CN1642924A - 减少了镇静与共济失调效果的抗焦虑剂 - Google Patents

减少了镇静与共济失调效果的抗焦虑剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1642924A
CN1642924A CNA038073439A CN03807343A CN1642924A CN 1642924 A CN1642924 A CN 1642924A CN A038073439 A CNA038073439 A CN A038073439A CN 03807343 A CN03807343 A CN 03807343A CN 1642924 A CN1642924 A CN 1642924A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ring
cyclopropyl
thienyl
phenyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA038073439A
Other languages
English (en)
Inventor
J·M·库克
黄琦
贺晓晖
李晓燕
于建明
韩冬梅
S·勒拉斯
J·F·麦塞尔洛伊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
WiSys Technology Foundation Inc
Original Assignee
WiSys Technology Foundation Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by WiSys Technology Foundation Inc filed Critical WiSys Technology Foundation Inc
Publication of CN1642924A publication Critical patent/CN1642924A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

公开了口服有活性的苯并二氮杂衍生物和它们的盐。这些化合物和它们的盐具有抗焦虑和抗惊厥活性，减少了镇静/催眠/肌肉松弛/共济失调效果。

Description

减少了镇静与共济失调效果的抗焦虑剂
相关申请的交叉参考
本申请要求保护2002年3月28日提交的美国临时专利申请No.60/368,408的利益。
关于获联邦资助研究或开发的声明
本发明是在政府支持下作出的，NIMH授权号为MH46851。政府享有本发明的某些权利。
发明背景
本发明涉及一类苯并二氮杂衍生物，它们具备抗焦虑活性，并减少了镇静、催眠和共济失调副作用。
焦虑症(例如恐怖、强迫观念与行为性精神障碍)和癫痫发作症的药物治疗中最常使用的有苯并二氮杂类，例如地西泮(Valium)、三唑仑(Halcion)、咪达唑仑(Versed)、劳拉西泮(Ativan)、氯氮(Librium)、阿普唑仑(Xanax)和其他苯并二氮杂类药物。不过，这些苯并二氮杂类药物具有副作用，例如瞌睡、镇静、运动失调、记忆减损、酒精效应的强化、耐受性与依赖性和滥用的可能。作为抗焦虑剂已经开发了丁螺环酮、坦度螺酮和其他血清素能剂(serotonergicagent)，它们潜在地减少了副作用。不过，尽管这些药物的确显示减少了的副作用，它们也还具有其他特征，使它们就焦虑症的治疗而言是不太理想的。在有些情况下，这些药物在未达到治疗剂量时就会导致焦虑，或者要求给药若干天才可见到治疗效果。需要开发具有更少副作用的抗焦虑剂。
主要的抑制性神经递质、即γ-氨基丁酸(GABA)的受体分为三大类：(1)GABAA受体，它们是配基-门控离子通道超家族的成员；(2)GABAB受体，它们可能是G-蛋白连接受体超家族的成员；和(3)GABAC受体，也是配基-门控离子通道超家族的成员，但是它们的分布局限于视网膜。苯并二氮杂受体配基不与GABAB和GABAC受体结合。自从克隆出编码GABAA受体亚单位的第一个cDNA以来，已知的哺乳动物家族成员数量已经增至21个，包括α、β和γ亚单位(6α、4β、4γ、1δ、1ε、1π、1θ和3ρ)。
含有α1亚单位的亚型组件(α1β2γ2)存在于脑的大部分区域，被认为占到大鼠GABAA受体的40-50％。分别含有α2和α3亚单位的亚型组件被认为占到大鼠GABAA受体的约25％和17％。含有α5亚单位的亚型组件(α5β3γ2)主要在海马和皮质中被表达，被认为占到大鼠GABAA受体的约4％。
所有已知GABAA受体的一个特有属性是大量调节位点的存在，其中之一是苯并二氮杂结合位点。苯并二氮杂结合性位点是受到最多研究的GABAA受体调节位点，苯并二氮杂类抗焦虑药通过该位点发挥它们的效果。在GABAA受体基因家族的克隆之前，历史上依据对大鼠突触小体膜的放射性配基结合研究将苯并二氮杂结合位点分为两种亚型，即苯并二氮杂1和苯并二氮杂2。已经显示苯并二氮杂1亚型在药理学上等价于包含α1亚单位与β亚单位和γ2的组合的GABAA受体。这是最丰富的GABAA受体亚型，据信占到脑中所有GABAA受体的几乎一半，正如文献所述。
其他两种主要的群体是α2β2/3γ2和α3β2/3γ2/3亚型。它们一起构成全部GABAA受体群的大约另外35％。药理学上这种组合似乎等价于以前如放射性结合法所定义的苯并二氮杂2亚型，尽管苯并二氮杂2亚型还可能包括某些含有α5的亚型组件。这些亚型的生理作用迄今尚不清楚，因为还不知道有足够选择性的激动剂或拮抗剂。
现在相信，对GABAA/α2、GABAA/α3和/或GABAA/α5受体充当苯并二氮杂激动剂的药物将具备可取的抗焦虑性质。充当苯并二氮杂激动剂的GABAA受体苯并二氮杂结合位点调节化合物以下称之为“GABAA受体激动剂”。GABAA/α1-选择性(α1β2γ2)激动剂阿吡坦和唑吡坦在临床上用作催眠剂，提示了与作用于苯并二氮杂1结合性位点的已知抗焦虑药有关的镇静作用至少有一些是通过含有α1亚单位的GABAA受体介导的。因此，认为GABAA/α2、GABAA/α3和/或GABAA/α5受体激动剂、而非GABAA/α1受体将在减少导致镇静倾向的焦虑治疗中有效。例如，QH-ii-066以高亲和性与GABAA/α5受体结合(Ki＜10nM)，以中等亲和性与GABAA/α2和GABAA/α3结合(Ki＜50nM)，以较低亲和性与GABAA/α1受体结合(Ki＞70nM)，不像地西泮，它以高亲和性与所有四种地西泮敏感性GABAA受体结合(Ki＜25nM)，正如Huang，et al.，J.Med.Chem.2000，43，71-95所公开的。而且，可以采用α1受体的拮抗剂或反激动剂来逆转由α1激动剂导致的镇静或催眠。
由于本发明化合物仅对一些GABAA型受体表现增加了的激动剂功效和/或对一种或多种离子通道表现选择性功效，并且已经显示在焦虑和癫痫发作动物模型中是有效的，减少了副作用的发生和/或严重性，因此它们可用于治疗和/或预防多种中枢神经系统障碍。这类障碍包括焦虑症，例如伴有或没有广场恐怖的恐慌症、没有惊恐发作史的广场恐怖症，动物与其他恐怖、包括社交恐怖，强迫症，广泛性焦虑症，注意涣散性精神障碍，精神紧张性障碍、包括创伤后与急性精神紧张性障碍，和泛化性或物质诱发性焦虑症、神经官能症、惊厥；偏头痛；抑郁症或双相性精神障碍，例如单发性发作或复发性重症抑郁症、心境恶劣性精神障碍、双相性I型与双相性II型躁狂症和循环性情绪障碍；精神病性精神障碍，包括精神分裂症。
发明概述
鉴于这种情形，本发明所要解决的问题是提供一种药物治疗，它能够用于治疗焦虑性神经官能症、广泛性焦虑症、恐慌症、恐怖、强迫症、精神分裂症、心脏创伤后精神紧张性障碍、抑郁症、心身疾病与其他精神神经病性精神障碍、进食障碍、绝经性精神障碍、婴儿孤独症和其他障碍以及呕吐，并且具有较少的副作用。
本发明人致力于反复广泛的研究，以开发一种优异的没有上述问题的药物治疗。他们发现，本发明化合物、也就是新颖的苯并二氮杂衍生物和它们的盐具有有益的药理与行为效果，也就是说，本发明化合物显示抗焦虑和抗惊厥活性，大大减少了或者没有镇静/催眠/肌肉松弛/共济失调副作用。
本发明所述化合物是基于计算机造模的改进版本合成的，正如Cook，et al J.Med.Chem.，1996，39，1928-1934所公开的。通过如本文所述修饰已知苯并二氮杂成分的要素所得到的化合物对上述GABAA/α2、GABAA/α3和/或GABAA/α5受体具有增加了的结合选择性，和/或对一种或多种上述GABAA受体具有改变了的功效，和/或对一种或多种离子通道具有改变了的选择性。在大鼠焦虑与小鼠癫痫发作的动物模型和大鼠副作用模型中测试了这些化合物，已经发现了它们是口服有活性的，具有抗焦虑和抗惊厥活性，减少了严重性和/或副作用的发生。
本发明的一个目的是鉴别含有这些苯并二氮杂衍生物或它们药学上可接受的盐作为必要成分的药物治疗是否可用于治疗焦虑性神经官能症、恐怖、强迫症、恐慌症、泛化性焦虑症、精神分裂症、心脏创伤后精神紧张性障碍、抑郁症、心身疾病与其他精神神经病性精神障碍、进食障碍、绝经性精神障碍、婴儿孤独症和其他精神障碍。
本发明描述一类苯并二氮杂衍生物，它们对多种GABAA受体具备可取的增强了的激动剂功效，关于抗焦虑和抗惊厥功效具备可取的行为效果，并减少了副作用。根据本发明的化合物对GABAA/α2、GABAA/α3和GABAA/α5受体具有激动剂功效。本发明化合物具有抗焦虑和抗惊厥效果，并减少了镇静-催眠活性。
本发明提供式I化合物或其盐或前药，
其中Y和Z与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(7)位至少被取代基-C≡C-R取代，其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；R1是H、CH3、C2H4N(C2H5)2、CH2CF3、CH2C≡CH或烷基环丙基之一；R2是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是一个或多个位于2’-位的F、Cl、Br或NO2；R3是一个H、OH、OCON(CH3)2、COOCH3或COOC2H5。优选的根据式I的化合物包括：
Figure A0380734300181
和
Figure A0380734300182
本发明在另一方面提供式II化合物或其盐或前药，
Figure A0380734300183
其中Y和Z与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(7)位至少被取代基-C≡C-R取代，其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；R1是一个H、CH3、C2H4N(C2H5)2、CH2CF3、CH2C≡CH或烷基环丙基；R2是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是一个或多个位于2’-位的F、Cl、Br或NO2。优选的根据式II的化合物包括：
Figure A0380734300191
和
本发明在另一方面提供式III化合物或其盐或前药，
其中Y和Z与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(7)位至少被取代基-C≡C-R取代，其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；R2是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是一个或多个位于2’-位的F、Cl、Br或NO2。优选的根据式III的化合物包括：
Figure A0380734300201
Figure A0380734300202
和
进而，本发明提供式IV化合物或其盐或前药，
其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；R1是一个H、CH3、C2H4N(C2H5)2、CH2CF3、CH2C≡CH或烷基环丙基；R2是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是一个或多个位于2’-位的F、Cl、Br或NO2；A是乙醇化物或丙醇化物。优选的根据式IV的化合物包括：
Figure A0380734300211
和
Figure A0380734300212
在另一方面，本发明提供式V化合物或其盐或前药，
其中Y和Z与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(8)位至少被取代基-C≡C-R取代，其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；R1是一个H、CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2C≡CH、烷基或环丙基；R2是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是一个或多个位于2’-位的F、Cl、Br或NO2；R5是直链或支链C1至C4卤代或未卤代的烷基或甲基环丙基。优选的根据式V的化合物包括：
，和
Figure A0380734300222
在另一方面，本发明提供式VI化合物或其盐或前药，
Figure A0380734300223
其中Y和Z与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(8)位至少被取代基-C≡C-R取代，其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；R1是一个H、CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3或环丙基；R2是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是一个或多个位于2’-位的F、Cl、Br或NO2；R6是直链或支链C1至C4烷基或甲基环丙基。优选的根据式VI的化合物包括：
Figure A0380734300231
和
本发明还提供式VII化合物或其盐或前药，
Figure A0380734300241
其中Y和Z与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(8)位至少被取代基-C≡C-R取代，其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；R2是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是一个或多个位于2’-位的F、Cl、Br或NO2。优选的根据式VII的化合物包括：
Figure A0380734300242
和
本发明进一步提供式VIII化合物或其盐或前药，
其中Y和Z与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(8)位至少被取代基-C≡C-R取代，其中X是N或CH，其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；R1是H、CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3或环丙基；R2是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是一个或多个位于2’-位的F、Cl、Br或NO2。优选的根据式VIII的化合物包括：
Figure A0380734300253
和
本发明的另一方面提供式IX化合物或其盐或前药，
Figure A0380734300261
其中n是0至4；Y和Z与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(8)位至少被取代基-C≡C-R取代，其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；Y′和Z′与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(8)′位至少被取代基-C≡C-R′取代，其中R′是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；R1和R1′独立地是一个H、CH3、CF3、CH2CF3、CH2CH3或环丙基；R2和R2′独立地是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是一个或多个位于2’-位的F、Cl、Br或NO2。优选的根据式IX的化合物包括：
和
本发明的另一方面提供式X化合物或其盐或前药，
Figure A0380734300271
其中Y和Z与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(8)位至少被取代基-C≡C-R取代，其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；Y′和Z′与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(8)′位至少被取代基-C≡C-R′取代，其中R′是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；R1和R1′独立地是一个H、CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3或环丙基；R2和R2′独立地是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是一个或多个位于2’-位的F、Cl、Br或NO2；B是O或NH，其中-BCH2B-可选地被-N(R7)-N(R7)-代替，该R7是一个H、CH3、烷基或环烷基。优选的根据式X的化合物包括：
Figure A0380734300281
和
Figure A0380734300282
本发明进一步提供式XI化合物或其盐或前药，
其中n是1或2；Y和Z与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(8)位至少被取代基-C≡C-R取代，其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；Y′和Z′与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(8)′位至少被取代基-C≡C-R′取代，其中R′是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；R1和R1′独立地是一个H、CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3或环丙基；R2和R2′独立地是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是一个或多个位于2’-位的F、Cl、Br或NO2；B是O、NH或-N(R7)-N(R7)-，其中R7是一个H、CH3、烷基或环烷基。优选的根据式XI的化合物包括：
和
Figure A0380734300292
本发明的另一方面提供式XII化合物或其盐或前药，
其中n是0至4；Y和Z与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(7)位至少被取代基-C≡C-R取代，其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；Y′和Z′与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(7)′位至少被取代基-C≡C-R′取代，其中R′是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；R1和R1′独立地是一个H、CH3、CF3、CH2CF3、CH2CH3或环丙基；R2和R2′独立地是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是一个或多个位于2’-位的F、Cl、Br或NO2。优选的根据式XII的化合物包括：
和
Figure A0380734300302
本发明的另一方面提供式XIII化合物或其盐或前药，
其中Y和Z与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(7)位至少被取代基-C≡C-R取代，其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；Y′和Z′与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(7)′位至少被取代基-C≡C-R′取代，其中R′是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；R1和R1′独立地是一个H、CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3或环丙基；R2和R2′独立地是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是一个或多个位于2’-位的F、Cl、Br或NO2；B是O或NH，其中-BCH2B-可选地被-N(R7)-N(R7)-代替，其中R7是一个H、CH3、烷基或环烷基。优选的根据式XIII的化合物包括：
本发明的另一方面提供式XIV化合物或其盐或前药，
Figure A0380734300312
其中Y和Z与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(7)位至少被取代基-C≡C-R取代，其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；Y′和Z′与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(7)′位至少被取代基-C≡C-R′取代，其中R′是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；R1和R1′独立地是一个H、CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3或环丙基；R2和R2′独立地是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是一个或多个位于2’-位的F、Cl、Br或NO2；B是O、NH或-N(R7)-N(R7)-，其中R7是一个H、CH3、烷基或环烷基。优选的根据式XIV的化合物包括：
和
Figure A0380734300322
本发明的另一种化合物(XV)
是
Figure A0380734300323
n＝1，n＝2；R＝H，SiMe3，tBu，CH3，
Figure A0380734300331
Ar＝苯基，2′-氟苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，2-吡啶基N-O；X＝N或CH
本发明的另一种化合物(XVI)是
R＝H，SiMe3，tBu，CH3， Ar＝苯基，2′-氟苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，2-吡啶基N-O；X＝N或CH
本发明的另一种化合物(XVII)是
R＝H，SiMe3，tBu，CH3，
Figure A0380734300335
Ar＝苯基，2′-氟苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，2-吡啶基N-O；Y＝O，S，NHCH3
本发明的另一种化合物(XVIII)是
n＝0，n＝1；R＝H，SiMe3，tBu，CH3， Ar＝苯基，2′-氟苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，2-吡啶基N-O；Y＝O，S，NHCH3
本发明的另一种化合物(XIX)是
Figure A0380734300341
R＝H，SiMe3，tBu，CH3， Ar＝苯基，2′-氟苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，2-吡啶基N-O；Y＝O，S，NHCH3
本发明的另一种化合物(XX)是
Figure A0380734300343
R＝H，SiMe3，tBu，CH3， Ar＝苯基，2′-氟苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，2-吡啶基N-O；Y＝O，S，NHCH3
本发明的另一种化合物(XXI)是
R＝H，SiMe3，tBu，CH3，
Figure A0380734300346
Ar＝苯基，2′-氟苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，2-吡啶基N-O；Y＝O，S，NHCH3
上述化合物(XV)至(XXI)中的R还可以是CF3、CCl3或CBr3。
本发明的另一方面提供组合物，其在药学上可接受的载体中包含上述化合物。这类药学上可接受的载体是本领域熟知的。
本发明的另一方面提供治疗和/或预防焦虑的方法，该方法包含对需要这类治疗的患者给以有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐或其前药。
在上述实施方式中，“烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链卤代或未卤代烷基。“环烷基”表示含有3-7个碳原子者。而且，在上述实施方式中，“环状”涉及苯基，“杂环”涉及2-吡啶或者2-或3-噻吩。
本发明化合物是GABAA受体配基，它们由于增加了对GABAA/α2、GABAA/α3和/或GABAA/α5受体的激动剂功效而表现抗焦虑活性。根据本发明的化合物可以具备至少2倍、适当地至少5倍、有利地至少10倍的针对GABAA/α2、GABAA/α3和/或GABAA/α5受体的选择性功效，相对于GABAA/α1受体而言。不过，在对GABAA/α2、GABAA/α3和/或GABAA/α5受体的激动剂功效上无选择性的化合物也涵盖在本发明的范围内。这类化合物将可取地表现功能选择性，证明有抗焦虑活性，由于减少了对GABAA/α1受体的功效而减少了镇静-催眠/肌肉松弛/共济失调活性。
关于在医药中的应用，式(I)-(XXI)化合物的盐将是药学上可接受的盐。不过，其他的盐也可以用于制备根据本发明的化合物或它们药学上可接受的盐。本发明化合物的适合的药学上可接受的盐包括酸加成盐，它们例如可以通过将根据本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而生成，酸例如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，若本发明化合物携带酸性部分，其适合的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；和与适合的有机配基所生成的盐，例如季铵盐。
本发明在其范围内包括上式(I)-(XXI)化合物的前药。一般而言，这类前药将是式(I)-(XXI)化合物的功能衍生物，它们容易在体内转化为所需的式(I)-(XXI)化合物。适合的前药衍生物的常规选择与制备工艺例如描述在Design of Produgs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。
若根据本发明的化合物具有至少一个不对称中心，它们可以相应地存在对映体。若根据本发明的化合物具备两个或多个不对称中心，它们可以另外存在非对映异构体。可以理解的是，所有这类异构体及其任意比例混合物都涵盖在本发明的范围内。
根据本发明的化合物表现抗焦虑活性，这可以由大鼠在抗焦虑功效的临床前期试验(例如处境性焦虑或防御性撤退)中的阳性反应得到证明。而且，本发明化合物基本上是非镇静性的和非共济失调的，这可以分别由运动活性试验和旋转杆范例所得适当结果得到证实。
根据本发明的化合物还可以表现抗惊厥活性。这可以由阻滞戊二烯亚戊基四唑所诱发的啮齿动物癫痫发作的能力得到证明。
本发明还提供药物组合物，其包含一种或多种本发明化合物以及药学上可接受的载体。优选地，这些组合物是单元剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液或悬液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于口服、肠胃外、鼻内、舌下或直肠给药，或者用于吸入或吹入给药。还可以想象的是，本发明化合物可以被掺入到透皮贴剂中，用来以连续方式递送适量药物。制备固体组合物，例如片剂时，将主要的活性成分与药物载体混合，例如常规的压片崩解剂，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，和其他药物稀释剂，例如水，形成固体预制剂组合物，其中含有本发明化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物。在把预制剂组合物称为均匀时，这意味着活性成分均匀地分散在组合物中，从而组合物可以容易地细分为同等有效的单元剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将这种固体预制剂组合物细分为上述类型的单元剂型，其中含有0.1至约500mg本发明活性成分。典型的单元剂型含有1至100mg、例如1、2、5、10、25、50或100mg的活性成分。新颖组合物的片剂或丸剂可以被包衣，或者被复合成提供长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组分，后者是在前者上有封套的形式。这两种组分可以被肠溶层隔开，该层起到抗胃中崩解的作用，允许内部组分完整地进入十二指肠或者延迟释放。多种材料都可以用于这类肠溶层或肠溶衣，这类材料包括大量聚合酸和聚合酸与虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素等材料的混合物。
可以掺入新颖的本发明组合物用于口服或注射给药的液体剂型包括水溶液、适当矫味的糖浆剂、水或油悬液和经过矫味的乳剂，其中含有食用油，例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油，以及酏剂和类似的药物载体。适合于水悬液的分散或悬浮剂包括合成和天然的树胶，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
在焦虑的治疗中，适合的剂量水平是约0.01至250mg/kg每天，优选约0.05至100mg/kg每天，尤其约0.05至5mg/kg每天。化合物的给药方案可以是每天1至4次，或者连续给药，例如利用透皮贴剂。
发明的详细说明
流程1(QHII-066)
使可从参考文献1获得的溴化物1与三甲代甲硅烷基乙炔在钯催化剂的存在下反应，得到三甲代甲硅烷基类似物24，5，6。将该产物用甲基碘/氢化钠甲基化，得到N-甲基苯并二氮杂3。对其进行氟化物-介导的去甲硅烷基化，得到4(QHII-066)。
QHII-066的工艺
7-三甲代甲硅烷基乙炔基-5-苯基-1，3-二氢苯并[e]-1，4-二氮杂-2-酮24，5，8：将11(1g，3.17mmol，可从参考文献1获得)在三乙胺(30ml)和CH3CN(20ml)中与三甲代甲硅烷基乙炔(622.7mg，6.34mmol)和乙酸双(三苯膦)钯(II)(118mg，0.16mmol)的混合物在氮下加热至回流。12小时后，将反应混合物冷却至室温，过滤。在真空中浓缩滤液，将残余物用饱和NaHCO3水溶液(30ml)处理，用CH2Cl2萃取(3×50ml)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂后，残余物经由快速色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷：1/1)，得到3，为黄色粉末(791mg，75％)：mp：190-191.5℃；IR(KBr)3011，2281，1686，1610，1486，1325，1249，839，700cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.21(s，9H)，4.31(s，2H)，7.09(d，1H，J＝8.25Hz)，7.21-7.61(br，7H)，10.17(s，1H)；MS(CI)m/e(相对强度)333(M++1，100).
