-\alpha][1,4]-benzodiazepina
9.^{4,5,6}(XL269). Una mezcla del compuesto 8
(8-bromo-1-metil-6-fenil-4-H-s-triazolo-[4,3-\alpha][1,4]benzodiazepina,
300 mg, 0,85 mmol), trimetilsililacetileno (208,5 mg, 2,12 mmol) y
acetato de
bis(trifenilfosfina)-paladio(II) en
un sistema de solventes mezclados de EtN_{3} (5 mL) y CH_{3}CN
(8 mL) se calentó a reflujo bajo nitrógeno. A continuación, se
agitó durante 6 horas a reflujo. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se
adicionó H_{2}O (30 mL). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(3X50 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se
secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de la extracción del solvente
bajo presión reducida, el residuo se purificó por medio de la
cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice,
EtOH/EtOAc) para proporcionar la benzodiazepina 9 (185 mg,
rendimiento del 60%) como un sólido de color blanco: p.f.
229-233ºC; IR (KBr) 2957, 2156, 1609, 1537, 1491,
1424, 1315, 1249, 881, 844, 750 cm^{-1}; RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 0.23 (s, 9H), 2.68 (s, 3H), 4.11 (d, 1H, J = 12.5 Hz),
5.49 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 7.21-7.68 (m, 7H), 7.75
(dd, 1H, J = 8.5 Hz, J = 1.5 Hz); EM (EI) m/e (intensidad relativa)
370 (M^{+}, 80), 355 (44), 341 (60), 286 (34), 177 (51), 163 (52),
143 (100), 129 (19), 115 (28). Análisis Calculado para
C_{22}H_{22}N_{4}Si: C, 71.31; H, 5.98; N, 15.12. Encontrado:
C, 70.90; H, 5.93; N, 15.08.
8-Acetilenil-1-metil-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-\alpha][1,4]benzodiazepina
10 (Xli-270).^{7} Una solución del
compuesto 9
[trimetilsililacetilenil-1-metil-6-fenil-4H-s-triazolo-[4,3-\alpha]-[1,4]-benzodiazepina
(106.4 mg, 0.288 mmol)] en THF seco (20 mL) se trató con Bu_{4}NF
(1.0 M en THF, 112.8 mg, 0.431 mmol). La mezcla resultante se dejó
agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente después de lo cual
la mezcla se adicionó a H_{2}O (10 mL) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3x25 mL). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera (25 mL) y se secaron (Na_{2}SO_{4}).
Después de la extracción del solvente bajo presión reducida, el
residuo se cristalizó de EtOAc para proporcionar la benzodiazepina
10 (XLi270) (66.8 mg, rendimiento del 80%) como un sólido de color
blanco: p.f. > 250ºC (dec); IR (KBr) 3198, 2158, 1609, 1538,
1491, 1425, 1317, 1002, 838, 748, 695 cm^{-1}; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 2.78 (s, 3H), 3.15 (s, 1H), 4.11 (d, 2H, J =
12.8 Hz), 5.91 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 7.35-7.85 (m,
8H); EM (EI) (intensidad relativa) 298 (M^{+}, 100), 269 (78),
230 (48), 228 (65), 201 (20), 127 (65), 115 (42), 101 (54). Análisis
Calculado para C_{19}H_{14}N_{4}\cdot1/2 CH_{3}OH: C,
74.50; H, 5.13; N, 17.82. Encontrado: C, 74.33; H, 4.83; N,
17.77.
Esquema de Reacción
4
\vskip1.000000\baselineskip
La
7-bromo-2'-fluorobenzodiazepina
12 (disponible en la referencia 1) se hizo reaccionar con hidruro de
sodio y dietilfosforoclorhidrato y fue seguido por la adición de
isocianoacetato de etilo para proporcionar el producto intermedio
de benzimidazo 13 (JYI-032),^{2} tal como se
ilustra en el esquema de reacción 4. Este material se calentó con
trimetisililacetileno en una reacción de acoplamiento tipo
Heck^{8} para proporcionar el análogo de trimetilsililo 14
(JYI-038). Este grupo sililo se extrajo del
compuesto 14 con el tratamiento con un anión de fluoruro para
proporcionar el compuesto 15, un análogo de
2'-fluoro de XHeII-053, con un
rendimiento excelente.
\vskip1.000000\baselineskip
8-Bromo-6-(2'-fluorofenil)-4H-benzo[f]imidazo[1,5-\alpha][l,4]diazepin-3-carboxilato
de etilo 13 (JYI-032). Una solución del
compuesto 12^{1} (7,0 g, 21,0 mmol) en THF (50 mL) se enfrió en
agua helada, y se adicionó hidruro de sodio (1,0 g, 25,2 mmol) en
una porción. Después de 30 minutos, se adicionó gota a gota
fosforoclorhidrato de dietilo (5,62 g, 31,5 mmol) y la solución que
resultó se agitó continuamente durante 30 minutos con enfriamiento
de un baño de hielo. Una solución de isocianoacetato de etilo (4,22
3 g, 25,2 mmol) e hidruro de sodio (1,17 g, 29,4 mmol) en THF (10
mL), que había sido agitado durante 30 minutos con un enfriamiento
de baño de hielo, se adicionó lentamente por medio de una cánula.
Después de la agitación durante otros 30 minutos con enfriamiento,
la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante
toda la noche. La mezcla se adicionó a continuación a H_{2}O (10
mL) y se extrajo con EtOAc (3X50 mL). Los extractos orgánicos,
combinados se lavaron son salmuera (2x50 mL) y se secaron
(Na_{2}SO_{4}). El solvente se evaporó bajo presión reducida y
el residuo se purificó por medio de la cromatografía con
evaporación instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc: 2/1) para
proporcionar el compuesto 13 (JYI-032, 5.2 g, 58%)
como un sólido de color blanco: p.f. 200-201.5ºC; IR
(KBr) 2977, 1718, 1610, 1491, 1450 cm^{-1}; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1.30 (t, 3H, J = 4.2 Hz), 4.28 (s
amplio, 1H), 4.30 (q, 2H, J = 4.2 Hz), 5.75 (s amplio, 1H), 7.20
(t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.30 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.54
(m, 2H), 7.85 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 5.2 Hz y
1.3 Hz), 8.44 (s, 1H); EM (EI) m/e (intensidad relativa) 428 (7),
381 (58), 355 (100), 303 (37), 274 (36), 247 (35), 234 (52), 154
(71), 127 (62). Análisis Calculado para
C_{20}H_{15}N_{3}O_{2}FBr: C, 56.09; H, 3.53; N, 9.81.
Encontrado: C, 56.02; H, 3.51;
N, 9.58.
N, 9.58.
8-Trimetilsililacetilenil-6-(2'-fluorofenil)-4H-benzo[f]-imidazo[1,5-\alpha][1,4]diazepin-3-carboxilato
de etilo 14 (JYI-038). Una mezcla
del bromuro 13 (JYI-032, 1.40 g, 3.3 mmol),
trimetilsililacetileno (0.65 g, 6.6 mmol) y acetato de
bis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0.25
g, 0.33 mmol) en un sistema de solventes mezclados de CH_{3}CN
(80 mL) y trietilamina anhidra (50 mL) se calentó a reflujo bajo
argón. Después de la agitación durante 2 horas a reflujo, la mezcla
se enfrió a temperatura ambiente y el producto precipitado que se
formó se extrajo mediante la filtración. El producto filtrado se
concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con una
solución acuosa, saturada de NaHCO_{3} (40 mL), y se extrajo con
CHCl_{3} (3x50 mL). Los extractos orgánicos, combinados se
lavaron con salmuera (2x20 mL) y se secaron (Na_{2}SO_{4}).
Después de la extracción del solvente bajo presión reducida, el
residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación
instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc: 3/1) para proporcionar el
compuesto 14 (JYI-038, 1.2 g, 82%) como un sólido
de color blanco: p.f. 196-197.5ºC; IR (KBr) 2959,
2157, 1709, 1613, 1494, 1451, 1252 cm^{-1}; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 0.20 (s, 9H), 1.32 (t, 3H, J = 7.1
Hz), 4.18 (s amplio, 1H), 4.32 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 5.78 (s
amplio, 1H), 7.25 (t, 1H, J = 11.5 Hz), 7.30-7.35
(m, 4H), 7.81 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8.4 Hz),
8.49 (s, 1H); EM (EI) m/e (intensidad relativa) 445 (37), 399
(51), 371 (100), 235 (71), 192 (66), 178 (75). Análisis Calculado
para C_{25}H_{24}N_{3}O_{2}FSi: C, 67.39; H, 5.42; N, 9.43.
Encontrado: C, 66.98; H, 5.46; N, 9.19.
8-Acetileno-6-(2'-fluorofenil)-4H-benzo[f]imidazo-[1,5-\alpha][1,4]diazepin-3-carboxilato
15 (JY-XHE-053). Una
solución del compuesto 14 (JYI-038, 80 mg, 0.18
mmol) en THF (5 mL) se trató con Bu_{4}NF (0.5 mL, solución 1.0 M
en THF). La mezcla que resultó se dejó agitar durante 5 minutos a
temperatura ambiente después de lo cual la mezcla se adicionó a
H_{2}O (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3x10 mL). Los extractos
orgánicos, combinados se lavaron con salmuera (2x10 mL) y se
secaron (Na_{2}SO_{4}). El solvente se extrajo bajo presión
reducida y el residuo se purificó por medio de la cromatografía con
evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc) para proporcionar el
compuesto 15 (JY-XHE-053, 67 mg,
80%) como un sólido de color blanco: p.f.
223.5-224.5ºC; IR (KBr) 3288, 2979, 1712, 1621,
1491, 1255, 1190 cm^{-1}; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 1.34 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.27 (s amplio, 1H), 4.36 (q,
2H, J = 7.1 Hz), 4.47 (s, 1H), 5.80 (s amplio, 1H), 7.22 (t, 1H,
J = 8.4 Hz), 7.30-7.60 (m, 4H), 7.85 (d, 1H, J =
6.6 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.83 (s, 1H); EM (EI)
m/e (intensidad relativa) 373 (28), 327 (47), 299 (100), 249
(22), 178 (50). Análisis Calculado para
C_{22}H_{16}N_{3}O_{2}F\cdot½H_{2}O: C, 69.10; H, 4.48;
N, 10.99. Encontrado: C, 69.19; H, 4.39; N, 10.68.
\newpage
Esquema de Reacción
5
La
7-bromo-2'-fluorobenzodiazepina
12 se agitó con hidruro de sodio y cloruro
di-4-morfolinilfosfínico, seguido
por la adición de hidrazida acética, de acuerdo con el procedimiento
publicado^{3} para proporcionar la triazolobenzodiazepina 16
(JYI-73), tal como se ilustra en el esquema de
reacción 5. Este compuesto 16 se sometió a la reacción de
acoplamiento tipo Heck mediado por paladio^{8} con
trimetilsililacetileno para proporcionar el análogo sustituido por
8-trimetilsililo 17 (JYI-72). La
extracción del grupo sililo del compuesto 17 proporcionó la
triazolobenzodiazepina de 8-acetileno 18
(JYI-70).
8-Bromo-1-metil-6-(2'-fluorofenil)-4H-s-triazolo[4,3-\alpha][1,4]benzodiazepina
16 (JYI-73). Una solución del compuesto 12
(JYI-032, 7.0 g, 21.0 mmol) en THF (50 mL) se enfrió
en agua helada y se adicionó hidruro de sodio (0.72 g, 18 mmol) en
una porción. Después de 1 hora, se adicionó cloruro
di-4-morfolinilfosfínico (4.84 g,
22.5 mmol) y la solución que resultó se agitó continuamente durante
2 horas a temperatura ambiente. A esta mezcla, se añadió a
continuación una solución de hidrazida acética (2,47 g, 30 mmol) en
n-BuOH (20 mL) y la agitación continuó a
temperatura ambiente durante 15 minutos. Los solventes se evaporaron
y el residuo se disolvió en n-BuOH (25 mL) y se
calentó a reflujo durante 2 horas. El n-Butanol se
evaporó y el residuo se dividió entre CH_{2}Cl_{2} y salmuera.
La capa de CH_{2}Cl_{2} se agitó y se extrajo bajo presión
reducida después de lo cual el residuo se purificó por medio de la
cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc)
para proporcionar el compuesto 16 (JYI-73, 2.2 g,
40%) como un sólido de color blanco: p.f. 213-214ºC;
IR (KBr) 1610, 1484, 1426, 1314 cm^{-1}; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 2.56 (s, 3H), 4.28 (d, 1H, J = 12.9
Hz), 5.26 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.29
(t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.43-7.60 (m,
2H), 7.83 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.98 (dd, 1H, J = 8.7 Hz y 2.3
Hz); EM (EI) m/e (intensidad relativa) 371 (5), 341 (34), 222 (100),
195 (19), 181 (28), 111 (72). Análisis Calculado para
C_{17}H_{12}N_{4}FBr: C, 55.01; H, 3.26; N, 15.09. Encontrado:
C, 54.76; H, 3.29; N, 14.74.
8-Trimetilsililacetilenil-1-metil-6-(2'-fluorofenil)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepina
17 (JYI-72). Una mezcla del bromuro 16
(JYI-73, 1,40 g, 3,8 mmol), trimetilsililacetileno
(0,65 g, 6,6 mmol) y acetato de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,25 g, 0,33 mmol)
en un sistema de solventes mezclados de CH_{3}CN (80 mL) y
trietilamina anhidra (50 mL) se calentó a reflujo bajo argón.
Después de la agitación durante 2 horas a reflujo, la mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y el producto precipitado que se formó
se extrajo por medio de la filtración. El producto filtrado se
concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con una
solución acuosa, saturada de NaHCO_{3} (40 mL) y se extrajo con
CHCl_{3} (3x50 mL). Los extractos orgánicos, combinados se
lavaron son salmuera (2x10 mL) y se secaron (Na_{2}SO_{4}).
Después de la extracción del solvente bajo presión reducida, el
residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación
instantánea (gel de sílice, EtOAc) para proporcionar el compuesto
17 (JYI-72, 1.15 g, 77%) como un sólido de color
gris: p.f. 218-219ºC; IR (KBr) 2958, 2157, 1612,
1537, 1493, 1452, 1317, 1249 cm^{-1}; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 0.21 (s, 9H), 2.56 (s, 3H), 4.23 (s,
1H, J = 12.9 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 8.4 Hz),
7.29-7.83 (m, 6H); EM (EI) m/e (intensidad
relativa) 388 (65), 373 (14), 359 (77), 304 (44), 152 (100).
Análisis Calculado para
C_{22}H_{21}N_{4}SIF\cdot0.7H_{2}O: C, 65.87; H, 5.62; N,
13.94. Encontrado: C, 65.88; H, 5.34; N, 13.94.
8-Acetileno-1-metil-6-(2'-fluorofenil)-4H-s-triazolo[4,3-\alpha][1,4]benzodiazepina
18 (JYI-70). Una solución del
compuesto 17 (JYI-72, 2,0 g, 5 mmol) en THF (20 mL) se trató con Bu_{4}NF (4 mL, solución 1,0 M en THF). La mezcla que resultó se dejó agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente después de lo cual la mezcla se adicionó a H_{2}O (20 mL) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x50 mL). Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con salmuera (2x15 mL) y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de la extracción del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc/MeOH: 100/1) para proporcionar el compuesto 18 (JYI-70, 1.1 g, 70%) como un sólido de color amarillo pálido: p.f. >250ºC (dec); IR (KBr) 3205, 1612, 1493, 1426, 1317 cm^{-1}; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2.54 (s, 3H), 4.22 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 4.39 (s, 1H), 5.26 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.32-7.55 (m, 4H), 7.97 (m, 2H); EM (EI) m/e (intensidad relativa) 316 (72), 287 (100), 246 (69), 153 (16), 127 (62). Análisis Calculado para C_{19}H_{13}N_{4}F\cdot0.6CH_{3}OH: C, 70.16; H, 4.37; N, 16.55. Encontrado: C, 69.98; H, 4.31; N, 16.70.
compuesto 17 (JYI-72, 2,0 g, 5 mmol) en THF (20 mL) se trató con Bu_{4}NF (4 mL, solución 1,0 M en THF). La mezcla que resultó se dejó agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente después de lo cual la mezcla se adicionó a H_{2}O (20 mL) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x50 mL). Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con salmuera (2x15 mL) y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de la extracción del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc/MeOH: 100/1) para proporcionar el compuesto 18 (JYI-70, 1.1 g, 70%) como un sólido de color amarillo pálido: p.f. >250ºC (dec); IR (KBr) 3205, 1612, 1493, 1426, 1317 cm^{-1}; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 2.54 (s, 3H), 4.22 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 4.39 (s, 1H), 5.26 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 7.22 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.32-7.55 (m, 4H), 7.97 (m, 2H); EM (EI) m/e (intensidad relativa) 316 (72), 287 (100), 246 (69), 153 (16), 127 (62). Análisis Calculado para C_{19}H_{13}N_{4}F\cdot0.6CH_{3}OH: C, 70.16; H, 4.37; N, 16.55. Encontrado: C, 69.98; H, 4.31; N, 16.70.
