PT1633374E

PT1633374E - Composição à base de ácidos alcanodicarboxílicos e uma substância activa farmacêutica

Info

Publication number: PT1633374E
Application number: PT04734822T
Authority: PT
Inventors: Soenke Johannsen; Thomas Zollner
Original assignee: Intendis Gmbh
Priority date: 2003-06-10
Filing date: 2004-05-26
Publication date: 2007-11-14
Also published as: DE502004004660D1; DK1633374T3; ES2293258T3; EP1633374B1; WO2004108143A1; JP2006527219A; EP1633374A1; CY1107006T1; PL1633374T3; ATE369866T1

Description

sisaiiç&ô ^àeosxçSp'|k msi m Ícidos. m^^obxcm^xílxcqs i ih |®S«m Mim Fi®M&eÉBTI€A'> A invenção refere-se a uma composição a base de ácidos alcanodicarboxilicos e uma substância activa farmacêutica adicional, em particular como composição farmacêutica para o tratamento de rosácea. A invenção compreende além disso a utilização da composição para a preparação de um medicamento para o tratamento de rosácea.

Estado da técnica

Composição com ácido azelaico 0 pedido de patente alemão DE 2817133 (data do pedido 19.4.1978) de Nazzaro-Porro descreve ácidos alfa,omega-n-alcanodicarboxílicos com 7 até 13 átomos de carbono e seus ésteres, que podem ser dissociados por enzimas da pele. São preferidos o ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido 1,9-nonanodicarboxílico, ácido 1,10-decanodicarboxilico e ácido 1,11-undecanodicarboxilico. 0 ácido azelaico é o mais preferido. Os ácidos dicarboxilicos são empregues para o tratamento de dermatoses hiperpigmentadas ou de hiperpigmentações da pele. A patente europeia EP 0305407 (data do pedido 07.07.1987) de Nazzaro-Porro submete a protecção a utilização de ácidos dicarboxílicos com 7 até 13 átomos de carbono, em particular ácido azelaico, para o tratamento de rosácea.

No documento EP 0336880 A2, que foi pedido a 29.3.1998, é descrita uma composição farmacêutica que consiste em ácido azelaico numa concentração de 20 porcento em peso e em substâncias aditivas farmacêuticas e suportes, tal como triacilglicéridos e diacilglicéridos, propilenoglicol, polissorbato, por exemplo, monooleato de polietileno (20) sorbitano, e água e sais. Esta composição, que deve ser administrada topicamente, é empregue para o tratamento de diversas alterações, devidas à idade, da pele do rosto. A composição existe como creme. É conhecido, além disso, o emprego do ácido azelaico também contra dermatoses inflamatórias, tal como, por exemplo acne e rosácea.

Na Rote Liste de 1996 (ISBN 3-87193-167-5) é descrita, sob o número 32282, uma composição farmacêutica com o nome Skinoren que consiste em ácido azelaico numa concentração de 20 porcento em peso e em substâncias farmacêuticas de suporte e substâncias aditivas, tal como triacilglicéridos e diacilglicéridos, propilenoglicol, polissorbato, por exemplo, estearato de macrogol 1000 e água e sais. Esta composição, que deve ser administrada topicamente, é empregue para o tratamento de acne. A composição existe como creme.

Na patente europeia EP 1032379 BI é descrito um hidrogel com ácido azelaico, no qual são empregues as seguintes substâncias aditivas: triacilglicéridos, propilenoglicol, ácido poliacrilico, lecitina de soja e polissorbatos numa fase aquosa, compreendendo água e sais. A composição é empregue para o tratamento de rosácea, pele envelhecida, melasma, acne e/ou irritações da pele.

Composição com metronidazole

No documento de patente US, US 2944061 (data de publicação 5 de Julho de 1969) de R. M. Jacob et al., são descritos novos derivados de imidazole que apresentam acção quimioterapêutica, em particular para o tratamento de infecções com protozoários, tal como amebas patogénicas ou tricomonas. O documento de patente US, US 4837378 (data de publicação em 6 de Junho de 1989) de R. J. Borgman, ocupa-se de uma composição dermatológica para a administração tópica na forma de gel, em que a substância activa farmacêutica é o metronidazole. Como agentes gelificantes são empregues polímeros com grupos carboxilo livres, tal como o ácido poliacrílico, com um peso molecular de 1·10δ até 4·10δ dalton.