该产物用于下一步。
1-甲基-7-三甲代甲硅烷基乙炔基-5-苯基-1，3-二氢苯并[e]-1，4-二氮杂-2-酮37：在0℃下，将2的混合物(485mg，1.46mmol)溶于无水THF(20ml)，向该溶液一次性加入NaH(60％矿物油，70mg，1.75mmol)。然后将浆液在0℃下搅拌20分钟，向混合物加入CH3I(311mg，2.19mmol)，温热至室温。将混合物在室温下搅拌3小时后，然后在减压下除去THF。残余物经过快速色谱纯化(己烷/EtOAc(1∶4))，得到标题化合物3(303mg，60％)，为白色固体：
mp：177-178℃；IR(KBr)2954，2147，1687，1612，1491，1382，1115，1075，839，700cm-1；1HNMR(CDCl3)δ(ppm)，3.18(s，3H)，3.54(d，1H，J＝10.8Hz)，4.60(d，1H.J＝10.8Hz)，7.05(s，1H)，7.07(d，1H，J＝8.58Hz)，7.20-7.27(m，3H)，7.37-7.42(m，3H)；MS(EI)m/e 346(M+，90)，318(100)，303(19)，165(22)，151(20).C21H22N2OSi理论值：C，72.79；H，6.40；N，8.08；实测值C，72.50；H，6.68；N，8.04.
1-甲基-7-乙炔基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e]-1，4-二氮杂-2-酮4(QHII-066)7：将3(100mg)的THF(30ml)溶液用氟化四丁铵(THF中1M)处理。将混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入水(30ml)。混合物然后用EtOAc萃取(3×30ml)。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在真空下除去溶剂，使所得残余物通过洗涤柱(硅胶，EtOAc/己烷：4/1)，得到4(QHII-066)，为浅黄色晶体(71mg，90％)：C18H14N2O·2/3H2O的理论值：实测值：
                                   mp：163-165℃；IR(KBr)2965，1680，1605，1387，1121，833，747cm-1；1HNMR(CDCl3)δ(ppm)3.38(s，3H)，3.75(d，1H，J＝10.8Hz)，4.80(d，1H，J＝10.9Hz)，5.28(s，1H)，7.29(d，1H，J＝8.5Hz)，7.35-7.45(m，4H)，7.55-7.59(m，2H)，7.62(dd，1H，J＝8.5Hz，2.0Hz)；MS(EI)m/e(相对强度)274(M+，100)，259(12)，246(100)，189(12).122(19)，105(42).
理论值C18H14N2O·2/3H2O，计算值：C，75.51；H，4.89；N，9.78.实测值：C，75.59；H，5.17；N，9.62.
流程2(XHeII-053)
使溴化物1与氯代磷酸二乙酯在氢化钠的存在下反应，继之以加入异氰基乙酸乙酯，得到酯5。将其在标准条件下(Pd-介导的Heck-型偶联)转化为三甲代甲硅烷基乙炔基化合物6(XLiXHeII-048)8。将6用氟化物处理，得到标题化合物7(XHeII-053)。
XHe-II-053的工艺
8-溴-6-苯基-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧酸乙酯5：类似于文献工艺2，从11得到这种苯并二氮杂5，收率45％，为白色固体：mp：174-175℃；IR(KBr)2978，1712，1609，1491cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.44(t，3H，JL＝7.1Hz)，4.09(d，1H，J＝12.1Hz)，4.38-4.49(m，2H)，6.08(d，1H，J＝12.3Hz)，7.40-7.53(m，6H)，7.60(d，1H，J＝2.2Hz)，7.82(dd，1H，J＝8.6Hz and 2.2Hz)，7.95(s，1H)；MS(EI)m/e(相对强度)411(34)，410(M+，8)，409(34)，365(61)，363(61)，337(100)，335(100)，285(21)，232，(17).理论值C20H16BrN3O2：C，58.55；H，3.93；N，10.24.实测值：C，58.30，H，3.91；N，9.90.
8-三甲代甲硅烷基乙炔基-6-苯基-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧酸乙酯6(XLiXHeII-048)4，5，8：将溴化物5(0.3g，0.73mmol)、三甲代甲硅烷基乙炔(0.143g，1.46mmol)与乙酸双(三苯膦)-钯(II)(55mg，0.073mmol)在甲苯(20ml)与无水TEA(50ml)的混合溶剂系统中的混合物在氩气下加热至回流。在回流下搅拌12小时后，将混合物冷却至室温，过滤除去所生成的沉淀。在减压下浓缩滤液，将残余物用饱和NaHCO3水溶液(20ml)处理，用CHCl3萃取(3×25ml)。合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂后，残余物经过快速色谱纯化(硅胶，EtOAc)，得到6(XLiXHeII-048)，为白色固体(0.29g，93％)。也可以按照同一工艺6(XLiXHeII-048)从2得到这种苯并二氮杂，收率45％：mp：170-172℃；IR(KBr)2958，2152，1718cm-1；1HNMR(CDCl3)δ0.23(s，9H)，1.42(t，3H，J＝7.2Hz)，4.04(d，1H，J＝12.6Hz)，4.41(m，2H，J＝7.2Hz)，6.23(d，1H，J＝12.6Hz)，7.35-7.55(m，7H)，7.73(dd，1H，J＝8.3Hz，J＝1.9Hz)，7.93(s，1H)；MS(EI)m/e(相对强度)427(M+，76)，412(5)，381(55)，353(100)303(10)，287(7).理论值C25H25N3O2Si·1/3EtOAc：C，69.22；H，6.01；N，9.20.实测值C，68.87；H，5.81；N，9.37.
8-乙炔基-6-苯基-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧酸乙酯7(XHeII-053)7：将6(XLiXHeII-048)(0.17g，0.41mmol)的THF(15ml)溶液用Bu4NF·H2O(0.16g，0.62mmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后将混合物加入到H2O(10ml)中，用EtOAc萃取(3×25ml)。合并有机萃取液，用盐水(25ml)洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂后，残余物经过洗涤柱纯化(硅胶，EtOAc)，得到7(XHeII-053)(0.12g，85％)，为白色固体：
mp 237-239℃；IR(KBr)3159，3107，2092，1721，1606cm-1；1HNMR(CDCl3)δ1.44(t，3H，J＝7.1Hz)，3.20(s，1H)，4.13(d，1H，J＝10.22Hz)，4.41-4.48(m，2H)，6.11(d，1H，J＝12Hz)，7.42-7.63(m，7H)，7.81(dd，1H，J＝8.3Hz and 1.8Hz)，8.03(s，1H)；MS(EI)m/e(相对强度)355(M+，83)，309(70)，281(100)，253(12)，231(18)，178(20).理论值C22H17N3O2·3/4H2O：C，71.63；H，5.05；N，11.39.实测值C，71.27；H，4.71；N，11.03.
流程3(XLi270)
Figure A0380734300431
将可从参考文献1获得的溴化物1与二-4-吗啉代-次膦酰氯一起搅拌，继而加入乙酰肼，得到三唑并-苯并二氮杂8。对该产物8进行Heck-型偶联反应(TMS-C≡CH，Pd-介导的)4，7，8，得到配基9。将该类似物与氟化物阴离子一起搅拌，转化为10(XLi270)，如流程3所示。
XLi270的工艺
8-溴-1-甲基-6-苯基-4H-s-三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂83：将11(1g，3.07mmol 7-溴-5-苯基-1，4-苯并二氮杂-2-酮)的无水THF(20ml)溶液在冰水浴中冷却，一次性加入60％氢化钠分散体(152.2mg)。20分钟后，在0℃下加入二-4-吗啉基次膦酰氯3(943.9mg，4.76mmol)，将其搅拌30分钟，温热至室温。将混合物搅拌1.5小时。然后向该混合物加入乙酰肼(521.9mg，7.14mmol)的无水丁醇(5ml)溶液，继续在室温下搅拌10分钟。蒸发溶剂，将残余物溶于丁醇(10ml)，加热至回流达5小时。在减压下除去丁醇，使残余物在CH2Cl2(50ml)与水(50ml)之间分配。水层用CH2Cl2萃取(3×30ml)。合并有机层，用盐水(30ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，在真空下除去溶剂。残余物经过快速色谱纯化(硅胶)，得到纯的8(539.5mg，40％收率)，为白色固体：
mp 268.5-270℃；IR(KBr)2358，1607，1538，1484，1311，1000，801，697cm- 1；1H NMR(CDCl3)δ2.82(s，3H)，4.11(d，1H，J＝12.8Hz)，5.49(d，1H，J＝12.8Hz)，7.21-7.68(m，7H)，7.75(dd，1H，J＝.58Hz，J＝1.5Hz)；MS(EI)m/e(相对强度)354(34)，(M+，16)，352(34)，325(33)，323(34)，273(63)，245(31)，232(19)，204(100)，183(23)，177(36)，151(24).理论值C17H13BrN4：C，57.81；H，3.71；N，15.86.实测值C，57.57；H，3.64：N，15.70.
8-三甲代甲硅烷基乙炔基-1-甲基-6-苯基-4H-s-三唑并[4，3-a][1，4]-苯并二氮杂94，5，8(XLi269)：将8(8-溴-1-甲基-6-苯基-4-H-s-三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂，300mg，0.85mmol)、三甲代甲硅烷基乙炔(208.5mg，2.12mmol)与乙酸双(三苯膦)-钯(II)在Et3N(5ml)与CH3CN(8ml)的混合溶剂系统中的混合物在氮气下加热至回流。在回流下搅拌6小时后，将混合物冷却至室温。在减压下浓缩混合物，加入H2O(30ml)。混合物用CH2Cl2萃取(3×50ml)。合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂后，残余物经过快速色谱纯化(硅胶，EtOH/EtOAc)，得到苯并二氮杂9(185mg，60％收率)，为白色固体：
mp 229-233℃；IR(KBr)2957，2156，1609，1537，1491，1424，1315，1249，881，844，750cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.23(s，9H)，2.68(s，3H)，4.11(d，1H，J＝12.5Hz)，5.49(d，1H，J＝13.0Hz)，7.21-7.68(m，7H)，7.75(dd，1H，J＝8.5Hz，J＝1.5Hz)；MS(EI)m/e(相对强度)370(M+，80)，355(44)，341(60)，286(34)，177(51)，163(52)143(100)，129(19)，115(28).理论值C22H22N4Si：C，71.31；H，5.98；N，15.12实测值C，70.90；H，5.93；N，15.08.
8-乙炔基-1-甲基-6-苯基-4H-s-三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂10(XLi-270)7：将9[三甲代甲硅烷基乙炔基-1-甲基-6-苯基-4H-s-三唑并[4，3-a][1，4]-苯并二氮杂(106.4mg，0.288mmol)]的无水THF(20ml)溶液用Bu4NF(THF中的1.0M，112.8mg，0.431mmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌5分钟，然后将混合物加入到H2O(10ml)中，用CH2Cl2萃取(3×25ml)。合并有机萃取液，用盐水(25ml)洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂后，使残余物从EtOAc中结晶，得到苯并二氮杂10(XLi-270)(66.8mg，80％收率)，为白色固体：
                   mp＞250℃(dec)；IR(KBr)3198，2158，1609，1538，1491，1425，1317，1002，838，748，695cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.78(s，3H)，3.15(s，1H)，4.11(d，2H，J＝12.8Hz)，5.91(d，1H，J＝12.8Hz)，7.35-7.85(m，8H)；MS(EI)(相对强度)298(M+，100)，269(78)，230(48)，228(65)，201(20)，127(65)，115(42)，101(54).理论值C19H14N4·1/2CH3OH：C，74.50；H，5.13；N，17.82.实测值C，74.33；H，4.83；N，17.77，
流程4
Figure A0380734300461
使7-溴-2′-氟苯并二氮杂12(可从参考文献1获得)与氢化钠和氯化磷酸二乙酯反应，继而加入异氰基乙酸乙酯，得到苯并咪唑并中间体13(JYI-032)2，如流程4所述。将该产物与三甲代甲硅烷基乙炔加热，进行Heck-型偶联反应8，得到三甲代甲硅烷基类似物14(JYI-038)。用氟化物阴离子处理，从14中除去甲硅烷基，得到15，即XHeII-053的2′-氟代类似物，收率良好。
工艺：
8-溴-6-(2′-氟苯基)-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧酸乙酯13(JYI-032)：将121(7.0g，21.0mmol)的THF(50ml)溶液在冰水中冷却，一次性加入氢化钠(1.0g，25.2mmol)。30分钟后，滴加氯化磷酸二乙酯(5.62g，31.5mmol)，将所得溶液连续搅拌30分钟，同时用冰浴冷却。经由套管缓慢加入异氰基乙酸乙酯(4.22g，25.2mmol)与氢化钠(1.17g，29.4mmol)的THF(10ml)溶液，后者已经在冰浴冷却下搅拌过30分钟。在冷却下搅拌另外30分钟后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物加入到H2O(10ml)中，用EtOAc萃取(3×50ml)。合并有机层萃取液，用盐水洗涤(2×50ml)，干燥(Na2SO4)。在减压下蒸发溶剂，残余物经过快速色谱纯化(硅胶，己烷/EtOAc：2/1)，得到13(JYI-032，5.2g，58％)，为白色固体：
                             mp 200-201.5℃；IR(KBr)2977，1718，1610，1491，1450cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，3 H，J＝4.2Hz)，4.28(bs，1H)，4.30(q，2H，J＝4.2Hz)，5.75(bs，1H)，7.20(t，1H，J＝5.6Hz)，7.30(t，1H，J＝4.5Hz)，7.40(s，1H)，7.54(m，2H)，7.85(d，1H，J＝5.2Hz)，7.96(dd，1H，J＝5.2Hz and 1.3Hz)，8.44(s，1H)；MS(EI)m/e(相对强度)428(7)，381(58)，355(100)，303(37)，274(36)，247(35)，234(52)，154(71)，127(62).理论值C20H15N3O2FBr：C，56.09；H，3.53；N，9.81.实测值：C，56.02；H，3.51；N，9.58.
8-三甲代甲硅烷基乙炔基-6-(2′-氟苯基)-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧酸乙酯14(JYI-038)：将溴化物13(JYI-032，1.40g，3.3mmol)、三甲代甲硅烷基乙炔(0.65g，6.6mmol)与乙酸双(三苯膦)-钯(II)(0.25g，0.33mmol)在CH3CN(80ml)与无水三乙胺(50ml)的混合溶剂系统中的混合物在氩气下加热至回流。在回流下搅拌2小时后，将混合物冷却至室温，过滤除去所生成的沉淀。在减压下浓缩滤液，将残余物用饱和NaHCO3水溶液(40ml)处理，用CHCl3萃取(3×50ml)。合并有机萃取液，用盐水洗涤(2×20ml)，干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂后，残余物经过快速色谱纯化(硅胶，己烷/EtOAc：3/1)，得到14(JYI-038，1.2g，82％)，为白色固体：
           mp 196-197.5℃；IR(KBr)2959，2157，1709，1613，1494，1451，1252cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.20(s，9H)，1.32(t，3H，J＝7.1Hz)，4.18(bs，1H)，4.32(q，2H，J＝7.1Hz)，5.78(bs，1H)，7.25(t，1H，J＝11.5Hz)，7.30-7.35(m，4H)，7.81(d，1H，J＝6.6Hz)，7.93(d，1H，J＝8.4Hz)，8.49(s，1H)；MS(EI)m/e(相对强度)445(37)，399(51)，371(100)，235(71)，192(66)，178(75).理论值C25H24N3O2FSi：C，67.39；H，5.42；N，9.43.实测值C，66.98；H，5.46；N，9.19.
