ES2293258T3 - Composicion de acidos alcano-dicarboxilos y un principio activo farmaceutico. - Google Patents

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ES2293258T3 ES04734822T ES04734822T ES2293258T3 ES 2293258 T3 ES2293258 T3 ES 2293258T3 ES 04734822 T ES04734822 T ES 04734822T ES 04734822 T ES04734822 T ES 04734822T ES 2293258 T3 ES2293258 T3 ES 2293258T3
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Abstract

Composición que comprende las dos sustancias siguientes: (i) al menos, un ácido alfa, omega-n-alcanodicarboxílico con 7 a 13 átomos de carbono o su éster y (ii) como mínimo, un derivado de imidazol con la fórmula general donde R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que contiene hasta cinco átomos de carbono, A es una cadena lineal saturada de un grupo de hidrocarburo alifático que contiene de dos a cinco átomos de carbono, X es un átomo de hidrógeno o un resto de alquilo de un ácido alifático o aromático monocarboxílico o dicarboxílico.

Description

Composición de ácidos alcano-dicarbóxilos y un principio activo farmacéutico.
La invención trata de una composición de ácidos alcano-dicarboxílicos y un principio activo farmacéutico adicional, especialmente como composición farmacéutica para el tratamiento de la rosácea. A su vez, la invención comprende la utilización de la composición para la producción de un medicamento para el tratamiento de la rosácea.
Estado de la técnica Composición con ácido azelaico
El registro alemán de patente DE 28 17 133 (día del registro 19.04.1978) de Nazzaro-Porro describe ácidos alfa,omega-n-alcanodicarboxílicos con 7 a 13 átomos de carbono y sus ésteres, que son hidrolizables por enzimas de la piel. Se prefieren ácidos pimélicos, ácidos subéricos, ácidos azelaicos, ácidos sebácicos, ácidos 1,9-nonanodicarboxílicos, ácidos 1,10-decanodicarboxílicos y ácidos 1,11-undecanodicarboxílicos. El ácido azelaico es el más preferido. Los ácidos dicarbóxilos se utilizan para el tratamiento de dermatosis con hiperpigmentación o de hiperpigmentaciones de la piel.
La patente europea EP 0 305 407 (día del registro 07.07.1987) de Nazzaro-Porro protege la utilización de ácidos dicarboxílicos con 7 a 13 átomos de carbono, especialmente ácidos azelaicos, para el tratamiento de la rosácea.
En la EP 0 336 880 A2, registrada el 29.03.1998, se describe una composición farmacéutica que se compone de ácido azelaico en una concentración del 20% en peso y de aditivos farmacéuticos y excipientes como triacilglicéridos y diacilglicéridos, propilenglicol, polisorbato, por ejemplo polietilen(20)sorbitan-monooleato, y agua y sales. Esta composición administrada de forma tópica se utiliza para el tratamiento de distintas variaciones, debidas a la edad, de la piel de la cara. La composición existe como crema. Otro uso conocido del ácido azelaico es contra la dermatosis inflamatoria, como p. ej., el acné y la rosácea.
En la lista roja de 1996 (ISBN 3 - 87193 - 167 - 5) se describe bajo el número 32 282 una composición farmacéutica con el nombre Skinoren, que está compuesto de ácido azelaico en una concentración del 20% en peso y de excipientes y aditivos farmacéuticos, como triacilglicéridos y diacilglicéridos, propilenglicol, polisorbato, por ejemplo Macrogolstrearat 1000 y agua y sales. Esta composición suministrada de forma tópica se utiliza para el tratamiento del acné. La composición existe como crema.
En la patente europea EP 1 032 379 B1 se describe un hidrogel con ácido azelaico, en el que se utilizan los siguientes aditivos: triacilglicérido, propilenglicol, ácido poliacrílico, lecitina de soja y polisorbato en una fase acuosa con abundante agua y sales. La composición se utiliza para el tratamiento de la rosácea, el envejecimiento cutáneo, melasma, acné y/o irritaciones de la piel.