Com a composição dermatológica são tratadas a rosácea e a acne vulgar.

Objectivo e solução O objectivo é o de disponibilizar uma composição com um ácido dicarboxílico como substância activa terapêutica, estando compreendida uma substância activa farmacêutica adicional. Neste caso, a composição de ambas as substâncias activas farmacêuticas deve actuar de forma nitidamente mais anti-inflamatória do que cada substância individual. A composição anti-inflamatória deve empregar-se, em particular, para o tratamento de psoríase, dermatite atópica, acne vulgar e rosácea. 0 objectivo é solucionado através de uma composição gue compreende ambas as seguintes substâncias: (i) pelo menos um ácido alfa,omega-n-alcanodicarboxilico com 7 até 13 átomos de carbono ou seus ésteres e (ii) pelo menos um derivado de imidazole da fórmula geral

em gue R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, que contém até cinco átomos de carbono, em que são preferidos os grupos metilo e etilo, A é uma cadeia linear saturada de um grupo hidrocarboneto alifático que contém dois até cinco átomos de carbono, X é um átomo de hidrogénio ou um resíduo alquilo de um ácido monocarboxílico ou dicarboxílico, alifático ou aromático. São preferidos ácidos alfa,omega-n-alcanodicarboxílicos ou seus ésteres seleccionados do seguinte grupo: ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido 1,9-nonanodicarboxílico, ácido 1,10-decanodicarboxílico e ácido 1,11-undecanodicarboxílico. 0 ácido azelaico, ou seus ésteres, é mais preferido, e o ácido azelaico é o mais preferido.

Como grupos éster podem ser empregues grupos alquilo de 1 até 5 átomos de carbono na posição alfa e omega, independentemente uns dos outros. Essencial é o facto de os ésteres serem dissociáveis pelas enzimas da pele. Os grupos alquilo podem ser metilo, etilo, propilo, butilo ou pentilo, na forma linear ou ramificada.

Preferido é um derivado de imidazole do grupo: i. :.-\Xx \ x 1 > x \ -V-:b v. í >. . Λ 1" (2 -ben soi lox i etill -2- pmviJ ro imi da zoie; 1 - (i-duc:.: imúló-xipfi1f U.-5-raf e 1 - C 2: "cibabot i-odet ;Li} -2- «t i 1 - $ - d i t rgimiddzb 1 0 metronidazole r 1- (2-hidroxietil)-2-metil-5- nitroimidazole é o mais preferido.

Vantagens

No tratamento da forma inflamatória da rosácea deram bons resultados, entre outros, os preparados aprovados metronidazole (0,5 - 1,0% em diferentes veículos) e ácido azelaico (20% em diferentes veículos) (Rebora, A. (2002) The management of rosacea. Am. J. Clin. Dermatol. vol.: 3(7), pp 489-96). A acção de um tratamento combinatório de ácido azelaico e metronidazole não foi estudada in vivo até a data, existem somente dados para a comparação da actividade das substâncias individuais no caso da rosácea (Maddin (1999) Journal of the American Academy of

Dermatology, vol. 40(69 pp 961 - 965). Além disso, não estão publicados quaisquer resultados de estudos que indicassem uma acção aditiva ou sinergética de uma terapia de combinação.