8-乙炔基-6-(2′-氟苯基)-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧酸酯15(JY-XHE-053)：将14(JYI-038，80mg，0.18mmol)的THF(5ml)溶液用Bu4NF(0.5ml，THF中的1.0M溶液)处理。将所得混合物在室温下搅拌5分钟，然后将混合物加入到H2O(5ml)中，用EtOAc萃取(3×10ml)。合并有机萃取液，用盐水洗涤(2×10ml)，干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂，残余物经过快速色谱纯化(硅胶，EtOAc)，得到15(JY-XHE-053，67mg，80％)，为白色固体：
                      mp 223.5-224.5℃；IR(KBr)3288，2979，1712，1621，1491，1255，1190cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(t，3H，J＝7.1Hz)，4.27(bs，1H)，4.36(q，2H，J＝7.1Hz)，4.47(s，1H)，5.80(bs，1H)，7.22(t，1H，J＝8.4Hz)，7.30-7.60(m，4H)，7.85(d，1H，J＝6.6Hz)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，8.83(s，1H)；MS(EI)m/e(相对强度sity)373(28)，327(47)，299(100)，249(22)，178(50).理论值C22H16N3O2F·H2O：C，69.10；H，4.48；N，10.99.实测值C，69.19；H，4.39；N，10.68.
流程5
按照已公布的工艺3，将7-溴-2′-氟苯并二氮杂12与氢化钠和二-4-吗啉基次膦酰氯一起搅拌，继而加入乙酰肼，得到三唑并苯并二氮杂16(JYI-73)，如流程5所述。该化合物16与三甲代甲硅烷基乙炔经历钯-介导的Heck-型偶联反应，得到8-三甲代甲硅烷基取代的类似物17(JYI-72)。从17中除去甲硅烷基，得到8-乙炔基三唑并苯并二氮杂18(JYI-70)。
工艺：
8-溴-1-甲基-6-(2′-氟苯基)-4H-s-三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂16(JYI-73)：将12(JYI-032，7.0g，21.0mmol)的THF(50ml)溶液在冰水中冷却，一次性加入氢化钠(0.72g，18mmol)。1小时后，加入二-4-吗啉基次膦酰氯(4.84g，22.5mmol)，将所得溶液连续在室温下搅拌2小时。然后向该混合物加入乙酰肼(2.47g，30mmol)的n-BuOH(20ml)溶液，继续在室温下搅拌15分钟。蒸发溶剂，将残余物溶于n-BuOH(25ml)，加热至回流达2小时。蒸发正丁醇，使残余物在CH2Cl2与盐水之间分配。将CH2Cl2层干燥，在减压下除去溶剂，然后残余物经过快速色谱纯化(硅胶，EtOAc)，得到16(JYI-73，2.2g，40％)，为白色固体：mp 213-214℃；IR(KBr)1610，1484，1426，1314cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ2.56(s，3H)，4.28(d，1H，J＝12.9Hz)，5.26(d，1H，J＝12.9Hz)，7.24(t，1H，J＝8.3Hz)，7.29(t，1H，J＝7.2Hz)，7.35(s，1H)，7.43-7.60(m，2H)，7.83(d，1H，J＝8.7Hz)，7.98(dd，1H，J＝8.7Hz and 2.3Hz)；MS(EI)m/e(相对强度)371(5)，341(34)，222(100)，195(19)，181(28)，111(72).理论值C17H12N4FBr：C，55.01；H，3.26；N，15.09.实测值C，54.76；H，3.29；N，14.74.
8-三甲代甲硅烷基乙炔基-1-甲基-6-(2′-氟苯基)-4H-s-三唑并[4，3-a][1，4]-苯并二氮杂17(JYI-72)：将溴化物16(JYI-73，1.40g，3.8mmol)、三甲代甲硅烷基乙炔(0.65g，6.6mmol)与乙酸双(三苯膦)-钯(II)(0.25g，0.33mmol)在CH3CN(80ml)与无水三乙胺(50ml)的混合溶剂系统中的混合物在氩气下加热至回流。在回流下搅拌2小时后，将混合物冷却至室温，过滤除去所生成的沉淀。在减压下浓缩滤液，将残余物用饱和NaHCO3水溶液(40ml)处理，用CHCl3萃取(3×50ml)。合并有机萃取液，用盐水洗涤(2×10ml)，干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂后，残余物经过快速色谱纯化(硅胶，EtOAc)，得到17(JYI-72，1.15g，77％)，为灰色固体：
mp 218-219℃；IR(KBr)2958，2157，1612，1537，1493，1452，1317，1249cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ0.21(s，9H)，2.56(s，3H)，4.23(s，1H，J＝12.9Hz)，7.26(t，1H，J＝8.4Hz)，7.29-7.83(m，6H)；MS(EI)m/e(相对强度)388(65)，373(14)，359(77)，304(44)，152(100).理论值C22H21N4SiF·0.7H2O：C，65.87；H，5.62；N，13.94.实测值C，65.88；H，5.34；N，13.94.
8-乙炔基-1-甲基-6-(2′-氟苯基)-4H-s-三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂18(JYI-70)：将17(JYI-72，2.0g，5mmol)的THF(20ml)溶液用Bu4NF(4ml，THF中的1.0M溶液)处理。将所得混合物在室温下搅拌5分钟，然后将混合物加入到H2O(20ml)中，用CH2Cl2萃取(3×50ml)。合并有机萃取液，用盐水洗涤(2×15ml)，干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂后，残余物经过快速色谱纯化(硅胶，EtOAc/MeOH：100/1)，得到18(JYI-70，1.1g，70％)，为淡黄色固体：
              mp＞250℃(dec)；IR(KBr)3205，1612，1493，1426，1317cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ2.54(s，3H)，4.22(d，1H，J＝12.9Hz)，4.39(s，1H)，5.26(d，1H，J＝12.9Hz)，7.22(t，1H，J＝8.3Hz)，7.32-7.55(m，4H)，7.97(m，2H)；MS(EI)m/e(相对强度)316(72)，287(100)，246(69)，153(16)，127(62).理论值C19H13N4F·0.6CH3OH：C，70.16；H，4.37；N，16.55.实测值C，69.98；H，4.31；N，16.70.
流程6
Figure A0380734300521
按照文献中的改良条件9，从简单的原料4-溴苯胺和2-氯苯甲酰氯得到2-氨基-5-溴-2′-氯二苯酮19。将可从参考文献1获得的苯并二氮杂20与氢化钠和二-4-吗啉代次膦酰氯一起搅拌，继之以加入乙酰肼，得到三唑并苯并二氮杂21(dm-11-90)3。借助21(dm-11-90)与三甲代甲硅烷基乙炔的Heck偶联反应得到配基22(XLi-JY-DMH-TMS)4，7，8。将该化合物与氟化物阴离子一起搅拌，使其转化为乙炔型23(XLi-JY-DMH)7，如流程6所示。
2-氨基-5-溴-2′-氯二苯酮199：将2-氯苯甲酰氯(177ml，1.4mol)在装有冷凝器和温度计的2L烧瓶内用冰水浴冷却至0℃，向冷却后的溶液加入4-溴苯胺(100g，0.58mol)。将混合物加热至120℃，在该温度下保持1小时，直至TLC分析表明4-溴苯胺已被消耗(乙酸乙酯∶己烷，1∶4)。将溶液加热至160℃，一次性加入无水ZnCl2(95g，0.70mol，火焰干燥)。温度升至195℃，在该温度下维持搅拌3小时，直至不再有气泡放出。将混合物冷却至120℃，缓慢滴加含水HCl(12％，350ml)。使混合物保持回流20分钟，然后倒出水层。这种含水HCl处理的工艺重复4次。然后加入水(350ml)，使混合物保持回流20分钟，然后倒出水。这种工艺重复若干次，直至固体不再结块。然后向残余物加入H2SO4(72％，700ml)，将混合物加热至回流达约1小时，直至反应混合物变为均匀的深色溶液。将热的酸性溶液倒入冰水混合物中，同时搅拌。将所得沉淀过滤，用大量冷水洗涤，直至固体的pH值为约6。然后将固体悬浮在冰水中，小心地加入含水NaOH(40％，290ml)。将所得混合物搅拌2小时。将固体过滤，用冰水洗涤。向固体在冰水中的悬液小心地滴加含水H2SO4(40％)，调节至大约pH＝3。将剩余固体过滤，用水洗至中性。将黄色固体19干燥(66.1g，37.0％)，直接用于下一步，无需进一步纯化。
                                                              1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.49(s，br，2H)，6.65(d，1H，J＝8.82Hz)，7.26-7.8(m，6H).
8-溴-5-(2′-氯苯基)-1-甲基-4H-s-三唑并[4，3-a]-1，4-苯并二氮杂21(dm-II-90)3：将苯并二氮杂20(20g，57mmol，可从参考文献1获得)的无水THF(250ml)溶液冷却至-5℃，一次性加入氢化钠(3.66g，92mmol)的60％分散体。使混合物温热至室温，同时搅拌，继续在室温下搅拌直至不再有气泡放出。将悬液冷却至-5℃，然后加入二-4-吗啉基次膦酰氯(21.8g，86mmol)，将该混合物搅拌30分钟，温热至室温。将混合物搅拌另外1.5小时。然后向混合物加入乙酰肼(9.42g，114mmol)的丁醇(60ml)溶液，继续在室温下搅拌10分钟。在减压下除去溶剂，将残余物溶于丁醇(100ml)，保持回流2小时。在减压下除去丁醇，使残余物在CH2Cl2(200ml)与H2O(100ml)之间分配。水层萃取4次，合并有机层。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂后，使残余物从EtOAc-Et2O中结晶，得到纯的三唑并苯并二氮杂21(dm-II-90，14g，63.2％)，为黄色固体：
               mp 265-267℃[lit 274-275℃](10)；IR(KBr)3120(br.)，1686，1479，1386，1014，827，747cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.42(s，1H)，4.18(d，1H，J＝12.9Hz)，5.56(d，1H，J＝12.9Hz)，7.36(m，3H)，7.43(m，2H)，7.61(m，1H)，7.80(dd，1H，J＝2.1Hz，8.7Hz)；MS(EI)m/e(相对强度)386(M+，45)，357(100)；理论值C17H12N4BrCl·0.5H2O：C，51.65；H，3.32；N，14.18；实测值C，51.95；H，2.97；N，13.91.
8-三甲代甲硅烷基乙炔基-5-(2′-氯苯基)-1-甲基-4H-s-三唑并[4，3-a]-1，4-苯并二氮杂22(XLi-JY-DMH-TMS)4，7，8：将21(7.75g，20mmol)、乙腈(600ml)、三乙胺(500ml)与乙酸双(三苯膦)-钯(II)(1.2g，1.6mmol)的混合物脱气。然后加入三甲代甲硅烷基乙炔(5.65ml，40mmol)，将溶液再次脱气。然后将溶液加热至回流达4小时，直至TLC分析表明原料已经消失。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩。使残余物在H2O(50ml)与EtOAc(2×200ml)之间分配。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。残余物经过硅胶快速色谱纯化(CHCl3)，得到三甲代甲硅烷基类似物22(XLi-JY-DMH-TMS，3g，37.0％)，为白色固体：
        mp 265-267℃；IR(KBr)2930，1618，1554，1497，1429，1316，885，847cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.24(s，9H)，2.65(s，3H)，4.15(d，1H，J＝12.9Hz)，5.52(d，1H，J＝12.9Hz)，7.35-7.45(m，5H)，7.61(m，1H)，7.72(dd，1H，J＝1.8Hz，8.4Hz)；MS(EI)m/e(相对强度)404(M+，90)，375(100)；理论值C22H21N4SiCl：C，65.33；H，5.24；N，13.86.实测值C，64.99；H，4.98；N，13.79.
8-乙炔基-5-(2′-氯苯基)-1-甲基-4H-s-三唑并-[4，3-a]-1，4-苯并二氮杂23(XLi-JY-DMH)7：将苯并二氮杂22(1.25g，31mmol)的THF(250ml)溶液冷却至-30℃，用Bu4NF·xH2O(0.97g，37mmol)处理。将混合物搅拌5分钟后，TLC分析(硅胶；EtOAc∶EtOH 4∶1)表明原料已经消失。然后加入水(70ml)，使混合物温热至室温。混合物然后用EtOAc萃取(2×200ml)。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂后，将残余物连续用乙醚、乙酸乙酯和氯仿洗涤。干燥后，得到标题化合物23(XLi-JY-DMH)(1.0g，97.3％)，为白色固体：
                     mp＞250℃(dec)；IR(KBr)3185，1623，1543，1497，1429，756cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.65(s，3H)，3.17(s，1H)，4.18(d，1H，J＝12.9Hz)，5.54(d，1H，12.9Hz)，7.34(m，2H)，7.41-7.45(m，3H)，7.6(m，1H)，7.75(dd，1H，J＝1.8Hz，8.4Hz)；MS(EI)m/e(相对强度)332(M+，78)303(100).
流程7
按照下段所述一般工艺，分别从起始的酸和不同的醇制备酯37(dm-II-30)、38(dm-II-33)和41(dm-II-20)。在标准条件下将溴化物37转化为三甲基乙炔基化合物39(dm-II-35)(Pd-介导的Heck-型偶联)4，7，8(流程7)。
制备酯的一般工艺
将酸溶于DMF(10ml/mmol S.M.)，加入CDI(1.2eq)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，继之以加入醇(10eq)和DBU(1eq)。维持搅拌，直至根据TLC测定(EtOAc∶EtOH 4∶1)所有原料都已消失。然后向反应混合物加入水进行猝灭。将所沉淀的固体过滤，用乙醚洗涤。经过硅胶或中性氧化铝快速色谱纯化(EtOAc)，得到酯38。
8-溴-6-苯基-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧酸三氟乙酯37(dm-II-30)
由原料酸27和2，2，2-三氟乙醇得到白色固体(69.1％)：
                                                     mp 202-204℃；IR(KBr)3114，1711，1608，1495，1368，1288，1158cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.10(d，1H，J＝12.6Hz)，4.68(m，1H)，4.85(m，1H)，6.02(d，1H，J＝12.6Hz)，7.41-7.54(m，6H)，7.62(d，1H，J＝2.1Hz)，7.83(dd，1H，J＝2.1Hz，8.4Hz)，7.97(s，1H)；MS(EI)m/e(相对强度)463(M+，14)，465(14).
8-溴-6-苯基-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧酸三氯乙酯38(dm-II-33)
由原料酸27和2，2，2-三氯乙醇得到白色固体(90.9％)：
                                                  mp 113-116℃；IR(KBr)3434，1728，1610，1493，1270，1146，1128cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.11(d，1H，J＝12.6Hz)，4.91(d，1H，J＝12.0Hz)，5.19(d，1H，J＝12.0Hz)，6.12(d，1H，J＝12.6Hz)，7.41-7.54(m，6H)，7.61(d，1H，J＝2.1Hz)，7.83(dd，1H，J＝2.1Hz，8.4Hz)；MS(EI)m/e(相对强度)511(M+，45).
8-三甲代甲硅烷基乙炔基-6-苯基-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧酸三氟乙酯39(dm-II-35)
白色固体(49.8％)：mp 107-110℃；IR(KBr)2961，1734，1611，1560，1497，1251，1159，1120，846cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.25(s，9H)，4.08(d，1H，J＝12.3Hz)，4.69(m，1H)，4.84(m，1H)，5.98(d，1H，J＝12.3Hz)，7.39-7.57(m，7H)，7.76(dd，1H，J＝1.8Hz，8.4Hz)；MS(EI)m/e(相对强度)481(M+，100).
8-乙炔基-6-苯基-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧酸三氟乙酯41(dm-II-20)
白色固体(36.9％)，由酸40和2，2，2-三氟乙醇制得：
                                                     mp 188-190℃；IR(KBr)3443，3277，1710，1600，1492，1366，1280，1156cm-1；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.18(s，1H)，4.08(d，1H，J＝12.5Hz)，4.67(m，1H)，4.82(m，1H)，5.98(d，1H，J＝12.5Hz)，7.37-7.40(m，2H)，7.44-7.51(m，3H)，7.56-7.59(m，2H)，7.78(dd，1H，J＝1.5Hz，8.5Hz)；MS(EI)m/e(相对强度)409(m+，28).理论值C22H14N3O2F3.0.25H2O：C，63.82；H，3.72；N，10.16.实测值C，63.89；H，3.37；N，9.94.
流程8
Figure A0380734300591
使溴化物1与氯代磷酸二乙酯(diethylphosphorochloridate)在氢化钠的存在下反应，继之以加入异氰基乙酸叔丁酯，得到酯42。在标准条件下将其转化为三甲代甲硅烷基乙炔基化合物43(Pd-介导的Heck-型偶联)8。将43用氟化物处理，得到标题化合物44。
XLi225的工艺
8-溴-6-苯基-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧酸叔丁酯42：类似于文献工艺2从11得到该苯并二氮杂42，收率40％，为白色固体。42(XLi223)：
mp：222°-223℃；IR(KBr)2975，2358，1717，1608，1557，1277，1073，908，696，652cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.60(s，9H)，4.03(d，1H，J＝12.5Hz)，6.08(d，1H，J＝12.4Hz)，7.35-7.52(m，7H)，7.58(d，1H，J＝2.2Hz)，7.80(dd，1H，J＝2.22Hz and 8.55Hz)，7.93(s，1H)；
8-三甲代甲硅烷基乙炔基-6-苯基-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]-二氮杂-3-羧酸叔丁酯43(XLi224)4，5，8：将溴化物42(1g，2.28mmol)、三甲代甲硅烷基乙炔(559mg，5.69mmol)与乙酸双(三苯膦)-钯(II)(55mg，0.073mmol)在CH3CN(15ml)与无水TEA(25ml)的混合溶剂系统中的混合物在氩气下加热至回流。在回流下搅拌6小时后，将混合物冷却至室温，过滤除去所生成的沉淀。在减压下浓缩滤液，将残余物用饱和NaHCO3水溶液(20ml)处理，用CHCl3萃取(3×25ml)。合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂后，残余物经过快速色谱纯化(硅胶，EtOAc)，得到43(XLi224)，为白色固体(710mg，68.9％)。                                                 .mp：234°-236℃；IR(KBr)2973，2357，2154，1719，1611，1493，1366，1250，1152，1075，946，880cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.23(s，9H)，1.64(s，9H)，4.05(d，1H，J＝12.7Hz)，6.06(d，1H，J＝12.4)，7.37-7.53(m，7H)，7.73(dd，1H，J＝1.95 and 8.25Hz)，7.92(s，1H)；MS(EI)m/e(相对强度)427(M+，76)，412(5)，381(55)，353(100)303(10)，287(7).
8-乙炔基-6-苯基-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧酸叔丁酯44(XLi225)7：将43(128mg，0.281mmol)的THF(15ml)溶液用Bu4NF-H2O(100.04mg，0.38mmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌5分钟，然后将混合物加入到H2O(10ml)中，用EtOAc萃取(3×15ml)。合并有机萃取液，用盐水(15ml)洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂后，残余物经过洗涤柱纯化(硅胶，EtOAc)，得到44(XLi225)(92mg，85.4％)，为白色固体：                                           mp：221°-223℃；IR(KBr)3159，3107，2092，1721，1606cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.62(s，9H)，3.21(s，1H)，4.12(d，1H，J＝10.2Hz)，6.07(d，1H，J＝12.5Hz)，7.35-7.53(m，7H)，7.73(dd，1H，J＝1.8Hz and 8.3Hz)，7.92(s，1H).