Esquema de Reacción
6
La
2-amino-5-bromo-2'-clorobenzofenona
19 se obtuvo a partir de materiales de inicio simples,
4-bromoanilina y cloruro de
2-clorobenzoilo, de acuerdo con las condiciones
mejoradas en la bibliografía.^{9} La benzodiazepina 20,
disponible de la referencia 1, se agitó con hidruro de sodio y
cloruro di-4-morfolinofosfínico,
seguido por la adición de acetilhidrazida para proporcionar la
triazolobenzodiazepina 21
(dm-II-90).^{3} El ligando 22
(XLi-JY-DMH-TMS) se
obtuvo por medio de la reacción de acoplamiento Heck del compuesto
21 (dm-II-90) con
trimetilsililacetileno.^{4,7,8} Este compuesto se convirtió en el
acetileno 23
(XLi-JY-DMH)^{7} con el
inicio con un anión de fluoruro como se muestra en esquema de
reacción 6.
2-Amino-5-bromo-2'-clorobenzofenona
19.^{9} El cloruro de 2-clorobenzoilo (177 mL,
1.4 mol) se enfrió en un matraz de 2 litros equipado con un
condensador y un termómetro a 0ºC con un baño de agua helada y se
adicionó 4-bromoanilina (100 g, 0.58 mol) a la
solución fría. La mezcla se calentó a 120ºC y se mantuvo a esta
temperatura durante 1 hora hasta que el análisis por medio de la
TLC indicó que la 4-bromoanilina se había consumido
(EtOAc: hexano, 1:4). La solución se calentó a 160ºC y se adicionó
ZnCl_{2} anhidro (95 g, 0.70 mol, secado a la flama) en una
porción. La temperatura se incrementó a 195ºC y la agitación se
mantuvo a esta temperatura durante 3 horas hasta que no se
produjeron más burbujas. La mezcla se enfrió a 120ºC y se adicionó
lentamente, gota a gota, HCl acuoso (12%, 350 mL). La mezcla se
mantuvo a reflujo durante 20 minutos, después de lo cual la capa
acuosa se vertió. Este procedimiento con HCl acuoso se repitió 4
veces. Luego se adicionó agua (350 mL) y la mezcla se mantuvo a
reflujo durante 20 minutos y luego se vertió el agua. Esto se
repitió varias veces hasta que el sólido ya no era un bloque. A
continuación, se adicionó H_{2}SO_{4} (72%, 700 mL) al residuo
y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente l hora
hasta que la mezcla de reacción se volvió una solución homogénea de
color oscuro. La solución ácida caliente se vertió en una mezcla de
hielo y agua con agitación. El producto precipitado que resultó se
filtró y se lavó con una gran cantidad de agua fría hasta que el
valor de pH del sólido fue aproximadamente 6. El sólido se suspendió
a continuación en agua helada y se adicionó cuidadosamente NaOH
acuoso (40%, 290 mL). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas.
El sólido se filtró y se lavó con agua helada. La suspensión del
sólido en agua helada se ajustó cuidadosamente a aproximadamente pH
= 3 con H_{2}SO_{4} acuoso (40%) gota a gota. El sólido que
permaneció se filtró y se lavó con agua a neutralidad. El sólido de
color amarillo 19 (66,1 g, 37.0%) se secó y se utilizó directamente
en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN ^{1}H (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 6.49 (s, amplio, 2H), 6.65 (d, 1H, J =
8.82 Hz), 7.26-7.8
(m, 6H).
(m, 6H).
8-Bromo-5-(2'-clorofenil)-1-metil-4H-s-triazolo-[4,3-a]-1,4-benzodiazepina
21 (dm-II-90).^{3}
Una solución de la benzodiazepina 20 (20 g, 57
mmol, disponible de la referencia 1) en THF seco (250 mL) se enfrió
a -5ºC y se añade una dispersión al 60% de hidruro de sodio (3.66 g,
92 mmol) en una porción. La mezcla se dejó calentar a temperatura
ambiente con agitación y la agitación continuó a temperatura
ambiente hasta que no se produjeron más burbujas. La suspensión se
enfrió a -5ºC después de lo cual se adicionó cloruro
di-4-morfolinilfosfínico (21. 8 g,
86 mmol) y esta mezcla se agitó durante 30 minutos y se dejó
calentar a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1.5
horas adicionales. A la mezcla luego se adicionó una solución de
acetilhidrazida (9.42 g, 114 mmol) en butanol (60 mL) y la
agitación continuó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El
solvente se extrajo bajo presión reducida y el residuo se tomó en
butanol (100 mL) y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. El butanol
se extrajo bajo presión reducida y el residuo se dividió entre
CH_{2}Cl_{2} (200 mL) y H_{2}O (100 mL). La capa acuosa se
extrajo 4 veces y las capas orgánicas se combinaron. La capa
orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después
de que el solvente se extrajo bajo presión reducida, el residuo se
cristalizó de EtOAc-Et_{2}O para proporcionar la
triazolobenzodiazepina pura 21
(dm-II-90, 14 g, 63.2%) como un
sólido de color amarillo: p.f. 265-267ºC [lit
274-275ºC]; IR (KBr) 3120 (amplio), 1686, 1479,
1386, 1014, 827, 747 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 2.42 (s, 1H), 4.18 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 5.56 (d, 1H, J =
12.9 Hz), 7.36 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.80 (dd, 1H, J
= 2.1 Hz, 8.7 Hz); EM (ET) m/e (intensidad relativa) 386
(M^{+}, 45), 357 (100); Análisis Calculado para
C_{17}H_{12}N_{4}BrCl\cdot0.5H_{2}O: C, 51.65; H, 3.32 N,
14.18; Encontrado C, 51.95; H, 2.97; N, 13.91.
8-Trimetilsililacetilenil-5-(2'-clorofenil)-1-metil-4H-s-triazolo-[4,3-a]-1,4-benzodiazepina
22 (XLi-JY-DMH-
TMS).^{4,7,8} Una mezcla del compuesto 21 (7,75 g, 20
mmol), acetonitrilo (600 mL), trietilamina (500 mL) y acetato de
bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (1,2 g,
1,6 mmol) se desgasificó. A continuación, se adicionó
tri-metilsililacetileno (5,65 mL, 40 mmol) y la
solución se desgasificó nuevamente. La solución se calentó a
continuación a reflujo durante 4 horas hasta que el análisis por
medio de la CCD indicó que el material de inicio había desaparecido.
La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo
presión reducida. El residuo se dividió entre H_{2}O (50 mL) y
EtOAc (2 x 200 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera
y se secó (Na_{2}SO_{4}). El residuo se purificó por medio de
la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice
(CHCl_{3}) para proporcionar el análogo de trimetilsililo 22
(XLi-JY-DMH-TMS, 3
g, 37.0%) como un sólido de color blanco: p.f.
265-267ºC; IR (KBr) 2930, 1618, 1554, 1497, 1429,
1316, 885, 847 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
0.24 (s, 9H), 2.65 (s, 3H), 4.15 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 5.52 (d, 1H,
J = 12.9 Hz), 7.35-7.45 (m, 5H), 7.61 (m, 1H), 7.72
(dd, 1H, J = 1.8 Hz, 8.4 Hz); EM (EI) m/e (intensidad
relativa) 404 (M^{+}, 90), 375 (100); Análisis Calculado para
C_{22}H_{21}N_{4}SiCl: C, 65.33; H, 5.24; N, 13.86.
Encontrado: C, 64.99; H, 4.98; N, 13.79.
8-Acetileno-5-(2'-clorofenil)-1-metil-4H-s-triazolo-[4,3-a]-1,4-benzodiazepina
23 (XLi-JY-DMH).^{7} Una
solución de la benzodiazepina 22 (1,25 g, 31 mmol) en THF (250 mL)
se enfrió a -30ºC y se trató con Bu_{4}NF\cdotxH_{2}O (0.97
g, 37 mmol). Después de que la mezcla se agitó durante 5 minutos, el
análisis por medio de la CCD (gel de sílice; EtOAc:EtOH 4:1) indicó
que el material de inicio había desaparecido. A continuación, se
adicionó agua (70 mL) y la mezcla se dejó calentar a temperatura
ambiente. La mezcla se extrajo a continuación con EtOAc (2 x 200
mL). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4}). Después de la extracción del solvente bajo
presión reducida, el residuo se lavó sucesivamente con éter etílico,
acetato de etilo y cloroformo. Después del secado, el
compuesto
del título 23 (XLi-JY-DMH) se obtuvo (1.0 g, 97.3%) como un sólido de color blanco: p.f. >250ºC (dec); IR (KBr) 3185, 1623, 1543, 1497, 1429, 756 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2.65 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 4.18 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 5.54 (d, 1H, 12.9 Hz), 7.34 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 3H), 7.6 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 8.4 Hz); EM (EI) m/e (intensidad relativa) 332, (M^{+}, 78) 303 (100).
del título 23 (XLi-JY-DMH) se obtuvo (1.0 g, 97.3%) como un sólido de color blanco: p.f. >250ºC (dec); IR (KBr) 3185, 1623, 1543, 1497, 1429, 756 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2.65 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 4.18 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 5.54 (d, 1H, 12.9 Hz), 7.34 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 3H), 7.6 (m, 1H), 7.75 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 8.4 Hz); EM (EI) m/e (intensidad relativa) 332, (M^{+}, 78) 303 (100).
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Esquema de Reacción
7
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Los ésteres 37
(dm-II-30), 38
(dm-II-33) y 41
(dm-II-20) se prepararon de
acuerdo con el procedimiento general descrito en el artículo
"[procedimiento general para la preparación de los ésteres]" a
partir de ácidos de inicio y diferentes alcoholes, respectivamente.
El bromuro 37 se convirtió en el compuesto de trimetilacetilenilo
39 (dm-II-35) bajo condiciones
estándar (acoplamiento tipo Heck mediado por Pd)^{4,7,8}
(esquema de reacción 7).
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido se disolvió en DMF (10 mL/mmol S. M.) y
se adicionó CDI (1,2 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 3 horas seguido por la adición del
alcohol (10 equivalentes) y DBU (1 equivalente). La agitación se
mantuvo hasta la desaparición de todo el material de inicio como se
determinó por medio de la CCD (EtOAc: EtOH 4:1). La mezcla de
reacción se enfrió, a continuación, rápidamente por la adición de
agua. El sólido que se precipitó se filtró y se lavó con éter
etílico. Se purificó por medio de la cromatografía con evaporación
instantánea (EtOAc) en gel de sílice u óxido de aluminio neutro para
el éster 38.
\vskip1.000000\baselineskip
Un sólido de color blanco (69.1%) del ácido 27 y
2,2,2-trifluoroetanol: p.f.
202-204ºC; IR (KBr) 3114, 1711, 1608, 1495, 1368,
1288, 1158 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
4.10 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 4.68 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 6.02 (d, 1H,
J = 12.6 Hz), 7.41-7.54 (m, 6H), 7.62 (d, 1H, J =
2.1 Hz), 7.83 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz), 7.97 (s, 1H); EM (EI)
m/e (intensidad relativa) 463 (M^{+}, 14), 465 (14).
\vskip1.000000\baselineskip
Un sólido de color blanco (90.9%) del ácido 27 y
2,2,2-tricloroetanol: p.f.
113-116ºC; IR (KBr) 3434, 1728, 1610, 1493, 1270,
1146, 1128 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
4.11 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 4.91 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 5.19 (d, 1H,
J = 12.0 Hz), 6.12 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 7.41-7.54
(m, 6H), 7.61 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.83 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, 8.4
Hz); EM (EI) m/e (intensidad relativa) 511 (M^{+}, 45).
\vskip1.000000\baselineskip
Un sólido de color blanco (49.8%): p.f.
107-110ºC; IR (KBr) 2961, 1734, 1611, 1560, 1497,
1251, 1159, 1120, 846 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 0.25 (s, 9H), 4.08 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 4.69 (m, 1H),
4.84 (m, 1H), 5.98 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 7.39-7.57
(m, 7H), 7.76 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 8.4 Hz); EM (EI) m/e
(intensidad relativa) 481 (M^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Un sólido de color blanco (36.9%) del ácido 40 y
2,2,2-trifluoroetanol: p.f.
188-190ºC; IR (KBr) 3443, 3277, 1710, 1600, 1492,
1366, 1280, 1156 cm^{-1}; RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 3.18 (s, 1H), 4.08 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 4.67 (m, 1H),
4.82 (m, 1H), 5.98 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 7.37-7.40
(m, 2H), 7.44-7.51 (m, 3H),
7.56-7.59 (m, 2H), 7.78 (dd, 1H, J = 1.5 Hz, 8.5
Hz); EM (EI) m/e (intensidad relativa) 409 (M^{+}, 28).
Análisis Calculado para
C_{22}H_{14}N_{3}O_{2}F_{3}.0.25H_{2}O: C, 63.82; H,
3.72; N, 10.16. Encontrado: C, 63.89; H, 3.37; N, 9.94.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de Reacción
8
El bromuro 1 se hizo reaccionar con
dietilfosforoclorhidrato en presencia de hidruro de sodio, seguido
por la adición de isocianoacetato de t-butilo para
proporcionar el éster 42. Éste se convirtió en el compuesto de
trimetilsililacetileno 43 bajo condiciones estándar (acoplamiento
tipo Heck mediado por Pd).^{8} El tratamiento del compuesto 43
con fluoruro proporcionó el compuesto del título 44.
8-Bromo-6-fenil-4H-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-3-carboxilato
de t-butilo 42. Esta benzodiazepina 42 se
obtuvo en un rendimiento del 40% a partir del compuesto 1^{1} de
manera análoga al procedimiento de la bibliografía^{2} como un
sólido de color blanco. 42 (XLi223): p.f.: 222º-223ºC; IR (KBr)
2975, 2358, 1717, 1608, 1557, 1277, 1073, 908, 696, 652 cm^{-1};
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1.60 (s, 9H), 4.03 (d, 1H, J =
12.5 Hz), 6.08 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 7.35-7.52 (m,
7H), 7.58 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 2.22 Hz y 8.55
Hz), 7.93 (s, 1H);
t-Butil-8-trimetilsililacetilenil-6-fenil-4H-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,4]-diazepin-3-carboxilato
43 (XLi 224).^{4,5,8}
Una mezcla del bromuro 42 (1 g, 2,28 mmol, trimetilsililacetileno (559 mg, 5,69 mmol) y acetato de bis(trifenilfosfina)-paladio-(II) (55 mg, 0,073 mmol) en un sistema de solventes mezclados de CH_{3}CN (15 mL) y TEA anhidro (25 mL) se calentó a reflujo bajo argón. Después de la agitación durante 6 horas a reflujo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el producto precipitado que se formó se extrajo por medio de la filtración. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con una solución acuosa, saturada de NaHCO_{3} (20 mL) y se extrajo con CHCl_{3} (3x25 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de la extracción del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc) para proporcionar el compuesto 43 (XLi224) como un sólido de color blanco (710 mg, 68.9%). p.f.: 234º-236ºC; IR (KBr) 2973, 2357, 2154, 1719, 1611, 1493, 1366, 1250, 1152, 1075, 946, 880 cm^{-1}; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0.23 (s, 9H), 1.64 (s, 9H), 4.05 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 6.06 (d, 1H, J = 12.4), 7.37-7.53 (m, 7H), 7.73 (dd, 1H, J = 1.95 y 8.25 Hz), 7.92 (s, 1H); EM (EI) m/e (intensidad relativa) 427 (M^{+}, 76), 412 (5), 381 (55), 353 (100), 303 (10), 287 (7).