Verificou-se surpreendentemente que uma terapia de combinação de metronidazole (0,75%) e ácido azelaico (20%) em etanol / miristato de isopropilo, num modelo inflamatório, e significativamente efectiva em termos terapêuticos, em comparação com o veiculo, enquanto que ambas as substâncias individuais metronidazole (0,75%) ou ácido azelaico (20%) não mostram efeitos terapêuticos assim tão elevados, em comparação com o veículo. A eficácia incluía, entre outros, a imigração de leucócitos, medida como actividade da peroxidase na pele, bem como a imigração de granulócitos neutrofílicos, medida como actividade da elastase na pele. A imigração desta população celular na pele e a libertação de substâncias pró-inflamatórias está envolvida na patogénese de uma série de doenças inflamatórias. Estas doenças incluem, entre outros, a rosácea, acne, dermatites de contacto alérgicas e irritativas, dermatite atópica e psoríase (Braun-Falco, O., G. Plewig et al. (1995) Dermatologie und Venerologie, Heidelberg, Springer). A indução de uma reacção inflamatória (dermatite de contacto irritativa) é um modelo largamente difundido para a avaliação farmacológica do potencial anti-inflamatório de substâncias teste aplicadas tópica ou sistemicamente. (Trancik and Lowe (1985) Evaluation of topical nonsteroidal anti-inf lammatory agents, Models in Dermatology, H. Maibach and N.J. Lowe, Basel Karger: 35 - 42). Esta deu bons resultados, entre outros, em testes com agentes antiflogísticos não esteróides, bem como no caso de glucocorticosteróides e é considerada como a experiência in vivo mais reproduzível para a avaliação de substâncias anti-inflamatórias tópicas (Lorenzetti (1975) Animal to Clinicai Correlation of Topical Anti - Inflammatory Efficacy, Animal models in dermatology. H. Maibach, Basel Karger: 212 -224) .

Outras formas de realização É mais preferida uma composição de acordo com a invenção que compreende uma composição farmacêutica com substâncias farmacêuticas de suporte e substâncias auxiliares que estão descritas em Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980).

Outro objectivo e solução

Além disso, deve ser aumentada a biodisponibilidade de ambas as substâncias activas. A composição farmacêutica consiste em pelo menos um ácido alfa,omega-n-alcanodicarboxilico com 7 até 13 átomos de carbono ou seus ésteres e pelo menos um derivado de imidazole com a fórmula geral mencionada anteriormente com as seguintes substâncias farmacêuticas de suporte: triacilglicéridos, propilenoglicol, polissorbatos, ácido poliacrílico, lecitina de soja numa fase aquosa, compreendendo água e sais,em que a composição é um hidrogel.

Vantagens A composição de acordo com a invenção apresenta a vantagem de permitir que uma quantidade mais elevada de substância activa farmacêutica alcance camadas da pele vivas e/ou órgãos cutâneos. Esta disponibilidade pode ser detectada num teste de fluxo e difusão em células de FRANZ.

Outro aperfeiçoamento da composição É vantajosa uma composição que possa ser administrada topicamente. A presença de ácido poliacrilico é essencial. Este é decisivo para a formação do hidrogel. No gel, a lecitina de soja é preferida como lecitina. A lecitina ou lecitina de soja é vantajosa numa concentração de pelo menos 3 porcento em peso. É mais preferida uma concentração de pelo menos 1,5 porcento em peso e ainda mais preferida uma concentração de pelo menos 1 porcento em peso.

Vantagens A composição de acordo com a invenção possui de modo vantajoso uma elevada capacidade de penetração em camadas de pele vivas e/ou órgãos cutâneos.

Formas de realização preferidas É preferida uma composição de acordo com a invenção na qual os parâmetros individuais podem apresentar, independentemente uns dos outros, as seguintes concentrações: ácido poliacrilico numa concentração de 0,5 até 2 porcento em peso, triacilglicéridos numa concentração de 0,5 até 5 porcento em peso, propilenoglicol numa concentração de 5 até 15 porcento em peso e polissorbatos numa concentração de 0,5 até 3 porcento em peso.

Os componentes devem ser obviamente ajustados entre si de modo a que seja alcançada uma soma de 100%. É a mais preferida uma composição na qual os parâmetros individuais podem apresentar, independentemente uns dos outros, as seguintes concentrações: ácido poliacrílico numa concentração de 1 ± 0,25 porcento em peso, triacilglicéridos numa concentração de 2 :s 1 porcento em peso, propilenoglicol numa concentração de 10 ± 2 porcento em peso e polissorbatos numa concentração de 2 0,5 porcento em peso.

Os componentes devem ser obviamente ajustados entre si de modo a que seja alcançada uma soma de 100%.

Definições 0 ácido azelaico e a sua preparação estão descritos na patente alemã DE 2817133.7. Comparar também com Rompp, Chemie Lexikon, eds. Jurgen FALBE e Manfred REGNITZ, 1989, 9a edição, página 323, Thieme Verlag Stuttgart, ISBN 3-13-734609-6. O metronidazole e a sua preparação estão descritos no documento de patente US, US 2944061 (data de publicação 5 de Julho de 1969) por R.M. Jacob et al.. São ai caracterizados novos derivados de imidazole e, em particular, metronidazole. A patente US, US 4837378 (data de publicação em 6 de Junho de 1989) de R.J. Borgman ocupa-se de uma administração tópica de metronidazole. Com a composição dermatológica são tratadas a rosácea e a acne vulgar. 0 ácido poliacrílico representa um polimerizado com actividade aniónica de ácido acrílico que é apenas parcialmente solúvel em água. A suspensão aquosa a 1 porcento possui um valor de pH de 3 e aproximadamente a mesma viscosidade que a água. A formação de gel e origem de produtos altamente viscosos ocorre apenas aquando da neutralização com bases orgânicas ou inorgânicas. Rudolf VOIGT und Manfred BORNSCHEIN, 1979, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, página 314, VEB Verlag Volk und Gesundheit Berlin. Comparar também com Rompp, Chemie Lexikon, eds. Jurgen FALBE e Manfred REGNITZ, 1992, 9a edição, página 3508, Thieme Verlag Stuttgart, ISBN 3-13-735009-3. "Triglicérido" é uma designação para ésteres da glicerina, cujos três grupos hidroxilo estão esterifiçados por ácidos carboxílicos. As gorduras e óleos gordos ocorrentes naturalmente são triglicéridos ("gorduras neutras") que contêm, em regra, diferentes ácidos gordos na mesma molécula de glicerina. J. Am.-Oil. Chem Soc. vol. 62, página 730, (1985); e Parfum. Kosmet. vol. 58, página 353, (1977); e Rompp, Chemie Lexikon, eds.

Jurgen FALBE e Manfred REGNITZ, 1990, ã* edição, páginas 1339 -1342, Thieme Verlag Stuttgart, ISBN 3-13-734709-2. 0 propilenoqlicol está descrito em Η. P. FIEDLER: Lexikon der Hilfsstoffe, 4a edição, 1996, ISBN 3-87193-173 nas páginas 1278 até 1282.

Os oolissorbatos estão descritos em Η. P. FIEDLER: Lexikon ................----- der Hilfsstoffe, 4" edição, 1996, ISBN 3-87193-173 nas páginas 1251 até 1252.

As lecitinas são obtidas por extracçao a partir de material biológico. Uma fracção de lecitina de graos de soja (a matéria prima mais comum) compreende assim, p. ex., ácido palminico, ácido esteárico, ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido linólico e ácido linoleico. Normalmente o ácido gordo saturado está saturado com o grupo hidroxilo primário da glicerina, o ácido gordo insaturado com o grupo hidroxilo secundário. As lecitinas são constituintes das membranas celulares de todos os seres vivos. Na água, as lecitinas sofrem em primeiro lugar intumescimento, tal como colóides liofilicos. Mais tarde formam soluções coloidais transparentes. Formam diferentes texturas consoante o teor em água, em que as lamelas são formadas por camadas duplas de lípidos. No caso de teores de água mais elevados, formam-se lipossomas. Lit.: Pardun, Die

Pflanzenlecithine, Augsburg: Verl. fur Chem. Ind. (Ziolkowsky KG) 1988. Outras lecitinas e a sua acção estão descritas em J. GAREISS et al. 1994, Parfumerie und Kosmetik, vol. 10/94, páginas 652 - 659, Huthing GmbH Heidelberg.

