MXPA04009332A - Agentes ansioliticos con efectos sedantes y ataxicos. - Google Patents

Agentes ansioliticos con efectos sedantes y ataxicos.

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Abstract

Se describen derivados de benzodiazepina oralmente activos y sus sales. Estos compuestos y sus sales tienen actividad ansiolitica y anticonvulsiva con efectos sedantes/hipnoticos/relajantes musculares/ataxicos reducidos.

Description

AGENTES ANSIOLITICOS CON EFECTOS SEDANTES Y ATAXICOS REDUCIDOS ' · CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una clase de derivados de benzodiazepinas , los cuales poseen actividad ansiolítica con efectos colaterales sedantes, hipnóticos y atáxicos reducidos . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La medicación más frecuentemente prescrita para el tratamiento de trastornos de ansiedad (tales como fobias, trastornos obsesivo-compulsi os) y trastornos de accesos son las benzodiazepinas, tales como diazepam (Valium) , triazolam (Halcion) , midazolam (Versed) , lorazepam (Ativan) , clordiazepóxido (Librium) , alprazolam (Xanax) y otras medicaciones basadas en benzodiazepinas. Sin embargo, estas medicaciones basadas en benzodiazepinas tienen efectos colaterales, tales como somnolencia, sedación, falta de coordinación motora, deterioro de la memoria, aumento de potencia de los efectos del alcohol, tolerancia y dependencia y abuso potencial. La buspirona, la tandospirona y otros agentes serotonérgicos han sido desarrollados como agentes ansiolíticos con un perfil potencialmente reducido de efectos colaterales. Sin embargo, mientras que estas medicaciones muestran un perfil reducido de efectos colaterales, éstas REF: 158663 tienen otras características que las hacen menos ideales para el tratamiento de trastornos de ansiedacT. Én algunos casos, estos agentes causan ansiedad antes de que se pueda obtener una dosis terapéutica o requieren una dosificación del fármaco durante varios días antes de que se observe un efecto terapéutico. Se desea el desarrollo de agentes ansiolíticos con aún menos efectos colaterales . Los receptores para el principal neurotransmisor inhibitorio, ácido gamma-aminobutírico (GABA) , son divididos en tres clases principales: (1) receptores para GABAA, los cuales son miembros de la superfamilia de canales iónicos regulados por ligandos; (2) receptores para GABAB, los cuales pueden ser miembros de la superfamilia de receptores enlazados a la proteína G; y (3) los receptores para GABACí también miembros de la superfamilia de canales iónicos regulados por ligandos, pero su distribución es confinada a la retina. Los ligandos de receptores de benzodiazepina no se unen a los receptores para GABAB y GABAC. Desde que se clonaron los primeros ADNcs que codifican las subunidades de receptores para GABAj¾ individuales, el número de miembros conocidos de la familia de mamíferos ha crecido a 21, incluyendo las subunidades a, ß y ? (6a, 4ß, 4?, 1d, 1e, ?p, 1? y 3?) . Los montajes de subtipos que contienen una subunidad l (a?ß2?2) están presentes en la mayoría de áreas del cerebro y se piensa que miden el 40-50% de los receptores para GABAA en la rata. Se piensa que los montajes de subtipos que contienen las subunidades a2 y 3 respectivamente miden el aproximadamente 25% y 17% de los receptores para GABAA en la rata. Los montajes de subtipos que contienen una subunidad a5 (a5ß3?2) son expresados predominantemente en el hipocampo y la corteza y se piensa que representan aproximadamente 4% de los receptores para GABAA en la rata. Una propiedad característica de todos los receptores de GABAA conocidos es la presencia de una variedad de sitios modulares, uno de los cuales es el sitio de unión de benzodiazepinas . El sitio de unión de benzodiazepinas es el más explorado de los sitios modulares de receptores para GABAA y es el sitio a través del cual ejercen su efecto los fármacos ansioliticos basados en benzodiazepinas. Antes de la clonación de la familia de genes de receptores para GABAA, el sitio de unión de benzodiazepinas fue subdividido históricamente en dos subtipos, BENZ0DIAZEPINA1 y BENZ0DIAZEPINA2 , en base a los estudios de unión de radioligandos sobre membranas sinaptosómicas de ratas. Se ha mostrado que el subtipo BENZ0DIAZEPINA1 es f rmacológicamente equivalente a un receptor para GABAA que comprende la subunidad al en combinación con una subunidad ß y ?2. Este es el subtipo de receptor para GABAA más abundante y se cree que representa casi la mitad de todos los receptores para GABAA en el cerebro, como se estableció.
Otras dos poblaciones principales son los subtipos a.2ß2/3?2 y a3ß2/3?2/3. Estos subtipos juntos constituyen aproximadamente más de 35% de la población total de receptores para GABAA. Desde el punto de vista farmacológico, esta combinación parece ser equivalente al subtipo BENZ0DIAZEPINA2 como se definiera previamente por medio de la unión de radioligandos , aunque el subtipo BENZ0DIAZEPINA2 también puede incluir ciertos montajes de subtipos que contienen a5. El papel fisiológico de estos subtipos no ha sido claro hasta ahora debido a que no se conocen agonistas o antagonistas suficientemente selectivos. Ahora se cree que los agentes que actúan como agonistas de benzodiazepinas en los receptores para GABAj¾/a3 , y/o GABAA/a5 poseerán propiedades ansiolíticas deseables. Los compuestos que son modulares del sitio de unión de benzodiazepinas del receptor para GABAá mediante la acción como agonistas de benzodiazepinas son referidos posteriormente como "agonistas de receptores para GABA¾" . Los agonistas selectivos de GABAA/al (a1ß2?2) , alpidem y zolpidem, son prescritos clínicamente como agentes hipnóticos, lo que sugiere que al menos algo de la sedación asociada con los fármacos ansiolíticos conocidos que actúan en el sitio de unión de BENZODIAZEPINA1 es mediada a través de los receptores para GABAA que contienen la subunidad al .
Por consiguiente, se considera que los agonistas de los receptores para GABAA/a2 , ' GABAa/a3 " y/o - -GABAA/a5 preferiblemente que los receptores para GABAA/al serán efectivos en el tratamiento de la ansiedad con una propensión reducida a causar sedación. Por ejemplo, QH-ii-066 se une con alta afinidad a los receptores para GABAA/a5 (Kz<10 nM) , afinidad intermedia a GABAA/cc2 y GABAa/a3 (Ki<50 nM) y afinidad más baja a los receptores para GABAa/ l (Ki>70 nM) , a diferencia del diazepam que se une con alta afinidad a todos los cuatro receptores para GABA¾ sensibles al diazepam (Ki<25 nM) , como se describe en Huang y colaboradores, J. Med. Chem. 2000, 43, ' 71-95. También, los agentes que son antagonistas o agonistas inversos en los receptores para al podrían emplearse para la sedación inversa o hipnosis causada por los agonistas de al. Puesto que los compuestos de la presente invención exhiben una eficacia agonista incrementada en solo algunos tipos GABAA de receptores y/o eficacia selectiva en uno o más canales iónicos y se ha mostrado que son efectivos en modelos animales de ansiedad y accesos, con una gravedad y/o incidencia reducida de efectos colaterales, éstos son útiles en el tratamiento y/o prevención de una variedad de trastornos del sistema nervioso central. Estos trastornos incluyen trastornos de ansiedad, tales como trastornos de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias animales y otras fobias que incluyen fobias sociales, 'trastorno -obsesivo-compulsivo, trastorno de ansiedad general, trastornos de déficit de tensión, trastornos de atención que incluyen trastorno de tensión pos-traumática y tensión aguda y trastorno . de ansiedad generalizada o inducida por sustancias, neurosis, convulsiones; migraña; trastornos depresivos o bipolares, por ejemplo trastorno depresivo de episodios individuales, mayor, recurrente, trastorno distimico, trastornos maniacos bipolar I y bipolar II y trastorno ciclotimico, trastornos psicóticos que incluyen esquizofrenia.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En reconocimiento de esta situación, el problema a resolverse por la presente invención es proporcionar una medicación que pueda utilizarse para el tratamiento de neurosis por ansiedad, trastorno de ansiedad general, trastorno de pánico, fobias, trastornos obsesivo-compulsivos, esquizofrenia, trastorno de tensión pos-traumática cardiaca, trastornos de depresión, trastornos psicosomáticos y otros trastornos psiconeuróticos, trastornos de la alimentación, trastornos menopáusicos, autismo infantil y otros trastornos y también émesis con menos efectos colaterales. Los presentes inventores participaron en estudios extensivos, repetidos para desarrollar una medicación superior que estuviera libre de los problemas anteriores. Ellos descubrieron que los " compuestos" de la- presente invención, esto es, los derivados novedosos de benzodiazepina y sus sales, tienen efectos farmacológicos y de comportamiento benéficos, es decir, los compuestos de la presente invención muestran actividad ansiolitica y anticonvulsiva con efectos colaterales sedantes/hipnóticos/reía antes musculares/atáxicos grandemente disminuidos o sin estos efectos. Los compuestos descritos en la presente invención han sido sintetizados en base a una versión modificada del modelado por computadora descrito en Cook y colaboradores, J. Med. Chem., 1996, 39, 1928-1934. Estos compuestos obtenidos al modificar elementos, descritos en la presente, de los agentes de benzodiazepinas conocidos, tienen una selectividad de unión incrementada por los receptores para GABAa/a2, GABAA/oc3, y/o GABA¾/a5 descritos anteriormente y/o una eficacia alterada en uno o más receptores para GABA¾ descritos anteriormente y/o una selectividad alterada en uno o más canales de iones. Se ha descubierto que estos compuestos, los cuales han sido sometidos a prueba en modelos animales de ansiedad en ratas y accesos en ratones y modelos de efectos colaterales en ratas, son oralmente activos y tienen actividad ansiolitica y anticonvulsiva, con una gravedad reducida y/o incidencia de efectos colaterales. ün objetivo de la presente invención es identificar las medicaciones que contienen - estos ' derivados de benzodiazepina o sus sales farmacéuticamente aceptables como ingredientes esenciales que sean utilizables para el tratamiento de la neurosis por ansiedad, fobias, trastornos obsesivo-compulsivos, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, esquizofrenia, trastornos de tensión pos-traumática cardiaca, trastornos de depresión, trastornos psicosomáticos y otros trastornos psiconeuroticos, trastornos de la alimentación, trastornos menopáusicos, autismo infantil y otros trastornos. La presente invención describe una clase de derivados de benzodiazepina, los cuales poseen una eficacia agonista mejorada, deseable en varios · receptores para GABA¾ y un perfil de comportamiento deseable con respecto a la eficacia ansiolitica y anticonvulsiva y una eficacia reducida de efectos colaterales, los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen una eficacia agonista en los receptores para GABAA/cc2, GABAA/oc3 y GABAa/ 5. Los compuestos de esta invención tienen efectos ansioliticos y anticónvulsivos con actividad sedante-hipnótica disminuida. La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal o profármaco del mismo, en donde Y y Z se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(7) por al menos el sustituyente -C=C-R, donde R es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Ri es uno de H, CH3, C2H4N (C2H5) 2, CH2CF3, CH2C=CH o alquil-ciclopropilo; R2 es un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o N02 en la posición 2' ; y R3 es uno de H, OH, OCON(CH3)2, C00CH3 o COOC2H5. Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula I incluyen: ' y La invención proporciona, en otro aspecto, un compuesto de la fórmula II, o una sal o profármaco del mismo, en donde Y y Z se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(7) por al menos el sustituyente -C=C-R, donde R es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Rx es uno de H, CH3, C2H4N (C2H5) 2# CH2CF3, CH2C=CH o alquil- ciclopropilo; y R2 es un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o N02 en la posición 2' . Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula II incluyen: La presente invención proporciona, en aún otro aspecto, un compuesto de la fórmula III, o una sal o profármaco del mismo, en donde Y y Z se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(7) por al menos el sustituyente -C=C-R, donde R es H, Si(CH3)3/ t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; y R2 es un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en donde, si es sustituido, el sustituyente "es " uno o -más de F, Cl, Br o N02 en la posición 2' . Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula III incluyen: Además, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula IV, o una sal o profármaco del mismo, en donde R es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Ra es uno de H, CH3, C2H4N (C2H5) 2, C¾CF3, CH2C=CH o alquil-ciclopropilo; R2 es un anillo cíclico o heterociclico, de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o N02 en la posición 2'; y A es un etóxido o un propóxido. Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula IV incluyen: En un aspecto aún adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula V, o una sal o profármaco del mismo, (V) en donde Y y Z se toman con untamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un ¦ anillo ' seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(8) por al menos el sustituyente -C=C-R, donde R es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Ri es uno de H, CH3, CF3, CH2CB3, CH2CF3, CH2C=CH, alquilo o ciclopropilo; R2 es un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o N02 en la posición 2' ; y R5 es un grupo alquilo halogenado o no halogenado, de 1 a 4 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada o un grupo metil-ciclopropilo. Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula V incluyen: En aún otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula VI, o una sal o profármaco del mismo, en donde Y y Z se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(8) por al menos el sustituyente -CsC-R, donde R es H, Si(CH3)3/ t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Rx es uno de H, CH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3 o ¦ ciclopropilo;- R2 es un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o N02 en la posición 2'; y R6 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada o un grupo metil-ciclopropilo . Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula VI incluyen: presente invención también proporciona compuesto de la fórmula VII, o una sal o profármaco del mismo, en donde Y y Z se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(8) por al menos el sustituyente -C=C-R, donde R es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; y R2 es un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o N02 en la posición 2' . Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula VII incluyen: La presente invención proporciona todavía además un compuesto de la fórmula VIII, o una sal o profármaco del mismo, (Vffl) en donde Y y Z se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(8) por al menos el sustituyente -C=C-R, donde X es N o CH, donde R es H, Si(CH3)3, t-butilo, · isopropilo, metilo o ciclopropilo; Ri es H, CH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3 o ciclopropilo; R2 es un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o O2 en la posición 2 ' . Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula VIII incluyen: Todavía otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula IX, o una sal o profármaco del mismo, en donde n es 0 a 4; Y y Z se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(8) por al menos el sustituyente -C=C-R, donde R es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Y' y Z' se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(8)' por al menos el sustituyente -C=C-R' , donde R' es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Ri y Ri' son independientemente uno de H, CH3, CF3, CH2CF3, C¾CH3 o ciclopropilo; y R2 y R2' son independientemente un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o O2 en la posición 2' . Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula IX incluyen: Un aspecto todavía adicional de la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula X, o una sal o profármaco del mismo, en donde Y y Z se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(8) por al menos el sustituyente -CsC-R, donde R es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo ; Y' y Z' se 'toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(8)' por al menos el sustituyente -C=C-R' , donde R' es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Ri y Ri' son independientemente uno de H, CH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3 o ciclopropilo; y R2 y R2' son independientemente un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o N02 en la posición 2'; y B es O o NH y en donde -BCH2B- es remplazado opcionalmente por -N (R7) -N (R7) -, donde R7 es uno de H, CH3, alquilo o cicloalquilo . Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula X incluyen: y La presente invención además proporciona un compuesto de la fórmula XI, o una sal o profármaco del mismo, en donde n es 1 o 2; en donde Y y Z se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(8) por al menos el sustituyente - C=C-R, donde R es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Y' y Z' se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(8)' por al menos el sustituyente -C=C-R' , donde R' es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Rx y R2' son independientemente uno de H, CH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3 o ciclopropilo; R2 y R2' son independientemente un anillo cíclico o h'eterocíclico, de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o N02 en la posición 2'; y B es 0, NH o -N (R7) -N (R7) -, donde R7 es uno de H, CH3, alquilo o cicloalquilo . Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula XI incluyen: Aún otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula XII, o una sal o profármaco del mismo, en donde n es 0 a 4; Y y Z se toman con untamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(7) por al menos el sustituyente -CsC-R, donde R es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Y' y Z' se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(7)' por "al menos el sustituyente -C=C-R' , donde R' es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Rx y R2' son independientemente uno de H, CH3, CF3, CH2CF3r CH2CH3 o ciclopropilo; y R2 y R2' son independientemente un anillo cíclico o heterociclico, de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o N02 en la posición 2' . Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula XII incluyen: Un aspecto todavía adicional de la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula XIII, o una sal o profármaco del mismo, en donde Y y Z se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(7) por al menos el sustituyente -G=C-R, donde R es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Y' y Z' se toman con untamente con "los" dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(7)' por al menos el sustituyente -C=C-R' , donde R' es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Ra y R2' son independientemente uno de H, CH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3 o ciclopropilo; R2 y R2' son independientemente un anillo cíclico o eterociclico, de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o N02 en la posición 2'; y B es O o NH y en donde -BCH2B- es reemplazado opcionalmente por -N (R7) -N (R7) -, donde R7 es uno de H, CH3, alquilo o cicloalquilo . Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula XIII incluyen: y Aún otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula XIV, o una sal o profármaco del mismo, en donde Y y Z se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(7) por al menos el sustituyente -C=C-R, donde R es H, Si (C¾) 3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Y' y Z' se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(7)' por al menos el sustituyente -C=C-R' , donde R' es H, Si(C¾)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Ri y Ri' son independientemente uno de H, C¾, CF3, CH2CH3, CH2CF3 o ciclopropilo; y 2 y R?' son independientemente un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, -¦ en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o NO2 en la posición 2'; y B es 0, NH o -N (R7) -N (R7) -, donde R7 es uno de H, CH3, alquilo o cicloalquilo. Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula XIV incluyen: Otro compuesto (XV) de la presente invención es n=l, n=2; R = H, SiMe3, tBu, CH3, — Ar = fenilo, 2'-fluorofenilo, 2-tienilo, 3-tieniIo, 2-pirldilo, 2-piridilo N-O; X = N o CH. Aún otro compuesto (XVI) de la presente invención es : R = H, SiMe3, tBu, CH3, ; Ar = fenilo, 2' -fluorofenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 2-piridilo N-O; X = N o CH. Todavía otro compuesto (XVII) de la presente invención es: R = H, SiMe3, tBu, CH3, Ar = fenilo, 2' -fluorofenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 2-piridilo N-O; Y = O, S, NHCH3. Otro compuesto (XVIII) de la presente invención es: n=0, n=l; R = H, SiMe3, tBu, CH3/ —^ ; Ar = fenilo, 2'-fluorofenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 2-piridilo N-0; Y = 0, S, NHCH3. Aún otro compuesto (XIX) de la presente invención R = H, SiMe3, tBu, CH3, ; Ar = fenilo, 2' -fluorofenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 2-piridilo N-0; Y = 0, S, NHCH3. Todavía otro compuesto (XX) de la presente invención es : R = H, SiMe3, tBu, CH3, —^ ; Ar = fenilo, 2' -fluorofenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridiio, 2-pirid"ilo N-O; Y = 0, S, NHCH3. Un compuesto adicional (XXI) de la presente invención es : R = H, SiMe3, tBu, CH3, —<¿ ; Ar = fenilo, 2' -fluorofenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 2-piridilo N-0; Y = 0, S, NHCH3. Los compuestos (XV) a (XXI) anteriores también pueden tener R como CF3, CC13 o CBr3. ün aspecto todavía adicional de la presente invención proporciona composiciones que comprenden los compuestos de la clase anterior en un portador farmacéuticamente aceptable. Estos portadores farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en el campo. Otro aspecto de la invención proporciona un método para el tratamiento y/o prevención de la ansiedad que comprende administrar a un paciente en necesidad de este tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de las clases anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un profármaco del mismo. En las modalidades ánteriores por "alquilo" se da a entender un grupo alquilo halogenado o no halogenado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Por "cicloalquilo" se da a entender un grupo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono. También, en las modalidades anteriores por "cíclico" se prefiere un grupo fenilo y por "heterocíclico" se prefiere 2-piridina o un 2- o 3-tiofeno. Los compuestos de la presente invención son ligandos de receptores para GABAA, los cuales exhiben actividad ansiolítica debido a la eficacia agonista incrementada en los receptores para GABAA/a2, GABAA/a3 ylo GABAA/oc5. Los compuestos de acuerdo con esta invención pueden poseer al menos 2 veces, de manera adecuada al menos 5 veces y de manera ventajosa al menos 10 veces, la eficacia selectiva por los receptores para GABAA/a2, GABAA/a3, y/o GABAA/a5 con relación a los receptores para GABA¾/al . Sin embargo, los compuestos que no son selectivos en términos de su eficacia agonista para los receptores para GABAA/oc2, GABA¾/a3, y/o GABAA/a5 también están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Estos compuestos exhibirán deseablemente una selectividad funcional al demostrar actividad ansiolítica con actividad sedante-hipnótica/relajante muscular/atáxica disminuida debido a la eficacia disminuida en los receptores para GABA¾/ocl. Para el uso en la medicina,- "las sales de los compuestos de las fórmulas (I)-(XXI) serán sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables, adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición de ácido, las cuales pueden formarse, por ejemplo, al mezclar una solución del compuesto de acuerdo con la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido raetanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, donde los compuestos de la invención llevan una porción ácida, las sales farmacéuticamente aceptables, adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos, adecuados, por ejemplo sales de amonio cuaternario. La presente invención incluye, dentro de su alcance, profármacos de los compuestos de las fórmulas (I)- (XXI) anteriores. En general, estos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de las fórmulas (I)-(XXI) , los cuales son convertibles fácilmente in vivo en los compuestos requeridos de las fórmulas (I)-(XXI). Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en Design of Produgs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Donde los compuestos de acuerdo con la invención tienen al menos un centro asimétrico, éstos pueden existir por consiguiente como enantiómeros . Donde los compuestos de acuerdo con la invención poseen dos o más centros asimétricos, éstos pueden existir adicionalmente como diastereoisómeros . Se debe entender que todos estos isómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de acuerdo con la presente invención exhiben actividad ansiolitica, como se puede demostrar en ratas por medio de la respuesta positiva en una prueba pre-clinica para la eficacia anti-ansiedad (por ejemplo, ansiedad de situación o retiro defensivo) . Además, los compuestos de la invención no son sedantes y atáxicos sustancialmente como se puede confirmar por un resultado apropiado obtenido de la prueba de actividad locomotora y el paradigma de barra giratoria (wrotorod") , respectivamente. Los compuestos de acuerdo con la presente invención también pueden exhibir actividad anti-convulsiva . Esto se puede demostrar por medio de " la capacidad para bloquear los accesos inducidos por pentilentetrazol en roedores. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de esta invención en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, estas composiciones son en formas de dosificación unitarias, tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales, estériles, aerosoles medidos y pulverizaciones liquidas, gotas, ampolletas, dispositivos para auto-inyección o supositorios; para la administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para la administración por medio de la inhalación o insuflación. También se prevé que los compuestos de la presente invención pueden ser incorporados en parches transdérmicos diseñados para suministrar la cantidad apropiada del fármaco en forma continua. Para preparar las composiciones sólidas, tales como tabletas, el ingrediente activo principal es mezclado con un portador farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales para la fabricación de tabletas, tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de pre-formulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente 'aceptable- del- mismo. -Cuando se refiere a esas composiciones de pre-formulación como homogéneas, se da a entender que el ingrediente activo es dispersado uniformemente por toda la composición de manera que la composición puede ser sub-dividida fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente efectivas, tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de pre-formulación sólida luego es sub-dividida en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contiene de 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las formas de dosificación unitarias, típicas contienen de 1 a 100 mg, por ejemplo, 1, 2, 5, 10, 25, 50 o 100 mg, del ingrediente activo. Las tabletas o pildoras de la composición novedosa pueden ser revestidas o de otra manera combinadas para proporcionar una forma de dosificación que da la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender una dosificación interior y un componente de dosificación exterior, el último que está en la forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica, la cual sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interior pase intacto al duodeno o se retarde su liberación. Se puede utilizar una variedad de materiales para estas capas entéricas o revestimientos, estos materiales incluyen una variedad de ácidos polimé'ricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales, tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas liquidas en las cuales se pueden incorporar las composiciones novedosas de la presente invención para la administración por vía oral o por medio de inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosa y emulsiones saborizadas con agentes comestibles, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como también elixires y vehículos farmacéuticos, similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales, tales como goma de tragacanto, goma acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. En el tratamiento de la ansiedad, el nivel de dosificación adecuado es de aproximadamente 0.01 a 250 mg/kg al día, preferiblemente de aproximadamente 0.05 a 100 mg/kg al día y en especial de aproximadamente 0.05 a 5 mg/kg al día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día o en una base continua por medio de, por ejemplo, el uso de un parche transdérmico .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esquema de Reacción 1 (QHII-066) 4(QHII-066) El bromuro 1 disponible de la referencia1 se hizo reaccionar con trimetilsiliacetileno en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar el análogo de trimetilsililo 2.4'5,s Este producto fue metilado con yoduro de metilo/hidruro de sodio para proporcionar la N-metil- benzodiazepina 3. Ésta se sujetó a la destilación mediada por fluoruro para proporcionar el compuesto 4 (QHII-066) .