Composición con metronidazol
En la memoria de patente estadounidense US 2,944,061 (día de publicación 5 de julio de 1969) de R.M. Jacob y otros, se describen nuevos derivados del imidazol que presentan un efecto quimioterapéutico, especialmente para el tratamiento de infecciones con protozoos, como amebas patógenas o tricomonas.
La patente estadounidense US 4,837,378 (día de publicación 6 de junio de 1989) de R.J. Borgman trata de una composición dermatológica para la administración tópica en forma de gel, en el que el principio activo farmacéutico es el metronidazol. Como gelificantes se utilizan polímeros con grupos carboxílicos libres, como ácidos poliacrílicos con un peso molecular de 1\cdot10^{6} a 4\cdot10^{6} Dalton.
Con la composición dermatológica se trata la rosácea y el acné vulgaris.
Planteamiento y solución
Se plantea el problema de ofrecer una composición con un ácido dicarboxílico como principio activo terapéutico, que comprende un principio activo farmacéutico adicional. Además, la composición de ambas sustancias activas farmacéuticas debe actuar claramente de forma antiinflamatoria más que cualquier sustancia individual. La composición antiinflamatoria debe utilizarse especialmente para el tratamiento de la psoriasis, la dermatitis atópica, el acné vulgaris y la rosácea.
El problema se resuelve con una composición que contiene las dos siguientes sustancias:
(i) como mínimo, un ácido alfa,omega-alcanodicarboxílico con 7 a 13 átomos de carbono o su éster y
\newpage
(ii) como mínimo, un derivado de imidazol con la fórmula general
1
donde
R
es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que contiene hasta cinco átomos de carbono, prefiriéndose los grupos metilo y etilo,
A
es una cadena lineal saturada de un hidrocarburo alifático que contiene de dos a cinco átomos de carbono;
X
es un átomo de hidrógeno o un resto alquilo de un ácido alifático o aromático monocarboxílico o dicarboxílico.
Se prefieren los ácidos alfa,omega-n-alcanodicarboxílicos o sus ésteres que se seleccionan de los siguientes grupos: ácidos pimélicos, ácidos subéricos, ácidos azelaicos, ácidos sebácicos, ácidos 1,9-nonanodicarboxílico, ácidos 1,10-decanodicarboxílicos y ácidos 1,11-undecanodicarboxílicos. Es preferible el ácido azelaico o su éster, y sobre todo el ácido azelaico.
Como grupos de ésteres pueden utilizarse alquilos de 1 a 5 átomos de carbono independientes entre sí en la posición alfa u omega. Lo esencial es que los ésteres sean hidrolizables por las enzimas de la piel. Los grupos alquilos pueden ser metilo, etilo, propilo o pentilo en forma recta o ramificada.
Se prefiere un derivado del imidazol del grupo:
1-(2-hidroxietil)-2-metil-5-nitroimidazol;
1-(2-benzoiloxietil)-2-metil-5-nitroimidazol;
1-(2-succinoiloxietil)-2-metil-5-nitroimidazol; y
1-(2-cinamoiloxietil)-2-etil-5-nitroimidazol.
Lo más preferido es el metronidazol = 1-(2-hidroxietil)-2-metil-5-nitroimidazol;
Ventajas
En el tratamiento de la forma inflamatoria de la rosácea, han probado su eficacia, entre otros, los preparados autorizados metronidazol (0,5 - 1,0% en distintos excipientes) y el ácidos azelaico (20% en distintos excipientes) (Rebora, A. (2002) The management of rosacea. Am. J. Clin. Dermatol, Vol: 3(7), pp 489-96). El efecto de un tratamiento combinado de ácido azelaico y metronidazol no se había investigado in vivo hasta la fecha, sólo había datos para la comparación de la eficacia de sustancias individuales para la rosácea (Maddin (1999) Journal of the American Academy of Dermatology, Vol 40(69 pp 961 - 965). A su vez, tampoco hay resultados publicados de investigación que hagan esperar un efecto aditivo o sinérgico de una terapia de combinación.
Sorprendentemente, se descubrió que una terapia de combinación de metronidazol (0,75%) y ácido azelaico (20%) en etanol/miristato de isopropilo en un modelo de inflamación era terapéuticamente muy eficaz en comparación con el excipiente, mientras que ambas sustancias individuales metronidazol (0,75%) o ácido azelaico (20%) no tienen un efecto terapéutico tan alto en comparación con el excipiente. La eficacia incluye, entre otras cosas, la migración de leucocitos medida como actividad perixodasa en la piel y la migración de granulocitos neutrófilos medida como actividad elastasa en la piel. La migración de estas poblaciones de células en la piel y la liberación de sustancias proinflamatorias está involucrada en la patogénesis de una serie de enfermedades inflamatorias. Estas enfermedades incluyen, entre otras, la rosácea, el acné, la dermatitis de contacto alérgica e irritativa, la dermatitis atópica y la psoriasis (Braun - Falco, O.G. Plewig et al. (1995) Dermatologie und Venerologie, Heidelberg, Springer).
La inducción de una reacción inflamatoria (dermatitis de contacto irritativa) es un modelo ampliamente difundido para la evaluación farmacológica del potencial antiinflamatorio de las sustancias ensayadas aplicadas de forma tópica o sistémica (Trancik and Lowe (1985) Evaluation of topical nonsteroidal anti-inflammatory agents, Models in Dermatology, H. Maibach and N.J. Lowe, Basel Karger: 35 - 42). Su eficacia se ha probado, entre otras formas, en el ensayo de antiinflamatorios no esteroides y en glucocorticoesteroides, y representa el mejor ensayo reproducible in vivo para la evaluación de sustancias antiinflamatorias tópicas (Lorenzetti (1975) Animal to Clinical Correlation of Topical Anti-Inflammatory Efficacy, Animal models in dermatology. H. Maibach, Basel Karger: 212 - 224).
Otras formas de ejecución
Es preferible una composición conforme a la invención que comprenda una composición farmacéutica con excipientes farmacéuticos y sustancias auxiliares que están descritos en Remington's Pharmaceutical Science, 15^{a} ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980).
Otro planteamiento y solución
Asimismo, la biodisponibilidad de ambos principios activos debe aumentar.
La composición farmacéutica esta formada, como mínimo, de
un ácido alfa,omega-n-alcanodicarboxílico con 7 a 13 átomos de carbono o su éster y
como mínimo, de un derivado de imidazol con la fórmula general anteriormente señalada
con los siguientes excipientes farmacéuticos:
triacilglicérido, propilenglicol, polisorbato, ácido poliacrílico, lecitina de soja en una fase acuosa, con abundante agua y sales, siendo la composición un hidrogel.
Ventajas
La composición conforme a la invención presenta la ventaja de que permite conseguir una mayor cantidad de principio activo farmacéutico en capas vivas de la piel y/o anejos cutáneos. Está disponibilidad es demostrable en un ensayo de flujo - célula de difusión de FRANZ.
Otra preparación de la composición
Se prefiere una composición que sea administrable de forma tópica.
La presencia de ácido poliacrílico es fundamental. Es esencial para la generación de hidrogel. Para el gel se prefiere como lecitina la lecitina de soja. La lecitina o la lecitina de soja es preferible en una concentración de, como mínimo, 3% en peso. Se prefiere más una concentración de, como mínimo, 1,5% en peso, y lo más ventajoso es una concentración de, como mínimo, 1% en peso.
Ventajas
Lo preferible es que la composición conforme a la invención tenga una alta penetración en las capas vivas de la piel y/o en los anejos cutáneos.
Formas de ejecución preferidas
Se prefiere una composición conforme a la invención para el que los parámetros individuales puedan presentar las siguientes concentraciones de forma independiente entre sí:
Ácido poliacrílico en una concentración de 0,5 a 2% en peso,
triacilglicérido en una concentración de 0,5 a 5% en peso,
propilenglicol en una concentración de 5 a 15% en peso
y
polisorbato en una concentración de 0,5 a 3% en peso.
Naturalmente, los componentes deben ajustarse entre sí de modo que se alcance un total del 100%.
Lo preferible es una composición para el que los parámetros individuales puedan presentar las siguientes concentraciones de forma independiente entre sí:
Ácido poliacrílico en una concentración de 1 \pm 0,25% en peso,
triacilglicérido en una concentración de 2 \pm 1% en peso,
propilenglicol en una concentración de 10 \pm 2% en peso, y
polisorbato en una concentración de 2 \pm 0,5% en peso.
Naturalmente, los componentes deber ajustarse entre sí de modo que se alcance un total del 100%.
Definiciones
El ácido azelaico y su fabricación está descrito en la patente alemana DE 28 17 133.7. Compárese también Römpp, Chemie Lexikon, editor. Jürgen FALBE y Manfred REGNITZ, 1989, 9ª edición, página 323, editorial Thieme Stuttgart, ISBN 3-13-734609-6.
El metronidazol y su fabricación está descrito en la memoria de patente estadounidense US 2,944,061 (día de publicación 5 de julio de 1969) de R.M. Jacob y otros. Allí se caracterizan nuevos derivados del imidazol y, especialmente, el metronidazol. La patente estadounidense US 4,837,378 (día de publicación 6 de junio de 1989) de R.J. Borgman trata de una administración tópica de metronidazol. Con la composición dermatológica se trata la rosácea y el acné vulgaris.
El ácido poliacrílico representa un producto de polimerización del ácido acrílico de naturaleza aniónica que sólo es parcialmente soluble en agua. La suspensión acuosa al 1% tiene un valor de pH de 3 y una viscosidad similar al agua. En la neutralización con bases inorgánicas u orgánicas produce la formación, surgiendo productos de alta viscosidad. Rudolf VOIGT y Manfred BORNSCHEIN, 1979, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, página 314, VEB Editorial Volk und Gesundheit Berlin. Compárese también Römpp, Chemie Lexikon, editor Jürgen FALBE y Manfred REGNITZ, 1992, 9ª edición, página 3508, Editorial Thieme Stuttgart, ISBN 3-13-735009-3.
"Triglicérido" es una denominación para el éster de la glicerina cuyos tres grupos hidroxi están esterificados mediante ácidos carboxílicos. Las grasas y los aceites grasos producidos de forma natural son triglicéridos ("grasas neutras") que, normalmente, contienen diversos ácidos grasos en la misma molécula de glicerina J. Am.- Oil. Chem. Soc. Vol 62, página 730, (1985); y Parfüm. Kosmet. Vol 58, página 353, (1977); y Römpp, Chemie Lexikon, editor Jürgen FALBE y Manfred REGNITZ, 1990, 9ª edición, página 1339 - 1342, Editorial Thieme Stuttgart, ISBN 3-13-734709-2.
El propilenglicol se describe en H. P. FIEDLER: Lexikon der Hilfsstoffe, 4ª edición, 1996, ISBN 3-87193-173 en las páginas 1278 a 1282.
Los polisorbatos se describen en H.P. FIEDLER: Lexikon der Hilfsstoffe, 4ª edición, 1996, ISBN 3-87193-173 en las páginas 1251 a 1252.
Las lecitinas se consiguen mediante extracción de material biológico. De este modo, una fracción de lecitina de habas de soja (la materia prima más común) comprende, p.ej., ácido palmítico, ácido esteárico, ácido palmitolénico, ácido oléico, ácido linólico y ácido linolénico. Normalmente, los ácidos grasos saturados se esterizan con el grupo hidroxi primario y los insaturados con el grupo hidroxi secundario. Las lecitinas son parte de las membranas celulares de todos los seres vivos. En el agua, las lecitinas se hinchan como coloide liófilo. Más tarde representan soluciones coloidales transparentes. Según el contenido de agua forman diversas texturas, formándose las membranas de doble capa lipídica. Con un contenido de agua mayor se forman liposomas. Bibl.: Pardun, Die Pflanzenlecithine, Augsburg: Verl. für Chem. Ind. (Ziolkowsky KG) 1988. En J. GAREISS et al. 1994, Parfümerie und Kosmetik, Vol. 10/94, página 652 - 659, Hüthing GmbH Heidelberg se describen otras lecitinas y su efecto.
Un gel se caracteriza por las siguientes propiedades: Es un sistema disperso rico en líquido y también en gases, fácilmente deformable y estable dimensionalmente con al menos dos componentes. Römpp, Chemie Lexikon, editor Jürgen FALBE y Manfred REGNITZ, 1990, 9ª edición, página 1511, Editorial Thieme Stuttgart, ISBN 3-13-734709-2; y Pharm. Unserer Zeit Vol. 8, en las páginas 179 a 188, (1979); y Parfüm. Kosmet., Vol. 58, en las páginas 251 a 253 (1977).
En la fase acuosa puede haber agentes conservantes. Entre los agentes conservantes se encuentra, por ejemplo, el ácido benzoico. Debido a su propiedad antimicrobiana, el ácido benzoico es especialmente indicado como agente conservante.
Propiedades en la utilización como medicamento Principio activo farmacéutico
La composición de la invención muestra efecto farmacológico en un sistema de ensayo establecido para la evaluación de sustancias antiinflamatorias tópicas (O.J. Lorenzetti (1975) Animal to Clincal Correlation of Topical Anti-Inflammatory Efficacy. Animal models in dermatology, H. Maibach, Basel, Karger, pp 212 - 225). Por tanto, la composición puede utilizarse como principio activo terapéutico o como medicamento.
La composición de la invención es apropiada para el tratamiento de distintas indicaciones. Se prefiere una composición de la invención como principio activo terapéutico para el tratamiento de psoriasis, dermatitis atópica, acné vulgaris y/o rosácea. A su vez, la invención comprende la utilización de una composición conforme a la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de psoriasis, dermatitis atópica, acné vulgaris y/o rosácea.
Se prefiere más una composición de la invención como principio activo terapéutico para el tratamiento de rosácea o psoriasis, junto con al menos una sustancia auxiliar o excipiente farmacológico fisiológicamente compatible.
(i)
La invención ofrece además
(\alpha)
la utilización de la composición farmacéutica de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de psoriasis, dermatitis atópica, acné vulgaris y/o rosácea.
(\beta)
un procedimiento para el tratamiento de psoriasis, dermatitis atópica, acné vulgaris y/o rosácea,
\quad
procedimiento que comprende la administración de una composición farmacéutico conforme a la invención, con cuya dosis se controla la enfermedad, y con el cual se ofrece la composición farmacéutica a un paciente que necesita dicho medicamento;
(\gamma)
una composición farmacéutica para el tratamiento de psoriasis, dermatitis atópica, acné vulgaris y/o rosácea,
\quad
tratamiento que comprende una composición farmacéutica de la invención y al menos un excipiente y aditivo farmacéuticamente compatible.
Para estos efectos terapéuticos la dosis apropiada es variable y depende, por ejemplo, de la concentración de los elementos individuales en la composición farmacéutica, el paciente, el tipo de administración y la clase y la gravedad de los procesos a tratar.
Las concentraciones preferidas de ácidos alfa, omega-n-alcanodicarboxílicos con 7 a 13 átomos de carbono, especialmente ácido azelaico, se encuentran en el rango del 2 al 40% en peso, se prefieren más las concentraciones del 5 al 20%, más aún las del 8 al 17%, y las más preferidas son las del 10 al 15%. Se prefiere una concentración de derivado de imidazol y su éster, especialmente metronidazol, de al menos el 0,1% al 3% en peso, se prefiere más una concentración del 0,25% al 1%, y la concentración más preferida es del 0,7% al 0,8%.
El tratamiento comprende medidas profilácticas y terapéuticas. Los componentes de la composición pueden administrarse simultánea y/o espaciadamente en una dosis, además pueden aplicarse corporal y/o temporalmente separados entre sí.
Preparados farmacéuticos
La composición farmacéutica de la invención puede administrarse con los aditivos y/o excipientes corrientes en farmacia galénica según métodos conocidos para las formas de aplicación tópicas comunes. Se prefiere una composición conforme a la invención junto con al menos una sustancia auxiliar o excipiente farmacológico fisiológicamente compatible. Las sustancias auxiliares y los excipientes farmacológicos se describen en Remington's Pharmaceutical Science, 15^{a} ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980).
La composición farmacéutica de la invención puede administrarse de cualquier forma común en el tratamiento tópico transfiriendo las sustancias activas con los aditivos apropiados a la forma deseada de aplicación, como por ejemplo, soluciones, lociones, cremas, ungüentos, pastas o geles. La forma de aplicación preferida es el gel. Las lociones, cremas, ungüentos y geles pueden fabricarse de modo convencional utilizando emulsionantes convencionales. (Kirk Othmer: Encyclopedia of Chemical Technology, 3. Auflage, 1979, John Wiley & Sons, New York, Vol. 8, página 900 - 930, y Dr. Otto-Albrecht Neumüller: Römpps Chemie Lexikon, 7ª edición 1973 Franckh'sche Verlagshandlung Stuttgart, página 1009 - 1013).
A los medicamentos pueden añadirse agentes queratolíticos, como por ejemplo ácido salicílico, ácido retinoico, resorcina, fenol, cresol y similares.
Entre las sales compatibles fisiológicamente se encuentran las sales de metales alcalinos, como las sales de sodio y potasio, además de sales con compuestos amínicos básicos y aminas orgánicas, como por ejemplo arginina, lisina o N-metilglutamina.
Como aditivos hidrófilos y/o lipófilos pueden utilizarse humectantes (hidrocomplejos), como por ejemplo propilenglicol, glicerina, polietilenglicol o mezclas de aminocácidos, aceite-puroba (= aceite de jojoba), vitaminas (preferentemente vitamina A y E), complejos vitamínicos (como p. ej., extractos de placenta), enzimas, extractos de hierbas (como por ejemplo, extracto de Hamamelis o extracto de camomila) o proteínas (como por ejemplo colágeno). Como fase oleaginosa o aceitosa en la emulsión de aceite/agua son adecuados hidrocarburos, como por ejemplo escualeno, vaselina, parafina o estearina, o cera, como por ejemplo, la cera de abeja. Los emulsionantes de aceite/agua son por ejemplo alcohol esteárico, Polioxietilenoestearato (como por ejemplo MYRJ®, emulsionantes complejos (como por ejemplo Amphoterin® y éster de ácido graso de sorbitano (como por ejemplo Tween 80®) o carboxivinilpolimerisato (como por ejemplo Carbopol®. La fase acuosa puede contener adicionalmente sustancias tampón, como por ejemplo la sal disódica del etilendiamin-N,N,N',N'-ácido tetraacético, y conservantes, como ácido benzoico, clorquinadol, parabeno o cloruro de benzalconio.
Indicaciones Rosácea
La rosácea es una enfermedad crónica con hiperemia facial inicial (rosácea 1) y posteriormente con inflamación crónica (rosácea II y III). Sucede por unas reacciones vasculares aumentadas y por procesos inflamatorios con migración de leucocitos y liberación de mediadores inflamatorios. Se caracteriza por un eritema persistente con fases de inflamación agudas y formación de edemas, pápulas y pústulas. Se da normalmente en personas con una edad superior a 20 años. Para su tratamiento se utiliza el ácido azelaico, antibióticos y corticoesteroides.
El tratamiento con éxito de la rosácea es difícil. La composición conforme a la invención es indicada para ejercer un efecto positivo tanto sobre los componentes inflamatorios (pápulas y pústulas) como también sobre los componentes vasculares de la rosácea (eritema y telangiectasias).
Acné
La composición conforme a la invención muestra un buen efecto en el tratamiento del acné. El acné es una anomalía de la glándula sebácea con pápulas, pústulas y quistes inflamatorios y con comedones no inflamatorios. Afecta principalmente a adolescentes y adultos jóvenes.
La composición conforme a la invención es adecuada para ejercer un efecto positivo sobre el acné. El efecto terapéutico positivo de la composición conforme a la invención se prueba con una reducción clara de las pápulas, las pústulas y los quistes.
Psoriasis
La psoriasis es una enfermedad de la piel proliferante, crónica, frecuente, en la que el tiempo de tránsito epidérmico de queratinocitos está significativamente aumentado. Las lesiones son manchas eritematosas engrosadas, nítidamente delimitadas importante descamación blanca. Normalmente afecta a codos, rodillas, cuero cabelludo, genitales y los pliegues interglúteos.
La composición conforme a la invención es adecuada para ejercer un efecto positivo sobre las lesiones.
Ejemplo
La inducción de una reacción inflamatoria (dermatitis de contacto irritativa) es un modelo ampliamente difundido para la evaluación farmacológica del potencial antiinflamatorio de las sustancias ensayadas aplicadas de forma tópica o sistémica (Trancik and Lowe (1985) Evaluation of topical nonsteroidal anti-inflammatory agents, Models in Dermatology, H. Maibach y N.J. Lowe. Basel, Karger: 35 - 42). Su eficacia se ha probado, entre otras formas, con el ensayo de antiinflamatorios no esteroides y glucocorticoesteroides, y representa el mejor ensayo reproducible in vivo para la evaluación de sustancias tópicas antiinflamatorias (Lorenzetti (1975) Animal to Clinical correlation of Topical Anti-inflammatory Efficacy. Animal models in dermatology. H. Maibach. Basel Karger: 212 – 225).
La aplicación del forboléster del aceite de crotón en orejas de ratón provoca una reacción inflamatoria aguda con edema y migración de granulocitos predominantemente de núcleo polimorfo, que alcanza su máximo a las 24 horas. Las sustancias de prueba pueden aplicarse de forma preventiva (es decir, antes de la aplicación del estimulante inflamatorio) o simultáneamente con aceite de crotón. La inflamación inducida con aceite de crotón en la oreja del ratón no es sólo un modelo de la dermatitis de contacto irritativa y/o alérgica, sino también de otras enfermedades de la piel asociadas con una intensa inflamación y migración de granulocitos. Entre éstas están la psoriasis, la dermatitis atópica, el acné vulgaris y el estadio inflamatorio de la rosácea.
La rosácea es una enfermedad de etiología desconocida que para muchos autores se encuentra dentro de la categoría de formas del acné y que se desarrolla sobre éste, y que puede desligarse con el paso del tiempo. Esta enfermedad se divide en tres estadios, en los cuales, la rosácea II y III especialmente, está caracterizada por nódulos, nudosidades y placas inflamatorias. Histológicamente se encuentra un infiltrado leucocitario (Braun-Falco y otros (1995) Dermatologie und Venerologie. Heidelberg, Springer). Debido a los componentes inflamatorios de estos estadios con infiltración de leucocitos de la piel, el modelo de aceite de crotón refleja esta enfermedad.
En el tratamiento de la forma inflamatoria de la rosácea, han probado su eficacia, entre otros, los preparados autorizados metronidazol (0,5 - 1,0% en distintos excipientes) y el ácidos azelaico (20% en distintos excipientes) (Rebora (2002) The management of rosacea. Am J. Clin Dermatol Vol 3(7), pp 489 - 498). El efecto de un tratamiento combinado de ácido azelaico y metronidazol no se había investigado in vivo hasta la fecha, sólo había datos para la comparación de la eficacia de sustancias individuales para la rosácea (Maddin (1999) A comparison of topical azelaic acid 20% cream and topical metronidazole 0.75% cream in the treatment of patients with papulopustular rosacea. Journal of the American Academy of Dermatology Vol 40(6): pp 961 - 965). A su vez, tampoco hay resultados publicados de investigación que hagan esperar un efecto aditivo o sinérgico de una terapia de combinación.
Sorprendentemente se descubrió que una terapia de combinación de metronidazol (0,75%) y ácido azelaico (20%) en etanol/miristato de isopropilo era terapéuticamente mucho más eficaz en comparación con el excipiente, mientras que ambas sustancias individuales metronidazol (0,75%) o ácido azelaico (20%) no tenían un efecto terapéutico tan alto en comparación con el excipiente. La eficacia incluye, entre otras cosas, la migración de leucocitos medida como actividad perixodasa en la piel y la migración de granulocitos neutrófilos medida como actividad elastasa en la piel (tabla 1).
La migración de estas poblaciones de células en la piel y la liberación de sustancias proinflamatorias está involucrada en la patogénesis de una serie de enfermedades inflamatorias. Estas enfermedades incluyen, entre otras, la rosácea, el acné, la dermatitis de contacto alérgica e irritativa, la dermatitis atópica y la psoriasis Braun - Falco et al. (1995) Dermatologie und Venerologie. Heidelberg, Springer.
La infiltración de leucocitos en la piel de ratón inflamada mediante aceite de crotón se inhibe de forma significativa mediante el tratamiento combinado con ácido azelaico y metronidazol en comparación con el tratamiento de excipiente, mientras que las sustancias activas individuales no eran tan eficaces.
TABLA 1
2

Claims (9)

1. Composición que comprende las dos sustancias siguientes:
(i)
al menos, un ácido alfa,omega-n-alcanodicarboxílico con 7 a 13 átomos de carbono o su éster y
(ii)
como mínimo, un derivado de imidazol con la fórmula general
3
donde
R
es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que contiene hasta cinco átomos de carbono,
A
es una cadena lineal saturada de un grupo de hidrocarburo alifático que contiene de dos a cinco átomos de carbono,
X
es un átomo de hidrógeno o un resto de alquilo de un ácido alifático o aromático monocarboxílico o dicarboxílico.
2. Composición según la reivindicación 1, donde el ácido alfa,omega-n-alcanodicarboxílico es ácido azelaico.
3. Composición según una de las anteriores reivindicaciones anteriores, donde el derivado de imidazol es un 1-(2-hidroxietil)-2-metil-5-nitroimidazol.
4. Composición según una de las anteriores reivindicaciones, donde el ácido alfa,omega-n-alcanodicarboxílico o su éster y el derivado de imidazol
comprenden los siguientes excipientes farmacéuticos:
triacilglicérido, propilenglicol, polisorbato, ácido poliacrílico, lecitina de soja en una fase acuosa con abundante agua y sales.
5. Composición según la reivindicación 4, donde los excipientes individuales presentan las siguientes concentraciones de forma independiente entre sí:
Ácido poliacrílico en una concentración de 0,5 a 2% en peso,
triacilglicérido en una concentración de 0,5 a 5% en peso,
propilenglicol en una concentración de 5a 15% en peso, y
polisorbato en una concentración de 0,5 a 3% en peso.
6. Composición según una de las anteriores reivindicaciones como principio activo farmacéutico.
7. Composición según la reivindicación 6 para el tratamiento de psoriasis, dermatitis atópica, acné vulgaris y/o rosácea.
8. Composición según la reivindicación 6 ó 7, donde las concentraciones de ácidos alfa,omega-n-alcanodicarboxílico se encuentran en el rango del 2 al 40% en peso y
la concentración de derivado de imidazol se encuentra en el rango mínimo del 0,1% al 3% en peso.
9. Composición según una de las anteriores reivindicaciones con aditivos farmacéuticos y/o excipientes.
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