流程9
将7-溴-2′-氟苯并二氮杂13用含水2N氢氧化钠的EtOH溶液水解，加入1N HCl酸化至pH4，得到酸45。将从酯13所得酸与CDI一起在DMF中搅拌，继之以与三氟乙醇和DBU一起搅拌，得到酯46(JYI-049)。将该产物46与三甲代甲硅烷基乙炔一起加热，进行Heck-型偶联反应8，得到三甲代甲硅烷基类似物47(JYI-053)。用氟化四丁铵处理，从47中除去甲硅烷基，得到48(JYI-059)，收率70％。
工艺：
8-溴-6-(2′-氟苯基)-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧酸45：将酯13(1.0g，2.36mmol)溶于EtOH(80ml)，向该溶液加入2N含水NaOH(8ml)。将混合物在室温下搅拌4小时。在减压下除去EtOH后，使溶液冷却。滴加1N HCl调节pH值至4。将混合物过滤，固体用冷水和乙醚洗涤。将固体干燥，得到45(0.96g，97％)，为白色固体：                                                  mp 280℃(dec)；IR(KBr)3419，1740，1611，1491cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ4.11(bs，1H)，5.99(bs，1H)，7.20(t，1H，J＝8.5Hz)，7.32(t，1H，J＝7.5Hz)，7.38(d，1H，J＝1.8Hz)，7.55(m，2H)，7.84(d，1H，J＝8.7Hz)，7.95(dd，1H，J＝8.6，1.9Hz)，8.35(s，1H).MS(EI)m/e(相对强度)400(72)，399(85)，381(100)，355(82).
三氟乙基-8-溴-6-(2′-氟苯基)-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧酸酯46(JYI-049)：将羧酸45(0.89g，2.23mmol)溶于无水DMF(20ml)，然后在室温下加入CDI(0.72g，4.45mmol)，将混合物搅拌12小时。然后向混合物加入三氟乙醇(0.49ml，6.68mmol)的DMF(1ml)溶液和DBU(0.37ml，2.45mmol)的DMF(1ml)溶液，继续搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂，残余物经过快速色谱纯化(硅胶，己烷/EtOAc：3/1)，得到46(JYI-049，0.81g，76％)，为白色固体：
                        mp 223-224℃；IR(CHCl3)3063，1732，1611，1492cm-1；1H NMR(CDCl3)δ4.16(bs，1H)，4.80(bs，2H)，6.07(bs，1H)，7.06(dt，1H，J＝8.3，0.9Hz)，7.30(m，2H)，7.48(m，2H)，7.68(dt，1H，J＝7.6，1.8Hz)，7.80(dd，1H，J＝8.6，2.1Hz)，8.11(s，1H).MS(EI)m/e(相对强度)483(38)，383(64)，355(100).理论值C20H12N3O2F4Br：C，49.81；H，2.51；N，8.71.实测值C，49.97；H，2.44；N，8.68.
三氟乙基-8-三甲代甲硅烷基乙炔基-6-(2′-氟苯基)-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧酸酯47(JYI-053)：将溴化物46(JYI-049，482mg，1.0mmol)、三甲代甲硅烷基乙炔(0.28ml，2.0mmol)与乙酸双(三苯膦)-钯(II)(75mg，0.1mmol)在CH3CN(25ml)与无水三乙胺(25ml)的混合溶剂系统中的混合物在氩气下加热至回流。在回流下搅拌12小时后，将混合物冷却至室温，过滤除去所生成的沉淀。在减压下浓缩滤液，将残余物用饱和NaHCO3水溶液(40ml)处理，用氯仿萃取(3×100ml)。合并有机萃取液，用盐水洗涤(2×50ml)，干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂后，残余物经过快速色谱纯化(硅胶，己烷/EtOAc：3/1)，得到47(JYI-053，360mg，76％)，为灰色固体：
                   mp 220-221℃；IR(CHCl3)2960，1741，1612，1496cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.25(s，9H)，4.12(bs，1H)，4.82(bs，2H)，6.10(bs，1H)，7.06(t，1H，J＝8.3Hz)，7.30(m，1H)，7.48(m，2H)，7.56(d，1H，J＝8.3Hz)，7.67(m，1H)，7.73(dd，1H，J＝8.3，1.8Hz)，8.02(s，1H)；MS(EI)m/e(相对强度)499(52)，399(45)，371(100)，235(21)，178(36).理论值C25H21N3O2F4Si：C，60.11；H，4.24；N，8.41.实测值C，60.27；H，4.22；N，8.33.
三氟乙基-8-乙炔基-6-(2′-氟苯基)-4H-苯并[f]咪唑并-[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧酸酯48(JYI-059)：将47(JYI-053，475mg，1.0mmol)的THF(15ml)溶液用Bu4NF(2ml，THF中的1.0M溶液)处理。将所得混合物在室温下搅拌5分钟，然后将混合物加入到H2O(5ml)中，用EtOAc萃取(3×10ml)。合并有机萃取液，用盐水洗涤(2×10ml)，干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂，使残余物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到48(JYI-059，299mg，70％)，为淡黄色固体：
                      mp 192-193℃；IR(CHCl3)3295，3052，1741，1612，1494，1277，1159cm-1；1H NMR(CDCl3)δ3.14(s，1H)，4.17(bs，1H)，4.78(bs 2H)，4.47(s，1H)，6.05(bs，1H)，7.05(dt，1H，J＝8.3，0.8Hz)，7.30(m，1H)，7.48(m，2H)，7.60(d，1H，J＝8.3Hz)，7.68(dt，1H，J＝7.6，1.8Hz)，7.76(dd，1H，J＝10.1，1.8Hz)，8.02(s，1H)；MS(EI)m/e(相对强度)427(37)，327(26)，299(100)，178(50).理论值C22H13N3O2F4：C，61.83；H，3.07；N，9.83.实测值C，61.94；H，3.03；N，9.68.
流程10
Figure A0380734300661
在氮气下，将乙酰氨基肟(ethyl amido oxime)(59.5mg，0.676mmol)加入到搅拌过的粉碎4分子筛(75mg)的无水THF(15ml)悬液中。将混合物在室温下搅拌10分钟后，向混合物加入NaH(27mg，矿物油中60％，0.676mmol)。将混合物搅拌另外30分钟后，加入上述酯7(XHeII-053，120mg，0.338mmol)的THF(20ml)溶液。将所得混合物加热至回流达8小时。将其冷却至室温，然后加入乙酸(40.6mg，0.676mmol)。将溶液搅拌10分钟后，使混合物通过C盐过滤。将滤液用CH2Cl2(50ml)稀释，用水、盐水洗涤，干燥(K2CO3)。在减压下蒸发溶剂，得到淡黄色固体，经过快速柱色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷，2∶3)，得到51，为白色固体(PS-I-26，52mg，40％)。mp：221-222℃；IR(KBr)3297，3105，1631，1570，1495，1310，938cm-1；1H NMR(CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.80(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝1.8Hz)，7.64-7.60(m，2H)，7.53-7.37(m，5H)，6.12(d，1H，J＝12.9Hz)，4.21(d，1H，J＝12.9Hz)，3.20(s，1H)，2.88and 2.83(ABq，2H，J＝7.6Hz)，1.41(t，3H，J＝7.6Hz)；13C NMR(CDCl3)δ171.8，170.6，168.8，139.1，136.6，135.8，1354(2C)，135.1，130.7，129.3(2C)，128.3(2C)，128.1，124.7，122.7、121.6，81.2，80.0，44.7，19.7，11.5；MS(m/z)379(100).
类似于“XLi 350和XLi 352的工艺”从5(dm-I-70)得到该化合物49(PS-I-27)，收率47％，为白色固体。mp：210℃；JR(KBr)3106，1631，1563，1493，1147，931，698cm-1；1H NMR(CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.84(dd，1H，J＝8.6Hz，J＝2.25Hz)，7.63-7.38(m，7H)，6.13(d，1H，J＝12.9Hz)，4.21(d，1H，J＝12.9Hz)，3.20(s，1H)，2.88 and 2.83(ABq，2H，J＝7.6Hz)，1.41(t，3H，J＝7.6Hz)；MS(m/z)435(100).
向化合物49(PS-I-27，0.5g，1.15mmol)的乙腈(30ml)与三乙胺(80ml)悬液加入乙酸双(三苯膦)-钯(II)(0.086g，0.115mmol)。将溶液脱气，加入三甲代甲硅烷基乙炔(0.33ml，2.3mmol)。将混合物加热至回流，搅拌过夜。除去溶剂后，将残余物溶于CH2Cl2，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，在真空下浓缩。残余物经过快速柱色谱纯化(EtOAc∶己烷 2∶3)，得到三甲代甲硅烷基类似物50(PS-I-28，380mg，73％)，为淡黄色固体：mp：193-194℃；IR(KBr)3106，2960，2149，1630，1567，1493，938，851，701cm-1；1H NMR(300Hz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.78(dd，1H，J＝1.86，8.34Hz)，7.61-7.38(m，7H)，6.11(d，J＝12.78Hz)，4.19(d，J＝12.78Hz)，2.88 and 2.83(ABq，2H，J＝7.56Hz)，1.41(t，3H，J＝7.56Hz)，0.25(s，9H).
流程11
Figure A0380734300691
使可从参考文献9和10获得的溴化物20与三甲代甲硅烷基乙炔在钯催化剂的存在下反应，得到三甲代甲硅烷基类似物52。将该产物用甲基碘/氢化钠甲基化，得到N-甲基苯并二氮杂54(XLi 351)。对其进行氟化物-介导的去甲硅烷基化作用，得到53(XLi 350)和55(XLi352)。
XLi 350和XLi 352的工艺：
7-三甲代甲硅烷基乙炔基-5-苯基-(2′-氯苯基)-1，3-二氢苯并[e]-1，4-二氮杂-2-酮52(XLi 343)4，5，8：将可从参考文献9和10获得的201(500mg，1.43mmol)在三乙胺(10ml)与CH3CN(16ml)中与三甲代甲硅烷基乙炔(126mg，1.28mmol)和乙酸双(三苯膦)-钯(II)(64.3mg，0.086mmol)的混合物在氮气下加热至回流。6小时后，将反应混合物冷却至室温，过滤。在真空下浓缩滤液，将残余物用饱和NaHCO3水溶液(15ml)处理，用CH2Cl2萃取(3×20ml)。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂后，残余物经由快速色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷：1/1)，得到52，为黄色粉末(310mg，59％)：mp：225.8-228.2℃；IR(KBr)2953，2358，1685，1616，1490，1328，1248，1058，1011，841，746cm-1，1HNMR(CDCl3)δ0.21(s，9H)，4.38(s，2H)，7.41(d.1H，J＝8.37Hz)，7.19-7.52(br，7H)，8.11(s，1H)；MS(EI)m/e(相对强度)366(M+，100)，331(59)，229(18)，161(26).
7-乙炔基-5-苯基-(2′-氯苯基)-1，3-二氢-苯并[e]-1，4-二氮杂-2-酮53(XLi 350)7：将52(150mg，0.408mol)的THF(30ml)溶液用氟化四丁铵(THF中的1M溶液)处理。将混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入水(30ml)。混合物然后用EtOAc萃取(3×30ml)。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，使所得残余物通过洗涤柱(硅胶，EtOAc/己烷：4/1)，得到55，为浅黄色晶体(110mg，95.2％)：                                                                         mp：215℃；IR(KBr)3290，1685，1615，1491，1328，731cm-1，1H NMR(CDCl3)δ3.06(s，1H)，4.40(s，3H)，7.03-7.61(m，7H)，7.58-7.86(m，2H)，7.99(s，1H)；MS(EI)m/e(相对强度)294(M+，100)，266(75)，265(87)，259(83)，231(40)，201(24)，176(23).
1-甲基-7-三甲代甲硅烷基乙炔基-5-苯基-(2′-氯苯基)-1，3-二氢-苯并[e]-1，4-二氮杂-2-酮54(XLi 351)7：在0℃下，将52的混合物(300mg，0.82mmol)溶于无水THF(40ml)，向该溶液一次性加入NaH(矿物油中60％，50mg，1.25mmol)。然后将浆液在0℃下搅拌20分钟，向混合物加入CH3I(139mg，0.98mmol)，使其温热至室温。将混合物在室温下搅拌3小时后，在减压下除去THF。残余物经过快速色谱纯化[己烷/EtOAc(1∶4)]，得到标题化合物54(260mg，83％)，为白色固体：
                                             mp：196.9-198℃；IR(KBr)2953，1676，1611，1489，1346，1125，1078，913，742cm-1；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)0.21(s，9H)3.46(s，3H)，3.54(d，1H，J＝10.9Hz)，4.60(d，1H.J＝10.8Hz)，7.20-7.43(m，5H)，7.58-7.65(m，3H).MS(EI)m/e(相对强度)380(M+，8)，366(10)，308(100)，280(88)，273(97)，245(61).
1-甲基-7-乙炔基-5-苯基-(2′-氯苯基)-1，3-二氢-苯并[e]-1，4-二氮杂-2-酮55(XLi 352)7：将54(100mg，0.262)的THF(30ml)溶液用氟化四丁铵(THF中1M)处理。将混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入水(30ml)。混合物然后用EtOAc萃取(3×30ml)。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在真空下除去溶剂，使所得残余物通过洗涤柱(硅胶，EtOAc/己烷：4/1)，得到55，为浅黄色晶体(71mg，90％)：                                                                         mp：95.6-98.1℃；IR(KBr)2953，1677，1489，1346，1091，791，749cm-1，1H NMR(CDCl3)δ(ppm)3.05(s，1H)，3.46(s，3H)，3.83(d，1H，J＝10.5Hz)，4.87(d，1H，J＝9.33Hz)，5.28(s，1H)，7.20-7.43(m，5H)，7.58-7.86(m，2H)；MS(EI)m/e(相对强度)308(M+，100)，294(19)，280(82)，273(99)，249(28)，245(61)，229(29)，201(32)，189(43).
流程12
Figure A0380734300721
7-三甲代甲硅烷基乙炔基-5-(2′-氟苯基)-1，3-二氢苯并[e]-1，4-二氮杂-2-酮56(JYI-55)：将溴化物12(1.6g，5.0mmol)、三甲代甲硅烷基乙炔(3.0ml，21.0mmol)与乙酸双(三苯膦)-钯(II)(375mg，0.5mmol)在CH3CN(60ml)与无水三乙胺(40ml)的混合溶剂系统中的混合物在氩气下加热至回流。在回流下搅拌3小时后，将混合物冷却至室温，过滤除去所生成的沉淀。在减压下浓缩滤液，将残余物用饱和NaHCO3水溶液(100ml)处理，用CHCl3萃取(3×200ml)。合并有机萃取液，用盐水洗涤(2×100ml)，干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂后，残余物经过快速色谱纯化(硅胶，己烷/EtOAc：2/1)，得到56(JYI-55，794mg，47％)，为灰色固体：                          mp 168.5-169.5℃；IR(CHCl3)3202，3113，2955，1686，1612，1490cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.22(s，9H)，4.38(s，2H)，7.04-7.33(m，3H)，7.34(s，1H)，7.45-7.53(m，1H)，7.56-7.62(m，2H)，8.73(bs，1H).MS(EI)m/e(相对强度)350(94)，322(100)，167(41)，153(37).理论值C20H19N2OFSi：C，68.54；H，5.46；N，7.99.实测值C，68.23；H，5.40；N，8.34.
7-乙炔基-5-(2′-氟苯基)-1，3-二氢苯并[e]-1，4-二氮杂-2-酮57(JYI-60)：将56(JYI-55，700mg，2.0mmol)的THF(200ml)溶液用Bu4NF(2ml，1.0M THF溶液)处理。将所得混合物在室温下搅拌5分钟，然后将混合物加入到H2O(5ml)中，用EtOAc萃取(3×10ml)。合并有机萃取液，用盐水洗涤(2×10ml)，干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂后，残余物经过快速色谱纯化(硅胶，己烷/EtOAc：2/1)，得到57(JYI-60，400mg，72％)，为淡黄色固体：
           mp 208-209.5℃；IR(CHCl3)3290，3110，2930，1685，1612，1489cm-1；1HNMR(CDCl3)δ3.04(s，1H)，4.40(s，2H)，7.06-7.28(m，3H)，7.38(s，1H)，7.44-7.51(m，1H)，7.59-7.62(m，2H)，9.43(bs，1H).MS(EI)m/e(相对强度)278(80)，250(100).
理论值  C17H11N2OF：C，73.37；H，3.98；N，10.07.实测值C，73.64；H，3.92；N，9.78.
流程13
按照文献11，从对碘代硝基苯和苯乙腈制备2-氨基-5-碘-二苯酮。2-氨基-5-氯-二苯酮可从Acros购得。使苯并二氮杂60与氯代磷酸二乙酯在氢化钠的存在下反应，继之以加入异氰基乙酸乙酯，得到酯62(Hz120)，如流程13所示。
8-碘-6-苯基-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧酸乙酯62：将苯并二氮杂60(3g，8.3mmol)的无水THF(36ml)溶液冷却至0℃，一次性加入氢化钠(0.70g，17.4mmol)的60％分散体。使混合物温热至室温，同时搅拌，在室温下继续搅拌直至不再有气泡放出。将悬液冷却至0℃，然后加入氯代磷酸二乙酯(2.29g，13.3mmol)，将该混合物搅拌30分钟，温热至室温。将混合物搅拌另外1.5小时。在另一只烧瓶中，在无水THF(36ml)中加入氢化钠(0.70g，17.4mmol)的60％矿物油分散体，冷却至0℃。加入异氰基乙酸乙酯(1.13g，9.94mmol)，继续搅拌直至不再有气泡放出。在0℃下将该混合物转移至上述混合物中。然后将混合物在室温下搅拌6小时，用HOAc(3.2ml)猝灭。使混合物在EtOAc(200ml)与H2O(50ml)之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂后，残余物经过快速色谱纯化(硅胶，梯度洗脱，EtOAc∶己烷 1∶4，1∶1，4∶1)，得到酯62(Hz120)，收率43％，为浅褐色固体。
mp：221-222℃；IR(KBr)2977，1717，1608，1489cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(t，3H，J＝7.1Hz)，4.10(d，1H，J＝12.5Hz)，4.29(q，2H，J＝6.7Hz)，5.75(d，1H，J＝12.4Hz)，7.40-7.50(m，5H)，7.63(d，1H，J＝1.8Hz)，7.69(d，1H，J＝8.5Hz)，8.13(dd，1H，J＝1.9，8.5Hz)，8.36(s，1H)；MS(EI)m/e(相对强度)458(23)，457(M+，100)，411(62)，384(29)，383(100)，257(29).理论值C20H16IN3O2：C，52.53；H，3.53；N，9.19.实测值C，52.57，H，3.73；N，8.64.
8-氯-6-苯基-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧酸乙酯63：类似于上段所用工艺，从61得到这种酯63，收率52％，为白色固体。                              mp：174-175℃(lit.12 174-175℃)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(t，3H，J＝7.1Hz)，4.13(d，1H，J＝12.3Hz)，4.32(q，2H，J＝6.7Hz)，5.76(d，1H，J＝12.3Hz)，7.37-7.50(m，6H)，7.86-8.38(m，2H)，8.74(s，1H).