Um gel distingue-se pelas seguintes propriedades: é um sistema de pelo menos dois componentes, disperso, dimensionalmente estável, facilmente deformável, rico em liquido e eventualmente em gases. Rompp, Chemie Lexikon, eds. Jurgen FALBE e Manfred REGNITZ, 1990, edição, página 1511, Thieme Verlag Stuttgart, ISBN 3-13-734709-2; e Pharm. Unserer Zeit vol. 8, páginas 179 até 188, (1979); e Parfum. Kosmet., vol. 58, páginas 251 até 253 (1977).

Os agentes conservantes podem estar contidos na fase aquosa. Os agentes conservantes incluem, por exemplo, o ácido benzóico. O ácido benzóico é particularmente adequado como agente conservante devido a sua propriedade antimicrobiana.

Propriedades na utilização como medicamento

Substância activa farmacêutica: A composição da invenção mostra acção farmacológica num sistema teste estabelecido para a avaliação de substâncias tópicas anti-inflamatórias (O.J. Lorenzetti (1975) Animal to Clincal Correlation of Topical Anti - Inflammatory Efficacy. Animal models in dermatology, H. Maibach, Basel, Karger, pp 212 225) . Por conseguinte a composição pode ser empregue como substância activa terapêutica ou como medicamento. A composição da invenção é adeguada para o tratamento de diversas indicações. Uma composição da invenção é preferida como substância activa terapêutica para o tratamento de psoriase, dermatite atópica, acne vulgar e/ou rosácea. A invenção compreende, além disso, a utilização de uma composição de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento de psoriase, dermatite atópica, acne vulgar e/ou rosácea. É mais preferida uma composição da invenção como substância activa terapêutica para o tratamento de rosácea ou psoriase, em conjunto com pelo menos uma substância auxiliar ou substância de suporte farmacológica, fisiologicamente aceitável. (i) A invenção fornece além disso, (a) a utilização da composição farmacêutica da invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento de psoriase, dermatite atópica, acne vulgar e/ou rosacea; (β) um processo para o tratamento de psoriase, dermatite atópica, acne vulgar e/ou rosácea, processo esse que compreende uma administração de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, em que a quantidade reprime a doença, e em que a composição farmacêutica é dada a um doente que necessita de um tal medicamento; (y) uma composição farmacêutica para o tratamento de psoriase, dermatite atópica, acne vulgar e/ou rosácea, tratamento esse que compreende uma composição farmacêutica da invenção e pelo menos um suporte ou aditivo farmaceuticamente aceitável.

Para estas acções terapêuticas, a dose adequada é diferente e depende, por exemplo, da concentração dos elementos individuais na composição farmacêutica, do hospedeiro, do tipo da administração e do tipo e severidade dos estados a tratar.

As concentração preferidas em ácidos alfa,omega-n- alcanocarboxílicos com 7 até 13 átomos de carbono, em particular ácido azelaico, situam-se na gama de 2 até 40% (porcento em peso), de um modo mais preferido 5 até 20%, de um modo ainda mais preferido 8 até 17% e de um modo o mais preferido 10 - 15%. E preferida uma concentração em derivado de imidazole e seus ésteres, em particular metronidazole, de pelo menos 0,1% até 3% (porcento em peso), de um modo mais preferido de 0,25% até 1%, de um modo o mais preferido 0,7% até 0,8%. 0 tratamento compreende medidas profilácticas e terapêuticas. Os constituintes da composição podem ser administrados simultânea e/ou espaçadamente numa dosagem, além disso, podem ser aplicados física e/ou temporalmente separados.

Preparações farmacêuticas: A composição farmacêutica da invenção pode ser processada, segundo métodos em si conhecidos, com os aditivos e/ou substâncias de suporte habituais na farmácia galénica, para formar as formas de aplicação tópicas habituais. É preferida uma composição de acordo com a invenção em conjunto com pelo menos uma substância auxiliar ou substância de suporte farmacológica, fisiologicamente aceitável. As substâncias auxiliares e substâncias de suporte farmacológicas estão descritas em Remington^s Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980).