Una mezcla del bromuro 42 (1 g, 2,28 mmol, trimetilsililacetileno (559 mg, 5,69 mmol) y acetato de bis(trifenilfosfina)-paladio-(II) (55 mg, 0,073 mmol) en un sistema de solventes mezclados de CH_{3}CN (15 mL) y TEA anhidro (25 mL) se calentó a reflujo bajo argón. Después de la agitación durante 6 horas a reflujo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el producto precipitado que se formó se extrajo por medio de la filtración. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con una solución acuosa, saturada de NaHCO_{3} (20 mL) y se extrajo con CHCl_{3} (3x25 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de la extracción del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc) para proporcionar el compuesto 43 (XLi224) como un sólido de color blanco (710 mg, 68.9%). p.f.: 234º-236ºC; IR (KBr) 2973, 2357, 2154, 1719, 1611, 1493, 1366, 1250, 1152, 1075, 946, 880 cm^{-1}; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0.23 (s, 9H), 1.64 (s, 9H), 4.05 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 6.06 (d, 1H, J = 12.4), 7.37-7.53 (m, 7H), 7.73 (dd, 1H, J = 1.95 y 8.25 Hz), 7.92 (s, 1H); EM (EI) m/e (intensidad relativa) 427 (M^{+}, 76), 412 (5), 381 (55), 353 (100), 303 (10), 287 (7).
8-Acetilenil-6-fenil-4H-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-3-carboxilato
de t-butilo 44 (XLi225).^{7} Una solución
del compuesto 43 (128 mg, 0,281 mmol), en THF (15 mL) se trató con
Bu_{4}NF\cdotH_{2}O (100,04 mg, 0,38 mmol). La mezcla
resultante se dejó agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente
después de lo cual se adicionó la mezcla a H_{2}O (10 mL) y se
extrajo con EtOAc (3x15 mL). Los extractos orgánicos, combinados se
lavaron con salmuera (15 mL) y se secaron (Na_{2}SO_{4}).
Después de la extracción del solvente bajo presión reducida, el
residuo se purificó por medio de una columna de lavado (gel de
sílice, EtOAc) para proporcionar el compuesto 44 (XLi225) (92 mg,
85.4%) como un sólido de color blanco: p.f.: 221º-223ºC; IR (KBr)
3159, 3107, 2092, 1721, 1606 cm^{-1}; RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1.62 (s, 9H), 3.21 (s, 1H), 4.12 (d, 1H, J = 10.2 Hz),
6.07 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 7.35-7.53 (m, 7H), 7.73
(dd, 1H, J = 1.8 Hz y 8.3 Hz), 7.92 (s, 1H).
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Esquema de Reacción
9
La
7-bromo-2'-fluorobenzodiazepina
13 se hidrolizó con hidróxido de sodio acuoso 2 N en EtOH y se
acidificó a pH 4 por la adición de HCl 1 N para proporcionar el
ácido 45. El ácido obtenido a partir del éster 13, se agitó con CDI
en DMF, seguido por la agitación con trifluoroetanol y DBU para
proporcionar el éster 46 (JYI-049). Este material
46 se calentó con trimetisililacetileno en una reacción de
acoplamiento tipo Heck^{8} para proporcionar el análogo de
trimetilsililo 47 (JYI-053). El grupo sililo se
extrajo del compuesto 47 con el tratamiento con fluoruro de
tetrabutilamonio para proporcionar el compuesto 48
(JYI-059) con un rendimiento del 70%.
El ácido
8-bromo-6-(2'-fluorofenil)-4H-benzo[f]-imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-3-carboxílico
45. El éster 13 (1,0 g, 2,36 mmol) se disolvió en EtOH (80 mL)
y se adicionó NaOH acuosos 2 N (8 mL) a la solución. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de que se
extrajo el EtOH bajo presión reducida, la solución se dejó enfriar.
El valor de pH se ajustó a 4 por medio de la adición gota a gota de
HCl 1 N. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua fría y
éter etílico. El sólido se secó para proporcionar el compuesto 45
(0.96 g, 97%) como un sólido de color blanco: p.f. 280ºC (dec); IR
(KBr) 3419, 1740, 1611, 1491 cm^{-1}; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 4.11 (s amplio, 1H), 5.99 (s amplio,
1H), 7.20 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.38
(d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.55 (m, 2H), 7.84 (d, 1H, J = 8.7 Hz),
7.95 (dd, 1H, J = 8.6, 1.9 Hz), 8.35 (s, 1H). EM (EI) m/e
(intensidad relativa) 400 (72), 399 (85), 381 (100), 355 (82).
Trifluoroetil-8-bromo-6-(2'fluorofenil)-4H-benzo-[f]imidazo[1,5-\alpha][1,4]diazepin-3-carboxilato
46 (JYI-049). El ácido carboxílico 45 (0,89
g, 2,23 mmol) se disolvió en DMF seco (20 mL), después de lo cual
de adicionó CDI (0,72 g, 4,45 mmol) a temperatura ambiente y la
mezcla se agitó durante 12 horas. El trifluoroetanol (0,49 mL, 6,68
mmol) en DMF (1 mL) y DBU (0,37 mL, 2,45 mmol) en DMF (1 mL) a
continuación se añadieron a la mezcla y la agitación continuó
durante toda la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida,
y el residuo se purificó por medio de la cromatografía con
evaporación instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc: 3/1) para
proporcionar el compuesto 46 (JYI-049, 0.81 g, 76%)
como un sólido de color blanco: p.f. 223-224ºC; IR
(CHCl_{3}) 3063, 1732, 1611, 1492 cm^{-1}; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 4.16 (s amplio, 1H), 4.80 (s amplio, 2 H),
6.07 (s amplio, 1H), 7.06 (dt, 1H, J = 8.3, 0.9 Hz), 7.30 (m, 2H),
7.48 (m, 2H), 7.68 (dt, 1H, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.80 (dd, 1H, J =
8.6, 2.1 Hz), 8.11 (s, 1H). EM (EI) m/e (intensidad relativa)
483 (38), 383 (64), 355 (100). Análisis Calculado para
C_{20}H_{12}N_{3}O_{2}F_{4}Br: C, 49.81; H, 2.51; N,
8.71. Encontrado: C, 49.97; H, 2.44; N, 8.68.
Trifluoroetil-8-trimetilsililacetilenil-6-(2'-fluorofenil)-4H-benzo[f]imidazo[1,5-\alpha][1,4]diazepin-3-carboxilato
47 (JYI-053). Una mezcla del bromuro
46 (JYI-049, 482 mg, 1,0 mmol),
trimetilsililacetileno (0,28 mL, 2,0 mmol) y acetato de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (75 mg, 0,1 mmol) en
un sistema de solventes mezclados de CH_{3}CN (25 mL) y
trietilamina anhidra (25 mL) se calentó a reflujo bajo argón.
Después de la agitación durante 12 horas a reflujo, la mezcla se
enfrió a temperatura ambiente y el producto precipitado que se formó
fue extraído por medio de la filtración. El producto filtrado se
concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con una
solución acuosa, saturada de NaHCO_{3} (40 mL) y se extrajo con
CHCl_{3} (3x100 mL). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera (2x50 mL) y se secaron (Na_{2}SO_{4}).
Después de la extracción del solvente bajo presión reducida, el
residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación
instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc: 3/1) para proporcionar el
compuesto 47 (JYI-053, 360 mg, 76%) como un sólido
de color gris: p.f. 220-221ºC; IR (CHCl_{3}) 2960,
1741, 1612, 1496 cm^{-1}; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0.25
(s, 9H), 4.12 (s amplio, 1H), 4.82 (s amplio, 2H), 6.10 (s amplio,
1H), 7.06 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.30 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.56
(d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.67 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 8.3, 1.8
Hz), 8.02 (s, 1H); EM (EI) m/e (intensidad relativa) 499
(52), 399 (45), 371 (100), 235 (21), 178 (36). Análisis Calculado
para C_{25}H_{21}N_{3}O_{2}F_{4}Si: C, 60.11; H, 4.24; N,
8.41. Encontrado: C, 60.27; H, 4.22;
N, 8.33.
N, 8.33.
Trifluoroetil-8-acetileno-6-(2'-fluorofenil)-4H-benzo[f]imidazo-[1,5-\alpha][1,4]diazepin-3-carboxilato
48 (JYI-059). Una solución del compuesto 47
(JYI-053, 475 mg, 1.0 mmol) en THF (15 mL) se trató
con Bu_{4}NF (2 mL, solución 1.0 M en THF). La mezcla resultante
se dejó agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente después de
lo cual la mezcla se adicionó a H_{2}O (5 mL) y se extrajo con
EtOAc (3x10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera (2x10 mL) y se secaron (Na_{2}SO_{4}). El solvente se
extrajo bajo presión reducida y el residuo se recristalizó de
acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto 48
(JYI-059, 299 mg, 70%) como un sólido de color
amarillo pálido: p.f. 192-193ºC; IR (CHCl_{3})
3295, 3052, 1741, 1612, 1494, 1277, 1159 cm^{-1}; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 3.14 (s, 1H), 4.17 (s amplio, 1H), 4.78 (s
amplio, 2H), 4.47 (s, 1H), 6.05 (s amplio, 1H), 7.05 (dt, 1H, J =
8.3, 0.8 Hz), 7.30 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.60 (d, 1 H, J = 8.3
Hz), 7.68 (dt, 1H, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.76 (dd, 1H, J = 10.1, 1.8
Hz), 8.02 (s, 1H); EM (EI) m/e (intensidad relativa) 427
(37), 327 (26), 299 (100), 178 (50). Análisis Calculado para
C_{22}H_{13}N_{3}O_{2}F_{4}: C, 61.83; H, 3.07; N, 9.83.
Encontrado: C, 61.94; H, 3.03; N, 9.68.
\newpage
Esquema de Reacción
10
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La
etil-amido-oxima (59.5 mg, 0.676
mmol) se adicionó a una suspensión agitada de tamices moleculares en
polvo 4\ring{A} (75 mg) en THF anhidro (15 mL) bajo nitrógeno.
Después de que la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante
10 minutos, se adicionó NaH (27 mg de 60% en aceite mineral, 0,676
mmol) a la mezcla. Después de que la mezcla se agitara durante 30
minutos adicionales, se adicionó una solución del éster anterior 7
(XHeII-053, 120 mg, 0,338 mmol) en THF (20 mL). La
mezcla resultante se calentó a reflujo durante 8 horas. Se enfrió a
temperatura ambiente, después de que se añadiera ácido acético (40,6
mg, 0,676 mmol). Después de que la solución se agitara durante 10
minutos, la mezcla se filtró a través de celite. El producto
filtrado se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y se lavó con agua,
salmuera y se secó (K_{2}CO_{3}). La evaporación del solvente
bajo presión reducida proporcionó un sólido de color amarillo
pálido, el cual se purificó por medio de la cromatografía en
columna con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexano,
2:3) para proporcionar el compuesto 51 como un sólido de color
blanco (PS-I-26, 52 mg, 40%). p.f.:
221-222ºC; IR (KBr) 3297, 3105, 1631, 1570, 1495,
1310, 938 cm^{-1}; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8.07 (s, 1H),
7.80 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, J = 1.8 Hz), 7.64-7.60
(m, 2H), 7.53-7.37 (m, 5H), 6.12 (d, 1H, J = 12.9
Hz), 4.21 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 3.20 (s, 1H), 2.88 y 2.83 (ABq, 2H,
J = 7.6 Hz), 1.41 (t, 3H, J = 7.6 Hz); RMN ^{13}C (CDCl_{3})
\delta 171.8, 170.6, 168.8, 139.1, 136.6, 135.8, 135.4 (2C),
135.1, 130.7, 129.3 (2C), 128.3 (2C), 128.1, 124.7, 122.7, 121.6,
81.2, 80.0, 44.7, 19.7, 11.5; EM (m/z) 379(100).
Este compuesto 49
(PS-I-27) se obtuvo con un
rendimiento del 47% a partir del compuesto 5
(dm-I-70) de manera análoga al
procedimiento empleado en el "[la obtención del compuesto 52]"
como un sólido de color blanco. p.f.: 210ºC; IR (KBr) 3106, 1631,
1563, 1493, 1147, 931, 698 cm^{-1}; RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 8.06 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, J = 2.25 Hz),
7.63-7.38 (m, 7H), 6.13 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 4.21
(d, 1H, J = 12.9 Hz), 3.20 (s, 1H), 2.88 y 2.83 (ABq, 2H, J = 7.6
Hz), 1.41 (t, 3H, J = 7.6 Hz); EM (m/z) 435(100).
A la suspensión del compuesto 49
(PS-I-27, 0,5 g, 1.15 mmol) en
acetonitrilo (30 mL) y trietilamina (80 mL) se adicionó acetato de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,086 g, 0,115
mmol). La solución se desgasificó y se adicionó
trimetilsililacetileno (0.33 mL, 2.3 mmol). La mezcla se calentó a
reflujo y se agitó durante toda la noche. Después de la extracción
del solvente, el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó
con una solución acuosa, saturada de NaHCO_{3} y salmuera. La capa
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró bajo
vacío. El residuo se purificó por medio de la cromatografía en
columna con evaporación instantánea (EtOAc:hexano 2:3) para
proporcionar el análogo de trimetilsililo 50
(PS-I-28, 380 mg, 73%) como un
sólido de color amarillo pálido: p.f.: 193-194ºC; IR
(KBr) 3106, 2960, 2149, 1630, 1567, 1493, 938, 851, 701 cm^{-1};
RMN ^{1}H (300 Hz, CDCl_{3}) \delta 8.07 (s, 1H), 7.78 (dd,
1H, J = 1.86, 8.34 Hz), 7.61-7.38 (m, 7H), 6.11 (d,
J = 12.78 Hz), 4.19 (d, J = 12.78 Hz), 2.88 y 2.83 (ABq, 2H, J =
7.56 Hz), 1.41 (t, 3H, J = 7.56 Hz), 0.25 (s, 9H).
Esquema de Reacción
11
El bromuro 20 disponible a partir de las
referencias 9 y 10 se hizo reaccionar con trimetilsiliacetileno en
presencia de un catalizador de paladio para proporcionar el análogo
de trimetilsililo 52. Este producto se metiló con yoduro de
metilo/hidruro de sodio para proporcionar la
N-metil-benzodiazepina 54 (XLi 351).
Ésta se sujetó a la destilación mediada por fluoruro para
proporcionar el compuesto 53 (XLi 350) y el compuesto 55 (XLi
352).
7-Trimetilsililacetileno-5-fenil-(2'-clorofenil)-1,3-dihidrobenzo[e]-1,4-diazepin-2-ona
52 (XLi343).^{4,5,8} Una mezcla del compuesto 20^{1} (500
mg, 1,43 mmol) disponible a partir de las referencias 9 y 10 en
trietilamina (10 mL) y CH_{3}CN (16 mL) con
trimetilsililacetileno (126 mg, 1,28 mmol) y acetato de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (64,3 mg, 0,086
mmol) se calentó a reflujo bajo nitrógeno. Después de 6 horas, la
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El
producto filtrado se concentró bajo vacío y el residuo se trató con
una solución acuosa, saturada de NaHCO_{3} (15 mL) y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 mL). Las capas orgánicas se combinaron
y se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después
de la extracción del solvente bajo presión reducida, el residuo se
purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea
(gel de sílice, EtOAc/hexanos: 1/1) para proporcionar el compuesto
52 como un polvo de color amarillo (310 mg, 59%): p.f.:
225.8-228.2ºC; IR (KBr) 2953, 2358, 1685, 1616,
1490, 1328, 1248, 1058, 1011, 841, 746 cm^{-1}; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 0.21 (s, 9H), 4.38 (s, 2H), 7.41 (d, 1H, J =
8.37 Hz), 7.19-7.52 (amplio, 7H), 8.11 (s, 1H); EM
(EI) m/e (intensidad relativa) 366 (M^{+}, 100), 331 (59),
229 (18), 161 (26).
7-Acetileno-5-fenil-(2'-clorofenil)-1,3-dihidro-benzo[e]-1,4-diazepin-2-ona
53 (XLi 350):^{7} Una solución del compuesto 52 (150 mg,
0.408 mol) en THF (30 mL) se trató con fluoruro de tetrabutilamonio
(1 M en THF). La mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura
ambiente antes de que se adicionara agua (30 mL). La mezcla se
extrajo a continuación con EtOAc (3x30 mL). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre
(Na_{2}SO_{4}). El solvente se extrajo bajo vacío y el residuo
que resultó se hizo pasar a través de una columna de lavado (gel de
sílice, EtOAc/hexanos: 4/1) para proporcionar el compuesto 55 como
cristales de color amarillo claro (110 mg, 95.2%); p.f.: 215ºC; IR
(KBr) 3290, 1685, 1615, 1491, 1328, 731 cm^{-1}; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 3.06 (s, 1H), 4.40 (s, 3H),
7.03-7.61 (m, 7H), 7.58-7.86 (m,
2H), 7.99 (s, 1H); EM (EI) m/e (intensidad relativa) 294
(M^{+}, 100), 266 (75), 265 (87), 259 (83), 231 (40), 201 (24),
176 (23).