流程14
6-溴-2-苯基-4H-苯并[2，3-d]-1，3-噁嗪-4-酮64：将2-氨基-5-溴苯甲酸(5g，23.1mmol)用苯甲酰氯(237ml，2.04mol)在140℃下处理3小时。将反应混合物冷却至室温后，过滤收集所生成的晶体，用己烷洗涤，得到64，为浅褐色针晶(6.8g，97％)：
      1H NMR(CDCl3)δ7.51-7.2(m，4H)，7.9(dd，1H，J＝2.3，8.6Hz)，8.30-8.33(m，2H)，8.8(d，1H，J＝2.2Hz)；13C NMR(CDCl3)δ158.19，157.35，145.75，139.58，132.82，130.97，129.77，128.82，128.73，12829，121.37，118.27；MS(EI)m/e(相对强度)303(M+，36)，301(M+，36)，259(14)，257(14)，226(6)，224(6)，178(9)，170(9)，168(9)，151(4)，105(100).
4-溴-2-(2′-噻吩羰基)-N-苯甲酰基苯胺66和双-(2′-噻吩基)-[5-溴-2-(N-苯甲酰基)-氨基]苯基甲醇65：将苯并噁嗪酮64(5.0g，16.6mmol)溶于无水THF(250ml)，冷却至-78℃达45分钟。历经35分钟滴加2-噻吩基锂(18.21ml，THF中的1M溶液)，将反应在-78℃下搅拌1.2小时。然后加入饱和NH4Cl水溶液(25ml)和Et2O(30ml)。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。在减压下除去溶剂，残余物经由快速色谱纯化(硅胶，己烷/EtOAc：1∶0，49∶1，20∶1，11∶1，5∶1)，得到66(为黄色晶体)和醇65。
66：1H NMR(CDCl3)δ7.23(dd，1H)，7.52-7.56(m，3H)，7.66(dd，1H，J＝0.99，3.8Hz)，7.82(d，1H，J＝5.0Hz)，7.99-8.02(m，3H)，7.75(d，1H，J＝9.0Hz)，11.2(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ188.82，165.45，143.24，138.79，136.57，135.90，135.51，134.25，134.03，132.17，128.81，128.31，127.26，125.65，123.45，114.95；MS(EI)m/e(相对强度)387(M+，12)，385(M+，12)，276(18)，274(18)，201(7)，172(7)，105(100).65：1H NMR(CDCl3)δ4.20(s，1H)，6.82(s，2H)，6.96-7.01(m，3H)，7.33-7.38(m，7H)，7.65(d，2H，J＝7.23Hz)，8.43 (d，1H，J＝8.8Hz)，9.92(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ165.04，148.94，136.44，135.49，134.49，132.34，131.59，131.40，128.40，127.20，126.89，126.58，124.18，116.00，79.35，76.92，76.50；MS(EI)m/e(相对强度)471(M+，54)，469(M+，51)，453(100)，451(93)，348(98)，346(92)，316(54)，314(58)，282(20)，280(19)，267(88)，235(12)，234(12)，223(15)，222(17)，201(56)，173(20)，172(12)，158(10)，129(10).
5-溴-2-(2′-噻吩羰基)苯胺67：将酰胺66(2g，635mmol)溶于EtOH(150ml)，加入20％NaOH溶液(30ml)。将混合物加热至回流达5小时，在减压下除去EtOH。混合物用EtOAc萃取，合并有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂，残余物经由洗涤柱纯化(硅胶，己烷/EtOAc：11∶1至4∶1)，得到67，为浅黄色固体：1HNMR(DMSO-d6)δ6.28(br s，2H)，6.82(s，1H)，6.90(s，1H)，7.26(dd，1H，J＝3.8，5.0Hz)，7.42(dd，1H，J＝2.4，8.9Hz)，7.61(dd，1H，J＝1.1，3.8Hz)，7.69(dd，1H，J＝2.4Hz)，8.04(dd，1H，J＝1.1，5.0Hz)；13C NMR(DMSO)δ187.42，150.09，143.87，136.46，134.75，134.41，133.93，128.78，119.36，119.17，104.95；MS(EI)m/e(相对强度)283(M+，59)，282(M+，87)，281(M+，59)，280(M+，79)，250(23)，248(23)，201(13)，199(49)，197(48)，172(25)，170(23)，145(13)，140(1)，111(100)，101(33).
4-溴-2-(2′-噻吩羰基)-N-溴乙酰基苯胺68：将噻吩基苯胺67(3.3g，11.7mmol)和NaHCO3(2.9g，34.5mmol)悬浮在无水CHCl3(180ml)中，冷却至0℃。在0℃下历经20分钟滴加溴乙酰溴(1.12ml，12.9mmol)的无水CHCl3(30ml)溶液，将混合物在室温下搅拌3小时。然后将CHCl3溶液用含水NaHCO3(5％)洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下除去CHCl3，向烧瓶中加入Et2O。将溶液用声波处理，过滤，得到68，为浅色固体：
                                  mp：144.0-146.5℃；1H NMR(CDCl3)δ4.01(s，2H)，7.23-7.26(m，1H)，7.24(d，1H)，7.65(d，1H)，7.74(d，1H)，7.84(d，1H)，8.46(d，1H)，10.85(brs，1H)；MS(EI)m/e(相对强度)405(M+，69)，404(40)，403(M+，100)，401(M+，66)，324(39)，322(38)，310(33)，308(33)，292(32)，283(65)，282(72)，281(65)，280(67)，266(10)，264(10)，250(34)，248(35)，226(55)，224(55)，201(43)，199(27)，197(27)，173(32)，111(73).
7-溴-5-(2′-噻吩基)-1，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂69(JC184)：将溴乙酰胺(bromoacetyl amide)68(0.236g，0.586mmol)溶于饱和无水氨的MeOH溶液(50ml)中，将混合物加热至回流达6小时。在减压下除去MeOH后，向残余物加入EtOAc。将溶液用声波处理，然后过滤，得到69(JC184)，为浅色固体：MS(EI)m/e(相对强度)322(M+，54)，320(M+，53)，294(100)，292(98)，211(24)，185(31)，140(21)。产物直接用于下一步。
7-三甲代甲硅烷基乙炔基-5-(2′-噻吩基)-1，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂70(JC207)：将69(1g，3.12mmol)在CH3CN(20ml)与Et3N(30ml)中的混合物脱气，在氮下加热至回流。然后快速加入乙酸双(三苯膦)-钯(II)(0.26g，0.347mmol)，继之以加入TMS-乙炔(0.76g，7.78mmol)。将混合物在回流下搅拌4小时，在减压下除去溶剂。向残余物加入水(25ml)和EtOAc(25ml)，使混合物通过C盐过滤以除去有机金属。滤液然后用EtOAc萃取，合并有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂，残余物经由快速色谱纯化(硅胶，己烷/EtOAc：11∶1，5∶1)，得到70(JC207)，为浅黄色固体：mp：198.5-201℃；MS(EI)m/e(相对强度)338(M+，68)，337(M+，28)，310(100)，295(13)，161(13)，147(33)，105(17)。产物直接用于下一步。
7-乙炔基-5-(2′-噻吩基)-1，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂72(JC208)：在0℃下，将70(150mg，0.457mmol)的THF(30ml)溶液用氟化四丁铵(THF中的1M)处理5分钟。随后加入水(20ml)，以猝灭反应，在减压下除去THF。剩余水溶液然后用EtOAc萃取，合并有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。除去溶剂后，向残余物加入Et2O，用声波处理，然后过滤，得到标题化合物72(JC208，111mg，91％)，为乳白色固体：mp：214-216℃；MS(EI)m/e(相对强度)266(M+，61)，265(M+，30)，238(100)，237(49)，210(13)，209(10)，164(6)，153(7)，139(7)。产物直接用于下一步。
1-N-甲基-7-三甲代甲硅烷基乙炔基-5-(2′-噻吩基)-1，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂71(JC209)：在0℃下，将噻吩70(500g，1.52mmol)溶于无水THF(25ml)，向该溶液一次性加入NaH(矿物油中60％，76mg，1.50mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟后，加入MeI(0.14ml，2.25mmol)，使冰浴温热至室温。将混合物搅拌3小时，然后在减压下除去THF。残余物经由快速色谱纯化(硅胶，己烷/EtOAc 8∶1，4∶1)，得到标题化合物71(JC209)，为白色固体：
mp：171.3-173.6℃；1H NMR(CDCl3)δ0.26(br s，9H)，3.38(s，3H)，4.71(d，1H)，7.09 (dd，1H，J＝3.7，5.0Hz)，7.17(dd，1H，J＝1.1，3.7Hz)，7.30(s，1H)，7.49(dd，1H，J＝1.1，5.0Hz)，7.65(dd，1H，J＝2.0，8.5Hz)，7.75(d，1H)；13C NMR(CDCl3)δ(CDCl3)δ170.12，163.22，143.65，143.14，134.69，133.12，131.38，130.14，127.77，127.47，121.01，119.10，103.01，95.66，56.38.34.67；MS(EI)m/e(相对强度)352(M+，71)，351(M+，60)，337(10)，324(100)，309(24)，168(28)，154(38).
1-N-甲基-7-乙炔基-5-(2′-噻吩基)-1，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂73(JC222)：将制备72(JC208)的同一工艺应用于73(JC222)，得到非常浅的褐色固体：
                      mp：218.3-220.4℃；1HNMR(CDCl3)δ3.16(s，1H)，3.39(s，3H)，3.78(d，1H，J＝11.07Hz)，4.72(d，1H，J＝5.9Hz)，7.08(dd，1H，J＝3.8，5.0Hz)，7.31(d，1H，J＝8.6Hz)，7.49(dd，1H，J＝1.0，5.0Hz)，7.67(dd，1H，J＝2.0，8.5Hz)，7.79(d，1H，J＝1.9Hz)；13C NMR(CDCl3)□171.04，170.07，163.12，143.49，134.79，133.50，131.34，130.25，127.85，127.46，121.16，117.99，81.83，78.30，56.34，34.69.MS(EI)m/e(相对强度)281(13)，280(M+，60)，279(51)，253(19)，252(100)，251(2)，235(11)，209(10).
8-溴-6-(2′-噻吩基)-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧酸乙酯74(JC217)：将无水THF(30ml)加入到含有苯并二氮杂69(1.27g，3.96mmol)的烧瓶中，将溶液冷却至0℃，快速加入NaH(矿物油中60％，0.191g，4.76mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后除去冰浴，在室温下搅拌另外1小时。在加入ClPO(OEt)2(1.06g，6.35mmol)之前，将混合物再次预冷却至0℃。将溶液搅拌另外3小时，此时冰浴温热至室温。同时，将无水THF(10ml)加入到第二只含有NaH(矿物油中60％，0.229g，5.72mmol)的烧瓶中。将第二混合物冷却至0℃后，滴加CNCH2CO2Et，将溶液继续在0℃下搅拌30分钟。将两种反应混合物再次预冷却至0℃后，在Ar下经由套管合并两种溶液，将溶液在室温下搅拌过夜。用冰水猝灭反应，用EtOAc处理，合并有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂，残余物经由快速色谱纯化(硅胶，己烷∶EtOAc 4∶1，1∶1，1∶3)，得到标题化合物74(JC217)，为乳白色固体(500mg，30％收率)：mp：204.0-205.3℃；1HNMR(CDCl3)δ1.45(t，3H，J＝7.1，14.3Hz)，4.07(d，1H，J＝8.8Hz)，4.44(dd，2H，J＝3.8，4.7Hz)，5.98(d，1H，J＝12.8Hz)，7.05(d，1H，J＝1.0Hz)，7.07(s，1H)，7.46-7.49(m，2H)，7.83(dd，1H，J＝2.2，8.5Hz)，7.91(s，1H)，7.96(d，1H，J＝2.2Hz)：MS(EI)m/e(相对强度)418(M+，15)，417(M+，68)，416(M+，15)，415(M+，64)，407(22)，344(26)，343(100)，342(30)，341(93)，293(15)，291(21)，262(18)，235(15)，211(12)，154(10)，127(11).
8-三甲代甲硅烷基乙炔基-6-(2-噻吩基)-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧酸乙酯75(JC220)：将制备70(JC207)的同一工艺应用于75(JC220)，得到乳白色固体：
                                 1H NMR(CDCl3)δ0.29(s，9H)，1.45(t，3H，J＝7.1，14.3Hz)，4.0(d，1H，J＝18.1Hz)，4.45(dd，2H，J＝7.2，8.5Hz)，5.97(d，1H，J＝12.8Hz)，7.06-7.11(m，2H)，7.49(dd，1H，J＝1.2，5.0Hz)，7.52(d，1H，J＝8.3Hz)，7.77(dd，1H，J＝1.9，8.3Hz)，7.90(d，1H，J＝1.8Hz)，7.93(s，1H).MS(EI)m/e(相对强度)433(M+，74)，387(49)，359(100)，277(28)，262(19)，235(24)，172(19)，129(17).
8-乙炔基-6-(2′-噻吩基)-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧酸乙酯76(JC221)：将制备72(JC208)的同一工艺应用于76(JC221)，得到乳白色固体：mp：＞198℃；1H NMR(CDCl3)δ143(t，3H，J＝4.3，11.4Hz)，3.25(s，1H)，4.10(d，1H，J＝12.8Hz)，4.40-4.49(m，2H)，5.99(d，1H，J＝12.9Hz)，7.50(d，1H，J＝5.0Hz)，7.56(d，1H，J＝8.3Hz)，7.81(dd，1H，J＝1.8，8.3Hz)，7.95(s，1H)；MS(EI)m/e(相对强度)361(M+，24)，315(35)，287(100)，237(26)，178(30)，153(21)，126(18).MS(EI)m/e(相对强度)361(M+，29)，315(41)，287(100)，237(31)，178(40)，153(26)，126(21).
流程15
流程16
将苯并二氮杂1用3-氯过苯甲酸(mCPBA)氧化生成77，继之以加入甲胺得到脒78。使N-氧化物78与三甲代甲硅烷基乙炔在钯催化剂的存在下反应，得到三甲代甲硅烷基类似物79(Hz146)，对其进行氟化物-介导的去甲硅烷基化，得到80(Hz147)，如流程15所示。在相关的途径中，将溴化物81转化为三甲代甲硅烷基乙炔82(Hz141)。然后将该类似物用mCPBA转化为目标79(Hz146)或关键目标(Hz148)或者用氟化物处理(流程16)。
7-溴-4-氧基-5-苯基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮77：将溴化物1(1.88g，5.95mmol)溶于CH2Cl2(50ml)，在室温下加入mCPBA(77％max)(1.76g)。将反应混合物搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2(80ml)稀释，用饱和NaHCO3溶液(50ml)、水(50ml)和盐水(40ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩。残余物经过快速色谱纯化(硅胶，EtOAc)，得到化合物77，收率90％，为白色固体。
mp：230-231℃(lit.13 230-231℃)；1H NMR(CDCl3)δ4.69(s，2H)，7.16(d，1H，J＝8.7Hz)，7.24(d，1H，J＝2.1Hz)，7.45(m，3H)，7.54(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，7.64(dd，2H，J＝7.3，3.6Hz)，10.02(s，1H).
(7-溴-4-氧基-5-苯基-3H-苯并[e][1，4]二氮杂-2-基)-甲基胺78：在100ml圆底烧瓶中，向77(1.9g，5.7mmol)加入甲胺(50ml，THF中2M)。将混合物冷却至0℃，然后滴加TiCl4(0.54g，2.86mmol)。使反应混合物温热至室温，搅拌4小时。将混合物用水(5ml)猝灭，用EtOAc(100ml)稀释，用稀NH4OH洗涤。将有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在减压下除去溶剂后，残余物经过快速色谱纯化(硅胶，梯度洗脱，EtOAc，EtOAc∶MeOH 10∶1)，得到78，收率86％，为白色固体。
                                                                    mp：236-237℃(lit.14 242-243℃)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.21(s，9H)，2.91(s，3H)，4.17(s，1H)，4.85(s，1H)，7.13-7.66(m，9H).
(7-三甲代甲硅烷基乙炔基-4-氧基-5-苯基-3H-苯并[e][1，4]二氮杂-2-基)-甲基胺79(Hz146)：类似于(XLiXHeII-048)所用工艺，从78得到三甲代甲硅烷基乙炔基类似物79(Hz146)，收率58％，为浅灰色固体。                                                                    mp：239-240℃；IR(KBr)3229，3060，2952，2149，1616，1593，1462，1238，868cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.89(d，3H，J＝4.4Hz)，4.14(d，1H，J＝10.6Hz)，4.78(d，1H，J＝10.4Hz)，7.15(d，1H，J＝1.7Hz)，7.24-7.28(m，2H)，7.45(m，4H)，7.66(m，2H)；MS(EI)m/e(相对强度)361(M+，48)，344(100)，303(31)，165(33).
(7-乙炔基-4-氧基-5-苯基-3H-苯并[e][1，4]二氮杂-2-基)-甲基胺80(Hz147)：类似于(XHeII-053)所用工艺，从79得到7-乙炔基目标80，收率90％，为浅黄色固体。mp：213-214℃；IR(KBr)3242，3068，2977，1619，1589，1460，1414cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.89(d，2H，J＝3.7Hz)，2.98(s，1H)，4.13(bs，1H)，4.78(bs，1H)，7.18-7.71(m，9H)；MS(EI)m/e(相对强度)289(M+，47)，272(100)，231(42).
(7-溴-5-苯基-3H-苯并[e][1，4]二氮杂-2-基)-甲基胺81(Hz135)：类似于流程15和16所用工艺，从1得到溴化物81，收率70％，为白色固体。mp：234-235℃；IR(KBr)3253，3076，1609，1571，1415，1326，1230cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.62(s，3H)，3.56(bs，1H)，4.68(bs，1H)，6.34(s，1H)，7.17(d，1H，J＝8.7Hz)，7.36-7.81(m，7H)；MS(EI)m/e(相对强度)329(80)，328(M+，100)，327(82)，326(92)，220(38)，219(48)，218(46)，205(38).
(7-三甲代甲硅烷基乙炔基-5-苯基-3H-苯并[e][1，4]二氮杂-2-基)-甲基胺82(Hz141)：类似于(XLiXHeII-048)所用工艺，从81得到三甲代甲硅烷基乙炔基类似物82(Hz141)，收率73％，为浅黄色固体。
                                                                        mp：210-211℃；IR(KBr)3257，3079，2956，2150，1619，1610，1580，1416，1237，880，843cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.22(s，9H)，2.59(d，3H，J＝3.5Hz)，3.56(bs，1H)，4.66(bs，1H)，6.39(s，1H)，7.21(d，1H，J＝8.4Hz)，7.39-7.65(m，7H)；MS(EI)m/e(相对强度)345(M+，100)，344(98)，164(50).
(7-乙炔基-4-氧基-5-苯基-3H-苯并[e][1，4]二氮杂-2-基)-甲基胺83(Hz148)：类似于(XHeII-053)所用工艺，从82得到7-乙炔基类似物83(Hz148)，收率92％，为白色固体。
                                                mp：226-227℃；IR(KBr)3275，3245，3075，2102，1618，1599，1580，1467，1416，1333，1235cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.65(d，3H，J＝4.4Hz)，2.97(s，1H)，3.57(bs，1H)，4.65(bs，1H)，6.20(d，1H，J＝3.7Hz)，7.22(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42-7.58(m，7H).MS(EI)m/e(相对强度)273(M+，100)，272(98).
