ES2299877T3 - Uso de extractos de especies de pelargonio. - Google Patents

Abstract

Uso de extractos de especies de pelargonio seleccionadas entre P. sidoides y P. reniforme o sus partes vegetales para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de alteraciones de la conducta por enfermedad, del síndrome de debilidad crónica o postvírica y/o de estados patológicos crónicos inducidos por estrés.

Description

Uso de extractos de especies de pelargonio.

La presente invención se refiere al uso de extractos de especies de pelargonio o de sus partes vegetales, en especial de P. sidoides y P. reniforme, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de alteraciones de la conducta por enfermedad, del síndrome de debilidad crónica o postvírica y/o de estados patológicos crónicos inducidos por estrés.

Muchos pacientes saben por su propia experiencia que infecciones e inflamaciones tales como, por ejemplo, catarros, infecciones gripales o infecciones de las vías respiratorias superiores conllevan numerosos síntomas clínicos inespecíficos y generalizados. Además de fenómenos tales como fiebre y dolores articulares o musculares, incluyen también alteraciones de la conducta. Así, en relación con las enfermedades infecciosas a menudo se observa aflicción, desánimo, sensación de debilidad, somnolencia, aconación, falta de apetito, aislamiento social, falta de concentración, trastornos del sueño, medrosidad, falta de interés o mayor sensibilidad al dolor. En su conjunto, estos síntomas y trastornos de la conducta se denominan "reacción de fase aguda", "conducta de enfermedad" o "depresión a causa de una afección generalizada" (W. Kozak y col., Am. J. Physiol. 272, R1298-R1307 (1997); R. Dantzer, Brain Behav. Immun. 15, 7-24 (2001); K.W. Kelley y col., Brain Behav. Immun. 17, pág. 112 a 118 (2003); A.H. Miller, Brain Behav. Immun. 17, pág. 132 a 134 (2003)).

A nivel molecular, estos síntomas son causados por la síntesis aumentada de citocinas proinflamatorias, como, por ejemplo, interleucina-1 (IL-1), IL-6, el factor de necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha) o interferones (INF). Estos mediadores, cuya producción se intensifica tras producirse daños tisulares, provocan alteraciones de la conducta, bien indirectamente a través de las vías nerviosas aferentes o bien directamente después de pasar al cerebro. Aunque la "conducta de enfermedad" se manifiesta claramente sobre todo en enfermedades infecciosas, también se observa en relación con lesiones, traumatismos, enfermedades tumorales o reacciones inflamatorias, como, por ejemplo, enfermedades autoinmunes (R. Dantzer, Brain Behav. Immun. 15, 7 a 24 (2001)).

La importancia de las citocinas en la generación de síntomas clínicos inespecíficos y de alteraciones de la conducta se reconoció por primera vez en el marco de estudios clínicos. Se observó que la administración de, por ejemplo, IL-2 o interferones a pacientes con enfermedades tumorales, hepatitis o esclerosis múltiple provocaba síntomas similares a los de la gripe y trastornos psiquiátricos (por ejemplo psicosis agudas y depresiones graves). Entretanto existen numerosas evidencias de que los mecanismos dependientes de citocinas que contribuyen a las alteraciones de la conducta por enfermedad también desempeñan un papel crucial en la patogénesis de las depresiones (L. Capuron y R. Dantzer, Brain Behav. Immun. 17, pág. 119 a 124 (2003)).

En animales experimentales se puede inducir una "conducta de enfermedad" mediante la inyección directa de citocinas proinflamatorias o la administración de un inductor de citocinas, como, por ejemplo, lipopolisacáridos, los componentes de la pared celular de bacterias Gram-negativas. Como en los seres humanos, los síntomas típicos en los animales son, entre otros, una ingestión reducida de alimentos y agua, pérdida de peso, menos interacciones sociales, comportamiento sexual reducido, comportamiento motriz y explorador limitado o también falta de interés por bebidas endulzadas.