1-Metil-7-trimetilsililacetileno-5-fenil-(2'-clorofenil)-1,3-dihidro-benzo[e]-1,4-diazepin-2-ona
54 (XLi 351).^{7} Una mezcla del compuesto 52 (300 mg,
0.82 mmol) se disolvió en THF seco (40 mL) a 0ºC y se adicionó NaH
(60% en aceite mineral, 50 mg, 1.25 mmol) a la solución en una
porción. La suspensión espesa se agitó a continuación durante 20
minutos a 0ºC y se adicionó CH_{3}I (139 mg, 0.98 mmol) a la
mezcla y se calentó a temperatura ambiente. Después de que la
mezcla se agitara durante 3 horas a temperatura ambiente, el THF
luego se extrajo bajo presión reducida. El residuo se purificó por
medio de la cromatografía con evaporación instantánea
[hexanos/EtOAc (1:4)] para proporcionar el compuesto del título 54
(260 mg, 83%) como un sólido de color blanco: p.f.:
196.9-198ºC; IR (KBr) 2953, 1676, 1611, 1489, 1346,
1125, 1078, 913, 742 cm^{-1}; RMN ^{1}H
(CDCl_{3})\delta(ppm) 0.21 (s, 9H) 3.46 (s, 3H),
3.54 (d, 1H, J = 10.9 Hz), 4.60 (d, 1H. J = 10.8 Hz),
7.20-7.43 (m, 5H), 7.58-7.65 (m,
3H). EM (EI) m/e (intensidad relativa) 380 (M^{+}, 8), 366
(10), 308 (100), 280 (88), 273 (97), 245 (61).
1-Metil-7-acetileno-5-fenil-(2'-clorofenil)-1,3-dihidro-benzo[e]-1,4-diazepin-2-ona
55 (XLi 352):^{7} Una solución del compuesto 54 (100 mg,
0,262) en THF (30 mL) se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1
M en THF). La mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura
ambiente antes de que se añadiera agua (30 mL). La mezcla se
extrajo a continuación con EtOAc (3x30 mL). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}).
El solvente se extrajo bajo vacío y el residuo resultante se pasó a
través de una columna de lavado (gel de sílice, EtOAc/hexanos: 4/1)
para proporcionar el compuesto 55 como cristales de color amarillo
claro (71 mg, 90%): p.f.: 95.6-98.1ºC; IR (KBr)
2953, 1677, 1489, 1346, 1091, 791, 749 cm^{-1}; RMN ^{1}H
(CDCl_{3})\delta(ppm) 3.05 (s, 1H), 3.46 (s, 3H),
3.83 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 4.87 (d, 1H, J = 9.33 Hz), 5.28 (s, 1H),
7.20-7.43 (m, 5H), 7.58-7.86 (m,
2H); EM (EI)
m/e (intensidad relativa) 308 (M^{+}, 100), 294 (19), 280 (82), 273 (99), 249 (28), 245 (61), 229 (29), 201 (32), 189 (43).
m/e (intensidad relativa) 308 (M^{+}, 100), 294 (19), 280 (82), 273 (99), 249 (28), 245 (61), 229 (29), 201 (32), 189 (43).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
12
7-Trimetilsililacetileno-5-(2'-fluorofenil)-1,3-dihidrobenzo[e]-1,4-diazepin-2-ona
56 (JYI-55). Una mezcla del
bromuro 12 (1.6 g, 5.0 mmol), trimetilsililacetileno (3.0 mL, 21.0 mmol) y acetato de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (375 mg, 0.5 mmol) en un sistema de solventes mezclados de CH_{3}CN (60 mL) y trietilamina anhidra (40 mL) se calentó a reflujo bajo argón. Después de la agitación durante 3 horas a reflujo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el producto precipitado que se formó se extrajo por medio de la filtración. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con una solución acuosa, saturada de NaHCO_{3} (100 mL) y se extrajo con CHCl_{3} (3x200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2x100 mL) y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de la extracción del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc: 2/1) para proporcionar el compuesto 56 (JYI-55, 794 mg, 47%) como un sólido de color gris: p.f. 168.5-169.5ºC; IR (CHCl_{3}) 3202, 3113, 2955, 1686, 1612, 1490 cm^{-1}; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0.22 (s, 9 H), 4.38 (s, 2H), 7.04-7.33 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H), 8.73 (s amplio, 1H). EM (EI) m/e (intensidad relativa) 350 (94), 322 (100), 167 (41), 153 (37). Análisis Calculado para C_{20}H_{19}N_{2}OFSi: C, 68.54; H, 5.46; N, 7.99. Encontrado: C, 68.23; H, 5.40; N, 8.34.
bromuro 12 (1.6 g, 5.0 mmol), trimetilsililacetileno (3.0 mL, 21.0 mmol) y acetato de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (375 mg, 0.5 mmol) en un sistema de solventes mezclados de CH_{3}CN (60 mL) y trietilamina anhidra (40 mL) se calentó a reflujo bajo argón. Después de la agitación durante 3 horas a reflujo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el producto precipitado que se formó se extrajo por medio de la filtración. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con una solución acuosa, saturada de NaHCO_{3} (100 mL) y se extrajo con CHCl_{3} (3x200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2x100 mL) y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de la extracción del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc: 2/1) para proporcionar el compuesto 56 (JYI-55, 794 mg, 47%) como un sólido de color gris: p.f. 168.5-169.5ºC; IR (CHCl_{3}) 3202, 3113, 2955, 1686, 1612, 1490 cm^{-1}; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0.22 (s, 9 H), 4.38 (s, 2H), 7.04-7.33 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H), 8.73 (s amplio, 1H). EM (EI) m/e (intensidad relativa) 350 (94), 322 (100), 167 (41), 153 (37). Análisis Calculado para C_{20}H_{19}N_{2}OFSi: C, 68.54; H, 5.46; N, 7.99. Encontrado: C, 68.23; H, 5.40; N, 8.34.
7-Acetileno-5-(2'-fluorofenil)-1,3-dihidrobenzo[e]-1,4-diazepin-2-ona
57 (JYI-60). Una solución del compuesto 56
(JYI-55, 700 mg, 2,0 mmol) en THF (200 mL) se trató
con Bu_{4}NF (2 mL, solución 1,0 M en THF). La mezcla resultante
se dejó agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente después de
lo cual la mezcla se adicionó a H_{2}O (5 mL) y se extrajo con
EtOAc (3x10 mL). Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con
salmuera (2x10 mL) y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de que
el solvente se extrajo bajo presión reducida, el residuo se
purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea
(gel de sílice, hexanos/EtOAc: 2/1) para proporcionar el compuesto
57 (JYI-60, 400 mg, 72%) como un sólido de color
amarillo pálido: p.f. 208-209.5ºC; IR (CHCl_{3})
3290, 3110, 2930, 1685, 1612, 1489 cm^{-1}; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 3.04 (s, 1H), 4.40 (s, 2H),
7.06-7.28 (m, 3H), 7.38 (s, 1H),
7.44-7.51 (m, 1H), 7.59-7.62 (m,
2H), 9.43 (s amplio, 1H). EM (EI) m/e (intensidad relativa)
278 (80), 250 (100). Análisis Calculado para
C_{17}H_{11}N_{2}OF: C, 73.37; H, 3.98; N, 10.07. Encontrado:
C, 73.64; H, 3.92; N, 9.78.
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Esquema de Reacción
13
La
2-amino-5-yodo-benzofenona
se preparó a partir de p-yodonitrobenceno y fenilacetonitrilo
de acuerdo con la bibliografía.^{11} La
2-amino-5-cloro-benzofenona
fue comercialmente disponible de Acros. La benzodiazepina 60 se
hizo reaccionar con dietilfosforoclorhidrato en presencia de hidruro
de sodio, seguido por la adición de isocianato de etilo para
proporcionar el éster 62 (Hz120), tal como se muestra en esquema de
reacción 13.
8-Yodo-6-fenil-4H-benzo[4]imidazo[1,5-a][1,4]-diazepin-3-carboxilato
de etilo 62. Una solución de la benzodiazepina 60 (3 g, 8.3
mmol) en THF seco (36 mL) se enfrió a 0ºC y se añadió una dispersión
al 60% de hidruro de sodio (0.70 g, 17.4 mmol) en una porción. La
mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación y la
agitación continuó a temperatura ambiente hasta que no se
produjeron más burbujas. La suspensión se enfrió a 0ºC después de
lo cual se adicionó dietilfosforoclorhidrato (2,29 g, 13,3 mmol) y
esta mezcla se agitó durante 30 minutos y se dejó calentar a
temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1,5 horas
adicionales. En otro matraz, se añadió una dispersión al 60% de
hidruro de sodio (0.70 g, 17.4 mmol) en aceite mineral en THF seco
(36 mL) y se enfrió a 0ºC. Se adicionó isocianoacetato de etilo
(1,13 g, 9,94 mmol) y la agitación continuó hasta que no se
produjeron más burbujas. Esta mezcla se transfirió a la mezcla
anterior a 0ºC. La mezcla se agitó a continuación a temperatura
ambiente durante 6 horas y se enfrió rápidamente con HOAc (3.2 mL).
La mezcla se dividió entre EtOAc (200 mL) y H_{2}O (50 mL). La
capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}).
Después de que se extrajo el solvente bajo presión reducida, el
residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación
instantánea (gel de sílice, elución de gradiente, EtOAc:hexano 1.4,
1:1, 4:1) para proporcionar el éster 62 (Hz120) con un rendimiento
del 43% como un sólido de color café claro. p.f.:
221-222ºC; IR (KBr) 2977, 1717, 1608, 1489
cm^{-1}; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1.31 (t, 3H, J
= 7.1 Hz), 4.10 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 4.29 (q, 2H, J = 6.7
Hz), 5.75 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 7.40-7.50 (m, 5H),
7.63 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.13 (dd,
1H, J = 1.9, 8.5 Hz), 8.36 (s, 1H); EM (EI) m/e (intensidad
relativa) 458 (23), 457 (M^{+}, 100), 411 (62), 384 (29), 383
(100), 257 (29). Análisis Calculado para
C_{20}H_{16}IN_{3}O_{2}: C, 52.53; H, 3.53; N, 9.19.
Encontrado: C, 52.57, H, 3.73; N, 8.64.
8-Cloro-6-fenil-4H-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-3-carboxilato
de etilo 63. Este éster 63 se obtuvo con un rendimiento del
52% a partir del compuesto 61 de manera análoga al procedimiento
empleado en el "[la obtención del compuesto 62]" como un
sólido de color blanco. p.f.: 174-175ºC
(biblio.^{12} 174-175ºC); RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1.32 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.13 (d,
1H, J = 12.3 Hz), 4.32 (q, 2H, J = 6.7 Hz), 5.76 (d, 1H, J =
12.3 Hz), 7.37-7.50 (m, 6H),
7.86-8.38 (m, 2H), 8.74 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
14
6-Bromo-2-fenil-4H-benzo[2,3-d]-1,3-oxazin-4-ona
64. El ácido
2-amino-5-bromobenzoico
(5 g, 23,1 mmol) se trató con cloruro de bezoilo (237 mL, 2,04 mol)
a 140ºC durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente, los cristales que se formaron se
colectaron por medio de la filtración y se lavaron con hexanos para
proporcionar el compuesto 64 como agujas de color café claro (6,8 g,
97%): RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7.51-7.2
(m, 4H), 7.9 (dd, 1H, J = 2,3, 8,6 Hz), 8.30-8.33
(m, 2H), 8.8 (d, 1H, J = 2.2 Hz); RMN ^{13}C (CDCl_{3})
\delta 158.19, 157.35, 145.75, 139.58, 132.82, 130.97, 129.77,
128.82, 128.73, 128.29, 121.37, 118.27; EM (EI) m/e (intensidad
relativa) 303 (M^{+}, 36), 301 (M^{+}, 36), 259 (14), 257 (14),
226 (6), 224 (6), 178 (9), 170 (9), 168 (9), 151 (4), 105
(100).
(100).
4-Bromo-2-(2'-tienilcarbonil)-N-benzoilanilina
66 y
bis-(2'-tienil)-[5-bromo-2-(N-benzoil)-amino]fenilmetanol
65. La benzoxazinona 64 (5.0 g, 16.6 mmol) se disolvió en
THF seco (250 mL) y se enfrió a -78ºC durante 45 minutos. El
2-tienil-litio (18.21 mL de solución
1 M en THF) se adicionó gota a gota durante 35 minutos y la
reacción se agitó -78ºC durante 1.2 horas. La solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl (25 mL) y Et_{2}O (30 mL) se añadieron a
continuación. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se
secó (MgSO_{4}). El solvente se extrajo bajo presión reducida y
el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación
instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc: 1:0, 49:1, 20: 1, 11:1,
5:1) para proporcionar el compuesto 66 como cristales de color
amarillo y el alcohol 65.66: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7.23
(dd, 1H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.66 (dd, 1H, J =
0.99, 3.8 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.99-8.02
(m, 3H), 7.75 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 11.2 (s, 1H); RMN ^{13}C
(CDCl_{3}) \delta 188.82, 165.45, 143.24, 138.79, 136.57,
135.90, 135.51, 134.25, 134.03, 132.17, 128.81, 128.31, 127.26,
125.65, 123.45, 114.95; EM (EI) m/e (intensidad relativa) 387
(M^{+}, 12), 385 (M^{+}, 12), 276 (18), 274 (18), 201 (7), 172
(7), 105 (100). 65: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4.20 (s, 1H),
6.82 (s, 2H), 6.96-7.01 (m, 3H),
7.33-7.38 (m, 7H), 7.65 (d, 2H, J = 7.23 Hz), 8.43
(d, 1H, J = 8.8 Hz), 9.92 (s, 1H); RMN ^{13}C (CDCl_{3})
\delta 165.04, 148.94, 136.44, 135.49, 134.49, 132.34, 131.59,
131.40, 128.40, 127.20, 126.89, 126.58, 124.18, 116.00, 79.35,
76.92, 76.50; EM (EI) m/e (intensidad relativa) 471 (M^{+}, 54),
469 (M^{+}, 51), 453 (100), 451 (93), 348 (98), 346 (92), 316
(54), 314 (58), 282 (20), 280 (19), 267 (88), 235 (12), 234 (12),
223 (15), 222 (17), 201 (56), 173 (20), 172 (12), 158 (10), 129
(10).
5-Bromo-2-(2'-tienilcarbonil)anilina
67. La amida 66 (2 g, 635 mmol) se disolvió en EtOH (150 mL)
y se adicionó una solución al 20% de NaOH (30 mL). La mezcla se
calentó a reflujo durante 5 horas y el EtOH se extrajo bajo presión
reducida. La mezcla se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas se
combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron
(Na_{2}SO_{4}). El solvente se extrajo bajo presión reducida y
el residuo se purificó por medio de una columna de lavado (gel de
sílice, hexanos/EtOAc: 11:1 a 4:1) para proporcionar el compuesto 67
como un sólido de color amarillo brillante: RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 6.28 (s amplio, 2H), 6.82 (s, 1H),
6.90 (s, 1H), 7.26 (dd, 1H, J = 3.8, 5.0 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 2.4,
8.9 Hz), 7.61 (dd, 1H, J = 1.1, 3.8 Hz), 7.69 (dd, 1H, J = 2.4 Hz),
8.04 (dd, 1H, J = 1.1, 5.0 Hz); RMN ^{13}C (DMSO) \delta 187.42,
150.09, 143.87, 136.46, 134.75, 134.41, 133.93, 128.78, 119.36,
119.17, 104.95; EM (EI) m/e (intensidad relativa) 283 (M^{+},
59), 282 (M^{+}, 87), 281 (M^{+}, 59), 280 (M^{+}, 79), 250
(23), 248 (23), 201 (13), 199 (49), 197 (48), 172 (25), 170 (23),
145 (13), 140 (1), 111 (100), 101 (33).
4-Bromo-2-(2'-tienilcarbonil)-N-bromoacetilanilina
68. La tienilanilina 67 (3.3 g, 11.7 mmol) y NaHCO_{3} (2.9
g, 34.5 mmol) se suspendieron en CHCl_{3} seco (180 mL) y se
enfriaron a 0ºC. Una solución de bromuro de bromoacetilo (1.12 mL,
12.9 mmol) en CHCl_{3} seco (30 mL) se añadió gota a gota durante
20 minutos a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. La solución CHCl_{3} se lavó a continuación con
NaHCO_{3} acuoso (5%) y se secó (Na_{2}SO_{4}). El CHCl_{3}
se extrajo bajo presión reducida y el Et_{2}O se adicionó al
matraz. La solución se sonicó y se filtró para proporcionar el
compuesto 68 como un sólido de color claro: p.f.:
144.0-146.5ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
4,01 (s, 2H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.65
(d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 10.85 (s amplio,
1H); EM (EI) m/e (intensidad relativa) 405 (M^{+}, 69), 404 (40),
403 (M^{+}, 100), 401 (M^{+}, 66), 324 (39), 322 (38), 310
(33), 308 (33), 292 (32), 283 (65), 282 (72), 281 (65), 280 (67),
266 (10), 264 (10), 250 (34), 248 (35), 226 (55), 224 (55), 201
(43), 199 (27), 197 (27), 173 (32), 111 (73).
7-Bromo-5-(2'-tienil)-1,3-dihidrobenzo[e][1,4]-diazepina
69 (JC184). La bromoacetilamida 68 (0.236 g, 0.586 mmol) se
disolvió en una solución saturada de amoniaco anhidro en MeOH (50
mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de
que el MeOH se extrajo bajo presión reducida, se añadió EtOAc al
residuo. La solución se sonicó y se filtró a continuación para
proporcionar el compuesto 69 (JC184) como un sólido de color claro:
EM (EI) m/e (intensidad relativa) 322 (M^{+}, 54), 320 (M^{+},
53), 294 (100), 292 (98), 211 (24), 185 (31), 140 (21). El material
se utilizó directamente en la siguiente etapa.
7-Trimetilsililacetilenil-5-(2'-tienil)-1,3-dihidrobenzo[e][1,4]diazepina
70 (JC207). Una mezcla del compuesto 69 (1 g, 3.12 mmol) en
CH_{3}CN (20 mL) y Et_{3}N (30 mL) se desgasificó y se calentó a
reflujo bajo nitrógeno. A continuación, se añadió rápidamente
acetato de bis(trifenilfosfina)-paladio (II)
(0,26 g, 0,347 mmol) seguido por la adición de acetileno de TMS
(0,76 g, 7,78 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante 4 horas y
el solvente se extrajo bajo presión reducida. Se adicionó agua (25
mL) y EtOAc (25 mL) al residuo y la mezcla se filtró a través de
celite para extraer las especies organometálicas. El producto
filtrado se extrajo a continuación con EtOAc y las fases orgánicas
se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron
(Na_{2}SO_{4}). El solvente se extrajo bajo presión reducida y
el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación
instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc: 11:1, 5:1) para
proporcionar el compuesto 70 (JC207) como un sólido de color
amarillo claro: p.f.: 198.5-201ºC; EM (EI) m/e
(intensidad relativa) 338 (M^{+}, 68), 337 (M^{+}, 28), 310
(100), 295 (13), 161 (13), 147 (33), 105 (17). El material se
utilizó directamente en la siguiente etapa.
\newpage
7-Acetilenil-5-(2'-tienil)-1,3-dihidrobenzo-[e][1,4]diazepina
72 (JC208). Una solución del compuesto 70 (150 mg, 0.457
mmol) en THF (30 mL) se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1 M
en THF) a 0ºC durante 5 minutos. Posteriormente, se adicionó agua
(20 mL) para enfriar rápidamente la reacción y el THF se extrajo
bajo presión reducida. La solución acuosa, restante se extrajo con
EtOAc y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera
y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Con la extracción del solvente, el
Et_{2}O se adicionó al residuo, el cual se sonicó y se filtró a
continuación para proporcionar el compuesto del título 72 (JC208,
111 mg, 91%) como un sólido de color marfil: p.f.:
214-216ºC; EM (EI) m/e (intensidad relativa) 266
(M^{+}, 61), 265 (M^{+}, 30), 238 (100), 237 (49), 210 (13),
209 (10), 164 (6), 153 (7), 139 (7). Este material se utilizó en la
siguiente etapa.
1-N-metil-7-trimetilsililacetilenil-5-(2'-tienil)-1,3-dihidrobenzo[e][1,4]diazepina
71 (JC209). El tiofero 70 (500 g, 1.52 mmol) se disolvió en
THF seco (25 mL) a 0ºC y se adicionó NaH (60% en aceite mineral, 76
mg, 1.50 mmol) a la solución en una porción. Después de que la
mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos, se adicionó MeI (0.14 mL,
2.25 mmol) y el baño de hielo se dejó calentar a temperatura
ambiente. La mezcla se dejó agitar durante 3 horas y el THF se
extrajo a continuación bajo presión reducida. El residuo se purificó
por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de
sílice, hexanos/EtOAc 8:1, 4:1) para proporcionar el compuesto del
título 71 (JC209) como un sólido de color blanco: p.f.:
171.3-173.6ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
0.26 (s amplio, 9H), 3.38 (s, 3H), 4.71 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H, J =
3.7, 5.0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J = 1.1, 3.7 Hz), 7.30 (s, 1H), 7.49
(dd, 1H, J = 1.1, 5.0 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.75 (d,
1H); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta (CDCl_{3}) \delta
170.12, 163.22, 143.65, 143.14, 134.69, 133.12, 131.38, 130.14,
127.77, 127.47, 121.01, 119.10, 103.01, 95.66, 56.38, 34.67; EM (EI)
m/e (intensidad relativa) 352 (M^{+}, 71), 351 (M^{+}, 60), 337
(10), 324 (100), 309 (24), 168 (28), 154 (38).
1-N-metil-7-acetileno-5-(2'-tienil)-1,3-dihidrobenzo[e][1,4]diazepina
73 (JC222). El mismo procedimiento para preparar el
compuesto 72 (JC208) se aplicó al compuesto 73 (JC222) y resultó un
sólido de color café muy claro: p.f.:
218.3-220.4ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
3.16 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.78 (d, 1H, J = 11.07 Hz), 4.72 (d,
1H, J = 5.9 Hz), 7.08 (dd, 1H, J = 3.8, 5.0 Hz), 7.31 (d, 1H, J =
8.6 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 1.0, 5.0 Hz), 7.67 (dd, 1H, J = 2.0, 8.5
Hz), 7.79 (d, 1H, J = 1.9 Hz); RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta
171.04, 170.07, 163.12, 143.49, 134.79, 133.50, 131.34, 130.25,
127.85, 127.46, 121.16, 117.99, 81.83, 78.30, 56.34, 34.69. EM (EI)
m/e (intensidad relativa) 281 (13), 280 (M^{+}, 60), 279 (51), 253
(19), 252 (100), 251 (2), 235 (11), 209 (10).
8-Bromo-6-(2'-tienil)-4H-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-3-carboxilato
de etilo 74 (JC217). Se añadió THF seco (30 mL) a un matraz
que contenía la benzodiazepina 69 (1,27 g, 3,96 mmol) y la solución
se dejó enfriar a 0ºC y se añadió rápidamente NaH (60% en aceite
mineral, 0,191 g, 4,76 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos
a 0ºC y se extrajo a continuación del baño de hielo para agitarse
otra hora a temperatura ambiente. Antes de añadir
CIPO(OEt)^{2} (1,06 g, 6,35 mmol), la mezcla se
enfrió previamente de nuevo a 0ºC. La solución se agitó otras 3
horas cuando el baño de hielo se calentaba a temperatura ambiente.
Mientras tanto, se añadió THF seco (10 mL) a un segundo matraz que
contenía NaH (60% en aceite mineral, 0,229 g, 5,72 mmol). Después
de que la segunda mezcla se enfriara a 0ºC, se añadió gota a gota
CNCH_{2}CO_{2}Et y la solución continuó agitándose durante 30
minutos a 0ºC. Después de que ambas mezclas de reacción se enfriaran
previamente de nuevo a 0ºC, las dos soluciones se combinaron bajo
Ar por medio de una cánula y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante toda la noche. La reacción se enfrió rápidamente
con agua helada y se elaboró con EtOAc y las fases orgánicas,
combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}).
El solvente se extrajo bajo presión reducida y el residuo se
purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea
(gel de sílice, hexanos:EtOAc 4:1, 1:1, 1:3) para proporcionar el
compuesto del título 74 (JC217) como un sólido de color marfil (500
mg, rendimiento del 30%): p.f.: 204.0-205.3ºC; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1.45 (t, 3H, J = 7.1, 14.3 Hz), 4.07
(d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.44 (dd, 2H, J = 3.8, 4.7 Hz), 5.98 (d, 1H, J
= 12.8 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 7.07 (s, 1H),
7.46-7.49 (m, 2H), 7.83 (dd, 1H, J = 2.2, 8.5 Hz),
7.91 (s, 1H), 7.96 (d, 1H, J = 2.2 Hz): EM (EI) m/e (intensidad
relativa) 418 (M^{+}, 15), 417 (M^{+}, 68), 416 (M^{+}, 15),
415 (M^{+}, 64), 407 (22), 344 (26), 343 (100), 342 (30), 341
(93), 293 (15), 291 (21), 262 (18), 235 (15), 211 (12), 154 (10),
127 (11).
8-Trimetilsililacetilenil-6-(2-tienil)-4H-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-3-carboxilato
de etilo 75 (JC220). El mismo procedimiento para preparar el
compuesto 70 (JC207) se aplicó al compuesto 75 (JC220) y resultó un
sólido de color marfil; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0.29 (s,
9H), 1.45 (t, 3H, J = 7.1, 14.3 Hz), 4.0 (d, 1H, J = 18.1 Hz), 4.45
(dd, 2H, J = 7.2, 8.5 Hz), 5.97 (d, 1H, J = 12.8 Hz),
7.06-7.11 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H, J = 1.2, 5.0 Hz),
7.52 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.77 (dd, 1H, J = 1.9, 8.3 Hz), 7.90 (d,
1H, J = 1.8 Hz), 7.93 (s, 1H). EM (EI) m/e (intensidad relativa)
433 (M^{+}, 74), 387 (49), 359 (100), 277 (28), 262 (19), 235
(24), 172 (19), 129 (17).
8-Acetileno-6-(2'-tienil)-4H-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-3-carboxilato
de etilo 76 (JC221). El mismo procedimiento para preparar el
compuesto 72 (JC208) se aplicó al compuesto 76 (JC221) y resultó un
sólido de color marfil: p.f.: >198ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 1.43 (t, 3H, J = 4.3, 11.4 Hz), 3.25 (s, 1H), 4.10 (d, 1H,
J = 12.8 Hz), 4.40-4.49 (m, 2H), 5.99 (d, 1H, J =
12.9 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.81
(dd, 1H, J = 1.8, 8.3 Hz), 7.95 (s, 1H); EM (EI) m/e (intensidad
relativa) 361 (M^{+}, 24), 315 (35), 287 (100), 237 (26), 178
(30), 153 (21), 126 (18). EM (EI) m/e (intensidad relativa) 361
(M^{+}, 29), 315 (41), 287 (100), 237 (31), 178 (40), 153 (26),
126 (21).
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Esquema de Reacción
15
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Esquema de Reacción
16
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La benzodiazepina 1 se oxidó con ácido
3-cloroperoxibenzoico (mCPBA) para formar el
compuesto 77, seguido por la adición de metilamina para
proporcionar la amidina 78. El N-óxido 78 se hizo reaccionar con
trimetilsiliacetileno en presencia de un catalizador de paladio
para proporcionar el análogo de trimetilsililo 79 (Hz146), el cual
se sujetó a la destilación mediada por fluoruro para proporcionar el
compuesto 80 (Hz147), como se muestra en el esquema de reacción 15.
En una ruta relacionada, el bromuro 81 se convirtió en el
trimetilsililacetileno 82 (Hz141). A continuación, este análogo se
transformó en el compuesto objetivo 79 (Hz146) con mCPBA o el
objetivo clave (Hz148) o el tratamiento con fluoruro (esquema de
reacción 16).
7-Bromo-4-oxi-5-fenil-1,3-dihidro-benzo[e][1,4]-diazepin-2-ona
77. El bromuro 1 (1,88 g, 5,95 mmol) se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y se disolvió mCPBA (77% máximo) (1.76 g) a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda
la noche. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (80 mL) y se lavó
con una solución saturada de NaHCO_{3} (50 mL), agua (50 mL) y
salmuera (40 mL). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró. El residuo se purificó por medio de la cromatografía con
evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc) para proporcionar el
compuesto 77 con un rendimiento del 90% como un sólido de color
blanco p.f.: 230-231ºC (biblio.^{13}
230-231ºC); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 4.69
(s, 2H), 7.16 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.45
(m, 3H), 7.54 (dd, 1H, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.64 (dd, 2H, J = 7.3, 3.6
Hz), 10.02 (s, 1H).
(7-Bromo-4-oxi-5-fenil-3H-benzo[e][1,4]diazepin-2-il)-metil-amina
78. La metilamina (50 mL, 2 M en THF) se adicionó al
compuesto 77 (1.9 g, 5.7 mmol) en un matraz de fondo redondo de 100
mL. La mezcla se enfrió a 0ºC y a continuación se añadió gota a
gota TiCl_{4} (0.54 g, 2.86 mmol). La mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La
mezcla se enfrió rápidamente con agua (5 mL), se diluyó con EtOAc
(100 mL) y se lavó con NH_{4}CH diluido. La capa orgánica se lavó
con agua, salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de que el
solvente se extrajo bajo presión reducida, el residuo se purificó
por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de
sílice, elución de gradiente, EtOAc, EtOAc:MeOH 10:1) para
proporcionar el compuesto 78 con un rendimiento del 86% como un
sólido de color blanco p.f.: 236-237ºC
(biblio.^{14} 242-243ºC); RMN ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0.21 (s, 9H), 2.91 (s, 3H), 4.17 (s, 1H), 4.85
(s, 1H), 7.13-7.66 (m, 9H).
(7-Trimetilsililacetilenil-4-oxi-5-fenil-3H-benzo
[e][1,4]diazepin-2-il)-metil-amina
79 (Hz146). El análogo de trimetilsililacetilenilo 79
(Hz146) se obtuvo con un rendimiento del 58% a partir del compuesto
78 de manera análoga al procedimiento empleado en "[0047]" como
un sólido de color gris claro. p.f.: 239-240ºC; IR
(KBr) 3229, 3060, 2952, 2149, 1616, 1593, 1462, 1238, 868 cm^{-1};
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2.89 (d, 3H, J = 4.4
Hz), 4.14 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 4.78 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 7.15 (d,
1H, J = 1.7 Hz), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.45 (m, 4H),
7.66 (m, 2H); EM (EI) m/e (intensidad relativa) 361 (M^{+}, 48),
344 (100), 303 (31), 165 (33).
(7-Acetilenil-4-oxi-5-fenil-3H-benzo[e][1,4]-diazepin-2-il)-metil-amina
80 (Hz147). El compuesto diana de
7-acetileno 80 se obtuvo con un rendimiento del 90%
a partir del compuesto 79 de manera análoga al procedimiento
empleado en "[0048]" como un sólido de color amarillo claro.
p.f.: 213-214ºC; IR (KBr) 3242, 3068, 2977, 1619,
1589, 1460, 1414 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 2.89 (d, 2H, J = 3.7 Hz), 2.98 (s, 1H), 4.13 (s amplio,
1H), 4.78 (s amplio, 1H), 7.18-7.71 (m, 9H); EM (EI)
m/e (intensidad relativa) 289 (M^{+}, 47), 272 (100), 231
(42).
(7-Bromo-5-fenil-3H-benzo[e][1,4]diazepin-2-il)-metil-amina
81 (Hz135). El bromuro 81 se obtuvo con un rendimiento del
70% a partir del compuesto 1 de manera análoga al procedimiento
empleado en "[0106]" como un sólido de color blanco. p.f.:
234-235ºC; IR (KBr) 3253, 3076, 1609, 1571, 1415,
1326, 1230 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
2.62 (s, 3H), 3.56 (s amplio, 1H), 4.68 (s amplio, 1H), 6.34 (s,
1H), 7.17 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.36-7.81 (m, 7H);
EM (EI) m/e (intensidad relativa) 329 (80), 328 (M^{+}, 100), 327
(82), 326 (92), 220 (38), 219 (48), 218 (46), 205 (38).
(7-Trimetilsililacetilenil-5-fenil-3H-benzo-[e][1,4]diazepin-2-il)-metil-amina
82 (Hz141). El análogo de trimetilsililacetilenilo 82
(Hz141) se obtuvo con un rendimiento del 73% a partir del compuesto
81 de manera análoga al procedimiento empleado en "[0047]"
como un sólido de color amarillo claro. p.f.:
210-211ºC; IR (KBr) 3257, 3079, 2956, 2150, 1619,
1610, 1580, 1416, 1237, 880, 843 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0.22 (s, 9H), 2.59 (d, 3H, J = 3.5 Hz), 3.56
(s amplio, 1H), 4.66 (s amplio, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J =
8.4 Hz), 7.39-7.65 (m, 7H); EM (EI) m/e (intensidad
relativa) 345 (M^{+}, 100), 344 (98), 164 (50).
(7-Acetilenil-4-oxi-5-fenil-3H-benzo[e][1,4]-diazepin-2-il)-metilamina
83 (Hz148). El análogo de 7-acetileno 83
(Hz148) se obtuvo con un rendimiento del 92% a partir del compuesto
82 de manera análoga al procedimiento empleado en "[0048]"
como un sólido de color blanco. p.f.: 226-227ºC; IR
(KBr) 3275, 3245, 3075, 2102, 1618, 1599, 1580, 1467, 1416, 1333,
1235 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2.65 (d,
3H, J = 4.4 Hz), 2.97 (s, 1H), 3.57 (s amplio, 1H), 4.65 (s amplio,
1H), 6.20 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz),
7.42-7.58 (m, 7H). EM (EI) m/e (intensidad relativa)
273 (M^{+}, 100), 272 (98).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de Reacción
17
Una suspensión de
7-bromo-1,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-tiona
84^{15} (1.6 g, 4.83 mmol), glicina (1.81 g, 24.2 mmol) y
Na_{2}CO_{3} (1.84 g, 17.4 mmol) en EtOH (38
mL)-H_{2}O (16 mL) se agitó a reflujo durante 5
horas, se vertió en agua (100 mL) y luego se filtró para extraer una
pequeña cantidad de la
7-bromo-1,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
que permaneció. El producto filtrado se extrajo con CHCl_{3}. El
extracto de CHCl_{3} se eliminó; la capa acuosa se ajustó a pH 4
con HCl 2 N y a continuación se extrajo con CHCl_{3} (3 x 25 mL).
La evaporación de la solución de CHCl_{3} proporcionó el ácido
puro 85 (1.2 g, 67%) como un sólido de color amarillo. El ácido 85
(350 mg, 0.941 mmol) se suspendió en CH_{2}Cl_{2} seco (10 mL)
y se adicionó DCC (223 mg, 1.08 mmol). La suspensión resultante se
agitó a 40ºC durante 2 horas y a continuación se enfrió a 0ºC. Se
filtró y el solvente se extrajo al vacío para proporcionar la
8-bromo-2,4-dihidro-6-fenil-1H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-ona
3 como un aceite de color café. El producto ciclizado 86
(aproximadamente 250 mg) se disolvió en benceno seco (6 mL),
dietilacetal de dimetilformamida (130 mg, 0.883 mmol) y se añadió
trietilamina (89 mg, 0,883 mmol). La solución resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora y el solvente se extrajo al
vacío. A continuación, el residuo se cristalizó de
EtOAc-MeOH para proporcionar el compuesto 87 (200
mg, 70%). Una solución del compuesto 87 (180 mg, 0.440 mmol) en
tolueno seco (5 mL) se trató con 1-metilpiperazina
(1 mL) y se calentó a reflujo durante 5 horas. El solvente se
extrajo al vacío para proporcionar una goma, la cual se cristalizó
a partir de CH_{2}Cl_{2}-Et_{2}O para
proporcionar el compuesto 88
(PS-I-35, 146 mg, 72%). p.f.
>250ºC; IR (KBr) 3324, 2932, 2787, 1692, 1624, 1475, 1402, 1297,
1137, 933 cm^{-1}; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7.95 (d, 1H,
J = 8.8 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 2.3 Hz, J = 8.8 Hz),
7.58-7.55 (m, 2H), 7.49-7.37 (m,
4H), 7.17 (s, 1H), 5.01 (d, 1H, J = 12 Hz),
4.50-4.60 (m, 1H), 4.20-4.30 (m,
1H), 4.16 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.50-3.58 (m, 2H),
2.40-2.60 (m, 4H), 2.34 (s, 3H); EM (m/z)
465(100).
A la suspensión del compuesto 88
(PS-I-35, 140 mg, 0.302 mmol) en
acetonitrilo (4 mL) y trietilamina (3 mL) se añadió acetato de
bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (22.6 mg,
0.03 mmol). La solución se desgasificó y se añadió
trimetilsililacetileno (0,1 mL, 0,7 mmol). La mezcla se calentó a
reflujo y se agitó durante toda la noche. Después de la extracción
del solvente al vacío, el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y
se lavó con una solución acuosa, saturada de NaHCO_{3} y
salmuera. La capa orgánica se secó (Na_{2}CO_{3}), se filtró y
se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por medio de la
cromatografía en columna con evaporación instantánea (EtOAc:MeOH
9:1) para proporcionar el análogo de trimetilsililo 89
(PS-I-36, 100 mg, 69%) como un
sólido de color amarillo pálido. p.f. >250ºC; IR (KBr) 3436,
2936, 2794, 2154, 1682, 1625, 1489, 1136, 847 cm^{-1}; RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8.0 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.68 (dd, 1H,
J = 1.9 Hz, J = 8.5HZ), 7.55-7.59 (m, 2H),
7.37-7.49 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 4.99 (d, 1H, J = 12
Hz), 4.50-4.60 (m, 1H),
4.20-4.30
(m, 1H), 4.13 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 3.48-3.58 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 0.23 (s, 9H); EM (m/z) 482(100).
(m, 1H), 4.13 (d, 1H, J = 12.4 Hz), 3.48-3.58 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 0.23 (s, 9H); EM (m/z) 482(100).
Una solución del análogo de trimetilsililo 89
(PS-I-36, 65 mg, 0.135 mmol) en THF
(15 mL) se agitó con hidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (45
mg, 0,175 mmol) a -5ºC durante 5 minutos. A continuación, se añadió
H_{2}O (5 mL) a la solución para enfriar rápidamente la reacción
y la agitación continuó a baja temperatura durante media hora. La
solución se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL) y la capa orgánica se lavó
con agua. Después de la extracción del solvente bajo presión
reducida, se añadió éter etílico al residuo para precipitar un
sólido. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con
CHCl_{3}-Et_{2}O (aproximadamente 1:15) para
proporcionar el compuesto objetivo de acetilo 90
(PS-I-37, 40 mg, 73%). p.f.
223-224ºC; IR (KBr) 3298, 2935, 2786, 1695, 1628,
1364, 1136, 1002, 778 cm^{-1}; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8.04 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.71 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 8.5 Hz),
7.55-7.58 (m, 2H), 7.36-7.48 (m,
4H), 7.17 (s, 1H), 5.0 (d, 1H, J = 12.1 Hz), 4.5-4.6
(m, 1H), 4.2-4.3 (m, 1H), 4.16 (d, 1H, J = 12.1
Hz), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.08 (s, 1H),
2.4-2.6 (m, 4H), 2.35 (s, 3H); EM (m/z) (100).
Esquema de Reacción
18
El ácido 27, obtenido a partir del éster 5
(dm-I-70), se agitó con CDI en DMF,
seguido por la agitación con 1,3-propanodiol y DBU
para proporcionar el compuesto 91
(DMH-D-070, el dímero de
dm-I-70). Esto se convirtió en el
compuesto de trimetilsililacetilenilo 92
(DMH-D-048, el dímero de XLiXHe048)
bajo condiciones estándar (acoplamiento tipo Heck mediado por
Pd).^{4,7,8} El bisacetileno 93
(DMH-D-053, el dímero de
XHeII-053) se obtuvo fácilmente por medio del
tratamiento del compuesto de trimetilsililo 92 con un anión de
fluoruro como se muestra en el esquema de reacción 18.^{7}
Ácido
8-bromo-6-fenil-4H-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-3-carboxílico
27. El éster 5 (2 g) se disolvió en EtOH (50 mL) y se añadió a
la solución hidróxido de sodio acuoso (10 mL, 2 N). La mezcla se
calentó a reflujo durante media hora. Después de que se extrajera
el EtOH bajo presión reducida, la solución se dejó enfriar. El
valor de pH se ajustó 4 al adicionar gota a gota HCl acuoso al 10%.
La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua y éter etílico. El
sólido se secó para proporcionar el compuesto 27 (1.8 g, 96.6%):
p.f. >250ºC; IR (KBr) 3450(b), 2844, 1707, 1615, 1493,
1166, 700 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 4.14 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 5.79 (d, 1H, 12.6 Hz),
7.41-7.54 (m, 6H), 7.88 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.03
(dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 2.1 Hz), 8.47 (s, 1H); EM (EI) m/e
(intensidad relativa) 381 (M^{+}, 20), 383 (19).
Diéster
1,3-bis(8-bromo-6-fenil-4H-benzo[f]imidazo-[1,5-a][1,4]diazepin-3-carboxi)propílico
91 (DMH-D-070). El ácido
carboxílico 27 (2 g, 5,2 mmol) se disolvió en DMF (20 mL), y a
continuación se añadió CDI (1,02 g, 6,3 mmol) a temperatura
ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas. A continuación, se
añadieron 1,3-propanodiol (0.19 mL, 2.6 mmol) y DBU
(0.78 mL, 5.2 mmol) a la mezcla y la agitación continuó durante toda
la noche. La solución de reacción se enfrió a continuación con un
baño de agua helada, después de lo cual se adicionó agua para
precipitar un sólido. Este material se purificó adicionalmente por
medio de la cromatografía con evaporación instantánea en gel de
sílice (elución de gradiente, EtOAc: EtOH 20:1, 15:1, 10:1) para
proporcionar el bisbromuro 91
(DMH-D-070) como un sólido de color
blanco (1.3 g, 61.9%): p.f. 187.5-189ºC; IR (KBr)
3112, 2968, 1708, 1610, 1559, 1491, 1269, 1160, 1123, 1073
cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2.35 (m, 2H),
4.08 (d, 2H, J = 12.6 Hz), 4.55 (m, 4H), 6.05 (d, 2H, J = 12.6 Hz),
7.37-7.53 (m, 12H), 7.6 (d, 2H, J = 2.1 Hz), 7.81
(dd, 2H, J = 2.1 Hz, 8.6 Hz), 7.93 (s, 2H); RMN ^{13}C (75.5 MHz,
CDCl_{3}) \delta 28.2, 44.9, 61.4, 120.7, 124.2, 128.3, 129.0,
129.3, 129.6, 130.6, 134.1, 134.4, 134.7, 135.0, 138.9, 138.9,
162.6, 167.9; EM (FAB, NBA) m/e (intensidad relativa) 803
(M^{+}+1, 15); Análisis Calculado para
C_{39}H_{28}N_{6}O_{4}Br_{2}: C, 58.23; H, 3.51; N,
10.45. Encontrado: C, 57.92; H, 3.43; N, 10.29.
Diéster
1,3-bis(8-trimetilsililacetilenil-6-fenil-4H-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,4]-diazepin-3-carboxi)propílico
92
(DMH-D-048).^{4,7,8}
A una suspensión del bisbromuro 91 (1.005 g,
1.25 mmol) en acetonitrilo (50 mL) y trietilamina (65 mL), se
añadió acetato de
bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (0.15 g,
0.2 mmol). La solución se desgasificó y se añadió
trimetilsililacetileno (0.7 mL, 5 mmol) después de lo cual se
desgasificó nuevamente. La mezcla se calentó a reflujo y la
agitación se mantuvo durante toda la noche. Después de la extracción
del solvente bajo presión reducida, el residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. Se añadió gel de sílice
funcionalizado con 3-mecaptopropilo (0.6 g) en la
capa orgánica y la agitación continuó durante 1 hora. El complejo de
gel de sílice/Pd se extrajo por medio de la filtración y el
producto filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se
purificó por medio de la cromatografía en columna con evaporación
instantánea en gel de sílice (elución de gradiente, EtOAc:EtOH
20:1, 15:1, 10:1) para proporcionar el dímero de bistrimetilsililo
92 (DMH-D-048, 680 mg, 60.8%) como
un sólido de color blanco: p.f. 169-172ºC; IR (KBr)
3449, 2950, 1725, 1720, 1715, 1496, 1250, 1160, 1080, 847
cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0.25 (s, 18H),
2.35 (m, 2H), 4.05 (d, 2H, J = 12.6 Hz), 4.55 (m, 4H), 6.02 (d, 2H,
J = 12.6 Hz), 7.37-7.55 (m, 14H), 7.75 (dd, 2H, J =
1.8 Hz, 8.4 Hz), 7.94 (s, 2H); RMN ^{13}C (75.5 MHz, CDCl_{3})
\delta -0.3, 28.3, 44.9, 61.4, 97.4, 102.3, 122.4, 122.6, 128.0,
128.3, 129.0, 129.4, 130.5, 134.1, 134.9, 135.1, 139.0, 139.2,
139.2, 162.6, 168.5; EM (FAB, NBA) m/e (intensidad relativa)
839 (M^{+}+1, 100); Análisis Calculado para
C_{49}H_{46}N_{6}O_{4}Si_{2}: C, 70.14; H, 5.53; N,
10.02. Encontrado: C, 69.97; H, 5.35; N, 9.77.
Diéster
1,3-bis(8-acetilenil-6-fenil-4H-benzo[f]-imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-3-carboxi)propílico
93 (DMH-D- 053).^{7}
Una solución del dímero de bistrimetilsililo 92
(330 mg, 0.4 mmol) en THF (70 mL) se agitó con hidrato de fluoruro
de tetrabutilamonio (250 mg, 0.96 mmol) a -78ºC durante 5 minutos. A
continuación, se añadió H_{2}O (35 mL) a la solución para enfriar
rápidamente la reacción y la agitación continuó a baja temperatura
durante media hora. La solución se extrajo con EtOAc (3x100 mL) y
la capa orgánica se lavó con agua. Después de la extracción del
solvente bajo presión reducida, se añadió éter etílico al residuo
para precipitar un sólido. La mezcla se filtró y el sólido se lavó
con CHCl_{3}-Et_{2}O (aproximadamente 1:15), el
dímero de bisacetilenilo 93
(DMH-D-053, 220 mg, 80%) se obtuvo
como un sólido de color amarillo: p.f. 172-175ºC; IR
(KBr) 3450, 3280, 2950, 1720, 1715, 1495, 1250, 1120, 1050
cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2.35 (m, 2H),
3.18 (s, 2H), 4.08 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 4.56 (m, 4H), 6.04 (d,
2H,
J = 12.6 Hz), 7.36-7.59 (m, 14H), 7.78 (dd, 2H, J = 8.4 Hz, 1.7 Hz), 7.95 (s, 2H); RMN ^{13}C (75.5 MHz, CDCl_{3}) \delta 28.8, 45.4, 61.9, 80.2, 81.3, 121.4, 122.7, 128.1, 128.3, 129.0, 129.3, 130.5, 134.2, 135.2, 135.3, 135.6, 138.9, 139.2, 162.6, 168.5; EM (FAB, NBA) m/e (intensidad relativa) 695 (M^{+}+1, 100).
J = 12.6 Hz), 7.36-7.59 (m, 14H), 7.78 (dd, 2H, J = 8.4 Hz, 1.7 Hz), 7.95 (s, 2H); RMN ^{13}C (75.5 MHz, CDCl_{3}) \delta 28.8, 45.4, 61.9, 80.2, 81.3, 121.4, 122.7, 128.1, 128.3, 129.0, 129.3, 130.5, 134.2, 135.2, 135.3, 135.6, 138.9, 139.2, 162.6, 168.5; EM (FAB, NBA) m/e (intensidad relativa) 695 (M^{+}+1, 100).
\newpage
Esquema de Reacción
19
\vskip1.000000\baselineskip
El conector de 5-carbono
bisbromuro 94 (dm-II-26), el dímero
de bis-trimetilsililacetilenilo 95
(dm-II-41) y el dímero de
bisacetileno 96 (dm-II-97), los
cuales son análogos de los dímeros
DMH-D-070,
DMH-D-048 y
DMH-D-053, respectivamente, se
prepararon a partir del ácido 27 bajo las mismas condiciones
empleadas para preparar los dímeros 91
(DMH-D-070), 92
(DMH-D-048) y 93
(DMH-D-053), respectivamente,
mediante el uso de 1,5-pentanodiol en lugar de
1,3-propanodiol (esquema de reacción 19).
Un polvo de color amarillo (63.2%): p.f.
172-175ºC; IR (KBr) 3112, 2970, 1721, 1609, 1490,
1267, 1158, 1075, 754, 697 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1.62 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 4.07 (d, 2H, J =
12.6 Hz), 4.39 (m, 4H), 6.05 (d, 2H, J = 12.6 Hz),
7.37-7.53 (m, 12H), 7.58 (d, 2H, J = 2.1 Hz), 7.78
(dd, 2H, J = 2.1 Hz, 8.6 Hz), 7.92 (s, 2H); RMN ^{13}C (75.5 MHz,
CDCl_{3}) \delta 22.5, 28.4, 44.9, 64.5, 120.7, 124.2, 128.3,
129.2, 129.3, 129.6, 130.6, 134.0, 134.5, 134.6, 135.0, 138.8,
138.9, 162.8, 167.9; EM (FAB, NBA) m/e (intensidad relativa)
831 (M^{+}+1, 5). Análisis Calculado para
C_{41}H_{32}N_{6}O_{4}Br_{2}.0.25H_{2}O: C, 58.95; H,
3.89; N, 10.07; Encontrado: C, 58.69; H, 3.74; N, 9.70.
Un sólido de color amarillo (58.1%): p.f.
154-156ºC; IR (KBr) 3426, 2955, 1727, 1720, 1612,
1495, 1251, 1174, 1076, 846 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0.25 (s, 18H), 1.63 (m, 2H), 1.90 (m, 4H),
4.05 (d, 2H, J = 12.6 Hz), 4.39 (m, 4H), 6.03 (d, 2H, J = 12.6 Hz),
7.40-7.54 (m, 14H), 7.75 (dd, 2H, J = 1.8 Hz, 8.4
Hz), 7.93 (s, 2H) RMN ^{13}C (75.5 MHz, CDCl_{3}) \delta
-0.3, 22.5, 28.4, 44.9, 64.5, 97.4, 102.3, 122.4, 122.6, 128.0,
128.3, 129.2, 129.4, 130.5, 134.1, 135.0, 135.1, 135.1, 138.9,
139.3, 162.8, 168.5; EM (FAB, NBA) m/e (intensidad relativa)
867 (M^{+}+1, 100).
Diéster
1,5-bis(8-acetilenil-6-fenil-4H-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-3-carboxi)pentílico
96 (dm-III-97) Un sólido de
color amarillo: p.f. 150-153ºC; IR (KBr) 3290, 2953,
1718, 1611, 1493, 1253, 1172, 1120, 1076 cm^{-1}; RMN ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1.62 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 3.18 (s,
2H), 4.07 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 4.38 (m, 4H), 6.04 (d, 2H, J = 12.3
Hz), 7.36-7.58 (m, 14H), 7.77 (dd, 2H, J = 8.4 Hz,
1.6 Hz), 7.94 (s, 2H); RMN ^{13}C (75.5 MHz, CDCl_{3}) \delta
22.5, 28.4, 44.9, 64.5, 79.8, 81.3, 121.3, 122.7, 128.1, 128.3,
129.2, 129.3, 130.5, 134.1, 135.2, 135.3, 135.6, 138.8, 139.2,
162.8, 168.5; EM (FAB, NBA) m/e (intensidad relativa) 723
(M^{+}+1, 13).
Esquema de Reacción
20
Con el fin de mejorar la solubilidad en el agua
de los dímeros, los dímeros enlazados a 5 átomos que contienen
oxígeno 97 (dm-III-93), 98
(dm-II-94) y 99
(dm-III-96) se diseñaron y se
prepararon a partir del ácido 27 bajo las mismas condiciones
empleadas para la preparación de los dímeros,
DMH-D-070,
DMH-D-048 y
DMH-D-053, respectivamente, al
reemplazar el 1,3-propanodiol con dietilenglicol
(esquema de reacción 20).
Un sólido de color amarillo (93.7%): p.f.
165-168ºC; IR (KBr) 3060, 2956, 1725, 1610, 1558,
1491, 1267, 1161, 1123, 1074 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 3.93 (t, 4H, J = 4.8 Hz), 4.06 (d, 2H, J = 12.6
Hz), 4.54 (m, 4H), 6.05 (d, 2H, J = 12.6 Hz),
7.39-7.50 (m, 12H), 7.57 (d, 2H, J = 2.7 Hz), 7.80
(dd, 2H, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz), 7.90 (s, 2H); RMN ^{13}C (75.5 MHz,
CDCl_{3}) \delta 44.9, 63.6, 69.0, 120.7, 124.2, 128.3, 129.0,
129.3, 129.6, 130.6, 134.1, 134.4, 134.6, 135.0, 138.9, 139.0,
162.5, 167.9; EM (FAB, NBA) m/e (intensidad relativa) 833
(M^{+}+1, 5).
Un sólido de color amarillo (49.5%): p.f.
205-208ºC; IR (KBr) 3433, 2960, 1730, 1700, 1612,
1493, 1255, 1169, 1120, 1071, 847 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0.25 (s, 18H), 3.93 (t, 4H, J = 5.4 Hz), 4.04
(d, 2H, J = 12.6 Hz), 4.55 (m, 4H), 6.04 (d, 2H, J = 12.6 Hz),
7.37-7.53 (m, 14H), 7.74 (dd, 2H, J = 1.2 Hz, 8.4
Hz), 7.91 (s, 2H); RMN ^{13}C (75.5 MHz, CDCl_{3}) \delta
-0.3, 45.0, 63.6, 69.0, 97.5, 102.4, 122.5, 122.7, 128.1, 128.3,
129.0, 129.4, 130.5, 134.2, 135.0, 135.1, 135.2, 139.1, 139.3,
162.7, 168.6; EM (FAB, NBA) m/e (intensidad relativa) 869
(M^{+}+1, 100).
Un sólido de color amarillo (81.6%): p.f.
173-177ºC; IR (KBr) 3432, 3280, 1720, 1715, 1496,
1254, 1175, 1120, 1074 cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 3.12 (s, 2H), 3.93 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 4.06 (d, 2H, J =
12.6 Hz), 4.55 (m, 4H), 6.05 (d, 2H, J = 12.6 Hz),
7.38-7.56 (m, 14H), 7.75 (dd, 2H, J = 8.4 Hz, 1.8
Hz), 7.91 (s, 2H); RMN ^{13}C (75.5 MHz, CDCl_{3}) \delta
45.0, 63.6, 69.0, 79.8, 81.3, 121.3, 122.7, 128.1, 128.3, 129.0,
129.3, 130.5, 134.2, 135.2, 135.3, 135.6, 139.0, 139.1, 162.6,
168.4; EM (FAB, NBA) m/e (intensidad relativa) 725
(M^{+}+1, 63).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
21
La benzodiazepina 100
(bromozepam)^{16,17} se hizo reaccionar con
trimetilsiliacetileno en presencia de un catalizador de paladio
para proporcionar el análogo de trimetilsililo 101 (Hz157) que fue
metilado con yoduro de metilo/hidruro de sodio para proporcionar el
análogo 102 (Hz158). Este se sometió a la desilación mediada por
fluoruro para obtener el análogo 103 (Hz160).
7-Trimetilsililacetilenil-5-piridin-2-il-1,3-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona
(Hz157). El análogo de trimetilsililacetilenilo 101 (Hz157) se
obtuvo con un rendimiento del 76% a partir del compuesto 100 de
manera análoga al procedimiento empleado en "[0047]" como un
sólido de color gris claro. p.f.: 242-243ºC; IR
(KBr) 2956, 2155, 1690, 1616, 1492, 1332, 1248, 1018, 842, 754
cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0.23 (s, 9H),
4.39 (s, 2H), 7.06 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.41 (ddd, 1H, J = 7.5,
4.8, 1.2 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 8.4, 1.9
Hz), 7.83 (td, 1H, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.41
(s amplio, 1H), 8.68 (d, 1H, J = 4.2 Hz); EM (EI) m/e (intensidad
relativa) 334 (35), 333 (M^{+}, 100), 332 (57), 318 (21), 304
(31).
7-trimetilsililacetilenil-1-metil-5-piridin-2-il-1,3-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona
(Hzl58). El análogo de trimetilsiliacetilenilo 102 (Hz158) se
obtuvo con un rendimiento del 74% a partir del compuesto 101 de
manera análoga al procedimiento empleado en "[0048]" como un
sólido de color gris claro. p.f.: 194-195ºC; IR
(KBr) 2956, 2154, 1682, 1614, 1491, 1335, 1249, 881, 844, 747
cm^{-1}; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0.24 (s, 9H),
3.42 (s, 3H), 3.84 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 4.89 (d, 1H, J = 10.6 Hz),
7.29 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.40 (m, 1H), 7.46 (d, 1H, J = 1.9 Hz),
7.63 (dd, 1H, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.84 (td, 1H, J = 7.7, 1.7 Hz),
8.09 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.68 (d, 1H, J = 4.3 Hz); EM (EI) m/e
(intensidad relativa) 348 (28), 347 (M^{+}, 100), 346 (44), 318
(34), 291 (23).
7-Acetilenil-1-metil-5-piridin-2-il-1,3-dihidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona
(Hz160). El análogo de 7-acetileno 103 (Hz160)
se obtuvo con un rendimiento del 63% a partir del compuesto 102 de
manera análoga al procedimiento empleado en "[0048]" como un
sólido de color blanco. p.f.: 190-191ºC; IR (KBr)
3286, 3233, 1678, 1614, 1491, 1344, 1126, 750 cm^{-1}; RMN
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3.07 (s, 1H), 3.86 (d, 1H, J
= 10.6 Hz), 4.93 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.6 Hz),
7.39 (m, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 8.5, 1.9
Hz), 7.83 (td, 1H, J = 7.7, 1.7 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.65
(d, 1H, J = 4.7 Hz); EM (EI) m/e (intensidad relativa) 275
(M^{+}, 100), 274 (35), 246 (43), 219 (30).
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Esquema de Reacción
22
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La benzodiazepina 100 (bromazepam) se hizo
reaccionar con dietilfosforoclorhidrato, seguido por la adición de
isocianoacetato de etilo para proporcionar el éster 104. A
continuación, se hizo reaccionar con trimetilsiliacetileno en
presencia de un catalizador de paladio para proporcionar el análogo
de trimetilsililo 105 (Hz165), el cual se sometió a la desililación
mediada por fluoruro para proporcionar el análogo 106 (Hz166).
Éster etílico del ácido
8-trimetilsililacetilenil-6-piridin-2-il-4H-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-3-carboxílico
105 (Hz165). El análogo de trimetilsiliacetilenilo 105 (Hz165)
se obtuvo con un rendimiento del 73% a partir del compuesto 104 de
manera análoga al procedimiento empleado en "[0047]" como un
sólido de color blanco. p.f.: 205-206ºC; RMN
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0.25 (s, 9H), 1.44 (t, 3H, J
= 7.1 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.44 (m, 2H), 6.11 (d, 1H, J
= 10.9 Hz), 7.38 (ddd, 1H, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz), 7.51 (s, 1H),
7.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.74 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.83 (td, 1H,
J = 7.7, 1.7 Hz), 7.93 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.61 (m, 1H).
Éster etílico del ácido
8-Acetilenil-6-piridin-2-il-4H-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,4]diazepin-3-carboxílico
106 (Hz166). El análogo de 7-acetileno
106 (Hz166) se obtuvo con un rendimiento del 98% a partir del
compuesto 105 de manera análoga al procedimiento empleado en
"[0048]" como un sólido de color blanco. p.f.:
243-244ºC; RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 1.45 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 3.17 (s, 1H), 4.17 (d, 1H, J =
10.0 Hz), 4.45 (m, 2H), 6.13 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 7.38 (ddd, 1H, J
= 7.5, 4.8, 1.1 Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.77
(dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.83 (td, 1H, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.93 (s,
1H), 8.08 (m, 1H), 8.59 (m, 1H).
Algunos compuestos ejemplificativos que están
comprendidos dentro del alcance de la presente invención son los
siguientes:
En general, cualquier
1,4-benzodiazepina con un sustituyente similar a
5-fenilo en el cual C(7) ha sido reemplazado
por un sustituyente de acetileno o un sustituyente de
trimetilsililacetileno o cualquier
triazolo-benzodiazepina que tenga un sustituyente
correspondiente en C(8) con un grupo 6-fenilo
(sistema de numeración de alprazolam). Por ejemplo, se reclama
cualquier benzodiazepina relacionada estructuralmente con los
análogos (y otros compuestos relacionados) de diazepam, alprazolam,
medazolam, y triazolam en los cuales el sustituyente C(7) o
C(8) ha sido reemplazado por un sustituyente de acetileno o
trimetilsililacetileno.
\vskip1.000000\baselineskip
En general, se contemplan todos los análogos de
1-4 anteriores con X' = F, Cl, Br, NO_{2} y/o R''
= CH_{3}, isopropilo, t-butilo, isoxazoles.
Asimismo, todos los análogos de
R-C\equivC-con R =
t-butilo, isopropilo, ciclopropilo. Se cree que la
sustitución del átomo de halógeno en
1,4-benzodiazepinas o las
triazolo-1,4-benzodiazepinas
relacionadas en C(7) o C(8) da por resultado
generalmente una actividad ansiolítica con actividad
sedante/hipnótica/relajante muscular grandemente disminuida o, en
algunos casos, sin actividad hipnótica, sedante en comparación con
los agentes conocidos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los anteriores también con R' =
t-butilo, isopropilo, isoxazol,
\newpage
Todos los anteriores con esta unidad por debajo
de CO_{2}R' reemplazado con
\vskip1.000000\baselineskip
Las ratas macho Sprague-Dawley
que pesaban entre 180 y 200 gramos se adquirieron de Charles River
Laboratories (Wilmington, MA). Las ratas se alojaron
individualmente en jaulas de alambre suspendidas en una habitación
de colonia mantenida a temperatura (21 \pm 2ºC) y humedad (50
\pm 10%) constantes. La habitación se iluminó 12 horas al día
(las luces se encendían a las 0600 horas). Las ratas tuvieron acceso
ad libitum al alimento y agua durante todo el estudio. Los
estudios de comportamiento se realizaron entre las 0600 y 1300
horas. Prueba: Se empleó una modificación del procedimiento de
Retiro Defensivo, como se describió originalmente por
Takahashi et al, (1989). El aparato de prueba
consistió en un campo abierto de plexiglass^{MR} opaco (106 cm de
longitud x 92 cm de ancho x 50 cm de altura), que contenía una
cámara galvanizada, cilíndrica (14 cm de longitud, 10 cm de
diámetro) que fue colocada longitudinalmente contra una pared, con
el extremo abierto a 40 cm de la esquina. El campo abierto fue
iluminado por una bombilla incandescente de 60 vatios y la
iluminación fue graduada por un transformador de ergostato a una
lectura de 23 lux en la entrada del cilindro. Las ratas fueron
habituadas a la manipulación al golpear suavemente su superficie
dorsal durante aproximadamente un minuto diariamente durante un
periodo de 5 a 6 días consecutivos antes de la prueba. Para iniciar
la prueba de comportamiento en este entorno no familiar, cada rata
se colocó dentro del cilindro, el cual, a continuación se fijó al
suelo. El comportamiento fue valorado durante 15 minutos por un
observador entrenado (que no tenía conocimiento de la tarea del
tratamiento) por medio de un monitor de vídeo en un cuarto
adyacente. El tiempo de espera para salir del cilindro, definida por
la colocación de las cuatro patas en el exterior, fue registrada
para cada rata. Después de someter a prueba a cada rata, la cámara
de plexiglass^{MR} y el cilindro se limpiaron con ácido acético
glacial al 1,0% para impedir que las señales olfativas influyeran
en el comportamiento de las ratas sometidas a la prueba
posteriormente. Administración de los Fármacos: Todos los
fármacos se administraron por vía oral entre 20 y 60 minutos antes
de la prueba de comportamiento. Análisis de Datos: Los
resultados se expresaron como el promedio \pm 1 SEM.
Todos los datos se sometieron al análisis de variación (ANOVA) seguido por las comparaciones medias individuales utilizando la Prueba de Menor Diferencia Significativa de Fisher (Kirk, 1968) donde fuera apropiado. El nivel de significancia se estableció en p>0,05.
Todos los datos se sometieron al análisis de variación (ANOVA) seguido por las comparaciones medias individuales utilizando la Prueba de Menor Diferencia Significativa de Fisher (Kirk, 1968) donde fuera apropiado. El nivel de significancia se estableció en p>0,05.
Los ratones macho CF1 que pesaban de 20 a 22 g
en el momento del experimento se adquirieron de Charles River
Laboratories (Wilmington, MA). Se administró pentilentetrazol (Sigma
Chemical Co.) a 125 mg/kg, por vía subcutánea. El número de
animales que sobrevivieron se registró en un periodo comprendido
entre 30 minutos y 60 minutos después de la administración del
pentilentetrazol. Administración de los Fármacos: Todos los
fármacos se administraron por vía oral 60 minutos antes de la
administración del pentilentetrazol. Análisis de Datos: Los
datos se representan como el porcentaje de animales protegidos de
la muerte. Los datos se analizaron por medio de las estadísticas
Chi Cuadrado. El nivel de significancia se estableció en
p<0.05.
Los ratones macho CF1 que pesaban entre 20 y 22
g en el momento de llevar a cabo el experimento se adquirieron de
Charles River Laboratories (Wilmington, MA). El electrochoque se
administró utilizando un aparato de accesos Ugo Basile ECT, Unidad
7801 (Ugo Basile, Italia) y electrodos cornéales humedecidos en
solución salina al 0,9%. Los ratones recibieron un choque de 30 mA
durante 0,3 segundos. Administración de los Fármacos: Todos
los compuestos experimentales se administraron por vía oral 60
minutos antes de la administración del electrochoque. Análisis
de Datos: Los datos se representaron como el porcentaje de
animales protegidos del componente extensor de miembros traseros
del acceso. Los datos se analizaron por medio de las estadísticas
Chi Cuadrado. El nivel de significancia se estableció en
p<0.05.
Las ratas macho Sprague-Dawley,
que pesaban entre 250 y 290 gramos al comienzo del experimento se
adquirieron de Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Los
animales se introdujeron en grupos de cuatro en una habitación de
colonia mantenida a temperatura (21 \pm 2ºC) y humedad (50 \pm
10%) constantes. La habitación se iluminó 12 horas al día (las
luces se encendían a las 0600 horas). Las ratas tuvieron acceso
ad libitum a alimento y a agua. El aparato de prueba
consistió de cámaras plexiglass^{MR} (42 x 42 x 30 cm) equipadas
con monitores de actividad Digiscan^{MR} (Omnitech Electronics,
Columbus, OH) que detectan interrupciones de 16 fotohaces separados
2.5 cm y 2.5 cm sobre el suelo. La actividad horizontal fue
supervisada durante 60 minutos. Administración de los
Fármacos: Todos los fármacos se administraron por vía oral de 20
a 60 minutos antes de la prueba de comportamiento. Análisis de
Datos: Los resultados se expresaron como el promedio \pm 1
SEM. Todos los datos se sometieron al análisis de variación (ANOVA)
seguido por las comparaciones medias individuales utilizando la
Prueba de Menor Diferencia Significativa de Fisher (Kirk, 1968)
donde fuera apropiado. El nivel de significancia se estableció en
p<0.05.
Las ratas macho Sprague-Dawley,
que pesaban de 180 a 200 gramos al comienzo del experimento se
adquirieron de Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Los
animales se alojaron en grupos de cuatro en una habitación
mantenida a temperatura (21 \pm 2ºC) y humedad (50 \pm 10%)
constantes. La habitación se iluminó 12 horas al día (las luces se
encendían a las 0600 horas). Las ratas tuvieron acceso ad
libitum al alimento y el agua. El grado de coordinación
muscular o balance (es decir, ataxia) se determinó utilizando un eje
cilíndrico giratorio acelerador, estándar del cilindro giratorio
(Ugo Basile, Comerio-Varese, Italia or Columbus
Instruments, Columbus, OH) con 6 cm de diámetro, estaba dispuesto
24 cm sobre la base y corría a una velocidad inicial de 2 rpm a una
velocidad máxima de 20 rpm. El tiempo que cada animal permaneció en
el cilindro giratorio se registró automáticamente, hasta un máximo
de 5 minutos. Cada rata tuvo tres ensayos de aclimatación previos a
la prueba y la latencia del tercer ensayo se utilizó para equilibrar
las ratas para la prueba del fármaco subsecuente.
Administración de los Fármacos: Todos los fármacos se
administraron por vía oral de 20 a 60 minutos antes de la prueba de
comportamiento. Análisis de Datos: Los resultados se
expresaron como el promedio \pm 1 SEM. Todos los datos se
sometieron al análisis de variación (ANOVA) seguido por las
comparaciones medias individuales utilizando la Prueba de Menor
Diferencia Significativa de Fisher (Kirk, 1968) si fuera necesario.
El nivel de significancia se estableció en p<0.05.
Las ratas macho Sprague-Dawley,
que pesaban de 240 a 300 g al inicio del experimento, se adquirieron
de Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Los animales se
alojaron individualmente en jaulas de alambre, suspendidas en una
habitación mantenida a una temperatura (21 \pm 23ºC) y humedad (50
\pm 10%) constantes e iluminada 12 horas al día (las luces se
encendían a las 0600 horas). Durante todo el estudio, las ratas se
restringieron a 12 g de pelotillas de alimento para roedor de
laboratorio (Bio-Serv, Frenchtown, NJ) al día,
mientras que el acceso al agua era ilimitado. Todo el entrenamiento
y la prueba se hicieron de lunes a viernes de cada semana.
Doce cámaras funcionales modelo
E10-10 Coulbourn (28 x 26 x 31 cm) se alojaron en
cámaras a prueba de luz, con sonido atenuado y aireadas con un
ventilador. Cada cámara funcional estaba equipada con dos palancas
no retráctil, que requerían una fuerza descendente equivalente a 15
g (0,15 N), que estaban montadas a 3 cm de la pared lateral, 3 cm
sobre el suelo de malla metálica y a 5 cm de un cucharón colocado en
el centro que suministraba un pellet de alimento de 45 mg (Dustless
Precision Pellets, Bio-Serv, Frenchtown, NJ). Las
cámaras experimentales se conectaron a una computadora Micro
PDP11/73 utilizando una interfaz LAB LINC. Se utilizó un sistema
operativo SKED-11 (State System, Kalamazoo, MI) para
registrar y controlar el comportamiento. Entrenamiento de
diferenciación: Después de haberse habituado a la cámara
funcional, las ratas se entrenaron para alternar diariamente entre
las palancas de respuesta en un programa de relación constante 1 (FR
1) de refuerzo. Una vez que la presión de las palancas estuvo bien
establecida, la contingencia de refuerzo se incrementó de manera
progresiva a un programa de FR 10, mientras que se alternaban las
palancas. A continuación, las ratas se entrenaron para diferenciar
entre el fármaco (5.0 mg/kg, IP, clordiazepóxido) y el vehículo del
fármaco (solución salina al 0.9%). La mitad de las ratas se
asignaron aleatoriamente a la palanca izquierda como "fármaco
correcto" y la palanca derecha como "solución salina
correcta". Las tareas de las palancas se invirtieron para los
animales restantes. Cada décima respuesta en la palanca de fármaco
correcto fue reforzada en los días cuando las ratas se trataron
previamente con el fármaco, mientras que cada décima respuesta en la
palanca opuesta fue reforzada después de las inyecciones de
solución salina. En cada periodo de dos semanas, hubo 5 días de
fármaco y 5 días de solución salina, con la limitación de que no
hubiera más de 3 días consecutivos de fármaco o del vehículo. Las
sesiones de diferenciación continuaron hasta que cada rata alcanzó
el criterio de no más de tres respuestas incorrectas antes de la
primera presentación de alimento en un periodo de 9 a 10 sesiones
consecutivas. Sesiones de prueba: Una vez que se cumplió con
el criterio para la prueba, las pruebas de sustitución de estímulos
se realizaron el viernes de cada semana. Las sesiones de prueba
fueron de 10 minutos de duración. Durante las sesiones de prueba,
la palanca en la cual la rata respondió primero 10 veces dio como
resultado el refuerzo y el refuerzo FR 10 posterior dependió de la
presión de esta palanca "seleccionada". Se registró la palanca
en la cual la rata hizo primero 10 respuestas (la palanca
seleccionada) y el número total de respuestas en la sesión. De
lunes a jueves de cada semana, las sesiones de entrenamiento se
realizaron para asegurar que se cumpliera el criterio para la
prueba. Si alguna rata no cumplía el criterio para la prueba, la
prueba con ese animal se posponía y continuaba el entrenamiento de
diferenciación hasta que se cumplía el criterio de rendimiento.
Análisis de datos: Los resultados de la diferenciación del
fármaco se expresan como el porcentaje de animales que seleccionan
la palanca correcta de
clordiazepóxido.
clordiazepóxido.
Kirk RE (1968) Experimental
Design: Procedures for the Behavioral Sciences. Brooks/Cole,
Belmont, California.
Takahashi LK, Kalin NH, Vanden
Burgt JA, Sherman JE (1989)
Corticotropin-releasing factor modulates
defensive-withdrawal and exploratory behavior in
rats. Behav Neurosci 103: 648-654
La tabla 1 (posterior) muestra las relaciones de
las dosis ansiolíticas, efectivas, más bajas en el ensayo de
ansiedad de situación (SA) en comparación con las dosis efectivas
más bajas que producen efectos secundarios en tres modelos
diferentes: actividad locomotora (LMA), cilindro giratorio (RR) y
efectos subjetivos similares a clordiazepóxido medidos por el
método de diferenciación de fármacos (DD).
La tabla 2 (posterior) muestra las dosis
efectivas en un modelo de epilepsia (accesos inducidos por
pentilentetrazol) en ratones (mg/kg, por vía oral) para
QH-ii-066,
Xli-JY-DMH y
XHe-ii-053 en comparación con
diazepam, triazolam y DM-i-070.
Las ratas fueron manipuladas diariamente durante
por lo menos entre 5 y 6 días. A continuación, se colocaron en un
cilindro oscuro en el exterior, iluminado. A continuación, se midió
el tiempo para que las ratas salieran del cilindro oscuro. Los
animales tratados con el vehículo permanecen dentro del cilindro
oscuro durante un periodo de 10 a 15 minutos (la duración total de
la prueba es de 15 minutos). Esta alta latencia para salir de la
cámara oscura es un índice de un estado de ansiedad intensificado.
Los compuestos con eficacia ansiolítica reducen la latencia para
salir de la cámara oscura. La tabla 1 muestra que
QH-ii-066,
XLi-JY-DMH y
XHe-ii-053 muestran efectos
ansiolíticos en la prueba de ansiedad de situación en dosis >100
veces más bajas que las dosis que producen efectos sedantes y
atáxicos (véase los ejemplos 2 y 3).
Las ratas se colocaron en un campo abierto y se
midió la distancia total cubierta por la rata. La duración de la
prueba fue de 60 minutos. Los compuestos que producen efectos
sedantes disminuyen la distancia cubierta. La tabla 1 muestra que
QH-ii-066,
XLi-JY-DMH y
XHe-ii-053 resultan menos efectivos
en la producción de efectos sedantes o hipnóticos que el diazepam o
el triazolam.
Las ratas se colocaron en una varilla que giraba
lentamente y la velocidad de rotación se incrementó gradualmente.
El tiempo sobre la varilla para cada rata se registró. Los
compuestos que producían ataxia (falta de coordinación motora)
disminuyen el tiempo permanecido sobre la varilla en comparación con
los animales tratados con el vehículo. La tabla 1 muestra que
QH-ii-066,
XLi-JY-DMH y
XHe-ii-053 son menos potentes para
producir ataxia que el diazepam o el triazolam. De esta manera,
éstos son probablemente mejores fármacos desde el punto de vista
clínico debido a que tienen efectos secundarios disminuidos
[sedación disminuida (ejemplo 2) y ataxia (ejemplo 3)].
Se enseñó a los animales a emitir una respuesta
si acababan de recibir el fármaco y una respuesta diferentes si
acababan de recibir solución salina. Los animales aprendieron a
diferenciar entre un "estado de fármaco" y un "estado sin
fármaco". Las ratas se entrenaron para diferenciar entre un
estado inducido por un clordiazepóxido de benzodiazepina típico
(CDP; "estado de fármaco") y un estado inducido por un vehículo
(metocel: "estado sin fármaco"). La tabla 1 muestra que
QH-ii-066,
XLi-JY-DMH y
XHe-ii-053 son menos potentes en la
producción de efectos como el CDP que el diazepam o el triazolam y
de esta manera pueden tener un abuso potencial reducido en
comparación con CDP.
Los ratones tratados con ciertos compuestos de
la presente invención se sujetaron al pentilentetrazol (PTZ) a 125
mg/kg para inducir accesos. Se midió el porcentaje de animales
protegidos de la muerte dentro de una hora de PTZ. La tabla 2
muestra que QH-ii-066 y
XLi-JY-DMH tienen efectos
anticonvulsivos contra accesos inducidos por PTZ en dosis
comparables a aquellas para el diazepam y el triazolam. La tabla 2
muestra asimismo que XHe-ii-053 es
efectivo contra accesos inducidos por PTZ.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos y composiciones de la presente
invención son útiles para tratar a pacientes que padecen, inter
alia, trastornos de ansiedad.
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Claims (8)
1. Compuesto de fórmula I o una sal o profármaco
del mismo,
en la
que:
Y y Z se consideran junto con los dos átomos de
carbono que intervienen para formar un anillo seleccionado de entre
fenilo y tienilo, cuyo anillo está sustituido en la posición
C(8) con por lo menos el sustituyente
-C\equivC-R, en el que R es H,
Si(CH_{3})_{3}, t-butilo,
isopropilo, metilo o ciclopropilo;
R_{2} es un anillo cíclico o heterocíclico de
5 ó 6 eslabones sustituido o insustituido por lo menos parcialmente
insaturado, en el que si el sustituyente está sustituido es uno o
más de F, Cl, Br o NO_{2} en la posición 2'; y
en la que n es de 0 a 4,
en la que n es 1 ó 2, en la
que
Y' y Z' se consideran junto con los dos átomos
de carbono que intervienen para formar un anillo seleccionado de
entre fenilo y tienilo, cuyo anillo está sustituido en la posición
C(8)' con por lo menos el sustituyente
-C\equivC-R, siendo R' H,
Si(CH_{3})_{3}, t-butilo,
isopropilo, metilo o ciclopropilo;
R_{5} es un alquilo halogenado o no halogenado
de C_{1} a C_{4} de cadena ramificada o lineal o un
metil-ciclopropilo;
R_{6} es un alquilo de C_{1} a C_{4} de
cadena ramificada o lineal o un
metil-ciclopropilo;
R_{1}' es uno de entre H, CH_{3}, CF_{3},
CH_{2}CF_{3}, CH_{2}CH_{3} o ciclopropilo;
R_{2}' es un anillo cíclico o heterocíclico de
5 ó 6 eslabones sustituido o insustituido por lo menos parcialmente
insaturado, en el que si el sustituyente está sustituido es uno o
más de entre F, Cl, Br o NO_{2} en la posición 2'; y en el
que
cuando R_{10} es
C-CO_{2}-R_{5}, R_{1} es uno
de entre H, CH_{3}, CF_{3}, CH_{2}CF_{3}, CH_{2}CH_{3},
CH_{2}C\equivCH, un alquilo o ciclopropilo;
sino, R_{1} es uno de entre H, CH_{3},
CF_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CF_{3} o ciclopropilo; y en
la que
cuando R_{10} es
B es O o NH y en la que -BCH_{2}B- está
opcionalmente sustituido con
-N(R_{7})-N(R_{7}), en la que
R_{7} es uno de entre H, CH_{3}, alquilo o cicloalquilo; y
cuando R_{10} es
B es O, NH o
-N(R_{7})-N(R_{7})-, en la que
R_{7} es uno de entre H, CH_{3}, alquilo o cicloalquilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es:
o una sal o profármaco de los
mismos.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es
8-acetilenil-6-fenil-4H-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,4]diazepina-3-carboxilato
de etilo o una sal o profármaco del mismo.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es:
o una sal o profármaco del
mismo.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es:
o una sal o profármaco del
mismo.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es:
o una sal o profármaco del
mismo.
7. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es:
o una sal o profármaco del
mismo.
8. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores en la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención de la
ansiedad.
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