流程17
Figure A0380734300841
将7-溴-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂-2-硫酮8415(1.6g，4.83mmol)、甘氨酸(1.81g，24.2mmol)与Na2CO3(1.84g，17.4mmol)在EtOH(38ml)-H2O(16ml)中的悬液在回流下搅拌5小时，倒入水(100ml)中，然后过滤除去少量所剩余的7-溴-1，3-二氢-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮。滤液用CHCl3萃取。弃去CHCl3萃取液；将水层用2N HCl调至pH4，然后用CHCl3萃取(3×25ml)。蒸发CHCl3溶液，得到纯的酸85(1.2g，67％)，为黄色固体。将酸85(350mg，0.941mmol)悬浮在无水CH2Cl2(10ml)中，加入DCC(223mg，1.08mmol)。将所得悬液在40℃下搅拌2小时，然后冷却至0℃。将其过滤，在真空中除去溶剂，得到8-溴-2，4-二氢-6-苯基-1H-咪唑并[1，2-a][1，4]苯并二氮杂-1-酮3，为褐色的油。将环化产物86(约250mg)溶于无水苯(6ml)，加入二甲基甲酰胺二乙基乙缩醛(130mg，0.883mmol)和三乙胺(89mg，0.883mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，在真空中除去溶剂。然后使残余物从EtOAc-MeOH中结晶，得到87(200mg，70％)。将87(180mg，0.440mmol)的无水甲苯(5ml)溶液用1-甲基哌嗪(1ml)处理，加热至回流达5小时。在真空中除去溶剂，得到树胶，从CH2Cl2-Et2O中结晶，得到88(PS-I-35，146mg，72％)。
                                       mp＞250℃；IR(KBr)3324，2932，2787，1692，1624，1475，1402，1297，1137，933cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，1H，J＝8.8Hz)，7.72(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，7.58-7.55(m，2H)，7.49-7.37(m，4H)，7.17(s，1H)，5.01(d，1H，J＝12Hz)，4.50-4.60(m，1H)，4.20-4.30(m，1H)，4.16(d，1H，J＝12Hz)，3.50-3.58(m，2H)，2.40-2.60(m，4H)，2.34(s，3H)；MS(m/z)465(100).
向化合物88(PS-I-35，140mg，0.302mmol)的乙腈(4ml)与三乙胺(3ml)悬液加入乙酸双(三苯膦)-钯(II)(22.6mg，0.03mmol)。将溶液脱气，加入三甲代甲硅烷基乙炔(0.1ml，0.7mmol)。将混合物加热至回流，搅拌过夜。在真空中除去溶剂后，将残余物溶于CH2Cl2，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2CO3)，过滤，在真空下浓缩。残余物经过快速柱色谱纯化(EtOAc∶MeOH 9∶1)，得到三甲代甲硅烷基类似物89(PS-I-36，100mg，69％)，为淡黄色固体。mp＞250℃；IR(KBr)3436，2936，2794，2154，1682，1625，1489，1136，847cm-1；1H NMR(CDCl3)δ8.0(d，1H，J＝8.5Hz)，7.68(dd，1H，J＝1.9Hz，J＝8.5Hz)，7.55-7.59(m，2H)，7.37-7.49(m，4H)，7.16(s，1H)，4.99(d，1H，J＝12Hz)，4.50-4.60(m，1H)，4.20-4.30(m，1H)，4.13(d，1H，J＝12.4Hz)，3.48-3.58(m，2H)，2.4-2.6(m，4H)，2.35(s，3H)，0.23(s，9H)；MS(m/z)482(100).
将三甲代甲硅烷基类似物89(PS-I-36，65mg，0.135mmol)的THF(15ml)溶液与氟化四丁铵水合物(45mg，0.175mmol)在-5℃下搅拌5分钟。然后，向溶液加入H2O(5ml)以猝灭反应，继续在低温下搅拌一个半小时。溶液用EtOAc萃取(3×40ml)，有机层用水洗涤。在减压下除去溶剂后，向残余物加入乙醚，沉淀出固体。将混合物过滤，固体用CHCl3-Et2O(约1∶15)洗涤，得到乙酰基目标90(PS-I-37，40mg，73％)。
mp 223-224℃；IR(KBr)3298，2935，2786，1695，1628，1364，1136，1002，778cm-1；1H NMR(CDCl3)δ8.04(d，1H，J＝8.5Hz)，7.71(dd，1H，J＝1.9Hz，J＝8.5Hz)，7.55-7.58(m，2H)，7.36-7.48(m，4H)，7.17(s，1H)，5.0(d，1H，J＝12.1Hz)，4.5-4.6(m，1H)，4.2-4.3(m，1H)，4.16(d，1H，J＝12.1Hz)，3.5-3.6(m，2H)，3.08(s，1H)，2.4-2.6(m，4H)，2.35(s，3H)；MS(m/z)(100).
流程18
Figure A0380734300871
将从酯5(dm-I-70)所得酸27与CDI在DMF中搅拌，继之以与1，3-丙二醇和DBU搅拌，得到91(DMH-D-070，dm-I-70的二聚物)。在标准条件下(Pd-介导的Heck-型偶联)，将其转化为三甲代甲硅烷基乙炔基化合物92(DMH-D-048，XLiXHe048的二聚物)4，7，8。将三甲代甲硅烷基化合物92用氟化物阴离子处理，容易得到双乙炔化合物93(DMH-D-053，XHeII-053的二聚物)，如流程18所示7。
8-溴-6-苯基-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧酸27：将酯5(2g)溶于EtOH(50ml)，向该溶液加入含水氢氧化钠(10ml，2N)。将混合物加热至回流达半小时。在减压下除去EtOH后，使溶液冷却。滴加10％含水HCl调节pH值至4。将混合物过滤，固体用水和乙醚洗涤。将固体干燥，得到27(1.8g，96.6％)：mp＞250℃；IR(KBr)3450(b)，2844，1707，1615，1493，1166，700cm-1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.14(d，1H，J＝12.6Hz)，5.79(d，1H，12.6Hz)，7.41-7.54(m，6H)，7.88(d，1H，J＝8.7Hz)，8.03(dd，1H，J＝8.7Hz，J＝2.1Hz)，8.47(s，1H)；MS(EI)m/e(相对强度)381(M+，20)，383(19).
1，3-双(8-溴-6-苯基-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧基)丙基二酯91(DMH-D-070)：将羧酸27(2g，5.2mmol)溶于DMF(20ml)，然后在室温下加入CDI(1.02g，6.3mmol)，将混合物搅拌2小时。然后向混合物加入1，3-丙二醇(0.19ml，2.6mmol)和DBU(0.78ml，5.2mmol)，继续搅拌过夜。然后将反应溶液用冰水浴冷却，然后加入水以沉淀出固体。该产物进一步经过硅胶快速色谱纯化(梯度洗脱，EtOAc∶EtOH 20∶1，15∶1，10∶1)，得到双溴化物91(DMH-D-070)，为白色固体(1.3g，61.9％)：mp 187.5-189℃；IR(KBr)3112，2968，1708，1610，1559，1491，1269，1160，1123，1073cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.35(m，2H)，4.08(d，2H，J＝12.6Hz)，4.55(m，4H)，6.05(d，2H，J＝12.6Hz)，7.37-7.53(m，12H)，7.6(d，2H，J＝2.1Hz)，7.81(dd，2H，J＝2.1Hz，8.6Hz)，7.93(s，2H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ28.2，44.9，61.4，120.7，124.2，128.3，129.0，129.3，129.6，130.6，134.1，134.4，134.7，135.0，138.9，138.9，162.6，167.9；MS(FAB，NBA)m/e(相对强度)803(M++1，15)；
理论值   C39H28N6O4Br2：C，58.23；H，3.51；N，10.45.实测值C，57.92；H，3.43；N.10.29.
1，3-双(8-三甲代甲硅烷基乙炔基-6-苯基-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]-二氮杂-3-羧基)丙基二酯92(DMH-D-048)4，7，8：向双溴化物91(1.005g，1.25mmol)的乙腈(50ml)与三乙胺(65ml)悬液加入乙酸双(三苯膦)-钯(II)(0.15g，0.2mmol)。将溶液脱气，加入三甲代甲硅烷基乙炔(0.7ml，5mmol)，然后再次脱气。将混合物加热至回流，维持搅拌过夜。在减压下除去溶剂后，将残余物溶于CH2Cl2，用水洗涤。向有机层加入3-巯基丙基官能化的硅胶(0.6g)，继续搅拌1小时。过滤除去硅胶/Pd复合物，在减压下浓缩滤液。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化(梯度洗脱，EtOAc∶EtOH 20∶1，15∶1，10∶1)，得到双三甲代甲硅烷基二聚物92(DMH-D-048，680mg，60.8％)，为白色固体：mp 169-172℃；IR(KBr)3449，2950，1725，1720，1715，1496，1250，1160，1080，847cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.25(s，18H)，2.35(m，2H)，4.05(d，2H，J＝12.6Hz)，4.55(m，4H)，6.02(d，2H，J＝12.6Hz)，7.37-7.55(m，14H)，7.75(dd，2H，J＝1.8Hz，8.4Hz)，7.94(s，2H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ-0.3，28.3，44.9，61.4，97.4，102.3，122.4，122.6，128.0，128.3，129.0，129.4，130.5，134.1，134.9，135.1，139.0，139.2，139.2，162.6，168.5；MS(FAB，NBA)m/e(相对强度)839(M++1，100)；理论值C49H46N6O4Si2：C，70.14；H，5.53；N，10.02.实测值：C，69.97；H，5.35；N，9.77.
1，3-双(8-乙炔基-6-苯基-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧基)丙基二酯93(DMH-D-053)7：将双三甲代甲硅烷基二聚物92(330mg，0.4mmol)的THF(70ml)溶液与氟化四丁铵水合物(250mg，0.96mmol)在-78℃下搅拌5分钟。然后，向溶液加入H2O(35ml)以猝灭反应，继续在低温下搅拌一个半小时。溶液用EtOAc萃取(3×100ml)，有机层用水洗涤。在减压下除去溶剂后，向残余物加入乙醚，以沉淀出固体。将混合物过滤，固体用CHCl3-Et2O(约1∶15)洗涤，得到双乙炔基二聚物93(DMH-D-053，220mg，80％)，为黄色固体：
mp 172-175℃；IR(KBr)3450，3280，2950，1720，1715，1495，1250，1120，1050cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.35(m，2H)，3.18(s，2H)，4.08(d，2H，J＝12.3Hz)，4.56(m，4H)，6.04(d，2H，J＝12.6Hz)，7.36-7.59(m，14H)，7.78(dd，2H，J＝8.4Hz，1.7Hz)，7.95(s，2H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ28.8，45.4，61.9，80.2，81.3，121.4，122.7，128.1，128.3，129.0，129.3，130.5，134.2，135.2，135.3，135.6，138.9，139.2，162.6，168.5；MS(FAB，NBA)m/e(相对强度)695(M++1，100).
流程19
Figure A0380734300911
使用1，5-戊二醇代替1，3-丙二醇，分别在与制备二聚物91(DMH-D-070)、92(DMH-D-048)和93(DMH-D-053)所用相同的条件下，从酸27制备5-碳连接剂双溴化物94(dm-II-26)、双-三甲代甲硅烷基乙炔基二聚物95(dm-II-41)和双乙炔二聚物96(dm-II-97)，它们分别是二聚物DMH-D-070、DMH-D-048和DMH-D-053的类似物(流程19)。
1，5-双(8-溴-6-苯基-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧基)戊基二酯94(dm-II-26)：
黄色粉末(63.2％)：
              mp 172-175℃；IR(KBr)3112，2970，1721，1609，1490，1267，1158，1075，754，697cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62(m，2H)，1.90(m，4H)，4.07(d，2H，J＝12.6Hz)，4.39(m，4H)，6.05(d，2H，J＝12.6Hz)，7.37-7.53(m，12H)，7.58(d，2H，J＝2.1Hz)，7.78(dd，2H，J＝2.1Hz，8.6Hz)，7.92(s，2H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ22.5，284，44.9，64.5，120.7，124.2，128.3，129.2，129.3，129.6，130.6，134.0，134.5，134.6，135.0，138.8，138.9，162.8，167.9；MS(FAB，NBA)m/e(相对强度)831(M++1，5).理论值C41H32N6O4Br2.0.25H2O：C，58.95；H，3.89；N，10.07；实测值C，58.69；H，3.74；N，9.70.
1，5-双(8-三甲代甲硅烷基乙炔基-6-苯基-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]-二氮杂-3-羧基)戊基二酯95(dm-II-41)：
黄色固体(58.1％)：
                     mp 154-156℃；IR(KBr)3426，2955，1727，1720，1612，1495，1251，1174，1076，846cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.25(s，18H)，1.63(m，2H)，1.90(m，4H)，4.05(d，2H，J＝12.6Hz)，4.39(m，4H)，6.03(d，2H，J＝12.6Hz)，7.40-7.54(m，14H)，7.75(dd，2H，J＝1.8Hz，8.4Hz)，7.93(s，2H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ-0.3，22.5，28.4，44.9，64.5，97.4，102.3，122.4，122.6，128.0，128.3，129.2，129.4，130.5，134.1，135.0，135.1，135.1，138.9，139.3，162.8，168.5；MS(FAB，NBA)m/e(相对强度)867(M++1，100).
1，5-双(8-乙炔基-6-苯基-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]-二氮杂-3-羧基)戊基二酯96(dm-III-97)：黄色固体：
                                               mp 150-153℃；IR(KBr)3290，2953，1718，1611，1493，1253，1172，1120，1076cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62(m，2H)，1.90(m，4H)，3.18(s，2H)，4.07(d，2H，J＝12.3Hz)，4.38(m，4H)，6.04(d，2H，J＝12.3Hz)，7.36-7.58(m，14H)，7.77(dd，2H，J＝8.4Hz，1.6Hz)，7.94(s，2H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ22.5，28.4，44.9，64.5，79.8，81.3，121.3，122.7，128.1，128.3，129.2，129.3，130.5，134.1，135.2，135.3，135.6，138.8，139.2，162.8，168.5；MS(FAB，NBA)m/e(相对强度)723(M++1，13).
流程20
Figure A0380734300931
为了提高二聚物的水溶解度，设计了含氧5-原子连接的二聚物97(dm-III-93)、98(dm-II-94)和9 9(dm-III-96)，用二甘醇代替1，3-丙二醇，分别在与制备二聚物DMH-D-070、DMH-D-048和DMH-D-053所用相同的条件下，从酸27制备它们。
双(8-溴-6-苯基-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧基)二甘醇二酯97(dm-III-93)：
黄色固体(93.7％)：
                  mp 165-168℃；IR(KBr)3060，2956，1725，1610，1558，1491，1267，1161，1123，1074cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.93(t，4H，J＝4.8Hz)，4.06(d，2H，J＝12.6Hz)，4.54(m，4H)，6.05(d，2H，J＝12.6Hz)，7.39-7.50(m，12H)，7.57(d，2H，J＝2.7Hz)，7.80(dd，2H，J＝2.1Hz，8.4Hz)，7.90(s，2H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ44.9，63.6，69.0，120.7，124.2，128.3，129.0，129.3，129.6，130.6，134.1，134.4，134.6，135.0，138.9，139.0，162.5，167.9；MS(FAB，NBA)m/e(相对强度)833(M++1，5).
双(8-三甲代甲硅烷基乙炔基-6-苯基-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧基)二甘醇二酯98(dm-III-94)：
黄色固体(49.5％)：
                   mp 205-208℃；IR(KBr)3433，2960，1730，1700，1612，1493，1255，1169，1120，1071，847cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.25(s，18H)，3.93(t，4H，J＝5.4Hz)，4.04(d，2H，J＝12.6Hz)，4.55(m，4H)，6.04(d，2H，J＝12.6Hz)，7.37-7.53(m，14H)，7.74(dd，2H，J＝1.2Hz，8.4Hz)，7.91(s，2H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ-0.3，45.0，63.6，69.0，97.5，102.4，122.5，122.7，128.1，128.3，129.0，129.4，130.5，134.2，135.0，135.1，135.2，139.1，139.3，162.7，168.6；MS(FAB，NBA)m/e(相对强度)869(M++1，100).
双(8-乙炔基-6-苯基-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧基)二甘醇二酯98(dm-III-96)：
黄色固体(81.6％)：mp 173-177℃；IR(KBr)3432，3280，1720，1715，1496，1254，1175，1120，1074cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.12(s，2H)，3.93(t，4H，J＝4.5Hz)，4.06(d，2H，J＝12.6Hz)，4.55(m，4H)，6.05(d，2H，J＝12.6Hz)，7.38-7.56(m，14H)，7.75(dd，2H，J＝8.4Hz，1.8Hz)，7.91(s，2H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ45.0，63.6，69.0，79.8，81.3，121.3，122.7，128.1，128.3，129.0，129.3，130.5，134.2，135.2，135.3，135.6，139.0，139.1，162.6，168.4；MS(FAB，NBA)m/e(相对强度)725(M++1，63).
流程21
使苯并二氮杂100(溴西泮)16，17与三甲代甲硅烷基乙炔在钯催化剂的存在下反应，得到三甲代甲硅烷基类似物101(Hz157)，再用甲基碘/氢化钠甲基化，得到类似物102(Hz158)。对其进行氟化物-介导的去甲硅烷基化，得到类似物103(Hz160)。
7-三甲代甲硅烷基乙炔基-5-吡啶-2-基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(Hz157)：类似于(XLiXHeII-048)所用工艺，从100得到三甲代甲硅烷基乙炔基类似物101(Hz157)，收率76％，为浅灰色固体。
                                                                mp：242-243℃；IR(KBr)2956，2155，1690，1616，1492，1332，1248，1018，842，754cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.23(s，9H)，4.39(s，2H)，7.06(d，1H，J＝8.4Hz)，7.41(ddd，1H，J＝7.5，4.8，1.2Hz)，7.46(d，1H，J＝1.8Hz)，7 57(dd，1H，J＝8.4，1.9Hz)，7.83(td，1H，J＝7.7，1.7Hz)，7.97(d，1H，J＝7.9Hz)，8.41(bs，1H)，8.68(d，1H，J＝4.2Hz)；MS(EI)m/e(相对强度)334(35)，333(M+，100)，332(57)，318(21)，304(31).
7-三甲代甲硅烷基乙炔基-1-甲基-5-吡啶-2-基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(Hz158)：类似于(XHeII-053)所用工艺，从101得到三甲代甲硅烷基乙炔基类似物102(Hz158)，收率74％，为浅灰色固体。mp：194-195℃；IR(KBr)2956，2154，1682，1614，1491，1335，1249，881，844，747cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.24(s，9H)，3.42(s，3H)，3.84(d，1H，J＝10.6Hz)，4.89(d，1H，J＝10.6Hz)，7.29(d，1H，J＝7.6Hz)，7.40(m，1H)，7.46(d，1H，J＝1.9Hz)，7.63(dd，1H，J＝8.5，1.9Hz)，7.84(td，1H，J＝7.7，1.7Hz)，8.09(d，1H，J＝7.9Hz)，8.68(d，1H，J＝4.3Hz)；MS(EI)m/e(相对强度)348(28)，347(M+，100)，346(44)，318(34)，291(23).
7-乙炔基-1-甲基-5-吡啶-2-基-1，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮(Hz160)：类似于(XHeII-053)所用工艺，从102得到7-乙炔基类似物103(Hz160)，收率63％，为白色固体。mp：190-191℃；IR(KBr)3286，3233，1678，1614，1491，1344，1126，750cm-1；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.07(s，1H)，3.86(d，1H，J＝10.6Hz)，4.93(d，1H，J＝10.2Hz)，7.32(d，1H，J＝8.6Hz)，7.39(m，1H)，7.51(d，1H，J＝1.8Hz)，7.65(dd，1H，J＝8.5，1.9Hz)，7.83(td，1H，J＝7.7，1.7Hz)，8.11(d，1H，J＝7.9Hz)，8.65(d，1H，J＝4.7Hz)；MS(EI)m/e(相对强度)275(M+，100)，274(35)，246(43)，219(30).