Procedimiento para QHII-066 7-Trimetilsililacetileno-5-fenil-1 , 3-dihidrobenzo- [e] -1 , 4-diazepin-2-ona 2.4,5,8 Una mezcla del compuesto 11(1 g, 3.17 mmol disponible de la referencia 1) en trietilamina (30 mL) y CH3CN (20 mL) con trimetilsililacetileno (622.7 mg, 6.34 mmol) „y acetato de bis (tri-fenilfosfina) -paladio (II) (118 mg, 0.16 mmol) se calentó a reflujo bajo nitrógeno. Después de 12 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El producto filtrado se concentró in vacuo y el residuo se trató con una solución acuosa, saturada de NaHCC>3 (30 mL) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera y se secaron (Na2S04) . Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc/hexanos : 1/1) para proporcionar el compuesto 3 como un polvo de color amarillo (791 mg, 75%): p.f.: 190-191.5°C; IR (KBr) 3011, 2281, 1686, 1610, 1486, 1325, 1249, 839, 700 cm"1; RMN XH ( CDCI3) d 0.21 (s, 9H) , 4.31 (s, 2H) , 7.09 (d, 1H, J=8.25 Hz), 7.21-7.61 (amplio, 7H) , 10.17 (s, 1H) ; EM (CI) m/e (intensidad relativa) 333 (M++l, 100). Este material se utilizó en el siguiente paso. 1-Metil-7-trimetilsililacetileno-5-fenil-1 , 3-dihidrobenzo [e] -1 , 4-diazepin-2-ona 3.7- - Una mezcla del compuesto 2 (485 mg, 1.46 mmol) se disolvió en THF seco (20 mL) a 0°C y se adicionó NaH (60% en aceite mineral, 70 mg, 1.75 mmol) a la solución en una porción. La suspensión espesa luego se agitó durante 20 minutos a 0°C y se adicionó CH3I (311 mg, 2.19 mmol) a la mezcla y se calentó a temperatura ambiente. Después de que la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, entonces el THF se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea [hexanos/EtOAc (1:4)] para proporcionar el compuesto del título 3 (303 mg, 60%) como un sólido de color blanco: p.f.: 177-178°C; IR (KBr) 2954, 2147, 1687, 1612, 1491, 1382, 1115, 1075, 839, 700 can"1; R NXH (CDC13) d (ppm) , 3.18 (s, 3H) , 3.54 (d, 1H, J=10.8 Hz), 4.60 (d, 1H, J=10.8 Hz) , 7.05 (s, 1H) , 7.07 (d, 1H, J=8.58 Hz) , 7.20-7.27 (m, 3H) , 7.37-7.42 (m, 3H) ; EM (El) m/e 346 (M+, 90), 318 (100), 303 (19), 165 (22), 151 (20). Análisis Calculado para C21H22N2OSÍ: C, 72.79; H, 6.40; N, 8.08; Encontrado: C, 72.50; H, 6.68; N, 8.04. l-Metil-7-acetileno-5-fenil-1 , 3-dihidro-benzo [e] -1 , 4-diazepin-2-ona 4 (QHII-066) .7 Una solución del compuesto 3 (100 mg) en THF (30 mi) se trató con fluoruro de tetxabutilamonio (1 M en THF) . La mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente "antes -de que se adicionara agua (30 mL) . La mezcla luego se extrajo con EtOAc (3x30 mL) . " Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con salmuera y se secaron (Na2S04) . El solvente se removió bajo vacio y el residuo que resultó se pasó a través de una columna de lavado (gel de sílice, EtOAc/hexanos : 4/1) para proporcionar el compuesto 4 (QHII-066) como cristales de color amarillo claro (71 mg, 90%): p.f.: 163-165°C; IR (KBr) 2965, 1680, 1605, 1387, 1121, 833, 747 crrf1; RMN^ (CDC13) 5 (ppm) 3.38 (s, 3H) , 3.75 (d, 1H, J=10.8Hz), 4.80 (d, 1H, J=10.9Hz), 5.28 (s, 1H) , 7.29 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.35-7.45 (m, 4H) , 7.55-7.59 (m, 2H) , 7.62 (dd, 1H, J=8.5Hz, 2.0Hz); EM (El) m/e (intensidad relativa) 274 (M+, 100), 259 (12), 246 (100), 189 (12), 122 (19), 105 (42). Análisis Calculado para Ci8Hi4N20.2/3H20, Calculado: C, 75.51; H, 4.89; N, 9.78. Encontrado: C, 75.59; H, 5.17; N, 9.62.
Esquema de Reacción 2 (XHeII-053) El bromuro 1 se hizo reaccionar con dietilfosforoclorhidrato en presencia de hidruro de sodio, seguido por la adición de isocianoacetato de etilo para proporcionar el éster 5. Éste ' se convirtió al compuesto de trimetilsililacetileno 6 (XLiXHell- 048) bajo condiciones estándar (acoplamiento tipo Heck mediado por Pd) .8 El tratamiento del compuesto 6 con fluoruro proporcionó el compuesto el título 7 (XHeII-053) .
Procedimiento para XHe-II-053 8-Bromo-6-fenil-4ff-benzo [f] imidazo [1, 5-a] [1,4] -diazepina-3 -carboxilato de etilo 5. Esta benzodiazepina 5 se obtuvo con un rendimiento del 45% a partir del compuesto l1 de manera análoga al procedimiento bibliográfico2 como un sólido de color blanco. 2: p.f.: 174-175°C; IR (KBr) 2978, 1712, 1609, 1491 cm"1; RMN ¾ (CDC13) d 1.44 (t, 3H, J = 7.1 Hz) , 4.09 (d, 1H, J = 12.1 Hz) , 4.38-4.49 (m, 2H) , 6.08 (d, 1H, J = 12.3 Hz) , 7.40-7.53 (m, 6H) , 7.60 (d, 1H, J = 2.2 Hz) , 7.82 (dd, 1H, J = 8.6 Hz y 2.2 Hz), 7.95 (s, 1H) ; EM (El) m/e (intensidad relativa) 411 (34) , 410 ( +, 8) , 409 (34) , 365 (61), 363 (61), 337 (100), 335 (100), 285 (21), 232, (17). Análisis Calculado para C2oHlsBrN302 : C, 58.55; H, 3.93; N, 10.24. Encontrado: C, 58.30, H, 3.91; N, 9.90. 8-Trimetilsililacetilenil-6-fenil-4H-benzo [f] -imidazo [1, 5-a] [1, 4] diazepina-3 -carboxilato de etilo 6 (XLiXHell-048) ,4'5'8 Una mezcla del bromuro 5 (0.3 g, 0.73 mmol), trimetilsililacetileno (0.143 g, 1.46 mmol) y acetato de bis (trifenilfosfina) -paladio- (II) (55- mg, 0.073 mmol) en un sistema de solventes mezclados de tolueno (20 mL) y TEA anhidro (50 mL) se calentó a reflujo bajo argón. Después de la agitación durante 12 horas a reflujo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el producto precipitado que se formó se removió por medio de la filtración. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con una solución acuosa, saturada de NaHC03 (20 mL) y se extrajo con CHCl3(3x25 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (Na2S04) . Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc) para proporcionar el compuesto 6 (XLiXHelI-048) como un sólido de color blanco (0.29 g, 93%). Esta benzodiazepina también se puede obtener a partir del compuesto 2 con un rendimiento del 45% siguiendo el mismo procedimiento 6 (XLiXHeII-048) : p.f.: 170-172°C; IR (KBr) 2958, 2152, 1718 citf1; RMN ½ (CDC13) d 0.23 (s, 9H) , 1.42 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 4.04 (d, 1H, J = 12.6 Hz) , 4.41 (m, 2H, J = 7.2 Hz), 6.23 (d, 1H, J = 12.6 Hz) , 7.35-7.55 (m, 7H) , 7.73 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, J = 1.9 Hz) , 7.93 (s, 1H) ; EM (El) m/e (intensidad relativa) 427 (M+, 76), 412 (5), 381 (55), 353 (100), 303 (10), 287 (7). Análisis Calculado para C25H25 302Si.l/3 EtOAc: C, 69.22; H, 6.01; N, 9.20. Encontrado: C, 68.87; H, 5.81; N, 9.37. 8-Acetilenil-6-fenil-4.ff-benzo [f] imidazo [1, 5-a] [1, 4] diazepina-3-carboxilato de etilo 7 (XHell- 053 ) .7 Una solución del compuesto 6 (XLiXHeII-048) (0.17 g, 0.41 mmol), en THF (15 mL) se trató con Bu4NF»H20 (0.16 g, 0.62 mmol) . La mezcla que resultó se dejó agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente después de lo cual la mezcla se adicionó a H20 (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3x25 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con salmuera (25 mL) y se secaron (Na2S04) . Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por medio de una columna de lavado (gel de sílice, EtOAc) para proporcionar el compuesto 7 (XHeII-053) (0.12 g, 85%) como un sólido de color blanco: p.f. 237-239°C; IR (KBr) 3159, 3107, 2092, 1721, 1606 era"1; RMN ¾ (CDC13) d 1.44 (t, 3H, J = 7.1 Hz) , 3.20 (s, 1H) , 4.13 (d, 1H, J = 10.22 Hz) , 4.41-4.48 (m, 2H) , 6.11 (d, 1H, J = 12 Hz) , 7.42-7.63 (m, 7H) , 7.81 (dd, 1H, J = 8.3 Hz y 1.8 Hz) , 8.03 (s, 1H) ; EM (El) m/e (intensidad relativa) 355 (M+, 83), 309 (70), 281 (100), 253 (12), 231 (18), 178 (20). Análisis Calculado para C22Ha7N302.3/4H20 : C, 71.63; H, 5.05; N, 11.39. Encontrado: C, 71.27; H, 4.71; N, 11.03.
Esquema de Reacción 3 (XL1270) 10 <XLi270) El bromuro 1, disponible de la referencia 1, se agitó con el cloruro di-4-morfolino-fosfinico, seguido por la adición de acetilhidrazida para proporcionar la triazolo- benzodiazepina 8. Este material 8 se sujetó a una reacción de acoplamiento de tipo Heck (TMS-C=CH, mediado por Pd) 4,7,8 para proporcionar el ligando 9. Este análogo se convirtió en el compuesto 10 (XLÍ270) con la agitación con un anión de fluoruro como se muestra en el esquema de" reacción 3.
Procedimiento para XLÍ270 8-Bromo-l-metil-6-£enil-4ff-s-triazolo [4,3- a] [1, 4] benzodiazepina 8.3 Una solución del compuesto l1 (1 g, 3.07 mmol de 7-bromo-5-fenil-l, 4-benzodiazepin-2-ona) en THF seco (20 mL) se enfrió en un baño de agua helada y se adicionó una dispersión al 60% de hidruro de sodio (152.2 mg) en una porción. Después de 20 minutos, se adicionó cloruro di-4-morfolinilfosfínico3 (943.9 mg, 4.76 mmol) a 0°C y esto se agitó durante 30 minutos y se dejó calentar a temperatura - ambiente. La mezcla se agitó durante 1.5 horas. A esta mezcla luego se adicionó una solución de acetilhidrazida (521.9 mg, 7.14 mmol) en butanol seco (5 mL) y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Los solventes se evaporaron y el residuo se disolvió en butanol (10 mL) y se calentó a reflujo durante 5 horas. El butanol se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre CH2C12 (50 mL) y agua (50 mL) . La capa acuosa se extrajo por medio de CH2C12 (3x30 mL) . La capa orgánica, combinada se lavó por medio de salmuera (30 mL) . La capa orgánica se secó (Na2S04) y el solvente se removió bajo vacio. El residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice) para proporcionar el compuesto puro 8 [539.5 mg (rendimiento del 40%)] como un sólido de color blanco: p.f. 268.5-270°C; IR (KBr) 2358, " 1607, 1538," 1484, 1311, 1000, 801, 697 era'1; R N ¾ (CDCl3) d 2.82 (s, 3H) , 4.11 (d, 1H, J=12.8Hz), 5.49 (d, 1H, J=12.8Hz), 7.21-7.68 (m, 7H) , 7.75 (dd, 1H, J=.58 Hz, J=1.5Hz); EM (El) m/e (intensidad relativa) 354 (34) , (M+, 16) , 352 (34) , 325 (33) , 323 (-34) , 273 (63) , 245 (31) , 232 (19) , 204 (100) , 183 (23) , 177 (36) , 151 (24) . Análisis Calculado para Ci7H13BrN4 : C, 57.81; H, 3.71; N, 15.86. Encontrado C, 57.57; H, 3.64: N, 15.70. 8-Trimetilsililacetilenil-l-metil- 6 - fenil-4H-s-triazolo [4, 3-a] [1, 4] -benzodiazepina 9.4'5-e (XL269) . Una mezcla del compuesto 8 (8-bromo-l-metil-6-fenil-4-H-s-triazolo- [4 , 3 -a] [1 , 4] benzodiazepina, 300 mg, 0.85 mmol) , trimetilsililacetileno (208.5 mg, 2.12 mmol) y acetato de bis (trifenilfosfina) -paladio (II) en un sistema de solventes mezclados de EtN3 (5 mL) y CH3CN (8 mL) se calentó a reflujo bajo nitrógeno. Después se agitó durante 6 horas a reflujo. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se adicionó H20 (30 mL) . La mezcla se extrajo con C¾C12 (3X50 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (Na2S04) . Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOH/EtOAc) para proporcionar la benzodiazepina 9 (185 mg, rendimiento del "60%) como 'ün sólido- de color blanco: p.f. 229-233°C; IR (KBr) 2957, 2156, 1609, 1537, 1491, 1424, 1315, 1249, 881, 844, 750 cm"1; RMN lR (CDC13) d 0.23 (s, 9H) , 2.68 (s, 3H) , 4.11 (d, 1H, J=12.5Hz), 5.49 (d, 1H, J=13.0Hz), 7.21-7.68 (m, 7H) , 7.75 (dd, 1H, J=8.5Hz, J=1.5Hz); EM (El) m/e (intensidad relativa) 370 (M+, 80), 355 (44), 341 (60), 286 (34), 177 (51), 163 (52), 143 (100), 129 (19), 115 (28). Análisis Calculado para C22H22N4SÍ: C, 71.31; H, 5.98; N, 15.12. Encontrado: C, 70.90; H, 5.93; N, 15.08. 8-Acetilenil-l-metil-6-fenil-4ff-s-triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazepina 10 (Xli-270).7 Una solución del compuesto 9 [trimetilsililacetilenil-l-metil-6-fenil-4H-s-triazolo- [4, 3-a] - [1, ] -benzodiazepina (106.4 mg, 0.288 mmol)] en THF seco (20 mL) se trató con BuNF (1.0 M en THF, 112.8 mg, 0.431 mmol) . La mezcla que resultó se dejó agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente después de lo cual la mezcla se adicionó a H2O (10 mL) y se extrajo con CH2C12 (3x25 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con salmuera (25 mL) y se secaron (Na2SO,j) . Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, el residuo se cristalizó de EtOAc para proporcionar la benzodiazepina 10 (XLÍ270) (66.8 mg, rendimiento del 80%) como un sólido de color blanco: p.f. > 250°C (dec) IR (KBr) 3198, 2158, 1609, 1538", 1491, 1425", 1317, 1002, 838, 748, 695 cm"1; RMN ñ (CDC13) d 2.78 (s, 3H) , 3.15 (s, 1H) , 4.11 (d, 2H, J=12.8Hz), 5.91 (d, 1H, J=12.8Hz), 7.35-7.85 (m, 8H) ; EM (El) (intensidad relativa) 298 (M+, 100), 269 (78), 230 (48), 228 (65), 20l" (20), 127 (65), 115 (42), 101 (54) . Análisis Calculado para Ci9Hi4N»l/2 CH3OH : C, 74.50; H, 5.13; N, 17.82. Encontrado: C, 74.33; H, 4.83; N, 17.77.
Esquema de Reacción 4 11 12 (este material fue disponible de la referencia uno) 13 (JYI-032) 14 (JYI-038) 15 (JY-XHE-053) La 7-bromo-2' -fluorobenzodiazepina 12 (disponible de la referencia 1) se hizo reaccionar con hidruro de sodio y dietilfosforoclorhidrato y esto fue seguido por la adición de isocianoacetato de etilo para proporcionar el producto intermedio de benzimidazo 13 (JYI-032),2 como se ilustra en el esquema de reacción 4". 'Este material se calentó con trimetisililacetileno en una reacción de acoplamiento tipo Heck8 para proporcionar el análogo de trimetilsililo 14 (JYI-038) . Este grupo sililo se removió del compuesto 14 con el tratamiento con un anión de fluoruro para proporcionar el compuesto 15, un análogo de 2'-fluoro de XHeII-053, con un rendimiento excelente.
Procedimiento: 8-Bromo-6- (2' -fluorofenil) -4H-benzo [f] imidazo [1 , 5-ct] [1, ]diazepin-3-carboxilato de etilo 13 (JYI-032). Una solución del compuesto 121 (7.0 g, 21.0 mmol) en THF (50 mL) se enfrió en agua helada, y se adicionó hidruro de sodio (1.0 g, 25.2 mmol) en una porción. Después de 30 minutos, se adicionó gota a gota fosforoclorhidrato de dietilo (5.62 g, 31.5 mmol) y la solución que resultó se agitó continuamente durante 30 minutos con enfriamiento de un baño de hielo. Una solución de isocianoacetato de etilo (4.22 3g, 25.2 mmol) e hidruro de sodio (1.17 g, 29.4 mmol) en THF (10 mL) , que habia sido agitado durante 30 minutos con un enfriamiento de baño de hielo, se adicionó lentamente por medio de una cánula. Después de la agitación durante otros 30 minutos con enfriamiento, la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla luego se adicionó a ¾0 (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3X50 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron son salmuera (2x50 mL) y se secaron (NaaSC^) . El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOTAc: 2/1) para proporcionar el compuesto 13 (JYI-032, 5.2 g, 58%) como un sólido de color blanco: p.f. 200-201.5 °C; IR (KBr) 2977, 1718, 1610, 1491, 1450 cnf1; R N ¾ (DMSO-de) d 1.30 (t, 3H, J = 4.2 Hz) , 4.28 (s amplio, 1H) , 4.30 (q, 2H, J = 4.2 Hz) , 5.75 (s amplio, 1H) , 7.20 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.30 (t, 1H, J=4.5Hz), 7.40 (s, 1H) , 7.54 (m, 2H) , 7.85 (d, 1H, J = 5.2 Hz) , 7.96 (dd, 1H, J = 5.2 Hz y 1.3 Hz) , 8.44 (s, 1H) ; EM (El) m/e (intensidad relativa) 428 (7), 381 (58), 355 (100), 303 (37), 274 (36), 247 (35), 234 (52), 154 (71), 127 (62). Análisis Calculado para C2oHi5 302FBr : C, 56.09; H, 3.53; N, 9.81. Encontrado: C, 56.02; H, 3.51; N, 9.58. 8-Trimetilsililacetilenil-6- (2' -fluorofen.il) -4H-benzo [f] -imidazo [1,5-a] [1,4] diazepin-3-carboxilato de etilo 14 (JYI-038) . Una mezcla del bromuro 13 (JYI-032, 1.40 g, 3.3 mmol) , trimetilsililacetileno (0.65 g, 6.6 mmol) y acetato de bis (trifenilfosfina) -paladio (II) (0.25 g, 0.33 mmol) en un sistema de solventes mezclados de CH3CN (80 mL) y trietilamina anhidra (50 mL) se calentó a reflujo bajo argón.
Después de la agitación durante 2 horas a reflujo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el producto precipitado que se formó se removió mediante la filtración. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con una solución acuosa, saturada de aHCÜ3 (40 mL) , y se extrajo con CHCI3 (3x50 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con salmuera (2x20 mL) y se secaron ( a2S04) . Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por medio de la cromatograf a con evaporación instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc : 3/1) para proporcionar el compuesto 14 (JYI-038, 1.2 g, 82%) como un sólido de color blanco: p.f. 196-197.5°C; IR (KBr) 2959, 2157, 1709, 1613, 1494, 1451, 1252 cm"1; RMN ½ (DMSO-de) d 0.20 (s, 9H) , 1.32 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.18 (s amplio, 1H) , 4.32 (q, 2H, J = 7.1 Hz) , 5.78 (s amplio, 1H) , 7.25 (t, 1H, J = 11.5 Hz) , 7.30-7.35 (m, 4H) , 7.81 (d, 1H, J = 6.6 Hz) , 7.93 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.49 (s, 1H) ; EM (El) m/e (intensidad relativa) 445 (37), 399 (51), 371 (100), 235 (71), 192 (66), 178 (75). Análisis Calculado para C25H24 3O2 FSÍ : C, 67.39; H, 5.42; N, 9.43. Encontrado: C, 66.98; H, 5.46; N, 9.19. 8-Acetileno-6- (2' -fluorofenil) -4H-benzo [£] imidazo-[1,5-oc] [l,4]diazepin-3-carboxilato 15 (JY-XHE-053) . Una solución del compuesto 14 (JYI-038, 80 mg, 0.18 mmol) en THF (5 mL) se trató con Bu4NF (0.5 mL, solución 1.0 M en THF) . La mezcla que resultó se dejó' agitar- durante 5 minutos a temperatura ambiente después de lo cual la mezcla se adicionó a H20 (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3x10 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con salmuera (2x10 mL) y se secaron ( a2S04) . El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc) para proporcionar el compuesto 15 (JY-XHE-053, 67 mg, 80%) como un sólido de color blanco: p.f. 223.5-22 .5 °C; IR (KBr) 3288, 2979, 1712, 1621, 1491, 1255, 1190 cnf1; RMN ½ (OHS0-d6) d 1.34 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 4.27 (s amplio, 1H) , 4.36 (q, 2H, J = 7.1 Hz) , 4.47 (s, 1H) , 5.80 (s amplio, 1H) , 7.22 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.30-7.60 (m, 4H) , 7.85 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 8.83 (s, 1H) ; EM (El) m/e (intensidad relativa) 373 (28), 327 (47), 299 (100), 249 (22), 178 (50). Análisis Calculado para C22Hi6 302F.½H20: C, 69.10; H, 4.48; N, 10.99. Encontrado: C, 69.19; H, 4.39; N, 10.68.
Esquema de Reacción 5 18 (JYI-70) La 7-bromo-2' -fluorobenzodiazepina 12 se agitó con hidruro de sodio y cloruro di-4-morfolinilfosfinico, seguido por la adición de hidrazida acética, de acuerdo con el procedimiento publicado3 para proporcionar la triazolobenzodiazepina 16 (JYI-73) , como se ilustra en el esquema de reacción 5. Este compuesto 16 se sometió a la reacción de acoplamiento tipo 'Heck mediado por con trimetilsililacetileno para proporcionar el análogo sustituido por 8-trimetilsililo 17 (JYI-72) . La remoción del grupo sililo del compuesto 17 proporcionó la triazolobenzodiazepina de 8-acetileno 18 (JYI-70) .
Procedimiento : 8-Bromo-1-metil-6- (2' -fluorofenil) -4H-s-triazolo [ , 3-a] [l,4]benzodiazepina 16 (JYI-73) . Una solución del compuesto 12 (JYI-032, 7.0 g, 21.0 mmol) en THF (50 mL) se enfrió en agua helada y se adicionó hidruro de sodio (0.72 g, 18 mmol) en una porción. Después de 1 hora, se adicionó cloruro di-4-morfolinilfosfinico (4.84 g, 22.5 mmol) y la solución que resultó se agitó continuamente durante 2 horas a temperatura ambiente. A esta mezcla luego se adicionó una solución de hidrazida acética (2.47 g, 30 mmol) en n-BuOH (20 mL) y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Los solventes se evaporaron y el residuo se disolvió en n-BuOH (25 mL) y se calentó a reflujo durante 2 horas. El n-Butanol se evaporó y el residuo se dividió entre CH2C12 y salmuera. La capa de CH2C12 se agitó y se removió bajo presión reducida después de lo cual el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc) para proporcionar el compuesto 16 (JYI-73, 2.2 g, 40%) como un sólido de color blanco: p.f. 213-214°C; IR (KBr) 1610, 1484, 1426, 1314" cm"1; RMN ¾ (DMSO-d6) d 2.56 (s, 3H) , 4.28 (d, 1H, J = 12.9 Hz) , 5.26 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 8.3 Hz) , 7.29 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.35 (s, 1H) , 7.43-7.60 (m, 2H) , 7.83 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.98 (dd, 1H, J = 8.7 Hz y 2.3 Hz) ; EM (El) m/e (intensidad relativa) 371 (5), 341 (34), 222 (100), 195 (19), 181 (28), 111 (72). Análisis Calculado para' Ci7Hi2N4FBr: C, 55.01; H, 3.26; N, 15.09. Encontrado: C, 54.76; H, 3.29; N, 14.74. 8-Trimetilsililacetilenil-l-metil-6- (2' -fluorofenil) -4fí-s-triazolo [ , 3-a] [1 ,4] -benzodiazepina 17 (JYI-72) . üna .mezcla del bromuro 16 (JYI-73, 1.40 g, 3.8 mmol) , trimetilsililacetileno (0.65 g, 6.6 mmol) y acetato de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.25 g, 0.33 mmol) en un sistema de solventes mezclados de CH3CN (80 mL) y trietilamina anhidra (50 mL) se calentó a reflujo bajo argón. Después de la agitación durante 2 horas a reflujo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el producto precipitado que se formó se removió por medio de la filtración. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con una solución acuosa, saturada de NaHC03 (40 mL) y se extrajo con CHCI3 (3x50 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron son salmuera (2x10 mL) y se secaron (Na2S04) . Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc) para proporcionar el compuesto 17 (JYI-72, 1.15 g, 77%) como un sólido de color gris: p.f. 218-219 °C; IR (KBr) 2958, 2157, 1612, 1537, 1493, 1452, 1317, 1249 crrf1; RMN XH (DMSO-de) d 0.21 (s, 9H) , 2.56 (s, 3H) , 4.23 (s, 1H, J = 12.9 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.29-7.83 (m, 6H) ; EM (El) m/e (intensidad relativa) 388 (65), 373 (14), 359 (77), 304 (44), 152 (100). Análisis Calculado para C22H2;LN4SIF.O .7H20: C, 65.87; H, 5.62; N, 13.94. Encontrado: C, 65.88; H, 5.34; N, 13.94. 8-Acetileno-l-metil-6- (2' -fluorofenil) -4H-s-triazolo [4 , 3-a] [1 , 4]benzodiazepina 18 (JYI-70) . Una solución del compuesto 17 (JYI-72, 2.0 g, 5 mmol) en THF (20 mL) se trató con Bu4NF (4 mL, solución 1.0 M en THF). La mezcla que resultó se dejó agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente después de lo cual la mezcla se adicionó a H20 (20 mL) y se extrajo con CH2C12 (3x50 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con salmuera (2x15 mL) y se secaron (Na2S04) . Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc/MeOH: 100/1) para proporcionar el compuesto 18 (JYI-70, 1.1 g, 70%) como un sólido de color amarillo pálido: p.f. >250°C (dec); IR (KBr) 3205, 1612, 1493,-1426, 1317 cnf1; RMN ¾ (DMSO-dí) d 2.54 (s, 3H) , 4.22 (d, 1H, J = 12.9 Hz) , 4.39 (s, 1H) , 5.26 (d, 1H, J = 12.9 Hz) , 7.22 (t, 1H, J = 8.3 Hz) , 7.32-7.55 (m, 4H) , 7.97 (m, 2H) EM (El) m/e (intensidad relativa) 316 (72), 287 (100), 246 (69), 153 (16), 127 (62). Análisis Calculado para C19H13N4F.0. 6CH3OH : C, 70.16; H, 4.37; N, 16.55. Encontrado: C, 69.98; H, 4.31; N, 16.70.
Esquema de Reacción 6 23 (XLi-JY-DMH) 25 La 2-amino-5-bromo-2 ' -clorobenzofenona 19 se obtuvo a partir de materiales de inicio simples, "4-bromoanilina y cloruro de 2-clorobenzoilo, de acuerdo con las condiciones mejoradas en la bibliografía.9 La benzodiazepina 20, disponible de la referencia 1, se agitó con hidruro de sodio y cloruro dí-4-morfolinofosfínico, seguido por la adición de acetilhidrazida para proporcionar la triazolobenzodiazepina 21 (dm-II-90) .3 El ligando 22 (XLi-JY-DMH- MS) se obtuvo por medio de la reacción de acoplamiento Heck del compuesto 21 (dm-II-90) con trimetilsililacetileno.4,7,8 Este compuesto se convirtió en el acetileno 23 (XLi-JY-DMH) 7 con el inicio con un anión de fluoruro como se muestra en esquema de reacción 6. 2-Amino-5-bromo-2' -clorobenzofenona 19.9 El cloruro de 2-clorobenzoilo (177 mL, 1.4 mol) se enfrió en un matraz de 2 litros equipado con un condensador y un termómetro a 0°C con un baño de agua helada y se adicionó 4-bromoanilina (100 g, 0.58 mol) a la solución fría. La mezcla se calentó a 120 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora hasta que el análisis por medio de la TLC indicó que la 4-bromoanilina se había consumido (EtOAc: hexano, 1:4). La solución se calentó a 160°C y se adicionó ZnCl2 anhidro (95 g, 0.70 mol, secado a la flama) en una porción. La temperatura se incrementó a 195 °C y la agitación se mantuvo a esta temperatura durante 3 horas hasta que no se produjeron más burbujas. la mezcla se enfrió a 120 °C y se adicionó lentamente, gota a gota, HC1 acuoso (12%, 350 mL) . La mezcla se mantuvo a reflujo durante 20 minutos, después de lo cual la capa acuosa se vertió. Este procedimiento con HC1 acuoso se repitió 4 veces. Luego se adicionó agua (350 mL) y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 20 minutos y luego se vertió el agua. Esto se repitió varias veces hasta que el sólido ya no era un bloque. Luego se adicionó ¾S0 (72%, 700 mL) al residuo y la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 1 hora hasta que la mezcla de reacción se volvió una solución homogénea de color oscuro. La solución ácida, caliente se vertió en una mezcla de hielo y agua con agitación. El producto precipitado que resultó se filtró y se lavó con una gran cantidad de agua fría hasta que el valor de pH del sólido fue aproximadamente 6. El sólido luego se suspendió en agua helada y se adicionó cuidadosamente NaOH acuoso (40%, 290 mL) . La mezcla que resultó se agitó durante 2 horas. El sólido se filtró y se lavó con agua helada. La suspensión del sólido en agua helada se ajustó cuidadosamente a aproximadamente pH=3 con H2S04 acuoso (40%) gota a gota. El sólido que permaneció se filtró y se lavó con agua a neutralidad. El sólido de color amarillo 19 (66.1 g, 37.0%) se secó y se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 6.49 (s, amplio, 2H) , 6.65 (d, 1H, J=8.82 Hz) , 7.26- 7.8 (m, 6H) . 8-Bromo-5- (2' -cloroferiil) [4,3-a]-l,4-benzodiazepina 21 (dm-II-90).3 Una solución de la benzodiazepina 20 (20 g, 57 mmol, disponible de la referencia 1) en THF seco (250 mL) se enfrió a -5°C y se adicionó una dispersión al 60% de hidruro de sodio (3.66 g, 92 mmol) en una porción. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación y la agitación continuó a temperatura ambiente hasta que no se produjeron más burbujas. La suspensión se enfrió a -5°C después de lo cual se adicionó cloruro di-4-morfolinilfosfinico (21. 8 g, 86 mmol) y esta mezcla se agitó durante 30 minutos y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1.5 horas adicionales. A la mezcla luego se adicionó una solución de acetilhidrazida (9.42 g, 114 mmol) en butanol (60 mL) y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se tomó en butanol (100 mL) y se mantuvo a reflujo durante 2 horas. El butanol se removió bajo presión reducida y el residuo se dividió entre CH2C12 (200 mL) y ¾0 (100 mL) . La capa acuosa se extrajo 4 veces y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2S04) . Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el residuo se cristalizó de EtOAc-Et20 para proporcionar . la triazolobenzodiazepina pura 21 (dm-II-90, 14 g, 63.2%) como un sólido de color amarillo: p.f. 265-267°C [lit 274-275°C]; IR (KBr) 3120 " (amplio)-, " 1686, 1479, 1386, 1014, 827, 747 crrf1; RMN ¾ (300 Hz, CDC13) d 2.42 (s, 1H) , 4.18 (d, 1H, J=12.9Hz), 5.56 (d, 1H, J=12.9Hz)r 7.36 (m, 3H) , 7.43 (m, 2H) , 7.61 (m, 1H) , 7.80 (dd, 1H, J=2.1Hz, 8.7 Hz) ; EM (ET) m/e (intensidad relativa) 386 (M+, 45), 357 (100); Análisis Calculado para C17Hi2N4BrC1.0.5H20 : C, 51.65; H, 3.32 N, 14.18; Encontrado C, 51.95; H, 2.97; N, 13.91. 8-Trimetilsililacetilenil-5- (2' -clorofenil) -1-metil-4H-s-triazolo- [4 , 3-a] -1 , 4-benzodiazepina 22 (XLi-JY-DMH-TMS) .4,7 8 Una mezcla del compuesto 21 (7.75 g, 20 mmol) , acetonitrilo (600 mL) , trietilamina (500 mL) y acetato de bis (trifenilfosfina) -paladio (II) (1.2 g, 1.6 mmol) se desgasificó. Luego se adicionó tri-metilsililacetileno (5.65 mL, 40 mmol) y la solución se desgasificó nuevamente. La solución luego se calentó a reflujo durante 4 horas hasta que el análisis por medio de la CCD indicó que el material de inicio había desaparecido. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre H20 (50 mL) y EtOAc (2 x 200 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó (Na2S04) . El resido se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (CHCI3) para proporcionar el análogo de trimetilsililo 22 (XLi-JY-DMH-TMS, 3 g, 37.0%) como un sólido de color blanco: p.f. 265-267°C; IR (KBr) 2930, 1618, 1554,' 1 7" 1429, -1316', 885,· 847 cm"1; RMN ¾ (300 MHz, CDCl3) d 0.24 (s, 9H) , 2.65 (s, 3H) , 4.15 (d, 1H, J=12.9 Hz), 5.52 (d, 1H, J=12.9 Hz) , 7.35-7.45 (m, 5H) , 7.61 (m, 1H) , 7.72 (dd, 1H, J=1.8 Hz, 8.4 Hz) ; EM (El) m/e (intensidad relativa) 404 (M+, 90), 375 (100); Análisis Calculado para C22H21N4SÍCI: C, 65.33; H, 5.24; N, 13.86. Encontrado: C, 64.99; H, 4.98; N, 13.79. 8-Acetileno-5- (2' -clorofenil) -l-metil-4H-s-triazolo- [4,3-a] -1, 4-benzodiazepina 23 (XLi-JY-DMH) .7 Una solución de la benzodiazepina 22 (1.25 g, 31 mmol) en THF (250 mL) se enfrió a -30 °C y se trató con Bu4NF.xH20 (0.97 g, 37 irimol) . Después de que la mezcla se agitó durante 5 minutos, el análisis por medio de la CCD (gel de sílice; EtOAc:EtOH 4:1) indicó que el material de inicio había desaparecido. Luego se adicionó agua (70 mL) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla luego se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2S04) . Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, el residuo se lavó sucesivamente con éter etílico, acetato de etilo y cloroformo. Después del secado, el compuesto del título 23 (XLi-JY-DMH) se obtuvo (1.0 g, 97.3%) como un sólido de color blanco: p.f. >250°C (dec) ; IR (KBr) 3185, 1623, 1543, 1497, 1429, 756 crrf1; RMN ¾ (300 MHz, CDC13) d 2.65 (s, 3H) , 3.17 (s, 1H) , 4.18 (d, 1H, J=12.9 Hz),' 5.54 (d,' 1H, 12.9· Hz), 7.34 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 3H) , 7.6 (m, 1H) , 7.75 (dd, 1H, J=1.8 Hz, 8.4 Hz); EM (El) m/e (intensidad relativa) 332, (M+, 78) 303 (100) .
Esquema de Reacción 7 (dm-II-33) 39 (dm-II-35) Los esteres 37 (dm-II-30) , 38 (dm-II-33) y 41 (dm- 11-20) se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito en el articulo " ["procedimiento general para la preparación de los ásteres] " a partir de ácidos de inicio y diferentes alcoholes, respectivamente. El bromuro 37 se convirtió en el compuesto de trimetilacetilenilo 39 (dm-II-35) bajo condiciones estándar (acoplamiento tipo Heck mediado por Pd) 4,7,8 (esquema de reacción 7).
Procedimiento general para la preparación de los ésteres . El ácido se disolvió en DMF (10 mL/mmol S. M. ) y se adicionó CDI (1.2 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas seguido por la adición del alcohol (10 equivalentes) y DBÜ (1 equivalente) . La agitación se mantuvo hasta la desaparición de todo el material de inicio como se determinó por medio de la CCD (EtOAc: EtOH 4:1). La mezcla de reacción luego se enfrió rápidamente por la adición de agua. El sólido que se precipitó se filtró y se lavó con éter etílico . Se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (EtOAc) en gel de sílice u óxido de aluminio neutro para el éster 38. 8-Bromo-6-fenil-4H-benzo[f]imidazo[l,5-a] [1,4] -diazepin-3-carboxilato de trifluoroetilo 37 (dm-II-30) . Un sólido de color blanco (69.1%) del ácido 27 y 2,2,2-trifluoroetanol: p.f. 202-204°C; IR (KBr) 3114, 1711, 1608, 1495, 1368, 1288, 1158 ' cirf1; RMN (3?0 MHz> CDC13) 5 4.10 (d, 1H, J=12.6 Hz) , 4.68 (m, 1H) , 4.85 (m, 1H) , 6.02 (d, 1H, J=12.6 Hz), 7.41-7.54 (m, 6H) , 7.62 (d, 1H, J=2.1 Hz) , 7.83 (dd, 1H, J=2.1 Hz, 8.4 Hz) , 7.97 (s, 1H) ; EM (EI) m/e (intensidad relativa) 463 (M+, 14), 465 (14). 8-Bromo-6-fenil-4H-benzo [f] imidazo [1 , 5-a] [1,4]-diazepin-3-carboxilato de tricloroetilo 38 (dm-II-33) . Un sólido de color blanco (90.9%) del ácido 27 y 2, 2, 2-triclcroetanol: p.f. 113-116°C; IR (KBr) 3434, 1728, 1610, 1493, 1270, 1146, 1128 cm"1; RMN 2H (300 MHz, CDC13) d 4.11 (d, 1H, J=12.6 Hz) , 4.91 (d, 1H, J=12.0 Hz) , 5.19 (d, 1H, J=12.0 Hz), 6.12 (d, 1H, J=12.6 Hz) , 7.41-7.54 (m, 6H) , 7.61 (d, 1H, J=2.1 Hz) , 7.83 (dd, 1H, J=2.1 Hz, 8.4 Hz) ; EM (El) m/e (intensidad relativa) 511 (M+, 45) . 8-Trimetilsililacetilenil-6-fenil-4H-benzo [£] -imidazol [1 , 5-a] [1 , 4] diazepin-3-carboxilato de trifluoroetilo 39 (dm-II-35) . Un sólido de color blanco (49.8%) : p.f. 107-110°C; IR (KBr) 2961, 1734, 1611, 1560, 1497, 1251, 1159, 1120, 846 cm-1/ RMN 1H (300 MHz, CDCl3) d 0.25 (s, 9H) , 4.08 (d, 1H, J=12.3 Hz), 4.69 (m, 1H) , 4.84 (m, 1H) , 5.98 (d, 1H, J=12.3 Hz), 7.39-7.57 (m, 7H) , 7.76 (dd, 1H, J=1.8 Hz, 8.4 Hz) ; EM (El) m/e (intensidad relativa) 481 (M+, 100). 8-Acetilenil-6-fenil-4H-benzo [£] imidazo [1 ,5-a] [1 , 4] diazepin-3-carboxilato de trifluoroetilo 41 (dm-II-20) . Un sólido de color blanco (36.9%) del ácido 40 y 2,2,2-trifluoroetanol: p.f. 188-190°C; IR (KBr) 3443, 3277, 1710, 1600, 1492, 1366, 1280, 1156 crrf1; R N XH (500 MHz, CDC13) d 3.18 (s, 1H) , 4.08 (d, 1H, J=12.5 Hz) , 4.67 (m, 1H) , 4.82 (m, 1H) , 5.98 (d, 1H, J=12.5 Hz) , 7.37-7.40 (m, 2H) , 7.44-7.51 (m, 3H) , 7.56-7.59 (m, 2H) , 7.78 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 8.5 Hz); EM (El) m/e (intensidad relativa) 409 (M+, 28). Análisis Calculado para C22H14N3O2F3 .0.25H20: C, 63.82; H, 3.72; N, 10.16. Encontrado: C, 63.89; H, 3.37; N, 9.94.
Esquema de Reacción 8 42 (XLi 223) 43 (XLi 224) 44 (XLi 225) El bromuro 1 se hizo reaccionar con dietilfosforoclorhidrato en presencia de hidruro de sodio, seguido por la adición de isocianoacetato de t-butilo para proporcionar el éster 42. Éste se convirtió en el compuesto de trimetilsililacetileno 43 bajo condiciones estándar (acoplamiento tipo Heck mediado por Pd) . El tratamiento del compuesto 43 con fluoruro proporcionó - el "compuesto del titulo 44.
Procedimiento para XLÍ225 8-Bromo-6-£enil-4ff-benzo [£"] imidazo [1 ,5-a] [1 , 4] diazepin-3-carboxilato de t-butilo 42. Esta benzodiazepina 42 se obtuvo en un rendimiento del 40% a partir del compuesto l1 de manera análoga al procedimiento de la bibliografía2 como un sólido de color blanco. 42 (XLÍ223) : p.f.: 222°-223°C; IR (KBr) 2975, 2358, 1717, 1608, 1557, 1277, 1073, 908, 696, 652 crtf1; RMN ½ (CDC13) d 1.60 (s, 9H) , 4.03 (d, 1H, J = 12.5 Hz) , 6.08 (d, 1H, J = 12.4 Hz) , 7.35-7.52 (m, 7H) , 7.58 (d, 1H, J = 2.2 Hz) , 7.80 (dd, 1H, J = 2.22 Hz y 8.55 Hz) , 7.93 (s, 1H) ; t-Butil-8-trimetilsililacetilenil-6-fenil-4H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,4] -diazepin-3-carboxilato 43 (XLi 224).4,5,8 Una mezcla del bromuro 42 (1 g, 2.28 mmol, trimetilsililacetileno (559 mg, 5.69 mmol) y acetato de bis (trifenilfosfina) -paladio- (II) (55 mg, 0.073 mmol) en un sistema de solventes mezclados de CH3CN (15 mL) y TEA anhidro (25 mL) se calentó a reflujo bajo argón. Después de la agitación durante 6 horas a reflujo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el producto precipitado que se formó se removió por medio de la filtración. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida y -el -residuo se- trató con una solución acuosa, saturada de NaHC03 (20 mL) y se extrajo con CHCI3 (3x25 mL) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (Na2S04) . Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc) para . roporcionar el compuesto 43 (XLÍ224) como un sólido de color blanco (710 mg, 68.9%). p.f.: 234o-236°C; IR (KBr) 2973, 2357, 2154, 1719, 1611, 1493, 1366, 1250, 1152, 1075, 946, 880 cm"1; RMN XH (CDC13) d 0.23 (s, 9H) , 1.64 (s, 9H) , 4.05 (d, 1H, J = 12.7 Hz) , 6.06 (d, 1H, J = 12.4), 7.37-7.53 (m, 7H) , 7.73 (dd, 1H, J = 1.95 y 8.25 Hz) , 7.92 (s, 1H) ; EM (El) m/e (intensidad relativa) 427 (M+, 76), 412 (5), 381 (55), 353 (100), 303 (10), 287 (7). 8-Acetilenil-6-fenil-4H-benzo [_f]iniidazo [1 ,5-a] [1 , 4] diazepin-3-carboxilafco de t-butilo 44 (XL1225).7 Una solución del compuesto 43 (128 mg, 0.281 mmol) , en THF (15 mL) se trató con Bu4NF»H20 (100.04 mg, 0.38 mmol). La mezcla que resultó se dejó agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente después de lo cual se adicionó la mezcla a ¾0 (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3x15 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con salmuera (15 mL) y se secaron (Na2S04) . Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por medio de una columna de lavado (gel de silice, EtOAc) -para proporcionar el compuesto 44 (XLÍ225) (92 mg, 85.4%) como un sólido de color blanco: p.f.: 221°-223°C; IR (KBr) 3159, .3107, 2092, 1721, 1606 cnf1; RMN XH (CDC13) d 1.62 (s, 9H) , 3.21 (s, 1H) , 4.12 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 6.07 (d, 1H, J = 12.5 Hz) , 7.35-7.53 (m, 7H), 7.73 (dd, 1H, J = 1.8 Hz y 8.3 Hz) , 7.92 (s, 1H) .
Esquema de Reacción 9 48 (JY-059) La 7-bromo-2 ' -fluorobenzodiazepina 13 se hidrolizó con hidróxido de sodio acuoso 2 N en EtOH y se acidificó a pH 4 por la adición de HC1 1 N para proporcionar el ácido 45. El ácido, obtenido a partir del éster 13, se agitó con CDI en DMF, seguido por la agitación con trifluoroetanol y DBÜ para proporcionar el éster 46 (JYI-049) . Este material 46 se calentó con trimetisililacetileno en una reacción de acoplamiento tipo Heck8 para proporcionar el análogo de trimetilsililo 47 (JYI-053) . El grupo sililo se removió de del compuesto 47 con el tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio para proporcionar el compuesto 48 (JYI-059) con un rendimiento del 70%.
Procedimiento : El ácido 8-bromo-6- (2' -fluorofenil) -4H-benzo [£] -imidazo [1, 5-a] [1,4] diazepin-3-carboxilico 45. El éster 13 (1.0 g, 2.36 mmol) se disolvió en EtOH (80 mL) y se adicionó NaOH acuosos 2 N (8 mL) a la solución. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas . Después de que se removió el EtOH bajo presión reducida, la solución se dejó enfriar. El valor de pH se ajustó a 4 por medio de la adición gota a gota de HCl 1 N. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua fria y éter etílico. El sólido se secó para proporcionar el compuesto 45 (0.96 gr 97%) como un sólido de color blanco: p.f. 280°C (dec) ; IR (KBr) 3419, 1740, 1611, 1491 cirf1; RMN ½ (DMSO-dg) d 4.11 (s amplio, 1H) , 5.99 (s amplio, 1H) , 7.20 (t, 1H, J = 8.5 Hz) , 7.32 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.55 (m, 2H) , 7.84 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 8.6, 1.9 Hz) , 8.35 (s, 1H) . EM (El) m/e (intensidad relativa) 400 (72), 399 (85), 381 (100), 355 (82) .
Tri£luoroetil-8-bromo-6- (2 ' fluorofenil) -4ií-benzo- [f] imidazo [1, 5-a] [1, 4] diazepiñ-3 -carboxilato ' 6 (JYI-049). El ácido carboxílico 45 (0.89 g, 2.23 mmol) se disolvió en DMF seco (20 mL) , después de lo cual de adicionó CDI (0.72 g, 4.45 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 12 horas. El trifluoroetanol (0.49 mL, 6.68 mmol) en DMF (1 mL) y DBU (0.37 mL, 2.45 mmol) en DMF (1 mL) luego se adicionaron a la mezcla y la agitación continuó durante toda la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc : 3/1) para proporcionar el compuesto 46 (JYI-049, 0.81 g, 76%) como un sólido de color blanco: p.f. 223-224°C; IR (CHC13) 3063, 1732, 1611, 1492 cm"1; RMN XH (CDC13) d 4.16 (s amplio, 1H) , 4.80 (s amplio, 2 H) , 6.07 (s amplio, 1H) , 7.06 (dt, 1H, J = 8.3, 0.9 Hz) , 7.30 (m, 2H) , 7.48 (m, 2H) , 7.68 (dt, 1H, J = 7.6, 1.8 Hz) , 7.80 (dd, 1H, J = 8.6, 2.1 Hz) , "8.11 (s, 1H) . EM (El) m/e (intensidad relativa) 483 (38), 383 (64), 355 (100) . Análisis Calculado para C2oHi2N302F4Br : C, 49.81; H, 2.51; N, 8.71. Encontrado: C, 49.97; H, 2.44; N, 8.68.
Trifluoroetil-8-trimetilsililacetilenil-6- (2' -fluorofen.il) -4H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1, ] diazepin-3 -carboxilato 47 (JYI-053) . Una mezcla del bromuro 46 (JYI-049, 482 mg, 1.0 mmol), trimetilsililacetileno (0.28 mL, 2.0 mmol) y acetato de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (75 mg, 0.1 mmol) en un sistema de solventes mezclados de CH3CN- (25 mL) y trietilamina anhidra (25 mL) se calentó a reflujo bajo argón. Después de la agitación durante 12 horas a reflujo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el producto precipitado que se formó fue removido por medio de la filtración. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con una solución acuosa, saturada de NaHCC>3 (40 mL) y se extrajo con CHC13 (3x100 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con salmuera (2x50 mL) y se secaron (Na2S04) . Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc: 3/1) para proporcionar el compuesto 47 (JYI-053, 360 mg, 76%) como un sólido de color gris: p.f. 220-221°C; IR (CHC13) 2960, 1741, 1612, 1496 cm"1; RMN XH (CDC13) d 0.25 (s, 9H) , 4.12 (s amplio, 1H) , 4.82 (s amplio, 2H) , 6.10 (s amplio, 1H) , 7.06 (t, 1H, J = 8.3 Hz) , 7.30 (m, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 7.56 (d, 1H, J = 8.3Hz), 7.67 (m, 1H) , 7.73 (dd, 1H, J = 8.3, 1.8 Hz) , 8.02 (s, 1H) ; EM (El) m/e (intensidad relativa) 499 (52), 399 (45), 371 (100), 235 (21), 178 (36). Análisis Calculado para C25H21N3O2F4SÍ : C, 60.11; H, 4.24; N, 8.41. Encontrado: C, 60.27; H, 4.22; N, 8.33.
Trifluoroetil-8-acetileno-6- (2' -fluorofenil) -4H-benzo [f] imidazo- [1 , 5-a] [1 , 4] diazepin-3-carboxilato 48 (JYI-059). Una solución del compuesto 47 (JYI-053, 475 mg, 1.0 mmol) en THF (15 mL) se trató con Bu4NF (2 mL, solución 1.0 M en THF) . La mezcla, que resultó, se dejó agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente después de lo cual la mezcla se adicionó a H20 (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3x10 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con salmuera (2x10 mL) y se secaron (Na2S04) . El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se recristalizó de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto 48 (JYI-059, 299 mg, 70%) como un sólido de color amarillo pálido: p.f. 192-193°C; IR (CHC13) 3295, 3052, 1741, 1612, 1494, 1277, 1159 cm"1; RMN ¾ (CDC13) d 3.14 (s, 1H) , 4.17 (s amplio, 1H) , 4.78 (s amplio, 2H) , 4.47 (s, 1H) , 6.05 (s amplio, 1H) , 7.05 (dt, 1H, J = 8.3, 0.8 Hz), 7.30 (m, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 7.60 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.68 (dt, 1H, J = 7.6, 1.8 Hz) , 7.76 (dd, 1H, J= 10.1, 1.8 Hz), 8.02 (s, 1H) ; EM (El) m/e (intensidad relativa) 427 (37), 327 (26), 299 (100), 178 (50). Análisis Calculado para C22H13 302F4: C, 61.83; H, 3.07; N, 9.83. Encontrado: C, 61.94; H, 3.03; N, 9.68.
Esquema de Reacción 10 5 (dm-l-70) 49 (PS-l-27) 51(PS-l-26) o 50(PS-l-28) NOH tamices moleculares A NaH, THF NH, 40% 7 (XHe-ll-053) La etil-amido-oxima (59.5 mg, 0.676 mirto1) se adicionó a una suspensión agitada de tamices moleculares en polvo 4Á (75 mg) en THF anhidro (15 iriL) bajo nitrógeno. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, se adicionó NaH (27 mg de 60% en aceite mineral, 0.676 mmol) a la mezcla. Después- de que la- mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales, se adicionó una solución del éster anterior 7 (XHeII-053, 120 mg, 0.338 mmol) en THF (20 mL) . La mezcla que resultó se calentó a reflujo durante 8 horas. Se enfrió a temperatura ambiente, después de que se adicionó ácido acético (40.6 mg, 0.676 mmol). Después de que la solución se agitó durante 10 minutos, la mezcla se filtró a través de celite. El producto filtrado se diluyó con CH2CI2 (50 mL) y se lavó con agua, salmuera y se secó (K2CO3) . La evaporación del solvente bajo presión reducida proporcionó un sólido de color amarillo pálido, el cual se purificó por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea · (gel de sílice, EtOAc/hexano, 2:3) para proporcionar el compuesto 51 como un sólido de color blanco (PS-I-26, 52 mg, 40%). p.f.: 221-222°C; IR (KBr) 3297, 3105, 1631, 1570, 1495, 1310, 938 cirf1; RMN ¾ (CDC13) d 8.07 (s, 1H) , 7.80 (dd, 1H, J=8.4Hz, J=1.8Hz), 7.64-7.60 (m, 2H) , 7.53-7.37 (m, 5H) , 6.12 (d, 1H, J=12.9Hz), 4.21 (d, 1H, J=12.9Hz), 3.20 (s, 1H) , 2.88 y 2.83 (ABq, 2H, J=7.6Hz), 1.41 (t, 3H, J=7.6Hz); RMN 13C (CDC13) d 171.8, 170.6, 168.8, 139.1, 136.6, 135.8, 135.4 (2C) , 135.1, 130.7, 129.3 (2C) , 128.3 (2C), 128.1, 124.7, 122.7, 121.6, 81.2, 80.0, 44.7, 19.7, 11.5; EM (m/z)' 379(100). Este compuesto 49 (PS-I-27) se obtuvo con un rendimiento del 47% a ' partir del compuesto 5 (dm-I-70) de manera análoga al procedimiento- empleado -en él " [la- obtención del compuesto 52]" como un sólido de color blanco, p.f.: 210°C; IR ( Br) 3106, 1631, 1563, 1493, 1147, 931, 698 cm"1; R N ¾ (CDC13) d 8.06 (s, 1H) , 7.84 (dd, 1H, J=8.6Hz, J=2.25Hz), 7.63-7.38 (m, 7H) , 6.13 (d, 1H, J=12.9Hz), 4.21 (d, 1H, J=12.9Hz), 3.20 (s, 1H) , 2.88 y 2.83 (ABq, 2H, J=7.6Hz), 1.41 (t, 3H, J=7.6Hz); E (m/z) 435(100). A la suspensión del compuesto 49 (PS-I-27, 0.5 g, 1.15 mmol) en acetonitrilo (30 niL) y trietilamina (80 mL) se adicionó acetato de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.086 g, 0.115 mmol): La solución se desgasificó y se adicionó trimetilsililacetileno (0.33 mL, 2.3 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante toda la noche. Después de la remoción del solvente, el residuo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con una solución acuosa, saturada de NaHCC>3 y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (EtOAc: hexano 2:3) para proporcionar el análogo de trimetilsililo 50 (PS-I-28, 380 mg, 73%) como un sólido de color amarillo pálido: p.f.: 193-194°C; IR (KBr) 3106, 2960, 2149, 1630, 1567, 1493, 938, 851, 701 cm" \· RMN ¾ (300Hz, CDCI3) d 8.07 (s, 1H) , 7.78 (dd, 1H, J=1.86, 8.34Hz), 7.61-7.38 (m, 7H) , 6.11 (d, J=12.78Hz), 4.19 (d, J=12.78Hz), 2.88 y 2.83 (ABq, 2H, J=7.56Hz), 1.41 (t, 3H, J=7.56Hz), 0.25 (s, 9H) .
Esquema de Reacción 11 55 (XLi 352) El bromuro 20 disponible de las referencias 9 y 10 se hizo reaccionar con trimetilsiliacetileno en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar el análogo de trimetilsililo 52. Este producto se metilo con yoduro de metilo/hidruro de sodio para proporcionar la N-metil- benzodiazepina 54 (XLi 351) . Ésta se sujetó a la destilación mediada por fluoruro para proporcionar el compuesto 53 (XLi 350) y el compuesto 55 (XLi 352) .
Procedimiento para XLÍ350 y XLÍ352 7-Trimetilsililacetileno-5-fenil- (2' -clorofenil) -l,3-di idrobenzo[e] -1 , 4-diazepin-2-ona 52 (XLÍ343) .4,5,8 Una mezcla del compuesto 201 (500 mg, 1.43 mmol) disponible de las referencias 9 y 10 en trietilamina (10 mL) y CH3CN (16 mL) con trimetilsililacetileno (126 mg, 1.28 mmol) y acetato de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (64.3 mg, 0.086 mmol) se calentó a reflujo bajo nitrógeno. Después de 6 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El producto filtrado se concentró bajo vacio y el residuo se trató con una solución acuosa, saturada de NaHCC>3 (15 mL) y se extrajo con CH2C12 (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera y se secaron (Na2S04) . Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc/ exanos : 1/1) para proporcionar el compuesto 52 como un polvo de color amarillo (310 mg, 59%): p.f.: 225.8-228.2 °C; IR (KBr) 2953, 2358, 1685, 1616, 1490, 1328, 1248, 1058, 1011, 841, 746 can"1; RMN ¾ (CDC13) d 0.21 (s, 9H) , 4.38 (s, 2H) , 7.41 (d, 1H, J = 8.37 Hz) , 7.19-7.52 (amplio, 7H) , 8.11 (s, 1H) ; EM (El) m/e (intensidad relativa) 366 (M÷, 100), 331 (59) , 229 (18) , 161 (26) . 7-Acetileno-5-fenil- (2' -clorofenil) -1 , 3-dihidro-benzo[e] -1 , 4-diazepin-2-ona 53 (XLi 350): 7 Una solución del compuesto 52 (150 mg, 0.408 mol) en THF (30 mL) se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF) . La mezcla se agitó durante · 20 minutos a temperatura ambiente antes de que se adicionara agua (30 mL) . La mezcla luego se extrajo con EtOAc (3x30 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre (Na2SC>4) . El solvente se removió bajo vacio y el residuo que resultó se pasó a través de una columna de lavado (gel de sílice, EtOAc/hexanos : 4/1) para proporcionar el compuesto 55 como cristales de color amarillo claro (110 mg, 95.2%); p.f.: 215°C; IR (KBr) 3290, 1685, 1615, 1491, 1328, 731 cm"1; RMN 1H (CDC13) d 3.06 (s, 1H) , 4.40 (s, 3H), 7.03-7.61 (m, 7H) , 7.58-7.86 (m, 2H) , 7.99 (s, 1H) ; EM (El) m/e (intensidad relativa) 294 (M+, 100), 266 (75), 265 (87), 259 (83), 231 (40), 201 (24), 176 (23). l-Metil-7-trimetilsililacetileno-5-fenil- (2' -clorofenil) -1 , 3-di idro-benzo [e] -1 , 4-diazepin-2-ona 54 (XLi 351).7 Una mezcla del compuesto 52 (300 mg, 0.82 mmol) se disolvió en THF seco (40 mL) a 0°C y se adicionó NaH (60% en aceite mineral, 50 mg, 1.25 mmol) a la solución en una porción. La suspensión espesa luego se agitó durante 20 minutos a 0°C y se adicionó CH3I (139 mg, 0.98 mmol) a la mezcla y se calentó a temperatura ambiente". Después- de que la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, el THF luego se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea [hexanos/EtOAc (1:4)] para proporcionar el compuesto del título 54 (260 mg, 83%) como un sólido de color blanco: p.f.: 196.9-198°C; IR (KBr) 2953, 1676, 1611, 1489, 1346, 1125, 1078, 913, 742 cnf1; RMN a? (CDC13) d (ppm) 0.21 (s, 9H) 3.46 (s, 3H) , 3.54 (d, 1H, J=10.9 Hz) , 4.60 (d, 1H. J=10.8 Hz), 7.20-7.43 (m, 5H) , 7.58-7.65 (m, 3H) . EM (El) m/e (intensidad relativa) 380 (M+, 8), 366 (10), 308 (100), 280 (88) , 273 (97) , 245 (61) . l-Metil-7-acetileno-5-fenil- (2 ' -clorofenil) -1 , 3-dihidro-benzo[e]-l,4-diazepin-2-ona 55 (XLi 352) :7 Una solución del compuesto 54 (100 mg, 0.262) en THF (30 mL) se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1 en THF) . La mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente antes de que se adicionara agua (30 mL) . La mezcla luego se extrajo con EtOAc (3x30 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con salmuera y se secaron (Na2SC> ) . El solvente se removió bajo vacío y el residuo que resultó se pasó a través de una columna de lavado (gel de sílice, EtOAc/hexanos : 4/1) para proporcionar el compuesto 55 como un cristales de color amarillo claro (71 mg, 90%): p.f.: 95.6- 98.1°C; IR (KBr) 2953, 1677, "1489, 1346, " 1091, 791, 749 cm"1; RMN XH (CDC13)6 (ppm) 3.05 (s, 1H) , 3.46 (s, 3H) , 3.83 (d, 1H, J=10.5Hz), 4.87 (d, 1H, J=9.33Hz), 5.28 (s, 1H) , 7.20-7.43 (m, 5H) , 7.58-7.86 (m, 2H) ; EM (El) m/e (intensidad relativa) 308 (M+, 100), 294 (19), 280 (82), 273 (99), 249 (28), 245 (61), 229 (29), 201 (32), 189 (43). 7-Trimetilsililacetileno-5- (2' -fluorofenil) -1 , 3- dihidrobenzo[e]-l,4-diazepin-2-ona 56 (JYI-55) . Una mezcla del bromuro 12 (1.6 g, 5.0 mmol) , trimetilsililacetileno (3.0 mL, 21.0 mmol) y acetato de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (375 mg, 0.5 mmol) en un sistema de solventes mezclados de C¾CN (60 mL) y trietilamina" anhidra (40 mL) se -calentó a reflujo bajo argón. Después de la agitación durante 3 horas a reflujo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el producto precipitado que se formó se removió por medio de la filtración. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con una solución acuosa, saturada de NaHC03 (100 mL) y se extrajo con CHC13 (3x200 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con salmuera (2x100 mL) y se secaron (Na2S04) . Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc: 2/1) para proporcionar el compuesto 56 (JYI-55, 794 mg, 47%) como un sólido de color gris: p.f. 168.5-169.5 °C; IR (CHC13) 3202, 3113, 2955, 1686, 1612, 1490 cirf1; RMN ¾ (CDCl3) d 0.22 (s, 9 H) , 4.38 (s, 2H) , 7.04-7.33 (m, 3H) , 7.34 (s, 1H) , 7.45-7.53 (m, 1H) , 7.56-7.62 (m, 2H) , 8.73 (s amplio, 1H) . EM (El) m/e (intensidad relativa) 350 (94), 322 (100), 167 (41), 153 (37). Análisis Calculado para C2oHi9N2OFSi : C, 68.54; H, 5.46; N, 7.99. Encontrado: C, 68.23; H, 5.40; N, 8.34. 7-Acetileno-5- (2' -fluorofenil) -1 , 3-dihidrobenzo [e] -l,4-diazepin-2-ona 57 (JYI-60) . Una solución del compuesto 56 (JYI-55, 700 mg, 2.0 mmol) en THF (200 mL) se trató con Bu4NF (2 mL, solución 1.0 M en THF) . La mezcla, que resultó, se dejó agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente después de lo cual la mezcla se adicionó a H20 (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3x10 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con salmuera (2x10 mL) y se secaron (Na2S04) . Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc : 2/1) para proporcionar el compuesto 57 (JYI-60, 400 mg, 72%) como un sólido de color amarillo pálido: p.f. 208-209.5°C; IR (CHC13) 3290, 3110, 2930, 1685, 1612, 1489 cirf1; R N ¾ (CDCI3) d 3.04 (s, 1H), 4.40 (s, 2H) , 7.06-7.28 (m, 3H) , 7.38 (s, 1H) , 7.44-7.51 (mf 1H) , 7.59-7.62 (m, 2H) , 9.43 (s amplio, 1H) . EM (El) m/e (intensidad relativa) 278 (80), 250 (100). Análisis Calculado para C17HuN2OF: C, 73.37; H, 3.98; N, 10.07. Encontrado: C, 73.64; H, 3.92; N, 9.78.
Esquema de Reacción 13 62, R=I (Hzl20) 63, R=CI(Hzlll) La 2-amino-5-yodo-benzofenona se preparó a partir de p-yodonitrobenceno y fenilacetonitrilo de acuerdo con la bibliografía.11 La 2-amino-5-cloro-benzofenona fue comercialmente disponible de Acros. La benzodiazepina 60 se hizo reaccionar con dietilfosforoclorhidrato en presencia de hidruro de sodio, seguido por la adición de isocianato de etilo para proporcionar el éster 62 (Hzl20) , como se muestra en esquema de reacción 13. 8-Yodo-6-fenil-4H-benzo [4] imidazo [1, 5-a] [1,4] - diazepin-3-carboxilafco de etilo 62. Una solución de la benzodiazepina 60 (3 g, 8.3 mmol) en THF seco (36 mL) se enfrió a 0°C y se adicionó una' dispersión al 60% de hidruro de sodio (0.70 g, 17.4 mmol) en una porción. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación y la agitación continuó a temperatura ambiente hasta que no se produjeron más burbujas. La suspensión se enfrió a 0°C después de lo cual se adicionó dietilfosforoclorhidrato (2.29 g, 13.3 mmol) y esta mezcla se agitó durante 30 minutos y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1.5 horas adicionales. En otro matraz, se adicionó una dispersión al 60% de hidruro de sodio (0.70 g, 17.4 mmol) en aceite mineral en THF seco (36 mL) y se enfrió a 0°C. Se adicionó isocianoacetato de etilo (1.13 g, 9.94 mmol) y la agitación continuó hasta que no se produjeron más burbujas. Esta mezcla se transfirió a la mezcla anterior a 0°C. La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se enfrió rápidamente con HOAc (3.2 mL) . La mezcla se dividió entre EtOAc (200 mL) y H20 (50 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó (Na2SC>4) . Después de que se removió el solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de silice, elución de gradiente, EtOAcrhexano 1.4, 1:1, 4:1) para proporcionar el éster 62 (Hzl20) con un rendimiento del 43% como un sólido de color café claro, p.f.: 221-222°C; IR (KBr) 2977, 1717, 1608, 1489 crrf1; RM ¾ (DMSO-dff) d 1.31 (t, 3H, J = 7.1 Hz) , 4.10 (d, 1H, J = 12.5 Hz) , 4.29 (q, 2H, J = 6.7 Hz) , 5.75 (d, 1H, J = 12.4 Hz) , 7.40-7.50 (m, 5H) , 7.63 (d, 1H, J = 1.8 Hz) , 7.69 (d, 1H, J = 8.5Hz), 8.13 (dd, 1H, J = 1.9, 8.5 Hz) , 8.36 (s, 1H) ; EM (El) m/e (intensidad relativa) 458 (23), 457 (M+, 100), 411 (62) , 384 (29) , 383 (100) , 257 (29) . Análisis Calculado para C2oHasIN302: C, 52.53; H, 3.53; N, 9.19. Encontrado: C, 52.57, H, 3.73; N, 8.64. 8-Cloro-6-fenil-42í-benzo [f] imidazo [1, 5-a] [1,4] diazepin-3-carboxilato de etilo 63. Este éster 63 se obtuvo con un rendimiento del 52% a partir del compuesto 61 de manera análoga al procedimiento empleado en " [la obtención del compuesto 62]" como un sólido de color blanco, p.f. : 174-175°C (biblio.12 174-175°C); RMN ¾ (DMSO-d5) d 1.32 (t, 3H, J = 7.1 Hz) , 4.13 (d, 1H, J = 12.3Hz), 4.32 (q, 2H, J = 6.7 Hz) , 5.76 (d, 1H, J = 12.3 Hz) , 7.37-7.50 (m, 6H) , 7.86-8.38 (m, 2H) , 8.74 (s, 1H) .
Esquema de Reacción 14 separar; 20%NaOH. EtOH 6-Bromo-2-fenil-4H-benzo [2 , 3-d] -1 , 3-oxazin-4-ona 64. El ácido 2-amino-5-bromobenzoico (5 g, 23.1 mmol) se trató con cloruro de bezoilo (237 mL, 2.04 mol) a 140°C durante 3 horas. Después de" que la- me-zcla" de reacción se enfrió a temperatura ambiente, los cristales que se formaron se colectaron por medio de la filtración y se lavaron con hexanos para proporcionar el compuesto 64 como agujas de color café claro' (6.8 g, 97%): RMN ¾ (CDC13) d 7.51-7.2 (m, 4H) , 7.9 (dd, 1H, J = 2.3, 8.6 Hz) , 8.30-8.33 (m, 2H) , 8.8 (d, 1H, J = 2.2 Hz); RMN 13C (CDCI3) 8 158.19, 157.35, 145.75, 139.58, 132.82, 130.97, 129.77, 128.82, 128.73, 128.29, 121.37, 118.27; EM (El) m/e (intensidad relativa) 303 (M+, 36), 301 (M+, 36), 259 (14), 257 (14), 226 (6), 224 (6), 178 (9), 170 (9), 168 (9), 151 (4), 105 (100). 4-Bromo-2- (2' -tienilcarbonil) -N-benzoilanilina 66 y bis- (2' -tienil) - [5-bromo-2- (N-benzoil) -amino] fenilmetanol 65.
La benzoxazinona 64 (5.0 g, 16.6 mmol) se disolvió en THF seco (250 mL) y se enfrió a -78 °C durante 45 minutos. El 2-tienil-litio (18.21 mL de solución 1 M en THF) se adicionó gota a gota durante 35 minutos y la reacción se agitó -78 °C durante 1.2 horas. La solución acuosa, saturada de NH4CI (25 mL) y Et20 (30 mL) luego se adicionaron. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó (MgS04) . El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc: 1:0, 49:1, 20: 1, 11:1, 5:1) para proporcionar el compuesto 66 como cristales de color amarillo y el alcohol 65.66: RMN ½ '(C'DC13) d'7.23 "(dd, 1H),- 7.52-7.56 (m, 3H) , 7.66 (dd, 1H, J=0.99, 3.8 Hz) , 7.82 (d, 1H, J=5.0 Hz), 7.99-8.02 (m, 3H) , 7.75 (d, 1H, J=9.0 Hz), 11.2 (s, 1H) ; RMN 13C (CDC13) d 188.82, 165.45, 143.24, 138.79, 136.57, 135.90, 135.51, 134.25, 134.03, 132.17, 128.81, 128.31, 127.26, 125.65, 123.45, 114.95; EM (El) m/e (intensidad relativa) 387 (M+, 12), 385 (M+, 12), 276 (18), 274 (18), 201 (7), 172 (7), 105 (100). 65: RMN XH (CDCI3) d 4.20 (s, 1H) , 6.82 (s, 2H) , 6.96-7.01 (m, 3H) , 7.33-7.38 (m, 7H) , 7.65 (d, 2H, J=7.23 Hz), 8.43 (d, 1H, J=8.8 Hz) , 9.92 (s, 1H) ; RMN 13C (CDC13) d 165.04, 148.94, 136.44, 135.49, 134.49, 132.34, 131.59, 131.40, 128.40, 127.20, 126.89, 126.58, 124.18, 116.00, 79.35, 75.92, 76.50; EM (El) m/e (intensidad relativa) 471 (M+, 54), 469 (M+, 51), 453 (100), 451 (93), 348 (98), 346 (92), 316 (54), 314 (58), 282 (20), 280 (19), 267 (88), 235 (12), 234 (12), 223 (15), 222 (17), 201 (56), 173 (20), 172 (12), 158 (10), 129 (10). 5-Bromo-2- (2' -tienilcarbonil) anilina 67. La amida 66 (2 g, 635 mmol) se disolvió en EtOH (150 mL) y se adicionó una solución al 20% de NaOH (30 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas y el EtOH se removió bajo presión reducida. La mezcla se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron (Na2S04) . El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por medió de una columna de lavado (gel de sílice, hexanos/EtOAc : 11:1 a 4:1) para proporcionar el compuesto 67 como un sólido de color amarillo brillante: RMN ½ (DMSO-d5) d 6.28 (s amplio, 2H) , 6.82 (s, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 7.26 (dd, 1H, J=3.8 , 5.0 Hz) , 7.42 (dd, 1H, J=2.4, 8.9 Hz), 7.61 (dd, 1H, J=l.l, 3.8 Hz) , 7.69 (dd, 1H, J=2.4 Hz) , 8.04 (dd, 1H, J=l.l, 5.0 Hz) ; RMN 13C (DMSO) d 187.42, 150.09, 143.87, 136.46, 134.75, 134.41, 133.93, 128.78, 119.36, 119.17, 104.95; EM (El) m/e (intensidad relativa) 283 (M+, 59), 282 (M+, 87), 281 (M+, 59), 280 (M+, 79), 250 (23), 248 (23), 201 (13), 199 (49), 197 (48), 172 (25), 170 (23), 145 (13), 140 (1), 111 (100), 101 (33). 4-Bromo-2- (2' -tienilcarbonil) -N-bromoacetilanilina 68. La tienilanilina 67 (3.3 g, 11.7 mmol) y NaHC03 (2.9 g, 34.5 mmol) se suspendieron en CHC13 seco (180 mL) y se enfriaron a 0°C. Una solución de bromuro de bromoacetilo (1.12 mL, 12.9 mmol) en CHCI3 seco (30 mL) se adicionó gota a gota durante 20 minutos a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . La solución CHCI3 luego se lavó con NaHCC>3 acuoso (5%) y se secó ( a2S04) . El CHC13 se removió bajo presión reducida y el Et20 se adicionó al matraz. La solución se sónico y se filtró para proporcionar el compuesto 68 como un sólido de color claro: p.f.: 144.0- 146.5°C; RMN ¾ (CDC13) d 4.01 (s, 2H) , 7.23-7.26 (m, 1H) , 7.24 (d, 1H), 7.65 (d, 1H),' ?.74~ (d, -1H)> -7.84 (d, - 1H) , 8.46 (d, 1H) , 10.85 (s amplio, 1H) ; E (El) m/e (intensidad relativa) 405 (M+, 69), 404 (40), 403 ( +, 100), 401 (M+r 66), 324 (39), 322 (38), 310 (33), 308 (33), 292 (32), 283 (65), 282 (72), 281 (65), 280 (67), 266 (10), 264 (10), 250 (34), 248 (35), 226 (55), 224 (55), 201 (43), 199 (27), 197 (27), 173 (32) , 111 (73) . 7-Bromo-5- (2' -tienil) -1 , 3-dihidrobenzo [e] [1,4]-diazepina 69 (JC184) . La bromoacetilamida 68 (0.236 g, 0.586 mmol) se disolvió en una solución saturada de amoniaco anhidro en MeOH (50 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de que el MeOH se removió bajo presión reducida, se adicionó EtOAc al residuo. La solución se sónico y luego se filtró para proporcionar el compuesto 69 (JC184) como un sólido de color claro: EM (El) m/e (intensidad relativa) 322 (M+, 54), 320 (M+, 53), 294 (100), 292 (98), 211 (24), 185 (31), 140 (21). El material se utilizó directamente en el siguiente paso. 7-Trimetilsililacetilenil-5- (2' -tienil) -1,3-dihidrobenzo [e] [1,4] diazepina 70 (JC207) . Una mezcla del compuesto 69 (1 g, 3.12 mmol) en C¾CN (20 mL) y Et3N (30 mL) se desgasificó y se calentó a reflujo bajo nitrógeno. Luego se adicionó rápidamente acetato de bis (trifenilfosfina) -paladio (II) (0.26 g, 0.347 mmol) seguido por la adición de acetileno de TMS (0.76 g, 7.78 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante 4 horas y el solvente se removió bajo presión reducida. Se adicionó agua (25 mL) y EtOAc (25 mL) al residuo y la mezcla se filtró a través de celite para remover las especies organometálicas. El producto filtrado luego se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron ( a2S0 ) . El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc: 11:1, 5:1) para proporcionar el compuesto 70 (JC207) como un sólido de color amarillo claro: p.f.: 198.5-201°C; EM (El) m/e (intensidad relativa) 338 ( +, 68), 337 (M+, 28), 310 (100), 295 (13), 161 (13), 147 (33), 105 (17). El material se utilizó directamente en el siguiente paso. 7-Acetilenil-5- (2' -tienil) -1 , 3-dihidrobenzo- [e] [l,4]diazepina 72 (JC208) . Una solución del compuesto 70 (150 mg, 0.457 mmol) en THF (30 mL) se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1 en THF) a 0°C durante 5 minutos. Subsecuentemente, se adicionó agua (20 mL) para enfriar rápidamente la reacción y el THF se removió bajo presión reducida. La solución acuosa, restante luego se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron (Na2SC>4)'. 'Con la remoción del' solvente, el Et2Ü se adicionó al residuo, el cual se sónico y luego se filtró para proporcionar el compuesto del titulo 72 (JC208, 111 mg, 91%) como un sólido de color marfil: p.f.: 214-216°C; EM (El) m/e (intensidad relativa) 266 (M+, 61)', 265 (M+, 30), 238 (100), 237 (49), 210 (13), 209 (10), 164 (6), 153 (7), 139 (7) . Este material se utilizó en el siguiente paso. l-N-metil-7-trimetilsililacetilenil-5- (2 ' -tienil) -l,3-dihidrobenzo[e] [1 , 4] diazepina 71 (JC209) . El tiofero 70 (500 g, 1.52 mmol) se disolvió en THF seco (25 mL) a 0°C y se adicionó NaH (60% en aceite mineral, 76 mg, 1.50 mmol) a la solución en una porción. Después de que la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, se adicionó Mel (0.14 mL, 2.25 mmol) y el baño de hielo se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se dejó agitar durante 3 horas y el THF luego se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, hexanos/EtOAc 8:1, 4:1) para proporcionar el compuesto del título 71 (JC209) como un sólido de color blanco: p.f.: 171.3-173.6°C; R N ¾ (CDC13) d 0.26 (s amplio, 9H) , 3.38 (s, 3H) , 4.71 (d, 1H) , 7.09 (dd, 1H, J=3.7, 5.0 Hz), 7.17 (dd, 1H, J=l.l, 3.7 Hz) , 7.30 (s, 1H) , 7.49 (dd, 1H, J=l.l, 5.0 Hz), 7.65 (dd, 1H, J=2.0, 8.5 Hz) , 7.75 (d, 1H) ; RMN 13C (CDC13) d (CDC13) d 170.12, 163.22, 143.65, 143.14, 134.69, 133.12, 131.38, 130.14·, 127.77-, 127.47, 121.01, 119.10, 1C3.01, 95.66, 56.38, 34.67; EM (EI) m/e (intensidad relativa) 352 (M+, 71), 351 (M+, 60), 337 (10), 324 (100), 309 (24), 168 (28), 154 (38). l-N-metil-7-acetileno-5- (2' -tienil) -1,3-dihidrobenzo [e] [1 , 4] diazepina 73 (JC222) . El mismo procedimiento para preparar el compuesto 72 (JC208) se aplicó al compuesto 73 (JC222) y resultó un sólido de color café muy claro: p.f.: 218.3-220. °C; RMN ¾ (CDC13) d 3.16 (s, 1H) , 3.39 (s, 3H) , 3.78 (d, 1H, J=11.07 Hz) , 4.72 (d, 1H, J=5. Hz), 7.08 (dd, 1H, J=3.8, 5.0 Hz) , 7.31 (d, 1H, J=8.6 Hz) , 7.49 (dd, 1H, J=1.0, 5.0 Hz) , 7.67 (dd, 1H, J=2.0, 8.5 Hz) , 7.79 (d, 1H, J=1.9 Hz) ; RMN 13C (CDC13) d 171.04, 170.07, 163.12, 143.49, 134.79, 133.50, 131.34, 130.25, 127.85, 127.46, 121.16, 117.99, 81.83, 78.30, 56.34, 34.69. EM (El) m/e (intensidad relativa) 281 (13), 280 (M+, 60), 279 (51), 253 (19), 252 (100), 251 (2), 235 (11), 209 (10). 8-Bromo-6- (2' -tienil) -4H-benzo [f] imidazo [1 , 5-a] [l,4]diazepin-3-carboxilato de etilo 74 (JC217) . Se adicionó THF seco (30 mL) a un matraz que contenia la benzodiazepina 69 (1.27 g, 3.96 mmol) y la solución se dejó enfriar a 0°C y se adicionó rápidamente NaH (60% en aceite mineral, 0.191 g, 4.76 mmol) . La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C y luego se removió del 'baño de hielo para agitarse otra hora a temperatura ambiente. Antes de adicionar CIPO(OEt)2 (1.06 g, 6.35 mmol), la mezcla se pre-enfrió nuevamente a 0°C. La solución se agitó otras 3 horas cuando el baño de hielo se calentaba a temperatura ambiente. Mientras tanto, se adicionó THF seco (10 mL) a un segundo matraz que contenia NaH (60% en aceite mineral, 0.229 g, 5.72 mmol) . Después de gue la segunda mezcla se enfrió a 0°C, se adicionó gota a gota C CH2C02Et y la solución continuó agitándose durante 30 minutos a 0°C. Después de que ambas mezclas de reacción se pre-enfriaron nuevamente a 0°C, las dos soluciones se combinaron bajo Ar por medio de una cánula y la solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se enfrió rápidamente con agua helada y se elaboró con EtOAc y las fases orgánicas, combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (Na2S04) . El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, hexanos : EtOAc 4:1, 1:1, 1:3) para proporcionar el compuesto del título 74 (JC217) como un sólido de color marfil (500 mg, rendimiento del 30%): p.f.: 204.0-205.3°C; RMN 1H (CDC13) d 1.45 (t, 3H, J=7.1, 14.3 Hz), 4.07 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.44 (dd, 2H, J=3.8, 4.7 Hz) , 5.98 (d, 1H, J=12.8 Hz), 7.05 (d, 1H, J=l .0 Hz) , 7.07 (s, 1H) , 7.46-7.49 (m, 2H) , 7.83 (dd, 1H, J=2.2, 8.5 Hz) , 7.91 (s, 1H) , 7.96 (d, 1H, J=2.2 Hz) : EM (El) m/e (intensidad relativa) 418" (M+, 15), 417 (M+, 68), 416 (M+, 15), 415 (M+, 64), 407 (22), 344 (26), 343 (100), 342 (30), 341 (93), 293 (15), 291 (21), 262 (18), 235 (15), 211 (12), 154 (10), 127 (11). 8-Trimetilsililacetilenil-6- (2-tienil) -4H-benzo[:£]imidazo[l,5-a] [1 , 4] diazepin-3-carboxilato de etilo 75 (JC220) . El mismo procedimiento para preparar el compuesto 70 (JC207) se aplicó al compuesto 75 (JC220) y resultó un sólido de color marfil; RMN 1H (CDC13) d 0.29 (s, 9H) , 1.45 (t, 3H, J=7.1, 14.3 Hz), 4.0 (d, 1H, J=18.1 Hz) , 4.45 (dd, 2H, J=7.2, 8.5 Hz) , 5.97 (d, 1H, J=12.8 Hz) , 7.06-7.11 (m, 2H) , 7.49 (dd, 1H, J=1.2, 5.0 Hz) , 7.52 (d, 1H, J=8.3 Hz) , 7.77 (dd, 1H, J=1.9, 8.3 Hz), 7.90 (d, 1H, J=1.8 Hz) , 7.93 (s, 1H) . EM (El) m/e (intensidad relativa) 433 (M+, 74), 387 (49), 359 (100), 277 (28), 262 (19), 235 (24), 172 (19), 129 (17). 8-Acetileno-6- (2' -tienil) -4H-benzo [f] imidazo [1 , 5-a] [l,4]diazepin-3-carboxilato de etilo 76 (JC221) . El mismo procedimiento para preparar el compuesto 72 (JC208) se aplicó al compuesto 76 (JC221) y resultó un sólido de color marfil: p.f.: >198°C; RMN ¾ (CDC13) d 1.43 (t, 3H, J=4.3, 11.4 Hz) , 3.25 (s, 1H) , 4.10 (d, 1H, J=12.8 Hz) , 4.40-4.49 (m, 2H) , 5.99 (d, 1H, J=12.9 Hz) , 7.50 (d, 1H, J=5.0 Hz) , 7.56 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.81 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz) , 7.95 (s, 1H) ; EM (El) m/e (intensidad relativa) ' 361 (M+, ¦ 24) , 315 - (35) , 287 (100), 237 (26), 178 (30), 153 (21), 126 (18). EM (EI) m/e (intensidad relativa) 361 (M+, 29), 315 (41), 287 (100), 237 (31), 178 (40), 153 (26), 126 (21).
Esquema de Reacción 15 79 (HZ146> 80 {Hz147) Esquema de Reacción 16 81 (Hz135) 82 (Hz141) 83 <Hz14B) La benzodiazepina 1 se óxido con ácido 3- cloroperoxibenzoico (mCPBA) para formar el compuesto 77, seguido por la adición de métilamina p_ara 'proporcionar la amidina 78. El N-óxido 78· se hizo reaccionar con trimetilsiliacetileno en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar el análogo de trimetilsililo 79 (Hzl46) , el cual se sujetó a la destilación mediada por fluoruro para proporcionar el compuesto 80 (Hzl47) , como se muestra en el esquema de reacción 15. En una ruta relacionada, el bromuro 81 se convirtió en el trimetilsililacetileno 82 (Hzl41) . Este análogo luego se transformó en el compuesto objetivo 79 (Hzl46) con mCPBA o el objetivo clave (Hzl48) o el tratamiento con fluoruro (esquema de reacción 16) . 7-Bromo-4-oxi-5-fenil-l , 3-dihidro-benzo [e] [1,4]-diazepin-2-ona 77. El bromuro 1 (1.88 g, 5.95 mmol) se disolvió en CH2C12 (50 mL) y se disolvió mCPBA (77% máximo) (1.76 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. La mezcla se diluyó con CH2CI2 (80 mL) y se lavó con una solución saturada de aHCÜ3 (50 mL) , agua (50 mL) y salmuera (40 mL) . La capa orgánica se secó ( a2S04) y se concentró. El residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc) para proporcionar el compuesto 77 con un rendimiento del 90% como un sólido de color blanco p.f.: 230- 231°C (biblio.13 230-231°C); R N aH (CDCI3) d 4.69 (s, 2H) , 7.16 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.24 ¦ (d, 1H, J- = 2.1 Hz)-, 7.45 (m, 3H) , 7.54 (dd, 1H, J = 8.6, 2.2 Hz) , 7.64 (dd, 2H, J = 7.3, 3.6 Hz) , 10.02 (s, 1H) . (7-Bromo-4-oxi-5-fenil-3H-benzo [e] [1 , ] diazepin-2-il) -metil-amina 78. La metilamina (50 mL, 2 M en THF) se adicionó al compuesto 77 (1.9 g, 5.7 mmol) en un matraz de fondo redondo de 100 mL. La mezcla se enfrió a 0°C después de lo cual se adicionó gota a gota TiCl4 (0.54 g, 2.86 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla se enfrió rápidamente con agua (5 mL) , se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con NH4CH diluido. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SC>4 ) . Después de que el solvente se removió bajo presión reducida, el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, elución de gradiente, EtOAc, EtOAcrMeOH 10:1) para proporcionar el compuesto 78 con un rendimiento del 86% como un sólido de color blanco p.f.: 236-237°C (biblio.14 242-243°C); RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 0.21 (s, 9H) , 2.91 (s, 3H) , 4.17 (s, 1H) , 4.85 (s, 1H) , 7.13-7.66 (m, 9H) . (7-Trimetilsililacetilenil-4-oxi-5-fenil-3H-benzo [e] [1,4] diazepin-2-il) -metil-amina 79 (Hzl46) . El análogo de trimetilsililacetilenilo 79 (Hzl46) se obtuvo con un rendimiento del 58% a partir ' del compuesto 78 'de manera análoga al procedimiento empleado en " [la obtención del compuesto 6]" como un sólido de color gris claro, p.f.: 239-240°C; IR (KBr) 3229, 3060, 2952, 2149, 1616, 1593, 1462, 1238, 868 cía1; RMN ½ (300 MHz, CDC13) d 2.89 (d, 3H, J = 4.4 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 10.6 Hz) , 4.78 (d, 1H, J = 10.4 Hz) , 7.15 (d, 1H, J = 1.7 Hz), 7.24-7.28 (m, 2H) , 7.45 (m, 4H) , 7.66 (m, 2H); EM (El) m/e (intensidad relativa) 361 ( +, 48), 344 (100), 303 (31), 165 (33) . (7-Acetilenil-4-oxi-5-fenil-3-S-benzo [e] [1,4]-diazepin-2-il) -ntetil-amina 80 (Hzl47) . El compuesto objetivo de 7-acetileno 80 se obtuvo con un rendimiento del 90% a partir del compuesto 79 de manera análoga al procedimiento empleado en ? [la obtención del compuesto 7] " como un sólido de color amarillo claro, p.f.: 213-214°C; IR (KBr) 3242, 3068, 2977, 1619, 1589, 1460, 1414 cnf1; RMN XH (300 MHz, CDC13) d 2.89 (d, 2H, J = 3.7 Hz) , 2.98 (s, 1H) , 4.13 (s amplio, 1H) , 4.78 (s amplio, 1H) , 7.18-7.71 (m, 9H) ; EM (El) m/e (intensidad relativa) 289 (M+, 47), 272 (100), 231 (42) . (7-Bromo-5-fenil-3ff-benzo [e] [1 , 4] diazepin-2-il) -metil-amina 81 (Hzl35) . El bromuro 81 se obtuvo con un rendimiento del 70% a partir del compuesto 1 de manera análoga al procedimiento empleado en v [el párrafo posterior al esquema de reacción 16]" como un sólido de color' blanco, p.f.: 234-235°C; IR (KBr) 3253, 3076, 1609, 1571, 1415, 1326, 1230 cm-1; RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 2.62 (s, 3H) , 3.56 (s amplio, 1H) , 4.68 (s amplio, 1H) , 6.34 (s, 1H) , 7.17 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.36-7.81 (m, 7H) ; EM ' (El) m/e (intensidad relativa) 329 (80), 328 (M+, 100), 327 (82), 326 (92), 220 (38), 219 (48), 218 (46), 205 (38). (7-Trimetilsililacetilenil-5-fenil-3H-benzo- [e] [1,4] diazepin-2-il) -metil-amina 82 (Hzl41) . El análogo de trimetilsililacetilenilo 82 (Hzl41) se obtuvo con un rendimiento del 73% a partir del compuesto 81 de manera análoga al procedimiento empleado en "[la obtención del compuesto 6]" como un sólido de color amarillo claro, p.f.: 210-211°C; IR (KBr) 3257, 3079, 2956, 2150, 1619, 1610, 1580, 1416, 1237, 880, 843 cm"1; RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 0.22 (s, 9H) , 2.59 (d, 3H, J = 3.5 Hz) , 3.56 (s amplio, 1H) , 4.66 (s amplio, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 7.21 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.39-7.65 (m, 7H) ; EM (El) m/e (intensidad relativa) 345 (M+, 100) , 344 (98) , 164 (50) . (7-Acetilenil-4-oxi-5-£enil-3H-benzo[e] [1,4] -diazepin-2-il) -metilamina 83 (Hzl48) . El análogo de acetileno 83 (Hzl48) se obtuvo con un rendimiento del 92 partir del compuesto 82 de manera análoga al procedimiento empleado en "[la obtención dél compuesto 7]" como ¦ un sólido de color blanco, p.f.: 226-227°C; IR ( Br) 3275, 3245, 3075, 2102, 1618, 1599, 1580, 1467, 1416, 1333, 1235 cm"1; RMN ½ (300 MHz, CDC13) d 2.65 (d, 3H, J = 4.4 Hz) , 2.97. (s, 1H) , 3.57 (s amplio, 1H) , 4.65 (s amplio, 1H) , 6.20 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.42-7.58 (m, 7H) . E (El) m/e (intensidad relativa) 273 (M+, 100), 272 (98).
Esquema de Reacción 17 90 (PS-1-37) Una suspensión de 7-bromo-l, 3-dihidro-5-fenil-2íf-1, 4-benzodiazepin-2-tiona 8415 (1.6 g, 4.83 mmol) , glicina (1.81 g, 24.2 mmol) y Na2C03 (1.84 g, 17.4 mmol) en EtOH (38 mL)-H20 (16 mL) se agitó a reflujo durante 5 horas, se vertió en agua (100 niL) y luego se filtró para remover una pequeña cantidad de la 7-bromo-l, 3-dih"idro-5-fenil-2J¾-l , 4-benzodiazepin-2-ona que permaneció. El producto filtrado se extrajo con CHC13. El extracto de CHC13 se desechó; la capa acuosa se ajustó a pH 4 con HC1 2 N y luego se extrajo con CHCI3 (3 x 25 mL) . La evaporación de la solución de CHC13 proporcionó el ácido puro 85 (1.2 g, 67%) como un sólido de color amarillo. El ácido 85 (350 mg, 0.941 mmol) se suspendió en CH2C12 seco (10 mL) y se adicionó DCC (223 mg, 1.08 mmol). La suspensión que resultó se agitó a 40 °C durante 2 horas y luego se enfrió a 0°C. Se filtró y el solvente se removió in vacuo para proporcionar la 8-bromo-2 , 4-dihidro-6-fenil-lü-imidazo [1, 2-a] [1, 4] benzodiazepin-l-ona 3 como un aceite de color café. El producto ciclizado 86 (aproximadamente 250 mg) se disolvió en benceno seco (6 mL) , dietilacetal de dimetilformamida (130 mg, 0.883 mmol) y se adicionó trietilamina (89 mg, 0.883 mmol). La solución que resultó se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y el solvente se removió al vacio. El residuo luego se cristalizó de EtOAc-MeOH para proporcionar el compuesto 87 (200 mg, 70%) . Una solución del compuesto 87 (180 mg, 0.440 mmol) en tolueno seco (5 mL) se trató con 1-metilpiperazina (1 mL) y se calentó a reflujo durante 5 horas. El solvente se removió in vacuo para proporcionar una goma, la cual se cristalizó a partir de CH2C12-Et20 para proporcionar el compuesto 88 (PS-I- 35, 146 mg, 72%). p.f. >250°C; IR (KBr) 3324, 2932, 2787, 1692, 1624, 1475, 1402, 1297,-1137, 933 errf1; RMN ¾ (CDC13) d 7.95 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.72 (dd, 1H, J=2.3Hz, J=8.8Hz), 7.58-7.55 (m, 2H) , 7.49-7.37 (m, 4H) , 7.17 (s, 1H) , 5.01 (d, 1H, J=12Hz), 4.50-4.60 (m, 1H) , 4.20-4.30 (m, 1H) , 4.16 (d, 1H, J=12Hz), 3.50-3.58 (m, 2H) , 2.40-2.60 (m, 4H) , 2.34 (s, 3H) ; EM (m/z) 465 (100) . A la suspensión del compuesto 88 (PS-I-35, 140 mg, 0.302 mmol) en acetonitrilo (4 mi) y trietilamina (3 mL) se adicionó acetato de bis (trifenilfosfina) -paladio (II) (22.6 mg, 0.03 mmol). La solución se desgasificó y se adicionó, trimetilsililacetileno (0.1 mL, 0.7 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante toda la noche. Después de la remoción del solvente al vacio, el residuo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con una solución acuosa, saturada de NaHCÜ3 y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2C03) , se filtró y se concentró bajo vacio. El residuo se purificó por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (EtOAc:MeOH 9:1) para proporcionar el análogo de trimetilsililo 89 (PS-I-36, 100 mg, 69%) como un sólido de color amarillo pálido, p.f. >250°C; IR (KBr) 3436, 2936, 2794, 2154, 1682, 1625, 1489, 1136, 847 crrf1; RMN ½ (CDC13) d 8.0 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.68 (dd, 1H, J=1.9Hz, J=8.5HZ), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.37-7.49 (m, 4H) , 7.16 (s, 1H) , 4.99 (d, 1H, J=12Hz), 4.50-4.60 (m, 1H) , 4.20-4.30 (m, 1H) , 4.13 (d, 1H, J=12.4Hz), 3.48-3.58 (m, 2H) , 2.4-2.5 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 0.23 (s, 9H); EM (m/z) 482(100)."' Una solución del análogo de trimetilsililo ' 89 (PS-1-36, 65 mg, 0.135 mmol) en THF (15 mL) se agitó con hidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (45 mg, 0.175 mmol) a -5°C durante 5 minutos. Después de esto, se adicionó H20 (5 mL) a la solución para enfriar rápidamente la reacción y la agitación continuó a baja temperatura durante media hora. La solución se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL) y la capa orgánica se lavó con agua. Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, se adicionó éter etílico al residuo para precipitar un sólido. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con CHC13-Et20 (aproximadamente 1:15) para proporcionar el compuesto objetivo de acetilo 90 (PS-I-37, 40 mg, 73%). p.f. 223-224°C; IR (KBr) 3298, 2935, 2786, 1695, 1628, 1364, 1136, 1002, 778 cnf1; RMN ½ (CDC13) d 8.04 (d, 1H, J=8<5Hz), 7.71 (dd, 1H, J=1.9Hz, J=8.5Hz), 7.55-7.58 (m, 2H) , 7.36-7.48 (m, 4H), 7.17 (s, 1H) , 5.0 (d, 1H, J=12.1Hz), 4.5-4.6 (m, 1H) , 4.2-4.3 (m, 1H) , 4.16 (d, 1H, J=12.lHz), 3.5-3.6 (m, 2H) , 3.08 (s, 1H) , 2.4-2.6 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) ; EM (m/z) (100).
Esquema de Reacción 18 91 (DMH-D-070) 93 (DMH-D-053) 25 El ácido 27, obtenido a partir del éster 5 (dm-I-70) , se agitó con COI en DMF, · seguido por la agitación con 1, 3-propanodiol y DBU para proporcionar el compuesto 91 (DMH-D-070, el dimero de dm-I-70) . Esto se convirtió al compuesto de trimetilsililacetilenilo 92 (DMH-D-048, el dimero de XLiXHe048) bajo condiciones estándar (acoplamiento tipo Heck mediado por Pd) .4'7'3 El bisacetileno 93 (DMH-D-053, el dimero de XHeII-053) se obtuvo fácilmente por medio del tratamiento del compuesto de trimetilsililo 92 con un anión de fluoruro como se muestra en el esquema de reacción 18.7 Ácido 8-bromo-6-fenil-4H-benzo [f] Imidazo [1 , 5-a] [1 , 4] diazepin-3-carboxilico 27. El éster 5 (2 g) se disolvió en EtOH (50 mi) y se adicionó a la solución hidróxido de sodio acuoso (10 mL, 2 N) . La mezcla se calentó a reflujo durante media hora. Después de que se removió el EtOH bajo presión reducida, la solución se dejó enfriar. El valor de pH se ajustó 4 al adicionar gota a gota HC1 acuoso al 10%. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua y éter etílico. El sólido se secó para proporcionar el compuesto 27 (1.8 g, 96.6%): p.f. >250°C; IR (KBr) 3450(b), 2844, 1707, 1615, 1493, 1166, 700 cm"1; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) d 4.14 (d, 1H, J=12.6Hz), 5.79 (d, 1H, 12.6Hz), 7.41-7.54 (m, 6H), 7.88 (d, 1H, J=8.7Hz), 8.03 (dd, 1H, J=8.7Hz, J=2.1Hz), 8.47 (s, 1H) ; EM (El) m/e (intensidad relativa) 381 (M+, 20), 383 (19) Diéster 1, 3-bis (8-bromo-6-fenil-4H-benzo [f] imidazo-[1,5-a] [l,4]diazepin-3-carboxi)propilico 91 (DMH-D-070) . El ácido carboxilico 27 (2 g, 5.2 mmol) se disolvió en DMF (20 mL) , después de lo cual se adicionó CDI (1.02 g, 6.3 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas. Luego se adicionaron 1, 3-propanodiol (0.19 mL, 2.6 mmol) y DBÜ (0.78 mL, 5.2 mmol) a la mezcla y la agitación continuó durante toda la noche. La solución de reacción luego se enfrió con un baño de agua helada, después de lo cual se adicionó agua para precipitar un sólido. Este material se purificó adicionalmente por medio de la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (elución de gradiente, EtOAc: EtOH 20:1, 15:1, 10:1) para proporcionar el bisbromuro 91 (DMH-D-070) como un sólido de color blanco (1.3 g, 61.9%): p.f. 187.5-189°C; IR (KBr) 3112, 2968, 1708, 1610, 1559, 1491, 1269, 1160, 1123, 1073 cm"1; RMN ½ (300 MHz, CDC13) d 2.35 (m, 2H) , 4.08 (d, 2H, J=12.6Hz), 4.55 (m, 4H) , 6.05 (d, 2H, J=12.6Hz), 7.37-7.53 (m, 12H) , 7.6 (d, 2H, J=2.1Hz), 7.81 (dd, 2H, J=2.lHz, 8.6 Hz), 7.93 (s, 2H) ; RMN 13C (75.5 MHz, CDCI3) d 28.2, 44.9, 61.4, 120.7, 124.2, 128.3, 129.0, 129.3, 129.6, 130.6, 134.1, 134.4, 134.7, 135.0, 138.9, 138.9, 162.6, 167.9; EM (FAB, NBA) m/e (intensidad relativa) 803 (M++l, 15); Análisis Calculado para C39H28N604Br2: C, 58.23; H, 3.51; N, 10.45. Encontrado: C, 57.92; H, 3.43; N, 10.29. ' - Diéster 1 , 3-bis (8-trimetilsililacetilenil-6-fenil-4H-benzo[f]imidazo[l,5-a] [1, 4] -diazepin-3-carboxi)propilico 92 (D H-D-048) Z'7'8 A una suspensión del bisbromuro 91 (1.005 g, 1.25 mmol) en acetonitrilo (50 mL) y trietilamina (65 mL) , se adicionó acetato de bis (trifenilfosfina) -paladio (II) (0.15 g, 0.2 mmol). La solución se desgasificó y se adicionó trimetilsililacetileno (0.7 mL, 5 mmol) después de lo cual se desgasificó nuevamente. La mezcla se calentó a reflujo, y la agitación se mantuvo durante toda la noche. Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, el residuo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con agua. Se adicionó gel de sílice funcionalizado con 3-mecaptopropilo (0.6 g) en la capa orgánica y la agitación continuó durante 1 hora. El complejo de gel de sílice/Pd se removió por medio de la filtración y el producto filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea en gel de sílice (elución de gradiente, EtOAc:EtOH 20:1, 15:1, 10:1) para proporcionar el dímero de bistrimetilsililo 92 (DMH-D-048, 680 mg, 60.8%) como un sólido de color blanco: p.f. 169-172 °C; IR (KBr) 3449, 2950, 1725, 1720, 1715, 1496, 1250, 1160, 1080, 847 cm" 1; RMN ¾ (300 MHz , CDC13) d 0.25 (s, 18H) , 2.35 (m, 2H) , 4.05 (d, 2H, J=12.6Hz), 4.55 (m, ' 4H) , 6.02" "(d, 2H, J=12.6Hz), 7.37-7.55 (m, 14H) , 7.75 (dd, 2H, J=1.8Hz, 8.4Hz), 7.94 (s, 2H) ; RMN 13C (75.5 MHz, CDC13) d -0.3, 28.3, 44.9, 61.4, 97.4, 102.3, 122.4, 122.6, 128.0, 128.3, 129.0, 129.4, 130.5, 134.1, 134.9, 135.1, 139.0, 139.2, 139.2, 162.6, 168.5; E (FAB, NBA) m/e (intensidad relativa) 839 (M++l, 100); Análisis Calculado para C 9H46 6O4SÍ2: C, 70.14; H, 5.53; N, 10.02. Encontrado: C, 69.97; H, 5.35; N, 9.77.
Diéster 1 , 3-bis (8-acetilenil-6-fenil-4H-benzo [f] -imidazo[l,5-a] [l,4]diazepin-3-carboxi)propilico 93 (DMH-D-053) .7 Una solución del dimero de bistrimetilsililo 92 (330 mg, 0.4 irtmol) en THF (70 mL) se agitó con hidrato de fluoruro de tetrabutilamonio (250 mg, 0.96 mmol) a -78 °C durante 5 minutos. Después de esto, se adicionó H20 (35 mL) a la solución para enfriar rápidamente la reacción y la agitación continuó a baja temperatura durante media hora. La solución se extrajo con EtOAc (3x100 mL) y la capa orgánica se lavó con agua. Después de la remoción del solvente bajo presión reducida, se adicionó éter etílico al residuo para precipitar un sólido. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con CHCl3~Et20 (aproximadamente 1:15), el dimero de bisacetilenilo 93 (DMH-D-053, 220 mg, 80%) se obtuvo como un sólido de color amarillo: p.f. 172-175°C; IR (KBr) 3450, 3280, 2950, 1720, 1715, 1495', 1250, 1120", 1050 orf1; R N ½ (300 MHz, CDC13) d 2.35 (m, 2H) , 3.18 (s, 2H) , 4.08 (d, 2H, J=12.3Hz), 4.56 (m, 4H) , 6.04 (d, 2H, J=12.6Hz), 7.36-7.59 (m, 14H) , 7.78 (dd, 2H, J=8.4Hz, 1.7Hz), 7.95 (s, 2H) ; RMN 13C (75.5 MHz, CDCI3) d 28.8, 45.4, 61.9, 80.2, 81.3, 121.4, 122.7, 128.1, 128.3, 129.0, 129.3, 130.5, 134.2, 135.2, 135.3, 135.6, 138.9, 139.2, 162.6, 168.5; EM (FAB, NBA) m/e (intensidad relativa) 695 (M++l, 100) . 96 (dm-ni-97) El conector de 5-carbono bisbromuro 94 (dm-II-26) , el dimero de bis-trlmetilsililacetilenilo 95 (dm-II-41) y el dlmero de bisacetileno 96 (dm-II-97) , los cuales son análogos de los dimeros DMH-D-070, DMH-D-048 y DMH-D-053, respectivamente, se prepararon a partir del ácido 27 bajo las mismas condiciones empleadas para preparar los dimeros 91 (DMH-D-070) , 92 (DMH-D-048) y 93 (D H-D-053) , respectivamente, mediante el -uso" de 1, 5-pent-anodiol en lugar de 1, 3-propanodiol (esquema de reacción 19).
Diéster 1 , 5-bis (8-bromo-6-fenil-4H-benzo [£] imidazo- [l,5~a] [l,4]diazepin-3-carboxi)pentilico 94 (dm-II-26) . Un polvo de color amarillo (63.2%): p.f. 172-175°C; IR (KBr) 3112, 2970, 1721, 1609, 1490, 1267, 1158, 1075, 754, 697 cnf1; RMN ¾ (300 MHz, CDC13) d 1.62 (m, 2H) , 1.90 (m, 4H) , 4.07 (d, 2H, J=12.6Hz), 4.39 (m, 4H) , 6.05 (d, 2H, J=12.6Hz), 7.37-7.53 (m, 12H) , 7.58 (d, 2H, J=2.1Hz), 7.78 (dd, 2H, J=2.1Hz, 8.6 Hz) , 7.92 (s, 2H) RMN 13C (75.5 MHz, CDC13) d 22.5, 28.4, 44.9, 64.5, 120.7, 124.2, 128.3, 129.2, 129.3, 129.6, 130.6, 134.0, 134.5, 134.6, 135.0, 138.8, 138.9, 162.8, 167.9; EM (FAB, NBA) m/e (intensidad relativa) 831 (M++l, 5). Análisis Calculado para C^^NeC^B^.0.25H20: C, 58.95; H, 3.89; N, 10.07; Encontrado: C, 58.69; H, 3.74; N, 9.70.
Diéster 1 , 5-bis (8~trimetilsililacetilenil-6-£enil- 4H-benzo [f] imidazo [1 , 5-a] [1 , 4] -diazepin-3-carboxi)pentilico 95 (dm-II-41) . Un sólido de color amarillo (58.1%): p.f. 154-156°C; IR (KBr) 3426, 2955, 1727, 1720, 1612, 1495, 1251, 1174, 1076, 846 cnf1; RMN ¾ (300 MHz, CDC13) d 0.25 (s, 18H) , 1.63 (m, 2H) , 1.90 (m, 4H) , 4.05 (d, 2H, J=12.6Hz), 4.39 (m, 4H) , 6.03 (d, 2H, J=12.6Hz')," 7.40-7.54 " (m, 14H) , 7.75 (dd, 2H, J=1.8Hz, 8.4Hz), 7.93 (s, 2H) RMN 13C (75.5 MHz, CDC13) 6 -0.3, 22.5, 28.4, 44.9, 64.5, 97.4, 102.3, 122.4, 122.6, 128.0, 128.3, 129.2, 129.4, 130.5, 134.1, 135.0, 135.1, 135.1, 138.9, 139.3, 162.8, 168.5; E (FAB, NBA) m/e (intensidad relativa) 867 (M++l, 100) .
Diéster 1 , 5-bis (8-acetilenil-6-fenil-4H-benzo [f] imidazo [1 , 5-a] [l,4]diazepin-3-carboxi)pentilico 96 (dm-III-97) . Un sólido de color amarillo: p.f. 150-153°C; IR (KBr) 3290, 2953, 1718, 1611, 1493, 1253, 1172, 1120, 1076 crtf1; RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 1.62 (m, 2H) , 1.90 (m, 4H) , 3.18 (s, 2H) , 4.07 (d, 2H, J=12.3Hz), 4.38 (m, 4H) , 6.04 (d, 2H, J=12.3Hz), 7.36-7.58 (m, 14H) , 7.77 (dd, 2H, J=8.4Hz, 1.6Hz), 7.94 (s, 2H) ; RMN 13C (75.5 MHz, CDC13) d 22.5, 28.4, 44.9, 64.5, 79.8, 81.3, 121.3, 122.7, 128.1, 128.3, 129.2, 129.3, 130.5, 134.1, 135.2, 135.3, 135.6, 138.8, 139.2, 162.8, 168.5; EM (FAB, NBA) m/e (intensidad relativa) 723 (M++l, 13) .
TBAF xteO, THF -78 "C A fin de mejorar la solubilidad en el agua de los dimeros, los dimeros enlazados a 5 átomos que contienen oxigeno 97 (dm-III-93) , 98 («±n-II-94) y 99 (dm-III-96) se diseñaron y se prepararon a partir del ácido 27 bajo las mismas condiciones empleadas para la preparación de los dimeros, D H-D-070, DMH-D-048 y DMH-D-053, respectivamente, al reemplazar el 1, 3-propanodiol con dietilenglicol (esquema de reacción 20) . " - " Diéster de bis (8-bromo-6-fenil-4H-benzo [f] imidazo-[1,5-a] [1,4] diazepin-3-carboxi) dietilenglicol 97 (dm-III-93) . Un sólido de color amarillo (93.7%): p.f. 165-168°C; IR (KBr) 3060, 2956, 1725, 1610, 1558, 1491, 1267, 1161, 1123, 1074 cnf1; RMN XH (300 MHz, CDC13) d 3.93 (t, 4H, J=4.8 Hz), 4.06 (d, 2H, J=12.6Hz), 4.54 (ra, 4H) , 6.05 (d, 2H, J=12.6Hz), 7.39-7.50 (m, 12H) , 7.57 (d, 2H, J=2.7Hz), 7.80 (dd, 2H, J=2.1Hz, 8.4 Hz), 7.90 (s, 2H) ; RMN 13C (75.5 MHz, CDC13) d 44.9, 63.6, 69.0, 120.7, 124.2, 128.3, 129.0, 129.3, 129.6, 130.6, 134.1, 134.4, 134.6, 135.0, 138.9, 139.0, 162.5, 167.9; EM (FAB, NBA) m/e (intensidad relativa) 833 (M++l, 5) .
Diéster de bis (8-trimetilsililacetilenil-6-fenil-4H-benzo [f] imidazo [1 , 5-a] [1, 4] diazepin-3-carboxi) -dietilenglicol 98 (dm-III-94) . ün sólido de color amarillo (49.5%): p.f. 205- 208°C; IR (KBr) 3433, 2960, 1730, 1700, 1612, 1493, 1255, 1169, 1120, 1071, 847 can"1; RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 0.25 (s, 18H) , 3.93 (t, 4H, J=5.4Hz), 4.04 (d, 2H, J=12.6Hz), 4.55 (m, 4H) , 6.04 (d, 2H, J=12.6Hz), 7.37-7.53 (m, 14H) , 7.74 (dd, 2H, J=1.2Hz, 8.4Hz), 7.91 (s, 2H) ; RMN 13C (75.5 MHz, CDC13) d -0.3, 45.0, 63.6, 69.0, 97.5, 102.4, 122.5, 122.7, 128.1, 128.3, 129.0, 129.4, 130."5," 134.2, 135.0, 135.1, 135.2, 139.1, 139.3, 162.7, 168.6; EM (FAB, NBA) m/e (intensidad relativa) 869 (M++l, 100) .
Diéster de bis (8-acetilenil-6-fenil-4H-benzo [f] -imidazo [1, 5-a] [1,4] diazepin-3-carboxi) dietilenglicol 98 (dm-111-96) . Un sólido de color amarillo (81.6%): p.f. 173-177°C; IR (KBr) 3432, 3280, 1720, 1715, 1496, 1254, 1175, 1120, 1074 cm"1; RMN ½ (300 MHz, CDC13) d 3.12 (s, 2H) , 3.93 (t, 4H, J=4.5Hz), 4.06 (d, 2H, J=12.6Hz), 4.55 (m, 4H) , 6.05 (d, 2H, J=12.6Hz), 7.38-7.56 (m, 14H) , 7.75 (dd, 2H, J=8.4Hz, 1.8Hz), 7.91 (s, 2H) ; RMN 13C (75.5 MHz, CDC13) d 45.0, 63.6, 69.0, 79.8, 81.3, 121.3, 122.7, 128.1, 128.3, 129.0, 129.3, 130.5, 134.2, 135.2, 135.3, 135.6, 139.0, 139.1, 162.6, 168.4; EM (FAB, NBA) m/e (intensidad relativa) 725 (M++l, 63) .
Esquema de Reacción 21 102 <Hz158) 103 (Hz160) La benzodiazepina 100 (bromozepam) 16,17 se hizo reaccionar con trirrtetilsiliacetileno en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar el análogo de trimetilsililo 101 (Hzl57) que fue metilado con yoduro de metilo/hidruro de sodio para proporcionar el análogo 102 (Hzl58) . Este se sujetó a la desilación mediada por fluoruro para obtener el análogo 103 (Hzl60) . 7-Trimetilsililacetilenil-5-piridin-2-il-l , 3-dihidro-benzo [e] [1 , 4] diazepin-2-ona (Hzl57) . El análogo de trimetilsililacetilenilo 101 (Hzl57) se obtuvo con un rendimiento del 76% a partir del compuesto 100 de manera análoga al procedimiento empleado en " [la obtención del compuesto 6]" como un sólido "de color gris claro, p.f.: 242-243°C; IR (KBr) 2956, 2155, 1690, 1616, 1492, 1332, 1248, 1018, 842, 754 cm"1; RMN ¾ (300 MHz, CDC13) d 0.23 (s, 9H) , 4.39 (s, 2H) , 7.06 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.41 (ddd, 1H, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 1.8 Hz) , 7.57 (dd, 1H, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.83 (td, 1H, J = 7.7, 1.7 Hz) , 7.97 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.41 (s amplio, 1H) , 8.68 (d, 1H, J = 4.2 Hz) ; EM (El) m/e (intensidad relativa) 334 (35), 333 (M+, 100), 332 (57), 318 (21), 304 (31). 7-trimetilsililacetilenil-l-metil-5-piridin-2-il-1 , 3-dihidro-benzo [e] [1 , 4] diazepin-2-011a (Hzl58) . El análogo de trimetilsiliacetilenilo 102 (Hzl58) se obtuvo con un rendimiento del 74% a partir del compuesto 101 de manera análoga al procedimiento empleado en " [la obtención del compuesto 7]" como un sólido de color gris claro, p.f.: 194-195°C; IR (KBr) 2956, 2154, 1682, 1614, 1491, 1335, 1249, 881, 844, 747 cm"1; RMN JH (300 MHz, CDC13) d 0.24 (s, 9H) , 3.42 (s, 3H) , 3.84 (d, 1H, J = 10,6 Hz) , 4.89 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 7.40 (m, 1H) , 7.46 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.63 (dd, 1H, J = 8.5, 1.9 Hz) , 7.84 (td, 1H, J = 7.7, 1.7 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 8.68 (d, 1H, J = 4.3 Hz); EM (El) m/e (intensidad relativa) 348 (28), 347 (M\ 100), 346 (44), 318 (34), 291 (23). 7-Acetilenil-l-metil-5-piridin-2-il-l , 3-dihidro-benzo [e] [1,4] diazepin-2-ona (Hzl60) . El análogo de 7-acetileno 103 (Hzl60) se obtuvo con un rendimiento del 63% a partir del compuesto 102 de manera análoga al procedimiento empleado en "[la obtención del compuesto 7]" como un sólido de color blanco, p.f.: 190-191°C; IR (KBr) 3286, 3233, 1678, 1614, 1491, 1344, 1126, 750 cm"1; RMN ½ (300 MHz, CDC13) d 3.07 (s, 1H) , 3.86 (d, 1H, ¦ J = 10.6Hz), 4.93 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 7.32 (d, IR, J = 8.6Hz), 7.39 (m, 1H) , 7.51 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 8.5, 1.9 Hz) , 7.83 (td, 1H, J = 7.7, 1.7 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 8.65 (d, 1H, J = 4.7 Hz); E (El) m/e (intensidad relativa) 275 (M+, 100), 274 (35) , 246 (43) , 219 (30) .
Esquema de Reacción 22 105 (Hz165) 106 (Hz166) La benzodiazepina 100 (bromazepam) se hizo reaccionar con dietilfosforoclorhidrato seguido por la adición de isocianoacetato de etilo para proporcionar el éster 104. Este luego se hizo reaccionar con trimetilsiliacetileno en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar el análogo de trimetilsililo 105 (Hzl65) , el cual se sujetó a la desilación mediada por fluoruro para proporcionar el análogo 106 (Hzl66) . Éster etílico del ácido 8-trimetilsililacetilenil-6-piridin-2-il-4H-benzo [f] imidazo [1 ,5-a] [1,4] diazepin-3-carboxílico 105 (Hzl65) . El análogo de trimetilsiliacetilenilo 105 (Hzl65) se obtuvo con un rendimiento del 73% a partir del compuesto 104 de manera análoga al procedimiento empleado en " [la obtención del compuesto 6] " como un sólido de color blanco, p.f.: 205-206°C; RMN ¾ (300 MHz, CDC13) d 0.25 (s, 9H) , 1.44 (t, 3H, J = 7.1 Hz) , 4.14 (d, 1H, J = 11.0 Hz) , 4.44 (m, 2H) , 6.11 (d, 1H, J = 10.9 Hz) , 7.38 (ddd, 1H, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz) , 7.51 (s, 1H) , 7.54 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.74 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz) , 7.83 (td, 1H, J = 7.7, 1.7 Hz) , 7.93 (s, 1H) , 8.05 (m, 1H) , 8.61 (m, 1H) . Éster etílico del ácido 8-Acetilenil-6~piridin-2-il-4H-benzo [f] imidazo [1 , 5-a] [l,4]diazepin-3-carboxílico 106 (Hzl66) . El análogo de 7-acetileno 106 (Hzl66) se obtuvo con un rendimiento del 98% a partir del compuesto 105 de manera análoga al procedimiento empleado 'en ""[la obtención del compuesto 7]" como un sólido de color blanco, p.f.: 243-244°C; RMN XH (300 MHz, CDC13) d 1.45 (t, 3H, J = 7.1 Hz) , 3.17 (s, 1H) , 4.17 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.45 (m, 2H) , 6.13 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 7.38 (ddd, 1H, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz) , 7.56 (d, 1H, J = 8.2 Hz) , 7.58 (s, 1H) , 7.77 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.83 (td, 1H, J = 7.7, 1.8 Hz) , 7.93 (s, 1H) , 8.08 (m, 1H), 8.59 (m, 1H) . Algunos compuestos ejemplares que se encuentran dentro del alcance de la presente invención son como sigue: En general, cualquier 1, 4-benzodiazepina con un sustituyente similar a 5-fenilo en el cual C(7) ha sido reemplazado por un sustituyente de acetileno o un sustituyente de trimetilsililacetileno o cualquier triazolo-benzodiazepina que tenga un sustituyente correspondiente en C(8) con un grupo 6-fenilo (sistema de numeración de alprazolam) . Por ejemplo, se reclama cualquier benzodiazepina relacionada estructuralmente con los análogos (y otros compuestos relacionados) de diazepam, alprazolam, medazolam, y trxazolam en los cuales el sustituyente C(7) o C(8) ha sido reemplazado por un sustituyente de acetileno o trimetilsililacetileno .
H) En general, se contemplan todos los análogos de 1-4 15 anteriores con X' = F, Cl, Br, N02 y/o " = CH3, isopropilo, t-butilo, isoxazoles. También, todos los análogos de R-C=C- con R = t-butilo, isopropilo, ciclopropilo . Se cree que el reemplazo del átomo de halógeno en 1 , -benzodiazepinas o las triazolo-1 , 4-benzodiazepinas relacionadas en C(7) o C(8) da 20 por resultado generalmente una actividad ansiolitica con actividad sedante/hipnótica/relajante muscular grandemente disminuida o, en algunos casos, sin actividad hipnótica, sedante en comparación con los agentes conocidos .
Todos los anteriores reclamados también con R' isopropilo, isoxazol, CH Todos los anteriores reclamados con esta unidad C02R' reemplazado con R»_ CH CH2CH3, ¡Pr.
R=H R=Si(CH3)3 R=H, R=Si(CH3)3 R=H, R'=CH3 R=H. R'=H R=H, R=Si(CH3)3 R=Si(CH3)3, R'=CH3 R=S¡(Ch¾)3, R'=H l, CH 2— <3 Pr.
R=H o R=(CH3)3Si =H o R=(C¾)3Si Métodos Experimentales Modelo de Ansiedad de Situación en Ratas Las ratas macho Sprague-Dawley que pesaban 180-200 gramos se adquirieron de Charles River Laboratories (Wilmington, MA) . Las ratas se alojaron individualmente en jaulas de alambre suspendidas en una habitación de colonia mantenida a temperatura (21 ± 2°C) y humedad (50 ± 10%) constantes. La habitación se iluminó 12 horas al día (las luces se encendían a las 0600 horas) . Las ratas tuvieron acceso ad libitum al alimento y agua durante todo el estudio. Los estudios de comportamiento se condujeron entre las 0600 y 1300 horas. Prueba: Se empleó una modificación del procedimiento de Retiro Defensivo, como se describió originalmente por Takahashi' y colaboradores, [1989). El aparato de prueba consistió en un campo abierto de plexiglassMR opaco (106 cm de longitud x 92 cm de ancho x 50 cm de altura) , que contenia una cámara galvanizada, cilindrica (14 cm de longitud, 10 cm de diámetro) que fue colocada longitudinalmente contra una pared, con el extremo abierto a 40 cm de la esquina. El campo abierto fue iluminado por una bombilla incandescente de 60 vatios y la iluminación fue graduada por un transformador de ergostato a una lectura de 23 lux en la entrada del cilindro. Las ratas fueron habituadas a la manipulación al golpear suavemente su superficie dorsal durante aproximadamente un minuto diariamente durante 5-6 días consecutivos antes de la prueba. Para iniciar la prueba de comportamiento exploratorio en este ambiente no familiar, cada rata se colocó dentro del cilindro, el cual luego se aseguró al piso. El comportamiento fue valorado durante 15 minutos por un observador entrenado (que no tenia conocimiento de la tarea del tratamiento) por medio de un monitor de video en un cuarto adyacente. La latencia para salir del cilindro, definida por la colocación de las cuatro patas en el campo abierto, fue registrada para cada rata. Después de someter a prueba cada rata, la cámara de plexiglassMR y el cilindro se limpiaron con ácido acético glacial al 1.0% para impedir que las señales olfativas influyeran en el comportamiento de las ratas sometidas a prueba subsecuentemente. Administración de los" Fármacos: Todos los fármacos se administraron PO 20-60 minutos antes de la prueba de comportamiento. Análisis de Datos: Los resultados se expresaron como el promedio ± 1 SEM. Todos los datos se sujetaron al análisis de variación (ANOVA) seguido por las comparaciones promedio, individuales utilizando la Prueba de Diferencia Menos Significantes de Fisher {Kirk, 1968) donde fuera apropiado. El nivel de significancia se estableció en p>0.05.
Protección de Accesos Inducidos por Pentilentetrazol Los ratones CF1 que pesaban 20-22 g al momento del experimento se adquirieron de Charles River Laboratories (Wilmington, MA) . Se administró pentilentetrazol (Sigma Chemical Co.) a 125 mg/kg s.c. El número de animales que sobrevivieron se registró 30 minutos y 60 minutos después de la administración del pentilentetrazol . Administración de los Fármacos: Todos los fármacos se administraron PO 60 minutos antes de la administración del pentilentetrazol. Análisis de Datos: Los datos se presentan como el porcentaje de animales protegidos de la muerte. Los datos se analizaron por medio de las estadísticas Chi Cuadrado. El nivel de significancia se estableció en p<0.05.
Protección de Accesos Inducidos por Electrochogues Los ratones CF1 que pesaban' 20"-22 g al momento del experimento se adquirieron de Charles iver Laboratories (Wilmington, MA) . El electrochoque se administró utilizando un aparato de accesos Ugo Basile ECT, Unidad 7801 (Ugo Basile, Italia) y electrodos cornéales humedecidos en solución salina al 0.9%. Los ratones recibieron un choque de 30 mA durante 0.3 segundos. Administración de los Fármacos: Todos los compuestos experimentales se administraron PO 60 minutos antes de la administración del electrochoque. Análisis de Datos: Los datos se presentaron como el porcentaje de animales protegidos del componente extensor de miembros posteriores del acceso. Los datos se analizaron por medio de las estadísticas Chi Cuadrado. El nivel de significancia se estableció en p<0.05.
Actividad Locomotora en Campo Abierto en Ratas Las ratas macho Sprague-Dawley, que pesaban 250-290 gramos al comienzo del experimento se adquirieron de Charles River Laboratories (Wilmington, MA) . Los animales se alojaron en grupos de cuatro en una habitación de colonia mantenida a temperatura (21 ± 2°C) y humedad (50 ± 10%) constantes. La habitación se iluminó 12 horas al día (las luces se encendían a las 0600 horas) . Las ratas tuvieron acceso ad libitum al alimento y el agua. El aparato de prueba consistió de cámaras plexiglass (42 x 42 x 30 cm) equipadas con monitores de actividad DigiscanMR (Omnitech Electronics, Columbus, OH) que detectan interrupciones de 16 fotohaces separados 2.5 cm y 2.5 cm sobre el suelo. La actividad horizontal fue supervisada durante 60 minutos. Administración de los Fármacos: Todos los fármacos se administraron PO 20-60 minutos antes de la prueba de comportamiento. Análisis de Datos: Los resultados se expresaron como el promedio ± 1 SEM. Todos los datos se sujetaron al análisis de variación (ANOVA) seguido por las comparaciones promedio, individuales utilizando la Prueba de Diferencias Menos Significantes de Fisher (Kirk, 1968) donde fuera apropiado. El nivel de significancia se estableció en p<0.05.
Desempeño en la Barra Giratoria en Ratas Las ratas macho Sprague-Dawley, que pesaban 180-200 gramos al comienzo del experimento se adquirieron de Charles River Laboratories (Wilmington, MA) . Los animales se alojaron en grupos de cuatro en una habitación de colonia mantenida a temperatura (21 ± 2°C) y humedad (50 ± 10%) constantes. La habitación se iluminó 12 horas al día (las luces se encendían a las 0600 horas) . Las ratas tuvieron acceso ad libitum al alimento y el agua. El grado de coordinación muscular o balance (es decir, ataxia) se determinó utilizando un tapiz rodante acelerador, estándar de la barra giratoria (Ugo Basile, Comerio-Varese, Italia or Columbus Instruments, Columbus, OH) que era de 6 cm"de diámetro,- estaba 24 cm sobre la base y corría de una velocidad inicial de 2 rpm a una velocidad máxima de 20 rpm. El tiempo que cada animal permaneció en la barra giratoria se registró automáticamente, hasta un máximo de 5 minutos . Cada rata tuvo tres ensayos de aclimatación previos a la prueba y la latencia del tercer ensayo se utilizó para equilibrar las ratas para la prueba del fármaco subsecuente. Administración de los Fármacos: Todos los fármacos se administraron PO 20-60 minutos antes de la prueba de comportamiento. Análisis de Datos: Los resultados se expresaron como el promedio ± 1 SEM. Todos los datos se sujetaron al análisis de variación (ANOVA) seguido por las comparaciones promedio, individuales utilizando la Prueba de Diferencias Menos Significantes de Fisher (Kirk, 1968) donde fuera apropiado. El nivel de significancia se estableció en p 0.05.
Efectos de Estímulos Diferenciales del Clordiazepóxido en Ratas Las ratas macho Sprague-Dawley, que pesaban 240-300 g al inicio del experimento, se adquirieron de Charles River Laboratories (Wilmington, MA) . Los animales se alojaron individualmente en jaulas de alambre, suspendidas en una habitación mantenida a una temperatura (21 ± 23 °C) y humedad (50 ± 10%) constantes e iluminada 12 horas al dia (las luces se encendían a las 0600 horas) . Durante "todo el estudio, las ratas se restringieron a 12 g de pelotillas de alimento para roedor de laboratorio (Bio-Serv, Frenchtown, NJ) al dia, mientras que el acceso al agua era ilimitado. Todo el entrenamiento y la prueba se hicieron de lunes a viernes de cada semana. Doce cámaras operantes modelo E10-10 Coulbourn (28 x 26 x 31 cm) se alojaron en cámaras a prueba de luz, con sonido atenuado y aireadas con un ventilador. Cada cámara operante estaba equipada con dos palancas no retraibles, que requerían una fuerza descendente que era equivalente a 15 g (0.15 N) , que estaban montadas a 3 cm de la pared lateral, 3 cm sobre el piso de malla metálica y a 5 cm de un cucharón colocado en el centro que suministraba una pelotilla de alimento de 45 mg (Dustless Precisión Pellets, Bio-Serv, Frenchtown, NJ) . Las cámaras experimentales se conectaron a una computadora Micro PDP11/73 utilizando una interfaz LAB LINC. Se utilizó un sistema operativo SKED-11 (State System, Kalamazoo, MI) para registrar y controlar el comportamiento. Entrenamiento de diferenciación: Después de la habituación a la cámara operante, las ratas se entrenaron para alternar diariamente entre las palancas de respuesta en un programa de relación constante 1 (FR 1) de refuerzo. Una vez que la presión de las palancas se estuvo bien establecida, la contingencia de refuerzo se incrementó crecientemente a un programa de FR 10, mientras que' se mantenía la alternación de las palancas. Después, las ratas se entrenaron para diferenciar entre el fármaco (5.0 mg/kg, IP, clordiazepóxido) y el vehículo del fármaco (solución salina al 0.9%). La mitad de las ratas se asignaron aleatoriamente a la palanca izquierda como "fármaco correcto" y la palanca derecha como "solución salina correcta". Las tareas de las palancas se invirtieron para los animales restantes. Cada décima respuesta en la palanca de fármaco correcto fue reforzada en los días cuando las ratas se trataron previamente con el fármaco, mientras que cada décima respuesta en la palanca opuesta fue reforzada después de las inyecciones de solución salina. En cada periodo de dos semanas, hubo 5 días de fármaco y 5 días de solución salina, con la restricción que no hubiera más de 3 días consecutivos de fármaco o del vehículo. Las sesiones de diferenciación continuaron hasta que cada rata alcanzó el criterio de no más de tres respuestas incorrectas antes de la primera presentación de alimento en 9 de 10 sesiones consecutivas. Sesiones de prueba: Una vez que se cumplió con el criterio para la prueba, las pruebas de sustitución de estímulos se condujeron el viernes de cada semana. Las sesiones de prueba fueron de 10 minutos de duración. Durante las sesiones de prueba, la palanca en la cual la rata respondió primero 10 veces dio por resultado el refuerzo y el refuerzo FR 10 subsecuente se hizo dependiente de la presión de "esta palancra" "seleccionada". Se registraron la palanca en la cual la rata hizo primero 10 respuestas (la palanca seleccionada) y el número total de respuestas en la sesión. De lunes hasta jueves de cada semana, las sesiones de entrenamiento se condujeron para asegurar que se cumpliera con el criterio para la prueba. Si alguna rata fallaba en cumplir con el criterio para la prueba, la prueba con ese animal se posponía y continuaba el entrenamiento de diferenciación hasta que se lograba el criterio de desempeño. Análisis de datos: Los resultados de la diferenciación del fármaco se expresan como el porcentaje de animales que seleccionan la palanca correcta de clordiazepóxido .
Referencias Kirk RE (1968) Experimental Design: Procedures for the Behavioral Sciences. Brooks/Cole, Belmont, California. Takahashi LK, Kalin NH, Vanden Burgt JA, Sherman JE (1989) Corticotropin-releasing factor modulates defensive-withdrawal and exploratory behavior in rats. Behav Neurosci 103: 648-654 Resultados Experimentales La tabla 1 (posterior) muestra las relaciones de las dosis ansiolíticas , efectivas, más bajas en el ensayo de ansiedad de situación (SA) en comparación con las dosis efectivas más bajas que producen efectos- colaterales en tres modelos diferentes: actividad locomotora (L A) , barra giratoria (RR) y efectos subjetivos similares a clordiazepóxido medidos por el método de diferenciación de fármacos (DD) . La tabla 2 (posterior) muestra las dosis efectivas en un modelo de epilepsia (accesos inducidos por pentilentetrazol) en ratones (mg/kg, PO) para QH-ii-066, Xli-JY-DMH y XHe-ii-053 en comparación con diazepam, triazolam y DM-i-070.
Ejemplo 1—Ansiedad de Situación en Ratas Las ratas fueron manipuladas diariamente durante al menos 5-6 días. Éstas luego se colocaron en un cilindro oscuro en un campo abierto, iluminado. Luego se medió el tiempo para que las ratas salieran del cilindro oscuro. Los animales tratados con el vehículo permanecen dentro del cilindro oscuro durante 10-15 minutos (la duración total de la prueba es 15 minutos) . Esta alta latencia para salir de la cámara oscura es un índice de un estado de ansiedad intensificado. Los compuestos con eficacia ansiolítica reducen la latencia para salir de la cámara oscura. La tabla 1 muestra que QH-ii-066, XLi-JY-DMH y XHe-ii-053 muestran efectos ansiolíticos en la prueba de ansiedad de situación en dosis >100 veces más bajas que las dosis que producen efectos sedantes y atáxicos (véase los ejemplos 2" y 3) .
Ejemplo 2—Actividad Locomotora en Ratas Las ratas se colocaron en un campo abierto y se midió la distancia total cubierta por la rata. La duración de la prueba fue 60 minutos. Los compuestos que producen efectos sedantes disminuyen la distancia cubierta. La tabla 1 muestra que QH-ii-066, XLi-JY-D H y XHe-ii-053 son menos efectivos en la producción de efectos sedantes o hipnóticos que el diazepam o el triazolam.
Ejemplo 3—Desempeño en la Barra Giratoria en Ratas Las ratas se colocaron en una varilla que qiraba lentamente y la velocidad de rotación se incrementó gradualmente. El tiempo sobre la varilla para cada rata se registró. Los compuestos que producían ataxia (falta de coordinación motora) disminuyen el tiempo permanecido sobre la varilla en comparación con los animales tratados con el vehículo. La tabla 1 muestra que QH-ii-066, XLi-JY-DMH y XHe-ii-053 son menos potentes para producir ataxia que el diazepam o el triazolam. De esta manera, éstos son probablemente mejores fármacos desde el punto de vista clínico debido a que tienen efectos colaterales disminuidos [sedación disminuida (ejemplo 2) y ataxia (ejemplo 3)].
Ejemplo 4—Diferenciación de Fármacos en Ratas Se enseñó a los animales a emitir una respuesta si acababan de recibir el fármaco y una respuesta diferentes si acababan de recibir solución salina. Los animales aprendieron a diferenciar entre un "estado de fármaco" y un "estado sin fármaco". Las ratas se entrenaron para diferenciar entre un estado inducido por un clordiazepóxido de benzodiazepina típico (CDP; "estado de fármaco") y un estado inducido por un vehículo (metocel: "estado sin fármaco") . La tabla 1 muestra que QH-ii-066, XLi-JY-DMH y XHe-ii-053 son menos potentes en la producción de efectos como el CDP que el diazepam o el triazolam y de esta manera pueden tener un abuso potencial reducido en comparación con CDP.
Ejemplo 5—Protección Contra Accesos en Ratones Los ratones tratados con ciertos compuestos de la presente invención se sujetaron al pentilentetrazol (PTZ) a 125 mg/kg para inducir accesos. Se midió el porcentaje de animales protegidos de la muerte dentro de una hora de PTZ . La tabla 2 muestra que QH-ii-066 y XLi-JY-DMH tienen efectos anticonvulsivos contra accesos inducidos por PTZ en dosis comparables a aquellas para el diazepam y el triazolam. La tabla 2 también muestra que XHe-ii-053 es efectivo contra accesos inducidos por PTZ.
Tabla 1 Tabla 2 Aplicabilidad Industrial Los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para tratar a pacientes que tienen, ínter alia, trastornos de ansiedad.
Referencias : 1. Sternbach, L. H.; Fryer, R. I.; Metlesícs, W. ; Reeder, E.; Sach, G.; Saucy, G.; Stempel, A. J. Org. Chem. 1962, 27, 3788-3796. 2. Gu, Q.; Wang, G. ; Domínguez, C. ; Costa, B. R.; Rice, K. C; Skolnick, P. J. Med. Chem. 1993, 36, 1.001-1006. 3. Ning, R. Y.; Fryer, R. I.; Madan, P. B. Sluboski, B. C. J. Org. Chem. 1976, 41, 2724-2727. 4. Liu, R. ; Zhang, P. ; Skolnick, P.; Mckernan, R; Cook, J. M. J. Med. Chem. 1996, 39, 1928- 1934. 5. Austin, W. B.; Bilow, N. ; Kelleghan, W. J. ; Lau, K. S. Y. J. Org. Chem. 1981, 46, 2280- 2286. 6. Sternbach, L. H.; Reeder, E.; Archer, G. A. J. Org. Chem. 1963, 28, 2456-2459. 7. He, X. Ph. D. Thesis, UW-Milwaukee, 2000. 8. Heck, R. F. Palladium Reagents In Organic Synthesis; Academic Press, Orlando, Florida: Academic Press, 1985. 9. Bogatskii, A. V.; Andronati, S. A.; Vikhlyaev, Yu. I . ; Voronina, T. A.; Yakubovskaya, L. . ; Ben'ko, A. V.. Pharm. Chem. J. (Engl. Transí.) 1977, 11, 1520-1525 10. Vejdelek, Zdenek; Protiva, Miroslav. Collect. Czech. Chem. Commun. 1983, 48, 1477-1482. 11. Hester, J. B.; Ludens, J. H. ; Emmert, D. E. ; West, B. E.
J". Med. Chem. 1989, 32, 1157-1163. 12. Fryer, R. I.; Kudzma, L. K Gu, Z. ; Lin, K. J". ' Org. Cheir¡. 1991, 56, 3715-3719. 13. Patente, Hoffmann-Laroche, 1963, De 1145625. 14. Patente, Hoffmann-Laroche, 1958, US 2893992. 15. G. A. Archer y L. H. Sternbach, J". Org. Chem., 29, 231 (1964) . 16. Fryer, R. I.; Zhang, P. ; Rios, R. Synth. Commun. 1993, 23, 985-992. 17. Patente norteamericana No. 3886141, 1975.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito ' la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. ün compuesto de la fórmula I, o una sal o profármaco del mismo, caracterizado porque: Y y Z se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(7) por al menos el sustituyente ~C=C-R, donde R es H, Si(CH3)3, t- butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Ra es uno de H, CH3, C2H4N (C2H5) 2, CH2CF3, CH2CCH o alquil- ciclopropilo; R2 es un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o N02 en la posición 2' ; R3 es uno de H, OH, OCON(CH3)2, COOCH3 o COOC2H5. 2. Un compuesto de la fórmula II, o una profármaco del mismo, " · - - caracterizado porque: Y y Z se toman conj ntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(7) por al menos el sustituyente -C=C-R, donde R es H, Si(CH3)3r t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Ra es uno de H, CH3, C2HN (C2H5) 2, CH2CF3, C¾CCH o alquil-ciclopropilo ; R2 es un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o N02 en la posición 2' . 3. Un compuesto de la fórmula III, o una sal o profármaco del mismo, caracterizado porque: Y y Z se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(7) por al menos el sustituyente -C=C-R, donde R es H, Si(CH3)3, t- butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; R2 es un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o N02 en la posición 2' . 4. Un compuesto de la fórmula IV, o una sal o profármaco del mismo, caracterizado porque: R es H, Si(CH3 ) 3 , t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; ¾ es uno de H, CH3, C2H4N (C2H5) 2, CH2CF3, CH2CCH o alquil- ciclopropilo; R2 es un anillo cíclico o heterocíclico," "de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o N02 en la posición 2 ' ; A es un etóxido o un propóxido. 5. compuesto de la fórmula V, o una profármaco del mismo, caracterizado porque: Y y Z se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(8) por al menos el sustituyente ~G=C-R, donde R es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Ri es uno de H, CH3, CF3, CH2CF3, CH2CH3, CH2C=CH, alquilo o ciclopropilo; R2 es un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o N02 en la posición 2' ; R5 es un grupo alquilo halogenado o no halogenado, de 1 a 4 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada o un grupo metil-ciclopropilo . 6. Un compuesto de la fórmula VI, o una sal o profármaco del mismo, caracterizado porque: Y y Z se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(8) por al menos el sustituyente -C==C-R, donde R es H, Si(C¾)3, t- butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Ra es uno de H, CH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3 o ciclopropilo; R2 es un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o N02 en la posición 2'; Rg es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada o un grupo metil-ciclopropilo. 7. Un compuesto de la fórmula VII, o una sal o profármaco del mismo, caracterizado porque: Y y Z se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(8) por al menos el sustituyente -C=C-R, donde R es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; R2 es un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente xnsaturado, sustituido o no sustituido, en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o N02 en la posición 2' . 8 Un compuesto de la fórmula VIII, o una sal o profármaco del mismo, caracterizado porque X es N o CH; Y y Z se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un' anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(8) por al menos el sustituyente -C==C-R, donde R es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Ri es H, CH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3 o ciclopropilo; R2 es un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o N02 en la posición 2". 9. Un compuesto de la fórmula IX, o una sal o profármaco del mismo, caracterizado porque: n es 0 a 4; Y y Z se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(8) por al menos el sustituyente -C=C-R, donde R es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Y' y ?' se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(8)' por al menos el sustituyente -C=C-R' , donde R' es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Ri y Ri' son independientemente uno de H, CH3, CF3, CH2CF3, CH2CH3 o ciclopropilo; R2 y R2' son independientemente un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o N02 en la posición 2' . 10. Un compuesto de la fórmula X, o una sal o profármaco del mismo, caracterizado porque: Y y Z se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(8) por al menos el sustituyente -C=C-R, donde R es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Y' y Z' se toman conjuntamente con "los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(8)' por al menos el sustituyente -C=C-R' , donde R' es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Ri y Ri' son independientemente uno de H, CH3, CF3, CH2CH3 , CH2CF3 o ciclopropilo; R2 y R27 son independientemente un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o N02 en la posición 2'; B es O o NH y en donde -BCH2B- es remplazado opcionalmente por -N (R7) -N (R7) -, donde R7 es uno de H, CH3, alquilo o cicloalquilo . 11. Un compuesto de la fórmula XI, o una sal o profármaco del mismo, caracterizado porque: n es 1 o 2; " - · Y y Z se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que · es sustituido en la posición C(8) por al menos el sustituyente -C=C-R, donde R es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Y' y Z' se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(8)' por al menos el sustituyente -C=C-R' , donde R' es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Ri y Ri' son independientemente uno de H, CH3, CF3, CH2CH3/ CH2CF3 o ciclopropilo; R2 y R2' son independientemente un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o O2 en la posición 2'; B es O, NH o -N (R7) -N (R7) -, donde R7 es uno de H, CH3, alquilo o cicloalquilo . 12. Un compuesto de la fórmula XII, o una sal o profármaco del mismo, caracterizado porque: n es 0 a 4; Y y Z se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(7) por al menos el sustituyente -C=C-R, donde R es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Y' y Z' se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(7)f por al menos el sustituyente -C=C-R' , donde R' es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Ri Y Ri' son independientemente uno de H, CH3, CF3, CH2CF3, CH2CH3 o ciclopropilo; R2 y R2' son independientemente un anillo cíclico o heterociclico, de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o NO2 en la posición 2' . 13. Un compuesto de la fórmula XIII, o una sal o profármaco del mismo, ' caracterizado porque: Y y Z se toman con untamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(7) por al menos el sustituyente -C=C-R, donde R es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Y' y Z' se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(7)' por al menos el sustituyente -C=C-R' , donde R' es H, Si(CH3)3, t-butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Ri y Ri' son independientemente uno de H, CH3, CF3, CH2CH3, CH2CF3 o ciclopropilo; R2 y R2' son independientemente un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente insaturado, sustituido o no sustituido, en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o N02 en la posición 2' ; B es 0 o NH y en donde -BCH2B- es reemplazado opcionalmente por -N (R7) -N (R7) -, donde R7 es uno de H, CH3, alquilo o cicloalquilo . 14. Un compuesto de la fórmula XIV, o una sal o profármaco del mismo, caracterizado porque: Y y Z se toman con untamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(7) por al menos el sustituyente -C=C-R, donde R es H, Si(CH3)3, t- butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Y' y Z' se toman conjuntamente con los dos átomos de carbono intermedios para formar un anillo seleccionado de fenilo y tienilo, el anillo que es sustituido en la posición C(7)' por al menos el sustituyente -C=C-R' , donde R' es H, Si(CH3)3, t- butilo, isopropilo, metilo o ciclopropilo; Ri y Ri' son independientemente uno de H, CH3, CF3, (¾(¾, CH2CF3 o ciclopropilo; R2 y R2r son independientemente un anillo cíclico o heterocíclico, de 5 o 6 miembros, al menos parcialmente insaturado, sustituido o no' sustituido, - en donde, si es sustituido, el sustituyente es uno o más de F, Cl, Br o N02 en la posición 2'; B es 0, NH o -N (R) -N (R7) -, donde R7 es uno de H, CH3, alquilo o cicloalquilo . 15. Un compuesto de la fórmula XV, o una sal o profármaco del mismo, caracterizado porque: n es 1 o 2; R es H, SiMe3, tBu, CH3, metil-ciclopropilo; CF3, CC13, CBr3; Ar es fenilo, 2' -fluorofenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 2-piridilo N-0; X es N o CH. 16. Un compuesto de la fórmula XVI, o una sal o profármaco del mismo, caracterizado porque: R es H, SiMe3, tBu, CH3, metil-ciclopropilo, CF3, CC13, CBr3; Ar es fenilo, 2' -fluorofenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2- piridilo, 2-piridilo N-0; X es N o CH. 17. Un compuesto de la fórmula XVII, o una sal o profármaco del mismo, caracterizado porque: R es H, SiMe3, tBu, CH3, metil-ciclopropilo, CF3, CC13, CBr3; Ar es fenilo, 2 ' -fluorofenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2- piridilo, 2-piridilo N-0; Y es 0, S, NHCH3. 18. Un compuesto de la fórmula XVIII, o una sal o profármaco del mismo, caracterizado porque: n es 0 o 1; R es H, SiMe3, tBu, CH3, metil-ciclopropilo CC13, CBr3; Ar es fenilo, 2' -fluorofenilo, 2-tienil tienilo, 2-piridilo, 2-piridilo N-0; Y es 0, S, NHC¾. 19. Un compuesto dé ía fórmula XIX, o una profármaco del mismo, caracterizado porque: R es H, SiMe3, tBu, CH3, metil-ciclopropilo Ar es fenilo, 2' -fluorofenilo, 2-tienilc piridilo, 2-piridilo N-0; Y es 0, S, NHCH3. 20. Un compuesto de la fórmula profármaco del mismo, caracterizado porque: R es H, SiMe3, tBu, CH3, metil-ciclopropilo, CF3, CC13, CBr3; Ar es fenilo, 2 ' -fluorofenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 2-piridilo N-0; Y es 0, S, NHCH3. 21. Un compuesto de la fórmula XXI, o una sal o profármaco del mismo, caracterizado porque: R es H, SiMe3, tBu, CH3, metil-ciclopropilo, Ar es fenilo, 2' -fluorofenilo, 2-tienilo, piridilo, 2-piridilo N-0; Y es 0, S, NHCH3.
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