El significado fisiopatológico de la "conducta de enfermedad" reside presumiblemente en la adaptación del organismo a los requerimientos modificados de un organismo enfermo. La consecuencia es que se evitan actividades físicas fatigosas (por ejemplo, la búsqueda de alimento, comportamiento sexual) y se restringen las pérdidas de temperatura (por ejemplo por reposo físico). Al mismo tiempo se aumenta la generación de temperatura, por ejemplo por temblores. La suma de las alteraciones de la conducta debe facilitar al cuerpo el proceso de curación. Este estado, sin embargo, sólo debe durar el tiempo que requiera el proceso de curación. De hecho se conoce una serie de mecanismos que limitan los efectos biológicos de las citocinas proinflamatorias, por ejemplo la síntesis aumentada de glucocorticoides, de IL-10 o de la hormona estimulante de \alpha-melanocitos (R. Yirmiya, Current Opinion in Psychiatry 10, 470 a 476 (1997)). Trastornos en estos mecanismos de regulación pueden contribuir a que los procesos inmunológicos y neuronales perduren y conducir a una reacción de adaptación fallida, que se manifiesta entonces en forma del síndrome de debilidad crónica (síndrome de agotamiento, síndrome de fatiga crónica, síndrome de cansancio crónico) o del síndrome de debilidad postvírica (síndrome de fatiga postvírica). Diversos estados patológicos crónicos inducidos por estrés, como el síndrome de estrés postraumático, la fibromialgia o la sensibilidad química múltiple (multiple Chemical Sensitivity, síndrome del edificio enfermo, alergia eléctrica), presentan una sintomatología muy similar, y muchos pacientes cumplen los criterios diagnósticos para una o varias de estas afecciones. Todos ellos tienen en común que son provocados por un estado de estrés al que sigue un estado patológico persistente, siendo el estrés previo evidentemente el desencadenante de un círculo vicioso automultiplicador. Queda cada vez más claro que entre el sistema nervioso, el sistema inmune y el sistema hormonal existen estrechas relaciones y que todos estos estados patológicos son causados por una capacidad de reacción reducida, inducida por estrés, del sistema inmune a las señales antiinflamatorias (M.L. Pall (2001), Med. Hypotheses 57, 139 a 145; G.E. Miller y col. (2002), Health Psychol. 21,
531 a 541).

Por su aparición frecuente y regular los médicos con frecuencia ignoran los síntomas de la "conducta de enfermedad". Más bien se consideran efectos secundarios desagradables pero inevitables del proceso patológico propiamente dicho. Sin embargo, los conocimientos adquiridos en los últimos años dejan claro que en el caso de las alteraciones de la conducta por enfermedad y de las reacciones fisiológicas relacionadas con ellas (por ejemplo, fiebre) se trata de un acontecimiento patológico complejo y autónomo.

Los síntomas de la "conducta de enfermedad" pueden provocar en los pacientes afectados una fuerte tensión psicológica y empeorar decisivamente la calidad de vida. Especialmente la actitud letárgica relacionada con ella puede dificultar considerablemente la colaboración del paciente a la hora de tomar medidas terapéuticas, por ejemplo en el caso de una afección tumoral, o poner en duda el éxito terapéutico en conjunto. Además, en el caso de afecciones banales, como, por ejemplo, una infección gripal, el grado de gravedad de los síntomas de las alteraciones de la conducta por enfermedad con frecuencia no guarda relación alguna con la finalidad fisiológica real de este mecanismo de defensa.

El esclarecimiento de los mecanismos moleculares de la "conducta de enfermedad" ha proporcionado en los últimos años nuevos puntos de ataque para una intervención terapéutica. Para el tratamiento del componente depresivo de las alteraciones de la conducta por enfermedad han resultado adecuados los antidepresivos. Sin embargo, los antidepresivos sólo despliegan su efecto terapéutico al cabo de varios días o semanas y con frecuencia inducen además efectos secundarios importantes. Por lo tanto, estos medicamentos no son adecuados en absoluto o sólo de forma limitada para afecciones agudas o menos graves. Además, los antidepresivos no influyen en los síntomas neurovegetativos de la "conducta de enfermedad", como, por ejemplo, la debilidad física, la fatiga o la falta de apetito. Así pues, existe una demanda urgente de procedimientos terapéuticos eficaces y con pocos efectos secundarios para las alteraciones de la conducta por enfermedad.

Los extractos de raíces de las especies de pelargonio P. sidoides y P. reniforme originarias de África del Sur se usan ampliamente en la medicina popular africana para el tratamiento de diarrea, molestias gastrointestinales, algomenorreas y afecciones hepáticas. No obstante, se usan predominantemente en afecciones de las vías respiratorias y, en especial, en la tuberculosis pulmonar. Desde hace muchos años también se distribuye comercialmente un extracto de las raíces de P. sidoides bajo el nombre comercial de Umckaloabo® para el tratamiento de infecciones agudas y crónicas de la zona otorrinolangológica, tales como la rinofaringitis, la amigdalitis, la sinusitis y la bronquitis. La eficacia clínica de este extracto parece basarse en efectos antimicrobianos e inmunomoduladores. Estudios experimentales han proporcionado evidencias de que los extractos de Pelargonium sidoides incrementan la síntesis de TNF-\alpha, INF-\beta y óxido de nitrógeno (NO) (H. Kolodziej y col., Phytomedicine 10 (supl. 4), 18 a 24 (2003)).

El documento GB-A-2381195 da a conocer la preparación de aceites esenciales a partir de Pelargonium gravea y su uso para el tratamiento del estrés. De este documento se desprende, si acaso, la eficacia de los aceites esenciales de Pelargonium gravea contra el estrés, pero no hay evidencias del uso de extractos de Pelargonium sidoides y Pelargonium reniforme.

El documento US-A-2002/0187115 da a conocer preparaciones de pelargonio y su uso en la cosmética y el cuidado corporal, así como para conservar la salud en general. Aquí se vuelven a usar aceites esenciales y no extractos seleccionados entre Pelargonium sidoides y Pelargonium reniforme.

El documento GB-A-2355189 da a conocer una composición que contiene uno o una mezcla de extractos de diferentes géneros vegetales, entre ellos también de Pelargonium graveolens, así como el uso de estos extractos en el tratamiento de diferentes cuadros clínicos que comprenden también nerviosismo, estrés, fatiga o fortalecimiento del sistema inmune. Este documento se refiere a una combinación compleja de hierbas de diferentes plantas que no permite concluir que Pelargonium graveolens presenta una eficacia explícita contra el nerviosismo, el estrés, la fatiga o para el fortalecimiento del sistema inmune. En este documento no se menciona ningún extracto compuesto por Pelargonium sidoides y Pelargonium reniforme ni el uso de acuerdo con la invención.

El documento WO-A-03/028746 se refiere a la preparación de extractos de pelargonio, así como a su uso en enfermedades inflamatorias agudas/crónicas. Sin embargo, no hay evidencias del tratamiento de la "conducta de enfermedad".

En "Zeitschrift für Phytotherapie" 17(5), 1996, páginas 300, 303 a 304, 307 a 310, 313, Haidvogel M. y col. describen el tratamiento eficaz de la bronquitis en niños con el agente fitoterapéutico Umckaloabo®. En este trabajo, sin embargo, no se describe en ningún momento que por la ingestión de Umckaloabo® también se produjera una evolución positiva de las alteraciones de la conducta sin que mejoraran los síntomas respiratorios. Esta publicación no proporciona, pues, evidencias de una influencia positiva autónoma sobre los síntomas de la "conducta de enfermedad". Lo mismo es válido para la exposición en el artículo de Kolodziej H. y col. en "Zeitschrift für Phytotherapie" 19(3), 1998, páginas 141 a 151.

Ahora se ha observado sorprendentemente que en experimentos con animales, los extractos de pelargonio influyen positivamente en las alteraciones de la conducta inducidas por LPS pese al efecto estimulante que ejercen sobre la síntesis de citocinas proinflamatorias y, por lo tanto, se pueden usar para la profilaxis y el tratamiento de alteraciones de la conducta por enfermedad ("conducta de enfermedad") en seres humanos y animales. En el caso de las alteraciones de la conducta por enfermedad se trata, por ejemplo, de síntomas tales como aflicción, desánimo, sensación de debilidad, somnolencia, aconación, falta de apetito, aislamiento social, falta de concentración, trastornos del sueño, medrosidad, falta de interés o mayor sensibilidad al dolor que guardan una relación temporal con enfermedades infecciosas, lesiones, traumatismos, enfermedades tumorales, reacciones inflamatorias o enfermedades autoinmunes. Los extractos son adecuados además para la profilaxis y el tratamiento de la "conducta de enfermedad" en el caso del uso terapéutico de citocinas naturales o recombinantes, como, por ejemplo, interleucinas, interferones, etc., o también del uso de agentes citostáticos o de otros medicamentos y medidas terapéuticas que dañan las células o los tejidos. Los extractos de pelargonio también se pueden usar para la prevención y el tratamiento del síndrome de debilidad crónica o postvírica (síndrome de fatiga crónica o postvírica) y de diversos estados patológicos crónicos inducidos por estrés, tales como el síndrome de estrés postraumático, la fibromialgia o la sensibilidad química múltiple.

Los extractos de pelargonio o de sus partes vegetales se pueden obtener con una composición variable en un plazo de 10 min a 24 h con disolventes como, por ejemplo, agua, metanol, etanol, acetona, etc. y sus mezclas, a temperaturas entre temperatura ambiente y 60ºC y bajo agitación suave o fuerte o por percolación según procedimientos de preparación conocidos. Los disolventes preferidos para la extracción son mezclas de etanol y agua, especialmente en una relación de etanol/agua = 10/90 a 12/88 (p/p). Para el enriquecimiento de los componentes que determinan la eficacia se pueden realizar pasos de concentración adicionales, por ejemplo un reparto líquido/líquido con, por ejemplo, 1-butanol/agua o acetato de etilo/agua, una absorción/desorción en intercambiadores iónicos, LH20, HP20 y otras resinas o separaciones cromatográficas mediante RP18, gel de sílice, etc. En caso de que se desee realizar un procesamiento posterior para obtener extractos secos, éste se lleva a cabo según procedimientos conocidos en sí mediante la extracción del disolvente a temperatura aumentada y/o a presión reducida o por liofilización.

Los extractos de acuerdo con la invención se pueden administrar preferentemente por vía oral en forma de polvos, gránulos, comprimidos, grageas o cápsulas, o también en forma de solución, como la que se genera, por ejemplo, directamente en la extracción.

Para la preparación de comprimidos se mezcla el extracto con coadyuvantes adecuados y farmacéuticamente compatibles, como, por ejemplo, lactosa, celulosa, dióxido de silicio, croscarmelosa y estearato de magnesio, y se comprime en comprimidos que, dado el caso, se proveen de una película adecuada, por ejemplo de hidroximetilpropilcelulosa, polietilenglicol, colorantes (por ejemplo dióxido de titanio, óxido de hierro) y talco.

Los extractos de acuerdo con la invención también pueden envasarse en cápsulas, añadiendo, dado el caso, coadyuvantes como, por ejemplo, estabilizadores, cargas, etc. La dosificación se lleva a cabo de manera que se ingieran al día entre 2 y 1.000 mg, preferentemente entre 10 y 200 mg de extracto.

La eficacia de los extractos de pelargonio contra las alteraciones de la conducta por enfermedad y/o contra el síndrome de debilidad crónica o postvírica se demuestra mediante los experimentos descritos a continuación.

Para los experimentos se usó un extracto seco de raíces de P. sidoides preparado a 55ºC por maceración doble con siete veces, respectivamente, la cantidad de etanol al 11% en peso (rendimiento 11%). El extracto se administró a ratones NMRI macho (20 a 25 g de peso corporal) mediante una sonda esofágica a diferentes dosificaciones en una suspensión de agar al 0,2% (10 ml/kg). Los animales control sólo recibieron la suspensión de agar. Una hora después del tratamiento se inyectaron a los animales por vía intraperitoneal 400 \mug/kg de lipopolisacárido (LPS) (E. coli 0127:B8; Sigma, Deisenhofen) en 10 ml/kg de solución fisiológica de cloruro sódico (NaCl al 0,9%). Al cabo de otras dos horas se colocaron los animales en el campo claro de una jaula de claridad/oscuridad y se observó la motilidad y el comportamiento explorador durante un periodo de tiempo de 3 min. Como animales que son activos de noche, los ratones prefieren permanecer en un entorno oscuro. Por lo tanto, una permanencia prolongada en la zona clara de la jaula de claridad/oscuridad y una alternancia cada vez menos frecuente entre los dos campos debe considerarse indicativo de una disminución del comportamiento explorador, aconación y pérdida de interés. Los resultados de los estudios se resumen en la tabla siguiente. Se observa claramente que en comparación con los animales control (NaCl), los animales tratados con LPS permanecen bastante más tiempo en la zona clara y alternan con menos frecuencia entre los dos compartimentos. Este efecto queda anulado de forma dependiente de la dosis mediante el tratamiento previo con el extracto de pelargonio.

TABLA Influencia del extracto de pelargonio sobre el comportamiento explorador de ratones en la jaula de claridad/oscuridad

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Claims (6)

1. Uso de extractos de especies de pelargonio seleccionadas entre P. sidoides y P. reniforme o sus partes vegetales para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de alteraciones de la conducta por enfermedad, del síndrome de debilidad crónica o postvírica y/o de estados patológicos crónicos inducidos por estrés.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que las partes vegetales son las raíces.

3. Uso según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el extracto es un extracto acuoso/etanólico de raíces de Pelargonium sidoides y/o reniforme.

4. Uso según una de las reivindicaciones precedentes 1 a 3, en el que las alteraciones de la conducta por enfermedad se seleccionan entre los síntomas de aflicción, desánimo, sensación de debilidad, somnolencia, aconación, falta de apetito, aislamiento social, falta de concentración, trastornos del sueño, medrosidad, falta de interés y mayor sensibilidad al dolor que guardan una relación temporal con enfermedades infecciosas, lesiones, traumatismos, enfermedades tumorales, reacciones inflamatorias o enfermedades autoinmunes.

5. Uso según una de las reivindicaciones precedentes 1 a 4, en el que las alteraciones de la conducta por enfermedad están relacionadas con el uso terapéutico de citocinas naturales o recombinantes, tales como interleucinas o interferones, o con el uso de agentes citostáticos u otros medicamentos y medidas terapéuticas que dañan las células y los tejidos.

6. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los estados patológicos crónicos inducidos por estrés se seleccionan entre el síndrome de estrés postraumático, la fibromialgia y la sensibilidad química múltiple.