流程22
Figure A0380734300971
使苯并二氮杂100(溴西泮)与氯代磷酸二乙酯反应，继之以加入异氰基乙酸乙酯，得到酯104。然后使其与三甲代甲硅烷基乙炔在钯催化剂的存在下反应，得到三甲代甲硅烷基类似物105(Hz165)，对其进行氟化物-介导的去甲硅烷基化，得到类似物106(Hz166)。
8-三甲代甲硅烷基乙炔基-6-吡啶-2-基-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧酸乙酯105(Hz165)：类似于(XLiXHeII-048)所用工艺，从104得到三甲代甲硅烷基乙炔基类似物105(Hz165)，收率73％，为白色固体。
        mp：205-206℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.25(s，9H)，1.44(t，3H，J＝7.1Hz)，4.14(d，1H，J＝11.0Hz)，4 44(m，2H)，6.11(d，1H，J＝10.9Hz)，7.38(ddd，1H，J＝7.5，4.8，1.1Hz)，7.51(s，1H)，7.54(d，1H，J＝8.4Hz)，7.74(dd，J＝8.3，1.8Hz)，7.83(td，1H，J＝7.7，1.7Hz)，7.93(s，1H)，8.05(m，1H)，8.61(m，1H).
8-乙炔基-6-吡啶-2-基-4H-苯并[f]咪唑并[1，5-a][1，4]二氮杂-3-羧酸乙酯106(Hz166)：类似于(XHeII-053)所用工艺，从105得到7-乙炔基类似物106(Hz166)，收率98％，为白色固体。mp：243-244℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(t，3H，J＝7.1Hz)，3.17(s，1H)，4.17(d，1H，J＝10.0Hz)，4.45(m，2H)，6.13(d，1H，J＝10.4Hz)，7.38(ddd，1H，J＝7.5，4.8，1.1Hz)，7.56(d，1H，J＝8.2Hz)，7.58(s，1H)，7.77(dd，1H，J＝8.6，1.8Hz)，7.83(td，1H，J＝7.7，1.8Hz)，7.93(s，1H)，8.08(m，1H)，8.59(m，1H).
一些落入本发明范围的示范性化合物如下：
一般为任何带有5-苯基样取代基的1，4-苯并二氮杂，其中C(7)已经被乙炔取代基或三甲代甲硅烷基乙炔取代基代替，或者任何带有6-苯基的三唑并苯并二氮杂，它在C(8)具有相应的取代基(阿普唑仑编号系统)。例如，我们要求保护任何在结构上与地西泮、阿普唑仑、美达唑仑和三唑仑类似物(和其他有关化合物)相关的苯并二氮杂，其中C(7)或C(8)取代基已经被乙炔或三甲代甲硅烷基乙炔取代基代替。
4.R＝H(QHII066)                               7.R＝H，X′＝H(XHEII053)
3.R＝Si(CH3)3                                 6.R＝Si(CH3)3，X′＝H(XLi048)
10.R＝H，X′＝H(XLi-270)
9.R＝Si(CH3)3.X′＝H(XLi269)
18.R＝H，X′＝F(JYI-70)
17.R＝Si(CH3)3 X′＝F(JYI-72)
23.R-H，X′＝Cl(XLi-JY-DMH-TMS)
22.R＝Si(CH3)3，X′＝Cl(XLi-JY-DMH)
一般而言，我们涵盖上述所有类似物1-4，其中X′＝F、Cl、Br、NO2和/或R″＝CH3，异丙基，叔丁基，异噁唑，以及所有类似物R-C≡C-，其中R＝叔丁基、异丙基、环丙基。我们相信，1，4-苯并二氮杂或相关三唑并-1，4-苯并二氮杂中C(7)或C(8)卤原子的置换一般产生抗焦虑活性，与已知药物相比大大减少了镇静/催眠/肌肉松弛活性，或者在有些情况下没有镇静催眠活性。
Figure A0380734301002
                                                                                    R＝H，R＝Si(CH3)3
                                                                                    R′＝H或CH3，X′＝F，Cl，Br，NO2
Figure A0380734301003
R＝H，R′＝CH3，X′＝H     R＝Si(CH3)3，R′＝CH3，X′＝H
R＝H，R′＝H，X′＝H       R＝Si(CH3)3，R′＝H，X′＝H
R＝H，R′＝CH3，X′＝Cl    R＝Si(CH3)3，R′＝CH3，X′＝Cl
R＝H，R′＝CH3，X′＝F     R＝Si(CHb)3，R′＝CH3，X′＝H
R＝H，R′＝Et，X′＝H      R＝Si(CH3)3，R′＝Et，X′＝H
R＝H，R′＝Et，X′＝Br     R＝Si(CH3)3，R′＝Et，X′＝Br
R＝H，R′＝Et，X′＝Cl     R＝Si(CH3)3，R′＝Et，X′＝Cl
R＝H，R′＝Et，X′＝F      R＝Si(CH3)3，R′＝Et，X′＝F
以及所有上述中，R’＝叔丁基、异丙基、异噁唑、 以及具有以下单元的上述化合物中，CO2R’被 代替，  R″＝CH3，CH2CH3，iPr.
Figure A0380734301011
R＝H
                                                              R＝H，R＝Si(CH3)3
R＝Si(CH3)3
Figure A0380734301012
R＝H，R′＝CH3    R＝H，R′＝H
                                                                                  R＝H
R＝Si(CH3)3，R′＝CH3    R＝Si(CH3)3，R′＝H
                                                                                  R＝Si(CH3)3
                                                              R＝H， R′＝CH3          R＝H，R′＝H
R＝H，R＝Si(CH3)3
                                                              R＝Si(CH3)3，R′＝CH3   R＝Si(CH3)3，R′＝H
Figure A0380734301022
Figure A0380734301023
R＝H
R＝Si(CH3)3
                                                                                R＝H，R′＝Et
                                                                                R＝Si(CH3)3，R′＝Et
                                                                                R’＝叔丁基、异丙基、异噁唑、
Figure A0380734301024
                                                                                 R″＝CH3，CH2CH3，iPr.
Figure A0380734301026
R＝H，R′＝CH3            R＝H，R′＝H
R＝Si(CH3)3，R′＝CH3   R＝Si(CH3)3，R′＝H
R＝H，R′＝CH2CH3        R＝Si(CH3)3，R′＝CH2CH3
R＝H或R＝(CH3)3Si
Figure A0380734301041
R＝H或R＝(CH3)3Si
实验方法
大鼠境遇性焦虑模型
从Charles River Laboratories(Wilmington，MA)购买雄性Sprague-Dawley大鼠，体重180-200克。将大鼠单独饲养在悬挂线笼中，动物室维持恒定的温度(21±2℃)和湿度(50±10％)。房间每天照明12小时(早6点开灯)。大鼠在研究期间可自由进食饮水。在6点与13点之间进行行为研究。测试：采用防御性撤退(Defensive Withdrawal)程序的改进，最早如Takahashi等(1989)所述。测试装置由不透明的有机玻璃开放区域组成(106cm长×92cm宽×50cm高)，含有圆柱形电镀室(14cm长，10cm直径)，它纵向紧邻一个内壁，开口端距离角落40cm。将开放区域用60瓦白炽灯泡照明，用可调节变压器调节照明，以便在圆柱体入口处的亮度为231ux。在测试之前，每天轻抚背其表面大约1分钟达连续5-6天，使大鼠习惯于处理。为了引发在这种不熟悉环境中的探索性行为测试，将每只大鼠置于圆柱体内，然后安全到达底部。在相邻房间内由经过训练的观察人员(不知道处理安排)经由视频监视器评估行为15分钟。将全部四只爪子放在开放区域中定义为从圆柱体中出现，记录每只大鼠的出现潜伏期。测试每只大鼠后，用1.0％冰乙酸清洁有机玻璃室和圆柱体，以防止嗅觉线索影响随后测试的大鼠的行为。药物给药：在行为测试前20-60分钟，将全部药物PO给药。数据分析：结果以平均值±1SEM表示。对全部数据进行方差分析(ANOVA)，继之以酌情利用Fisher最小显著性差异试验(Kirk，1968)进行各平均值对比。显著性水平被设置在p＜0.05。
戊四唑诱发的癫痫发作的防护
在实验之时从Charles River Laboratories(Wilmington，MA)购买雄性CF1小鼠，体重20-22g。将戊四唑(Sigma Chemical Co.)按125mg/kg s.c.给药。在戊四唑给药后30分钟和60分钟记录存活的动物数。药物给药：在戊四唑给药前60分钟将全部药物PO给药。数据分析：数据以免于死亡的动物百分比表示。借助κ方统计学分析数据。显著性差异被设置在p＜0.05。
电击诱发的癫痫发作的防护
在实验之时从Charles River Laboratories(Wilmington，MA)购买雄性CF1小鼠，体重20-22g。利用Ugo Basile ECT，Unit 7801癫痫发作仪器(Ugo Basile，Italy)给以电击，将角膜电极浸泡在0.9％盐水中。小鼠接受30mA电击达0.3秒。药物给药：在给以电击前60分钟，将全部实验化合物PO给药。数据分析：数据以防护后肢伸肌组分癫痫发作的动物百分比表示。借助κ方统计学分析数据。显著性水平被设置在p＜0.05。
大鼠开放区域运动活动
在实验开始时从Charles River Laboratories(Wilmington，MA)购买雄性Sprague-Dawley大鼠，体重250-290克。将动物分四组饲养，动物室维持恒定的温度(21±2℃)和湿度(50±10％)。房间每天照明12小时(早6点开灯)。大鼠可自由进食饮水。测试装置由有机玻璃室(42×42×30cm)组成，装有Digiscan活动监视器(Omnitech Electronics，Columbus，OH)，用于检测底部上方2.5cm处间隔2.5cm的16支光束的间断。监视水平活动达60分钟。药物给药：在行为测试前20-60分钟将全部药物PO给药。数据分析：结果以平均值±1SEM表示。对全部数据进行方差分析(ANOVA)，继之以酌情利用Fisher最小显著性差异试验(Kirk，1968)进行各平均值对比。显著性水平被设置在p＜0.05。
大鼠的转杆表现
在实验开始时从Charles River Laboratories(Wilmington，MA)购买雄性Sprague-Dawley大鼠，体重180-200克。将动物分四组饲养，动物室维持恒定的温度(21±2℃)和湿度(50±10％)。房间每天照明12小时(早6点开灯)。大鼠可自由进食饮水。利用标准加速转杆踏车(UgoBasile，Comerio-Varese，Italy或Columbus Instruments，Columbus，OH)测定肌肉协调或平衡(即共济失调)的程度，该踏车直径6cm，位于基底上方24cm，初始转速为2rpm，最大转速为20rpm。自动记录每只动物在旋转杆上停留的时间，最大5分钟。每只大鼠接受三次试验前的适应试验，第三次试验的潜伏期用于平衡大鼠使之用于随后的药物测试。药物给药：在行为测试前20-60分钟将全部药物给药。数据分析：结果以平均值±1SEM表示。对全部数据进行方差分析(ANOVA)，继之以酌情利用Fisher最小显著性差异试验(Kirk，1968)进行各平均值对比。显著性水平被设置在p＜0.05。
氯氮对大鼠的识别刺激效果
在实验开始时从Charles River Laboratories(Wilmington，MA)购买雄性Sprague-Dawley大鼠，体重240至300g。将动物单独饲养在悬挂线笼中，房间维持恒定的温度(21-23℃)和湿度(50±10％)，每天照明12小时(早6点开灯)。在整个研究期间，大鼠每天仅限于12g实验室啮齿动物饲料(Bio-Serv，Frenchtown，NJ)，而饮水不受限制。全部训练和测试都是在每周星期一至星期五进行的。
将12只E10-10型Coulbourn operant室(28×26×31cm)放置在避光、隔音和风扇通风的舱中。每只operant室装有两个不可伸缩的杠杆，要求向下的力等于15g(0.15N)，该杠杆固定在距离侧壁3cm、金属网格底部上方3cm，并距位于中心的饲料槽5cm，该饲料槽递送一份45mg饲料(Dustless Precision Pellets，Bio-Serv，Frenchtown，NJ)。利用LAB LINC界面连接实验舱与Micro PDP11/73计算机。利用SKED-11操作系统(State System，Kalamazoo，MI)记录和控制行为。识别训练：在适应operant室之后，按照固定比例1(FR1)的强化制度训练大鼠每日交替在响应杠杆之间。一旦充分确立杠杆压力，将强化的偶然性逐渐增加至FR10制度，同时维持杠杆交替。然后，训练大鼠识别药物(5.0mg/kg，IP，氯氮)和药物载体(0.9％盐水)。将一半大鼠随机分配至左侧杠杆，为“药物-正确”组，右侧杠杆为“盐水-正确”组。其余动物颠倒杠杆分配。在将大鼠用药物预处理时，强化药物-正确杠杆上的每第十次响应，而在盐水注射后强化相反杠杆上的每第十次响应。在每2周的时间里，有5天药物日和5天盐水日，其前提是没有超过连续3天的药物或载体日。继续识别阶段，直至每只大鼠达到在10个训练阶段中有9个在第一次饲料呈递之前不超过三次不正确响应这一标准。试验阶段：一旦满足测试标准，在每周星期五进行刺激取代试验。试验阶段历时10分钟。在试验阶段期间，大鼠第一次响应10次的杠杆导致强化，随后压迫这只“选定”杠杆进行偶然性FR10强化。记录大鼠第一次作出10次响应的杠杆(选定杠杆)和该阶段中响应的总数。在每周的星期一至星期四，进行训练阶段，以确保满足测试标准。如果有任何大鼠不能满足测试标准，那么推迟对该动物的测试，继续识别训练，直至达到标准。数据分析：药物识别结果以选择氯氮-正确杠杆的动物百分比表示。
参考文献
Kirk RE(1968)Experimental Design：Procedures for theBehavioral Sciences.Brooks/Cole，Belmont，Calif.
Takahashi LK，Kalin NH，Vanden Burgt JA，Sherman JE(1989)Corticotropin-releasing factof modulates defensive-withdrawaland exploratory behavior in rats.Behav Neurosci 103：648-654
实验结果
表1(见下)显示境遇性焦虑(SA)测定法中最低有效抗焦虑剂量与在三种不同模型中产生副作用的最低有效剂量之比：运动活动(locomotor activity，LMA)、转杆(rotorod，RR)和借助药物识别法(drug discrimination method，DD)测量的氯氮样主观效果。
表2(见下)显示QH-ii-066、Xli-JY-DMH和XHe-ii-053在小鼠癫痫(戊四唑诱发的癫痫发作)模型中的有效剂量(mg/kg，PO)，并与地西泮、三唑仑和DM-i-070比较。
实施例1：大鼠的境遇性焦虑
每日处理大鼠达至少5-6天。然后将它们放置在有光照的开放区域中的黑暗圆柱体中。然后测量大鼠从黑暗圆柱体中出来的时间。载体处理过的动物在黑暗圆柱体中停留10-15分钟(总试验时间为15分钟)。从黑暗室中出来的这种高潜伏期是焦虑状态增高的指标。具有抗焦虑功效的化合物减少了从黑暗室中出来的潜伏期。表1显示，QH-ii-066、XLi-JY-DMH和XHe-ii-053在境遇性焦虑试验中显示抗焦虑效果，剂量比产生镇静和共济失调效果的剂量低100倍以上(见实施例2和3)。
实施例2：大鼠的运动活动
将大鼠放置在开放区域中，测量大鼠所经过的总距离。试验时间为60分钟。产生镇静效果的化合物减少了所经过的距离。表1显示QH-ii-066、XLi-JY-DMH和XHe-ii-053不如地西泮或三唑仑那样有效产生镇静或催眠效果。
实施例3：大鼠的转杆表现
将大鼠放置在缓慢旋转的杆上，逐渐增加旋转速度。记录每只大鼠在转杆上的时间。与载体处理过的动物相比，产生共济失调(运动协调不能)的化合物减少了花在转杆上的时间。表1显示QH-ii-066、XLi-JY-DMH和XHe-ii-053不如地西泮或三唑仑那样有力产生共济失调。因而，它们有可能是临床上更好的药物，因为它们减少了副作用(减少了镇静(实施例2)和共济失调(实施例3))。
实施例4：大鼠的药物识别
教会动物在仅接受药物时发出一种响应，在仅接受盐水时发出不同的响应。动物学会识别“药物状态”和“无药状态”。训练大鼠识别由典型的苯并二氮杂、即氯氮诱发的状态(CDP，“药物状态”)和由载体诱发的状态(甲基纤维素，“无药状态”)。表1显示QH-ii-066、XLi-JY-DMH和XHe-ii-053不如地西泮或三唑仑那样有力产生CDP-样效果，因而与CDP相比减少了滥用的可能性。
实施例5：小鼠的癫痫发作防护
对经过某些本发明化合物处理的小鼠给以125mg/kg戊四唑(PTZ)，诱发癫痫发作。测量在PTZ给药一小时内免于死亡的动物百分比。表2显示QH-ii-066和XLi-JY-DMH具有对抗PTZ-诱发的癫痫发作的抗惊厥效果，剂量相当于地西泮和三唑仑。表2还显示XHe-ii-053可有效对抗PTZ-诱发的癫痫发作。
表1
  抗焦虑/镇静  抗焦虑/共济失调  抗焦虑/滥用倾向
    地西泮QH-ii-066     10100     100＞100     530
    三唑仑XLi-JY-DMH     30010000     10010000     301000
    DM-i-070XHe-ii-053     ＞100＞300     ＞100＞300     10＞300
表2
    PTZ癫痫发作(mg/kg，PO)
    地西泮     ＜10
    QH-ii-066     ＜30
    三唑仑     ＜1.0
    XLi-JY-DMH     ＜1.0
    DM-i-070     ＜100
    XHe-ii-053     ≤100
工业实用性
本发明的化合物和组合物可用于治疗尤其是患有焦虑症的患者。
参考文献
1.Sternbach，L.H.；Fryer，R.I.；Metlesics，W.；Reeder，E.；Sach，G.；Saucy，G.；Stempel，A.J.Org.Chem.1962，27，3788-3796.
2.Gu，Q.；Wang，G.；Dominguez，C.；Costa，B.R.；Rice，K.C.；Skolnick，P.J.Med.Chem.1993，36，1001-1006
3.Ning，R.Y.；Fryer，R.I.；Madan，P.B.；Sluboski，B.C.J.Org.Chem.1976，41，2724-2727.
4.Liu，R.；Zhang，P.；Skolnick，P.；McKernan，R；Cook，J.M.J.Med.Chem.1996，39，1928-1934.
5.Austin，W.B.；Bilow，N.；Kelleghan，W.J.；Lau，K.S.Y.J.Org.Chem.1981，46，2280-2286.
6.Sternbach，L.H.；Reeder，E.；Archer，G.A.J.Org.Chem.1963，28，2456-2459.
7.He，X.Ph.D.Thesis，UW-Milwaukee，2000.
8.Heck，R.F.Palladium Reagents in Organic Synthesis；Academic Press，Orlando，Florida：Academic Press，1985.
9.Bogatskii，A.V.；Andronati，S.A.；Vikhlyaev，Yu.I.；Voronina，T.A.；Yakubovskaya，L.N.；Ben′ko，A.V.Pharm.Chem.J.(Engl.Transl.)1977，1l，1520-1525
10.Vejdelek，Zdenek；Protiva，Miroslav.Collect.Czech.Chem.Commun.1983，48，1477-1482
11.Hester，J.B.；Ludens，J.H.；Emmert，D.E.；West，B.E.J.Med.Chem.1989，32，1157-1163.