No caso de tratamento tópico, a composição farmacêutica da invenção pode ser administrada de qualquer modo usual, convertendo as substâncias activas com aditivos adequados na forma de aplicação desejada, tal como, por exemplo, soluções, loções, cremes, unguentos, pastas ou gel. É preferido o gel. As loções, cremes, unguentos e géis podem ser preparados de modo convencional utilizando-se emulsionantes convencionais. (Kirk Othmer: Enzyclopedia of Chemical Technology, 3* edição, 1979, John Wiley & Sons, New York, vol. 8, páginas 900 - 930, e Dr. Otto-Albrecht Neumuller: Rompps Chemie Lexikon, 7S edição, 1973 Franckh' sche Verlagshandlung Stuttgart, páginas 1009 - 1013) .

Podem adicionar-se agentes queratoliticos tal como, por exemplo, ácido salicilico, ácido vitamina A, resorcinol, fenol, cresol e semelhantes ao medicamento.

Os sais fisiologicamente aceitáveis incluem sais de metais alcalinos, tal como sais de sódio e de potássio, ainda sais com compostos amino básicos e aminas orgânicas tal como, por exemplo arginina, lisina ou N-metilglutamina.

Como aditivos hidrofilicos e/ou lipofilicos podem ser empregues factores humidificantes (hidrocomplexos), tal como, por exemplo, propilenoglicol, glicerina, polietilenoglicóis ou misturas de aminoácidos, óleo de puroba (= óleo de jojoba), vitaminas (de um modo preferido vitamina A e E), complexos vitais (tal como, por exemplo extractos vegetais), enzimas, extractos de plantas medicinais (tal como, por exemplo extracto de hamamelis ou extracto de camomila) ou proteínas (tal como, por exemplo colagénio) . Como fase oleosa ou como fase gorda na emulsão óleo/água são adequados hidrocarbonetos, tal como, por exemplo, esqualeno, vaselina, parafina ou estearina ou ceras, tal como, por exemplo, cera de abelha. Os emulsif icantes de óleo/água adequados são, por exemplo, álcool estearílico, estearatos de polioxietileno (tal como, por exemplo MYRJ®, emulsif icantes complexos (tal como, por exemplo áfíÍphotcAdr;5' e ésteres de ácidos gordos de sorbitano (tal como, por exemplo Tween ffl) ou polimerizados de carboxivinilo (tal como, por exemplo, Carbopol®) . A fase aquosa pode conter ainda adicionalmente substâncias tampão, tal como, por exemplo, o sal dissódico do ácido etilenodiamino-Ν,Ν,Ν',N'-tetracético e agentes conservantes, tal como o ácido benzóico, cloroquinaldol, parabeno ou cloreto de benzalcónio.

Indicações:

Rosácea: A rosácea é uma doença do rosto inicialmente hiperémica (rosácea IJmais tarde cronicamente inflamatória (rosácea II e III). Esta pode ser atribuída a reacções vasculares aumentadas, bem como a processos inflamatórios com imigração de leucócitos e libertação de mediadores inflamatórios. Esta caracteriza-se por um eritema persistente com fases inflamatórias agudas formando-se edemas, pápulas e pústulas. Esta ocorre habitualmente em idades acima dos 20 anos. Utiliza-se ácido azelaico, antibióticos e corticosteróides para o tratamento. 0 tratamento com sucesso da rosácea é difícil. A composição de acordo com a invenção é adequada para exercer um efeito benéfico tanto sobre o componente inflamatório (pápulas e pústulas), como também sobre o componente vascular da rosácea (eritema e telangiectasias).

Acne: A composição de acordo com a invenção mostra uma boa acção no tratamento de acne. A acne é uma anomalia das glândulas sebáceas com pápulas inflamatórias, pústulas e quistos e com pontos negros não inflamatórios. Esta ataca na maioria dos casos adolescentes e jovens adultos. A composição de acordo com a invenção é adequada para exercer um efeito benéfico sobre a acne. O efeito terapêutico benéfico da composição de acordo com a invenção revela-se num retrocesso nítido das pápulas, pústulas e quistos.

Psoriase: A psoriase é uma doença de pele proliferativa, crónica, habitual na qual a proliferação epidérmica ceratinocítica está nitidamente aumentada. As lesões são manchas eritematosas espessas, claramente delimitadas com descamação branca abundante. Habitualmente são atacados os cotovelos, os joelhos, o couro cabeludo, os órqãos qenitais e as preqas qlúteas. A composição de acordo com a invenção é adequada para exercer um efeito benéfico sobre as lesões.

Exemplo A indução de uma reacção inflamatória (dermatite de contacto irritativa) é um modelo largamente difundido para a avaliação farmacológica do potencial anti-inflamatório de substâncias teste aplicadas tópica ou sistemicamente (Trancik and Lowe (1985) Evaluation of topical nonsteroidal anti-inflammatory agents, Models in Dermatology, H. Maibach and N.J. Lowe. Basel, Karger: 35 - 42) . Esta deu bons resultados, entre outros, em testes com agentes antiflogísticos não esteróides, bem como no caso de glucocorticosteróides e é considerada como a experiência in vivo mais reproduzível para a avaliação de substâncias anti-inflamatórias tópicas (Lorenzetti (1975) Animal to Clinicai correlation of Topical Anti - inflammatory Efficacy.

Animal models in dermatology. H. Maibach. Basel Karger: 212 -225) . A aplicação do éster de forbol, o óleo de cróton, sobre as orelhas de murganhos conduz a uma reacção inflamatória aguda com edema e imigração de granulócitos predominantemente polimorfonucleares, que alcança o seu máximo dentro de 24 h. As substâncias teste podem ser aplicadas, neste caso, preventivamente (isto é antes da aplicação do estimulo inflamatório) ou simultaneamente com o óleo de cróton. A inflamação induzida por óleo de cróton na orelha do murganho não é só um modelo da dermatite de contacto irritativa e/ou alérgica, mas também de outras doenças de pele que estão associadas a uma inflamação forte e imigração de granulócitos. Incluem-se nestas, a psoriase, a dermatite atópica, a acne vulgar e o estádio inflamatório da rosácea. A rosácea é uma doença de etiologia desconhecida que é incluída por certos autores no foro da acne e que se desenvolve sobre esta e pode substituí-la com o decorrer do tempo. A doença é subdividida em três estágios dos quais a rosácea II e III, em particular, é caracterizada por nodosidades, nódulos e placas inflamatórios. Histologicamente pode encontrar-se um infiltrado leucocitário (Braun-Falco et al. (1995) Dermatologie und Venerologie. Heidelberg, Springer). O modelo de óleo de cróton reflecte aspectos desta doença devido ao componente inflamatório destes estágios, com infiltração de leucócitos da pele.

Os preparados aprovados metronidazole (0,5 - 1,0% em diferentes veículos) e ácido azelaico (20% em diferentes veículos), entre outros, deram bons resultados no tratamento da forma inflamatória da rosácea (Rebora (2002) The management of rosacea. Am J. Clin Dermatol vol. 3 (7), pp 489 - 498). A acção de um tratamento combinatório de ácido azelaico e metronidazole não foi estudada in vivo até a data, existem somente dados para a comparação da actividade das substâncias individuais no caso da rosácea (Maddin (1999) A comparison of topical azelaic acid 20% cream and topical metronidazole 0,75% cream in the treatment of patients with papulopustular rosacea. Journal of the American Academy of Dermatology vol. 40(6): pp 961 - 965). Além disso, não estão publicados quaisquer resultados de estudos que indicassem uma acção aditiva ou sinergética de uma terapia de combinação.

Verificou-se surpreendentemente que uma terapia de combinação de metronidazole (0,75%) e ácido azelaico (20%) em etanol / miristato de isopropilo foi significativamente efectiva em termos terapêuticos, em comparação com o ve.ículo, enquanto que ambas as substâncias individuais metronidazole (0,75%) ou ácido azelaico (20%) não mostraram efeitos terapêuticos assim tão elevados, em comparação com o veiculo. A eficácia incluía, entre outros, a imigração de leucócitos, medida como actividade da peroxidase na pele, bem como a imigração de granulócitos neurofílicos, medida como actividade da elastase na pela (Tabela 1) . A imigração desta população celular na pele e a libertação de substâncias pró-inflamatórias está envolvida na patogénese de uma série de doenças inflamatórias. Estas doenças incluem, entre outros, a rosácea, acne, dermatites de contacto alérgicas e irritativas, dermatite atópica e psoríase Braun-Falco et al. (1995) Dermatologie und Venerologie. Heidelberg, Springer. A infiltração de leucócitos na pele de murganho inflamada por óleo de cróton é significativamente inibida pelo tratamento combinado com ácido azelaico e metronidazole, em comparação com o tratamento com veículo, enquanto que as substâncias activas individuais não foram assim tão efectivas.

Tabela 1:

Inibição [%] da infiltração na pele de j Desencadeamento Tratamento | Neutrófilos | Actividade da elastase Granulócitos & monócitos i ! (Actividade da ( mieloperoxidase) i; Veículo Veículo 100 1O0 Óleo de cróton Veículo (controlo negativo) 0 0 Óleo de cróton Ácido azelaico (20%) (substância individual) 11 (n.s.)* 21 (n.s.)* Óleo de cróton Metronidazole individual) 18 (n.s .)* 9 (n.s.)* Óleo de cróton Ácido azelaico (20%) + Metronidazole (0,75%) (composição de acordo com a invenção) 68 (p<0,05)* 46 (p<0,05)* | Óleo de cróton 1_ Metilprednissolona j LS (controlo positivo) 95 (p<0,05)* 90 (p< 0,05)*

Inibição da infiltração de leucócitos em comparação com o desencadeamento por óleo de cróton e tratamento com veiculo (isto é, em comparação com o controlo positivo não tratado, em que uma inibição a 100% corresponde ao valor do desencadear do veículo e terapia com veículo, isto é ao controlo negativo não tratado).

Lisboa, 2 de Novembro de 2007

Claims

1. Composição que compreende ambas as seguintes substâncias: (i) pelo menos um ácido alfa,omega-n-alcanodicarboxilico com 7 até 13 átomos de carbono ou seus ésteres e (ii) pelo menos um derivado de imidazole com a fórmula geral

em que R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, que contém até cinco átomos de carbono, A e uma cadeia linear saturada de um grupo hidrocarboneto alifático que contém dois até cinco átomos de carbono, X é um átomo de hidrogénio ou um resíduo alquilo de um ácido monocarboxílico ou dicarboxílico, alifático ou aromático.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o ácido alfa,omega-n-alcanodicarboxílico é ácido azelaico.
3. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o derivado de imidazole é um 1— (2— hidroxietil)-2-metil-5-nitroimidazole.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o ácido alfa,omega-n-alcanodicarboxilico ou seus ésteres e o derivado de imidazole compreendem as seguintes substâncias farmacêuticas de suporte: triacilglicéridos, propilenoglicol, polissorbatos, ácido poliacrilico, lecitina de soja numa fase aquosa, compreendendo água e sais.
5. Composição de acordo com a reivindicação 4, em que as substâncias de suporte individuais apresentam, independentemente umas das outras, as seguintes concentrações: ácido poliacrilico numa concentração de 0,5 até 2 porcento em peso, triacilglicéridos numa concentração de 0,5 até 5 porcento em peso, propilenoglicol numa concentração de 5 até 15 porcento em peso e polissorbatos numa concentração de 0,5 até 3 porcento em peso.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores como substância activa farmacêutica.
7. Composição de acordo com a reivindicação 6 para o tratamento de psoríase, dermatite atópica, acne vulgar e/ou rosácea.
8. Composição de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em que as concentrações em ácido alfa,omega-n-alcanodicarboxílico se situam na gama de 2 até 40% (porcento em peso) e a concentração em derivado de imidazole se situa na gama de pelo menos 0,1% até 3% (porcento em peso).
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores com aditivos farmacêuticos e/ou substâncias de suporte. Lisboa, 2 de Novembro de 2007