12.Fryer，R.I.；Kudzma，L.K；Gu，Z.；Lin，K.J.Org.Chem.1991，56，3715-3719.
13.专利，Hoffmann-LaRoche，1963，DE 1145625.
14.专利，Hoffmann-LaRoche，1958，US 2893992.
15.G.A.ArcherandL.H.Sternbach，J.Org.Chem.，29，231(1964).
16.Fryer，R.I.；Zhang，P.；Rios，R.Synth.Commun.1993，23，985-992.
17.美国专利3886141，1975.

Claims (24)

1、式I化合物或其盐或前药，
Figure A038073430002C1
其中Y和Z与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(7)位至少被取代基-C≡C-R取代，其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；
R1是H、CH3、C2H4N(C2H5)2、CH2CF3、CH2CCH或烷基环丙基之一；
R2是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是位于2’-位的F、Cl、Br或NO2中的一个或多个；
R3是H、OH、OCON(CH3)2、COOCH3或COOC2H5之一。
2、式II化合物或其盐或前药，
Figure A038073430002C2
其中Y和Z与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(7)位至少被取代基-C≡C-R取代，其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；
R1是H、CH3、C2H4N(C2H5)2、CH2CF3、CH2CCH或烷基环丙基之一；
R2是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是位于2’-位的F、Cl、Br或NO2中的一个或多个。
3、式III化合物或其盐或前药，
Figure A038073430003C1
其中Y和Z与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(7)位至少被取代基-C≡C-R取代，其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；
R2是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是位于2’-位的F、Cl、Br或NO2中的一个或多个。
4、式IV化合物或其盐或前药，
其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；R1是H、CH3、C2H4N(C2H5)2、CH2CF3、CH2CCH或烷基环丙基之一；
R2是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是位于2’-位的F、Cl、Br或NO2中的一个或多个；
A是乙醇化物或丙醇化物。
5、式V化合物或其盐或前药，
其中Y和Z与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(8)位至少被取代基-C≡C-R取代，其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；
R1是H、CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CH2C≡CH、烷基或环丙基之一；
R2是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是位于2’-位的F、Cl、Br或NO2中的一个或多个；
R5是直链或支链C1至C4卤代或未卤代的烷基或甲基环丙基。
6、式VI化合物或其盐或前药，
Figure A038073430004C2
其中Y和Z与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(8)位至少被取代基-C≡C-R取代，其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；
R1是H、CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3或环丙基之一；
R2是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是位于2’-位的F、Cl、Br或NO2中的一个或多个；
R6是直链或支链C1至C4烷基或甲基环丙基。
7、式VII化合物或其盐或前药，
其中Y和Z与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(8)位至少被取代基-C≡C-R取代，其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；
R2是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是位于2’-位的F、Cl、Br或NO2中的一个或多个。
8、式VIII化合物或其盐或前药，
其中X是N或CH；Y和Z与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(8)位至少被取代基-C≡C-R取代，其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；
R1是H、CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3或环丙基；
R2是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是位于2’-位的F、Cl、Br或NO2中的一个或多个。
9、式IX化合物或其盐或前药，
其中n是0至4；
Y和Z与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(8)位至少被取代基-C≡C-R取代，其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；
Y′和Z′与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(8)′位至少被取代基-C≡C-R′取代，其中R′是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；
R1和R1′独立地是H、CH3、CF3、CH2CF3、CH2CH3或环丙基之一；
R2和R2′独立地是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是位于2’-位的F、Cl、Br或NO2中的一个或多个。
10、式X化合物或其盐或前药，
Figure A038073430007C1
其中Y和Z与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(8)位至少被取代基-C≡C-R取代，其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；
Y′和Z′与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(8)′位至少被取代基-C≡C-R′取代，其中R′是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；
R1和R1′独立地是H、CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3或环丙基之一；
R2和R2′独立地是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是位于2’-位的F、Cl、Br或NO2中的一个或多个；
B是O或NH，其中-BCH2B-可选地被-N(R7)-N(R7)-代替，其中R7是H、CH3、烷基或环烷基之一。
11、式XI化合物或其盐或前药，
Figure A038073430007C2
其中n是1或2；
Y和Z与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(8)位至少被取代基-C≡C-R取代，其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；
Y′和Z′与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(8)′位至少被取代基-C≡C-R′取代，其中R′是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；
R1和R1′独立地是H、CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3或环丙基之一；
R2和R2′独立地是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是位于2’-位的F、Cl、Br或NO2中的一个或多个；
B是O、NH或-N(R7)-N(R7)-，其中R7是一个H、CH3、烷基或环烷基。
12、式XII化合物或其盐或前药，
Figure A038073430008C1
其中n是0至4；
Y和Z与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(7)位至少被取代基-C≡C-R取代，其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；
Y′和Z′与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(7)′位至少被取代基-C≡C-R′取代，其中R′是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；
R1和R1′独立地是H、CH3、CF3、CH2CF3、CH2CH3或环丙基之一；
R2和R2′独立地是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是位于2’-位的F、Cl、Br或NO2中的一个或多个。
13、式XIII化合物或其盐或前药，
Figure A038073430009C1
其中Y和Z与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(7)位至少被取代基-C≡C-R取代，其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；
Y′和Z′与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(7)′位至少被取代基-C≡C-R′取代，其中R′是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；
R1和R1′独立地是H、CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3或环丙基之一；
R2和R2′独立地是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是位于2’-位的F、Cl、Br或NO2中的一个或多个；
B是O或NH，其中-BCH2B-可选地被-N(R7)-N(R7)-代替，其中R7是H、CH3、烷基或环烷基之一。
14、式XIV化合物或其盐或前药，
其中Y和Z与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(7)位至少被取代基-C≡C-R取代，其中R是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；
Y′和Z′与两个中间碳原子一起构成选自苯基和噻吩基的环，该环在C(7)′位至少被取代基-C≡C-R′取代，其中R′是H、Si(CH3)3、叔丁基、异丙基、甲基或环丙基；
R1和R1′独立地是H、CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3或环丙基之一；
R2和R2′独立地是取代或未取代的至少部分不饱和的5或6元环状或杂环的环，其中如果取代的话，取代基是位于2’-位的F、Cl、Br或NO2；
B是O、NH或-N(R7)-N(R7)-，其中R7是H、CH3、烷基或环烷基之一。
15、式XV化合物或其盐或前药，
其中：
n是1或2；R是H、SiMe3、tBu、CH3、甲基环丙基、CF3、CCl3、CBr3；Ar是苯基、2′-氟苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、2-吡啶基N-O；X是N或CH。
16、式XVI化合物或其盐或前药，
其中：
R是H、SiMe3、tBu、CH3、甲基环丙基、CF3、CCl3、CBr3；Ar是苯基、2′-氟苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、2-吡啶基N-O；X是N或CH。
17、式XVII化合物或其盐或前药，
其中：
R是H、SiMe3、tBu、CH3、甲基环丙基、CF3、CCl3、CBr3；Ar是苯基、2′-氟苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、2-吡啶基N-O；Y是O、S、NHCH3。
18、式XVIII化合物或其盐或前药，
其中：
n是0或1；R是H、SiMe3、tBu、CH3、甲基环丙基、CF3、CCl3、CBr3；Ar是苯基、2′-氟苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、2-吡啶基N-O；Y是O、S、NHCH3。
19、式XIX化合物或其盐或前药，
其中：
R是H、SiMe3、tBu、CH3、甲基环丙基、CF3、CCl3、CBr3；Ar是苯基、2′-氟苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、2-吡啶基N-O；Y是O、S、NHCH3。
20、式XX化合物或其盐或前药，
Figure A038073430012C2
其中：
R是H、SiMe3、tBu、CH3、甲基环丙基、CF3、CCl3、CBr3；Ar是苯基、2′-氟苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、2-吡啶基N-O；Y是O、S、NHCH3。
21、式XXI化合物或其盐或前药，
Figure A038073430013C1
其中：
R是H、SiMe3、tBu、CH3、甲基环丙基、CF3、CCl3、CBr3；Ar是苯基、2′-氟苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、2-吡啶基N-O；Y是O、S、NHCH3。
22、如权利要求1-21任意一项所定义的化合物，其中该化合物对GABAAα5和/或α2受体的功效比GABAAα1受体大至少10倍。
23、一种组合物，其中包含如权利要求1-21任意一项所定义的化合物和药学上可接受的载体。
24、焦虑的治疗和/或预防方法，包含对需要这类治疗的患者给以有效量的如权利要求1-21任意一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐或其前药。
CNA038073439A 2002-03-28 2003-03-28 减少了镇静与共济失调效果的抗焦虑剂 Pending CN1642924A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36840802P 2002-03-28 2002-03-28
US60/368,408 2002-03-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1642924A true CN1642924A (zh) 2005-07-20

Family

ID=28675480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA038073439A Pending CN1642924A (zh) 2002-03-28 2003-03-28 减少了镇静与共济失调效果的抗焦虑剂

Country Status (16)

Country Link
US (6) US7119196B2 (zh)
EP (1) EP1490344B1 (zh)
JP (1) JP2005525392A (zh)
KR (2) KR100865410B1 (zh)
CN (1) CN1642924A (zh)
AT (1) ATE389640T1 (zh)
AU (1) AU2003230754B2 (zh)
BR (1) BR0308918A (zh)
CA (1) CA2480869A1 (zh)
DE (1) DE60319812T2 (zh)
DK (1) DK1490344T3 (zh)
ES (1) ES2300576T3 (zh)
IL (1) IL163958A0 (zh)
MX (1) MXPA04009332A (zh)
NZ (1) NZ535517A (zh)
WO (1) WO2003082832A2 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107056760A (zh) * 2017-01-22 2017-08-18 苏州楚凯药业有限公司 5,7位取代的1H‑苯并[e][1,4]二氮杂‑2(3H)‑酮衍生物的制备方法
CN107216332A (zh) * 2017-06-29 2017-09-29 上海药明康德新药开发有限公司 叔丁基‑7‑羟甲基‑7,8‑二氢4h吡唑并二氮杂卓5(6h)甲酸基酯的合成方法
CN107325101A (zh) * 2017-06-29 2017-11-07 上海合全药物研发有限公司 6‑羟甲基‑6,7‑二氢‑5h,9h‑咪唑并二氮杂卓‑8‑羧酸叔丁酯的合成方法

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE47475E1 (en) * 2002-03-28 2019-07-02 Wisys Technology Foundation, Inc. Selective agents for pain suppression
AU2005260650A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Wisys Technology Foundation, Inc. Stereospecific anxiolytic and anticonvulsant agents with reduced muscle-relaxant, sedative-hypnotic and ataxic effects
US8119629B2 (en) 2007-10-03 2012-02-21 Bristol-Meyers Squibb Company Carboxamide GABAA α2 modulators
DK2252581T3 (da) * 2008-01-22 2012-07-16 Lilly Co Eli Kappa-selektiv opioidreceptorantagonist
US20100261711A1 (en) * 2009-03-20 2010-10-14 Wisys Technology Foundation Selective anticonvulsant agents and their uses
JP2013209292A (ja) * 2010-07-23 2013-10-10 Nippon Chemiphar Co Ltd Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
US9006233B2 (en) 2011-04-28 2015-04-14 Uwm Research Foundation, Inc. Gabaergic receptor subtype selective ligands and their uses
US20150374705A1 (en) 2012-02-14 2015-12-31 Shanghai Institues for Biological Sciences Substances for treatment or relief of pain
EP2897963A4 (en) 2012-09-21 2016-03-30 Uwm Res Foundation Inc NOVEL GABAA AGONISTS AND METHODS OF USING THEM TO CONTROL BRONCHIC HYPER-REACTION AND INFLAMMATION DURING ASTHMA
FR3010785B1 (fr) * 2013-09-18 2015-08-21 Snecma Procede de controle de la densite d'energie d'un faisceau laser par analyse d'image et dispositif correspondant
MX2018009252A (es) 2016-01-27 2019-01-21 Univ Zuerich Uso de moduladores de receptores de gabaa para el tratamiento de picor.
ES2926918T3 (es) 2016-03-18 2022-10-31 Uwm Res Foundation Inc Tratamiento de síntomas cognitivos y del estado de ánimo en trastornos neurodegenerativos y neuropsiquiátricos con agonistas del receptor de GABAA que contienen alfa5
WO2018035246A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Uwm Research Foundation, Inc. Gaba(a) receptor modulators and methods to control airway hyperresponsiveness and inflammation in asthma
EP3535253A1 (en) * 2016-11-01 2019-09-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag 1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2-thiones for the treatment of cns related diseases
US20200316087A1 (en) 2017-10-03 2020-10-08 Uwm Research Foundation, Inc. Novel combination therapy for anxiety disorders, epilepsy, and pain
KR20220161307A (ko) 2020-03-31 2022-12-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 Gaba a gamma1 pams로서의 벤조디아제핀 유도체
AR127127A1 (es) * 2021-09-24 2023-12-20 Hoffmann La Roche NUEVOS DERIVADOS DE PIRIDODIAZEPINAS COMO PAM DE GABAA g1

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2893992A (en) * 1959-07-07 I ii i i
US3886141A (en) * 1971-10-07 1975-05-27 Hoffmann La Roche Preparation of 5-pyridyl benzodiazepine utilizing hexamethylenetetramine
US4280957A (en) 1974-09-11 1981-07-28 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazodiazepines and processes therefor
US4440685A (en) * 1974-09-11 1984-04-03 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazodiazepines and processes therefor
US4401597A (en) 1978-05-15 1983-08-30 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazodiazepines and processes therefor
DE3435973A1 (de) * 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
ES2037013T3 (es) * 1986-01-21 1993-06-16 Boehringer Ingelheim Kg Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas.
US4959361A (en) 1987-12-18 1990-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists
MC1999A1 (fr) * 1987-12-18 1990-01-26 Hoffmann La Roche Composes tricycliques
US5968176A (en) * 1997-05-29 1999-10-19 3Com Corporation Multilayer firewall system
NZ528315A (en) 2001-04-12 2005-04-29 F Dihydro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-one derivatives as MGLUR2 antagonists II
US7161904B2 (en) * 2002-06-04 2007-01-09 Fortinet, Inc. System and method for hierarchical metering in a virtual router based network switch
US7415723B2 (en) * 2002-06-11 2008-08-19 Pandya Ashish A Distributed network security system and a hardware processor therefor

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107056760A (zh) * 2017-01-22 2017-08-18 苏州楚凯药业有限公司 5,7位取代的1H‑苯并[e][1,4]二氮杂‑2(3H)‑酮衍生物的制备方法
CN107216332A (zh) * 2017-06-29 2017-09-29 上海药明康德新药开发有限公司 叔丁基‑7‑羟甲基‑7,8‑二氢4h吡唑并二氮杂卓5(6h)甲酸基酯的合成方法
CN107325101A (zh) * 2017-06-29 2017-11-07 上海合全药物研发有限公司 6‑羟甲基‑6,7‑二氢‑5h,9h‑咪唑并二氮杂卓‑8‑羧酸叔丁酯的合成方法
CN107325101B (zh) * 2017-06-29 2019-03-26 上海合全药物研发有限公司 6-羟甲基-6,7-二氢-5h,9h-咪唑并二氮杂卓-8-羧酸叔丁酯的合成方法
CN107216332B (zh) * 2017-06-29 2019-04-30 上海药明康德新药开发有限公司 叔丁基-7-羟甲基-7,8-二氢4h吡唑并二氮杂卓5(6h)甲酸基酯的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005525392A (ja) 2005-08-25
US20070049580A1 (en) 2007-03-01
WO2003082832A2 (en) 2003-10-09
KR20080060286A (ko) 2008-07-01
US20070299058A1 (en) 2007-12-27
DE60319812T2 (de) 2009-04-23
DE60319812D1 (de) 2008-04-30
BR0308918A (pt) 2005-01-04
MXPA04009332A (es) 2005-12-12
KR20040098029A (ko) 2004-11-18
AU2003230754B2 (en) 2007-10-25
US7119196B2 (en) 2006-10-10
AU2003230754A1 (en) 2003-10-13
ES2300576T3 (es) 2008-06-16
US20080108605A1 (en) 2008-05-08
DK1490344T3 (da) 2008-06-16
CA2480869A1 (en) 2003-10-09
EP1490344A2 (en) 2004-12-29
US7235656B2 (en) 2007-06-26
WO2003082832A3 (en) 2004-04-08
US20040082573A1 (en) 2004-04-29
IL163958A0 (en) 2005-12-18
NZ535517A (en) 2007-02-23
KR100865410B1 (ko) 2008-10-24
US20100130481A1 (en) 2010-05-27
US20070054881A1 (en) 2007-03-08
EP1490344B1 (en) 2008-03-19
ATE389640T1 (de) 2008-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1642924A (zh) 减少了镇静与共济失调效果的抗焦虑剂
CN1065244C (zh) 三环苯并氮杂䓬加压素拮抗剂
CN100340559C (zh) 作为凝血因子xa抑制剂的含氮杂双环
CN1254474C (zh) 作为多巴胺D<sub>3</sub>受体调节剂(精神抑制药)的四氢苯并氮杂䓬衍生物
CN1289501C (zh) 三环稠合杂环化合物、其制备方法以及包含该化合物的药物
CN1269820C (zh) 作为药物的新的吡咯衍生物
CN1260225C (zh) 四氢吡啶基或哌啶基杂环衍生物
CN1768061A (zh) 作为大麻素受体配体的吡唑并[1,5－a][1,3,5]三嗪衍生物
CN1044245C (zh) 三唑并喹唑啉,含有它的药物及其制备方法和用途
CN1061658C (zh) 三环苯并吖庚因加压素拮抗剂
CN1874769A (zh) Mek的杂环抑制剂及其使用方法
CN1106812A (zh) 三环二氮杂䓬加压素拮抗剂和催产素拮抗剂
CN1036995C (zh) 咪唑并二氮杂䓬及其制备方法和用途
CN1886407A (zh) 二环吡唑基和咪唑基化合物及其用途
CN1284076A (zh) 2－芳基－8－氧代二氢嘌呤衍生物及其制备方法、含有该衍生物的药物组合物、及其中间体
CN101048408A (zh) 作为大麻素受体1活性抑制剂的化合物和组合物
CN1278819A (zh) 作为促肾上腺皮质素释放激素拮抗剂、可用于治疗cns障碍和紧张相关性疾病的杂环基取代的环稠合吡啶和嘧啶
CN1784409A (zh) 具有crf活性的稠合的嘧啶衍生物
CN1805963A (zh) 大麻素受体配体及其应用
CN1214685A (zh) 法呢基蛋白转移抑制剂
CN1646125A (zh) 作为p38map激酶调节剂的取代吡啶酮类
CN1247585C (zh) 取代的2－吡啶基－6,7,8,9－四氢嘧啶并[1,2－a]嘧啶－4－酮及7－吡啶基－2,3－二氢咪唑并[1,2－a]嘧啶－5(1h)酮衍生物
CN1622946A (zh) 治疗与p38激酶有关的症状的方法以及用作激酶抑制剂的吡咯并三嗪化合物
CN1902200A (zh) 用做蛋白激酶抑制剂的1h－咪唑并喹啉类衍生物
CN1093859C (zh) 新型吲哚－2,3－二酮－3－肟衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned