ES2292481T3

ES2292481T3 - Polimorfismo en el gen mdr-1 humano y aplicaciones del mismo.

Info

Publication number: ES2292481T3
Application number: ES00972654T
Authority: ES
Inventors: Ulrich Brinkmann; Sven Hoffmeyer; Michel Eichelbaum; Ivar Roots
Original assignee: Epidauros Biotechnologie AG
Current assignee: Epidauros Biotechnologie AG
Priority date: 1999-07-30
Filing date: 2000-07-28
Publication date: 2008-03-16
Anticipated expiration: 2020-07-28
Also published as: NO20020470D0; HRP20020093B1; BG106362A; AU1131901A; CA2697207A1; HRP20020093A2; HUP0201997A2; EE200200049A; US20050227249A1; KR100814188B1; PL354034A1; CA2376666C; CA2376666A1; NO20100798L; DE60036487T2; DK1232260T3; JP2003510021A; NO330680B1; MXPA02001094A; KR20020059347A

Abstract

Un método para diagnosticar resistencia o sensibilidad adquirida a los fármacos múltiples, relacionada con la presencia de una variante molecular del gen MDR-1, que comprende determinar en una muestra procedente de un sujeto, la presencia de un polinucleótido seleccionado entre el grupo que consiste en: (a) un polinucleótido que tiene la secuencia de ácidos nucleicos de SEQ ID NO 122, (b) un polinucleótido que codifica un polipéptido de Resistencia a los Fármacos Múltiples (MDR-1), variante molecular, en el que dicho polinucleótido tiene un intercambio de nucleótidos en una posición que corresponde a la posición 176 del gen MDR-1 (Catálogo No: M29445 ó J05168) ; (c) un polinucleótido que codifica un polipéptido de MDR-1, variante molecular, en el que dicho polipéptido tiene una T en una posición que corresponde a la posición 176 del gen MDR-1 (Catálogo No: M29445 ó J05168) T; y (d) una molécula de ácido nucleico complementaria del polinucleótido de (a) a (c); en la que la presencia de dicho polinucleótido se considera indicativa de dicha resistencia o dicha sensibilidad adquirida a los fármacos múltiples, en dicho método.

Description

Polimorfismo en el gen MDR-1 humano y aplicaciones del mismo.

Campo de la invención

La presente invención se refiere, en general, a usos y métodos de diagnóstico del espectro fenotípico así como las características clínicas de solapamiento con diversas formas de expresión y/o función anormales del gen de Resistencia a los Fármacos Múltiples - 1 (MDR-1). En partículas, la presente invención se refiere a un método para diagnosticar resistencia o sensibilidad adquirida a los fármacos múltiples, relacionada con la presencia de una variante molecular del gen MDR-1, o al uso de un oligo- o polinucleótido para tal diagnosis. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para diagnosticar resistencia o sensibilidad adquirida a los fármacos múltiples relacionada con la presencia de una variante molecular del gen MDR-1, que comprende determinar en una muestra procedente de un sujeto, la presencia de un polinucleótido seleccionado entre el grupo que consiste en:

(a): un polinucleótido que posee la secuencia de ácidos nucleicos de SEQ ID NO 122;

(b): un polinucleótido que codifica un polipéptido variante molecular de Resistencia a los Fármacos Múltiples (MDR-1), en el que dicho polinucleótido tiene en una posición que corresponde a la posición 176 del gen MDR-1 (Catálogo No: M29445 ó J05168), un intercambio de nucleótidos;

(c): un polinucleótido que codifica un polipéptido variante molecular de MDR-1, en el que dicho polipéptido tiene en una posición que corresponde a la posición 176 del gen MDR-1 (Catálogo No: M29445 ó J05168) una T; y

(d): una molécula de ácido nucleico complementaria al polinucleótido de (a) a (c);

en el que la presencia de dicho polinucleótido se considera indicativa en dicho método de dicha resistencia o sensibilidad adquirida a los fármacos múltiples.

Además, la presente invención proporciona un método de diagnóstico de un trastorno relacionado con la presencia de una variante molecular del gen MDR-1 o susceptibilidad a un trastorno tal, que comprende determinar la presencia de un polinucleótido según se define en esta memoria, en una muestra que procede de un sujeto. Proporciona, además, el uso de un anticuerpo que se une específicamente al producto génico de un gen MDR-1 para la detección de la expresión de una variante molecular del gen MDR-1, que comprende un polinucleótido según se define en esta memoria y/o para distinguir alelos de MDR-1 que comprenden un polinucleótido según se define en esta memoria, Además, el método proporciona el uso del polimorfismo C3435T de un solo nucleótido del gen MDR-1, en el exón 26, según se define en la reivindicación 1, como un factor farmacogenético para la preparación de una composición de diagnóstico para la predicción de niveles en sangre de un sustrato y/o un inductor del MDR-1. para mejorar la seguridad y eficacia de fármacos, predecir y evitar efectos secundarios e interacciones de fármacos, y/o aumentar la aceptación por los pacientes. Además, la presente invención se refiere a métodos para identificar y obtener candidatos e inhibidores de fármacos, para el tratamiento terapéutico de trastornos relacionados con el mal funcionamiento del gen MDR-1, así como también a métodos para diagnosticar el estado de tales trastornos La presente invención proporciona, además, una composición de diagnóstico que comprende la variante molecular del gen MDR-1 según se describe en esta memoria, o el cebador o sonda según se describe en esta memoria. Dicha composición de diagnóstico es particularmente útil para diagnosticar
diversas enfermedades con fármacos que son sustratos, inhibidores o moduladores del gen MDR-1 o su producto.

Fundamento de la invención

El gen MDR-1 humano codifica un proteína integral de la membrana cuya función es el transporte dependiente de la energía de diferentes sustancias que proceden del interior de células y membranas celulares hasta el exterior de la célula. Si bien la función fisiológica normal del MDR-1 es, lo más probable, la protección de células de sustancias tóxicas, es sabido también que muchos sustratos del transportador de MDR-1 son fármacos que han sido desarrollados para el tratamiento de enfermedades humanas. Debido a esto, el grado de expresión y la funcionalidad del producto del gen MDR-1 puede afectar directamente a la eficacia de cualquier fármaco que sirva de sustrato del MDR-1. Por ejemplo, es bien sabido que los niveles de expresión, y por tanto, el grado de la función del gen MDR-1, afecta directamente a la eficacia de fármacos antitumorales empleados en el tratamiento terapéutico del cáncer. En efecto, el nombre "MDR" del gen, que significa Resistencia a los Fármacos Múltiples, refleja la observación de que la proteína codificada por este gen ocasiona el que células cancerosas se hagan refractarias al tratamiento con muchos fármacos, la totalidad de los cuales son sustratos del transportador de MDR-1.

El gen MDR-1 es expresado no solamente en ciertas células cancerosas en que puede afectar directamente a la eficacia terapéutica de fármacos al proporcionar una barrera protectora contra la entrada de fármacos, pero también en diferentes células que no son malignas en diversos órganos, por ejemplo, en el colon y en la barrera hematoencefálica. Asimismo en estas células el MDR-1 puede afectar a la actividad y a la disponibilidad de fármacos. Por ejemplo, el MDR-1 en el colon puede regular o modular el grado de absorción de fármacos desde el colon que sigue a la absorción de fármacos por vía oral. El MDR-1 en la barrera hematoencefálica puede influir o regular también el grado en que los sustratos de MDR-1 pueden ser absorbidos en el cerebro. En este caso, una actividad elevada de MDR-1 puede evitar la absorción en el cerebro de cantidades suficientes de fármacos cerebrales deseados, o viceversa. Variantes del gen MDR-1 con actividad reducida hacia ciertos fármacos pudieran conducir a una acumulación en el cerebro anormalmente aumentada., que da lugar a efectos secundarios del fármaco no deseado o incluso peligrosos.

El factor común que regula el transporte dependiente de MDR-1 en células y tejidos malignos así como en células y tejidos normales, es la actividad del MDR-1. La actividad del MDR-1, a su vez, es dependiente (i) de los niveles de expresión del gen MDR-1 que determina la cantidad de proteína de MDR-1 que es sintetizada en las células, y (ii) de la funcionalidad de la proteína de MDR-1 sintetizada, es decir, qué sustratos son reconocidos y transportados fuera de la célula y con que eficacia.

El primero de estos parámetros, el nivel de expresión del MDR-1, ha sido analizado intensivamente, en particular debido a que la sensibilidad de las células tumorales hacia la quimioterapia del cáncer con frecuencia está inversamente relacionada con la regulación hacia arriba de la expresión de MDR: una expresión alta del MDR-1 está relacionada frecuentemente con insuficiente eficacia de la quimioterapia del cáncer. Aun cuando la sobre-expresión de
MDR-1 observada puede atribuirse en parte a amplificaciones del gen MDR-1, es sabido que otras razones, hasta ahora sin determinar, pueden existir también, entre ellas, posiblemente, diferencias alélicas. Pequeñas diferencias en las secuencias del gen MDR-1 en los individuos, pueden ser causantes de niveles diferentes de expresión del gen MDR-1.
Regiones diana del genoma humano en que pueden existir diferencias de secuencias que influyen directamente en la expresión del gen MDR-1, podrían ser las regiones de regulación de la expresión génica.: las regiones de promotor y potenciador del MDR-1 y las regiones que influyen en el modo o eficacia de corte y empalme de pre-mRNAs del MDR-1. Además, los niveles de expresión pueden estar influidos por cambios estructurales en el genoma, tales como metilación, alteraciones generales de cromatina y otros factores que están ligados al MDR-1, en la región directamente del MDR-1 o circundando el gen MDR-1. Es muy difícil encontrar directamente tales factores ligados o secuencias ligadas y probar su mecanismo de activación o represión génica. Sin embargo, la estructura lineal del genoma humano en cromosomas definidos abre la posibilidad de utilizar polimorfismos identificados, que por sí mismos no influyen directamente en los niveles de expresión de genes, como marcadores de otros cambios hasta ahora sin identificar en el gen MDR-1 y en torno al mismo, que afectan a los niveles de expresión. Este efecto es conocidos como ligamiento: alelos definidos y variaciones de bases definidas pueden servir de marcadores para un fenotipo importante, incluso si estos cambios, por sí mismos, no son causantes de tal fenotipo.

El segundo parámetro, la funcionalidad de la proteína de MDR-1 sintetizada, es decir, qué sustratos son reconocidos y transportados fuera de la célula y con que eficacia, está determinado predominantemente por la secuencia de aminoácidos de la proteína codificada por el alelo de MDR-1. Es bien sabido que los cambios de aminoácidos pueden alterar la funcionalidad de proteínas. Son ejemplos de variaciones que ocurren de modo natural, es decir, alelos diferentes que tienen un impacto directo sobre las acciones de diversos fármacos, por ejemplo, polimorfismos del citocromo P-450, o polimorfismos en el TPMT. APOE y una diversidad de otros genes. Asimismo, variaciones relacionadas con tumores, por ejemplo del gen p%3, se sabe que median tales fenotipos. Hasta ahora solamente han sido descritos algunos polimorfismos del gen MDR-1, y han sido relacionados con efectos clínicos (Mickley, Blood 91 (1998), 1749-1756). Una cuestión importante permanece en este campo, si existen más de tales polimorfismos y, si es así, si estos pueden estar relacionados con la actividad de fármacos y/o los efectos secundarios de fármacos. Experimentos con mutaciones introducidas artificialmente en el gen MDR-1 ponen de manifiesto, sin ambigüedad, que el MDR-1 reacciona con bastante sensibilidad a cambios de aminoácidos. Se ha puesto de manifiesto que mutaciones artificiales en el gen MDR-1 que se traducen en cambios de proteínas, pueden alterar el espectro de sustratos, la eficacia de transporte de sustratos, la regulación del transporte y también la sensibilidad del MDR-1 hacia la inhibición con sustancias inhibidoras específicas. Está claro que las mutaciones que ocurren de modo natural, si es que existen, pueden ejercer efectos similares., Es desconocido, sin embargo, cuantas de tales variaciones existen y con que frecuencia, y en que posiciones del gen MDR-1 humano.

Por consiguiente, medios y métodos para diagnosticar y tratar una diversidad de formas de resistencias a los fármacos múltiples, que resultan de polimorfismos del gen MDR-1, y de sensibilidad que interfieren, por ejemplo, con el tratamiento quimioterápico de enfermedades, en particular el cáncer, no habían estado disponibles hasta ahora, pero que, no obstante, son altamente deseables.

Por tanto, el problema técnico de la presente invención es cumplir con las necesidades anteriormente descritas.

La solución de este problema técnico se consigue proporcionando las realizaciones caracterizadas en las reivindicaciones.

Sumario de la invención

La presente invención está basada en el descubrimiento de una nueva variación, hasta ahora desconocida. en la secuencia de nucleótidos del gen MDR-1 (Resistencia a los Fármacos Múltiples) humano y en la distribución de la población de estos alelos. Basándose en el conocimiento de esta nueva secuencia y en las desviaciones de bases del gen MDR-1, han sido ideados ensayos de diagnóstico y reactivos para tales ensayos para la detección y determinación del genotipo específicos de alelos de MDR-1 en seres humanos, incluyendo alelos del gen MDR-1 homozigóticos y heterozigóticos, tanto frecuentes como raros. La determinación del estado del alelo del gen MDR-1 de seres humanos con tales ensayos, es útil para el tratamiento terapéutico de diversas enfermedades con fármacos que son sustratos, inhibidores o moduladores del producto del gen MDR-1.

En una primera realización, la invención proporciona un método para diagnosticar resistencia y sensibilidad adquirida a los fármacos múltiples, relacionada con la presencia de una variante molecular del gen MDR-1, que comprende determinar en una muestra procedente de un sujeto, la presencia de un polinucleótido seleccionado entre el grupo que consiste en:

Todavía en otra realización, la invención proporciona un método para diagnosticar una enfermedad relacionada con la presencia de una variante molecular del gen MDR-1 o susceptibilidad a tal enfermedad, que comprende determinar la presencia de un polinucleótido según se define en esta memoria, en una muestra procedente de un sujeto.

En otra realización, la invención proporciona el uso de un oligo- o polinucleótido para diagnosticar resistencia o sensibilidad adquirida a los fármacos múltiples, relacionada con la presencia de una variante molecular del gen MDR-1, que comprende determinar en una muestra procedente de un sujeto, la presencia de un polinucleótido seleccionado entre el grupo que consiste en:

(d): una molécula de ácido nucleico complementaria al polinucleótido de (a) a (c).

En otra realización, la invención proporciona un cebador o sonda para el uso de diagnóstico anteriormente citado, así como una composición de diagnóstico que comprende la variante molecular del gen MDR-1 que se describe en esta memoria, el cebador o sonda o el anticuerpo que aquí se describen. Además, la presente invención proporciona el uso del polimorfismo C3435T de un solo nucleótido del gen MDR-1, en el exón 26, según se define en la reivindicación 1, como factor farmacogenético para preparar una composición de diagnóstico para la predicción de niveles en sangre de un sustrato y/o un inductor del MDR-1, para mejorar la seguridad y eficacia de un fármaco, para predecir y evitar efectos secundarios e interacciones de fármacos y/o aumentar la aceptación por los pacientes.

Las composiciones farmacéuticas y de diagnóstico, métodos y usos de la invención, son útiles para la diagnosis y el tratamiento de resistencias a fármacos heredadas, en tumores y otras enfermedades cuya terapia depende del tratamiento con fármacos. Las nuevas formas variantes de los genes MDR-1 según la invención, proporcionan el potencial para el desarrollo de un perfil farmacodinámico de fármacos y profármacos para un paciente dado.

Descripción de la invención

El descubrimiento y caracterización de una variación en el gen MDR-1, y de ensayos de diagnóstico para la discriminación de alelos de MDR-1 diferentes en seres humanos, proporciona una herramienta muy potente para mejorar el tratamiento terapéutico de enfermedades con fármacos que son dianas del producto génico de MDR-1, y cuya absorción celular es dependiente, por tanto, del MDR-1. La diagnosis del estado del MDR-1 alélico en un individuo permite una terapia más enfocada, por ejemplo, al abrir la posibilidad de aplicar regímenes individuales de dosis de fármacos. También puede ser útil como herramienta pronosticadora del resultado del tratamiento terapéutico, sin duda un enfoque mejorado respecto al uso de la expresión general de MDR como marcador pronosticador. Además, los ensayos diagnósticos para establecer el genotipo del MDR-1, y nuevas variantes del MDR-1, no solamente pueden mejorar los fármacos establecidos para el tratamiento terapéutico, sino ayudar también a relacionar genotipos con la actividad o los efectos secundarios de los fármacos. Estos ensayos y estas secuencias proporcionan también reactivos para el desarrollo de nuevos inhibidores que modulan específicamente la actividad de los tipos individuales del MDR-1.
La posibilidad de usar inhibidores específicos de variantes individuales del MDR (creadas artificialmente) y su aplicación terapéutica potencial, por ejemplo, ha sido demostrada recientemente en un sistema modélico (Moscow J.A. et al., Blood 94 (1999), 52-61; Dey S. et al., Biochemistry 38 (1999), 6630-6639).

Por tanto, la presente invención proporciona un modo nuevo de explotar la biología molecular y la investigación farmacológica para el tratamiento terapéutico con fármacos, al tiempo que desviar sus efectos perjudiciales potenciales que son debidos a expresión de genes MDR-1 variantes.

Por consiguiente, la invención se refiere a un método para diagnosticar resistencia o sensibilidad adquirida a los fármacos múltiples relacionada con la presencia de una variante molecular del gen MDR-1, que comprende determinar en una muestra procedente de un sujeto, la presencia de un polinucleótido seleccionado entre el grupo que consiste
en:

en el que la presencia de dicho polinucleótido se considera indicativa de dicha resistencia o sensibilidad adquirida a los fármacos múltiples, en dicho método.

En el contexto de la presente invención la expresión gen o proteína de MDR-1 "variante molecular", tal como se usa en esta memoria, significa que dicho gen o proteína de MDR-1 se diferencia de del gen o proteína de MDR-1 de tipo salvaje tal como aquí se describe (secuencias genómicas del gen MDR-1 están descritas, por ejemplo, para los exones 1-7. Número de catálogo AC002457; para el exón 8: Número de catálogo M29429, J05168, AC005068; para el exón 9: Número de catálogo M29430, J05168, AC005068; para el exón 10: Número de catálogo M29431, J05168, AC005068, para los exones 11 a 13: número de catálogo M29432, J05168 y AC005068; para el exón 14: número de catálogo M29433, J05168, AC005068; para el exón 15: número de catálogo M29434, J05168, AC005068; para el exón 16: número de catálogo M29435, J05168, AC005068; para el exón 17: número de catálogo M29436, J05168, AC005068; para el exón 18: número de catálogo M29437, J05168, AC005068; para el exón 19: número de catálogo M29438, J05168, AC005068; para el exón 20: número de catálogo M29439, J05168, AC005068, para el exón 21: número de catálogo M29440, J05168, AC005068; para el exón 22: número de catálogo M29441, J05168, AC005068; para el exón 23: número de catálogo M29442, J05168, AC005068; para el exón 24: número de catálogo M29443, J05168, AC005068; para el exón 25: número de catálogo M29444, J05168, AC005068; para el exón 26: número de catálogo M29445, J05168, AFO16535, AC005068,; para el exón 27: número de catálogo M29446, Jo5168, AC005068; para el exón 28: número de catálogo M29447, J05168, AC005068) por medio de sustitución o sustituciones, adición o adiciones y/o deleción o deleciones de nucleótidos. Preferiblemente, dicha sustitución o sustituciones de nucleótidos da por resultado el cambio correspondiente de la secuencia de aminoácidos de la proteína del MDR-1.

El término "correspondiente" tal como usa en esta memoria, significa que una posición está determinada no solamente por el número de los nucleótidos y aminoácidos precedentes, respectivamente. La posición de un nucleótido o aminoácido dado según la presente invención que puede ser sometido a deleción, sustituido o comprender uno o más nucleótidos adicionales, puede variar debido a deleciones o a nucleótidos o aminoácidos adicionales en otra parte, en el gen o el polipéptido. Por tanto, por una "posición correspondiente" según la presente invención ha de entenderse que los nucleótidos o los aminoácidos pueden diferir en el número indicado pero todavía pueden tener nucleótidos o aminoácidos vecinos similares. Dichos nucleótidos o aminoácidos que pueden ser intercambiados, sometidos a deleción o comprender nucleótidos o aminoácidos adicionales, están comprendidos también por la expresión "posición correspondiente". Dichos nucleótidos o aminoácidos pueden, por ejemplo, junto con sus vecinos formar secuencias que pueden estar implicadas en la regulación de la expresión génica, la estabilidad del RNA correspondiente o la edición de RNA, así como codificar dominios funcionales o motivos de la proteína de la invención.

Según la presente invención, el modo y distribución de la población de nuevas variaciones genéticas en el gen MDR-1, hasta la fecha sin identificar, ha sido analizado mediante análisis de las secuencias de regiones relevantes del gen MDR-1 humano procedentes de muchos individuos diferentes. Es bien sabido el hecho de que el DNA genómico de individuos, que albergan la caracterización genética individual de todos los genes, incluyendo el MDR-1, puede ser purificado fácilmente partiendo de muestras de sangre de los individuos. Estas muestras de DNA individuales se usan luego para el análisis de la composición de las secuencias de los alelos del gen MDR-1 que están presentes en el individuo que suministró la muestra de sangre. El análisis de las secuencias se ha llevado a cabo mediante amplificación por PCR de regiones relevantes del gen MDR-1, y purificación subsiguiente de los productos de la PCR, seguida de secuenciación automatizada de DNA con métodos establecidos (secuenciación de ciclos Dyeterminator ABI).

Un parámetro importante que ha de ser considerado con el intento de determinar el genotipo de MDR-1 individual e identificar nuevas variantes del gen MDR-1 mediante secuenciación directa del DNA de productos de la PCR que proceden del DNA genómico de sangre humana, es el hecho de que cada ser humano alberga (habitualmente, con muy pocas excepciones anormales) dos copias génicas de cada gen autosómico (diploidía). Debido a ello, ha de tenerse gran cuidado en la evaluación de las secuencias para poder identificar sin ambigüedad no solamente variaciones de las secuencias de homozigotos sino también variaciones de heterozigotos. Los detalles de las diferentes etapas seguidas en la identificación y caracterización de nuevos polimorfismos del gen MDR-1 (homozigóticos y heterozigóticos) están descritos en los ejemplos 1 y 2 que figuran más adelante.

Las mutaciones en el gen MDR-1 detectadas según la presente invención, están ilustradas en la Figura 2 (indicadas por una flecha). Los métodos del análisis de las mutaciones han seguido protocolos estándar y están descritos con detalle en los ejemplos. En general, tales métodos a ser usados según la presente invención para evaluar el espectro fenotípico así como las características clínicas de solapamiento con otras formas de resistencia a los fármacos múltiples y tolerancia alterada a fármacos en pacientes con mutaciones en el gen MDR-1, engloban, por ejemplo, análisis de haplotipo, análisis de polimorfismo de conformación de una sola cadena (SSCA), PCR y secuenciación directa; véase también Mickley (1998), y las referencias bibliográficas citadas en esta publicación. Sobre la base de la caracterización clínica completa de muchos pacientes, los fenotipos pueden ser relacionados luego con estas mutaciones así como con mutaciones que habían sido descritas anteriormente.

Como es evidente para los expertos en la técnica, este nuevo conocimiento genético molecular puede ser usado ahora para caracterizar exactamente el genotipo del paciente considerado índice, y de su familia, en los que un fármaco dado tiene un efecto inusual.

A lo largo de los pasados 20 años, ha sido reconocida crecientemente la heterogeneidad genética como origen importante de la variación de la respuesta de fármacos. Muchas comunicaciones científicas (Meyer, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37 (1997), 269-296 y West, J. Clin. Pharmacol. 37 (1997), 635-648) han puesto de manifiesto claramente que algunos fármacos actúan mejor o incluso que pueden ser altamente tóxicos en algunos pacientes, más que en otros, y que estas variaciones en las respuestas de los pacientes a fármacos pueden estar relacionados con bases moleculares. Este concepto "farmacogenómico" señala correlaciones existentes entre respuestas a fármacos y perfiles genéticos de los pacientes (Marshall, Nature Biotechnology, 15 (1997), 954-957; Marshall, Nature Biotechnology, 15 (1997), 1249-1252).

En este contexto de variabilidad de población con respecto a la terapia con fármacos, las características farmacogenómicas han sido propuestas como una herramienta útil para la identificación y selección de pacientes que pueden responder a un fármaco particular sin efectos secundarios. Esta identificación/selección puede basarse en el diagnóstico molecular de polimorfismos genéticos mediante el establecimiento del genotipo del DNA procedente de leucocitos de la sangre del paciente, por ejemplo, y caracterización de la enfermedad (Bertz, Clin. Pharmacokinet 32 (1997), 210-256; Engel, J. Chromatogra. B. Biomed. Appl. 678 (1996), 93-103). Para los fundadores de cuidado de la salud, tales como organizaciones de mantenimiento de la salud en los EE.UU. y de servicios gubernamentales de la salud pública de muchos países europeos, este enfoque de características farmacogenómicas puede representar un modo de mejorar la salud y a la vez reducir los gastos generales debido a que existe una gran coste debido a fármacos innecesarios, fármacos ineficaces y fármacos con efectos secundarios.

Las mutaciones en los genes MDR-1 variantes, con frecuencia resultan de deleciones, inserciones y, en particular, de sustituciones de aminoácidos, tanto solas como en combinación. Como es lógico es posible también obtener mediante ingeniería genética tales mutaciones en genes de tipo salvaje u otras formas mutantes. Métodos para introducir tales modificaciones en la secuencia de DNA del gen MDR-1 son bien conocidos por los expertos en la técnica; véase, por ejemplo, la publicación de Sambrook, Molecular Cloning A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory (1989) N.Y.

Para investigar la naturaleza de las alteraciones en la secuencia de aminoácidos de la proteína del MDR-1, pueden usarse programas de ordenador tales como el BRASMOL, que pueden obtenerse de Internet. Además, pueden llevarse a cabo simulaciones de replegamientos y rediseño por ordenador de motivos estructurales, usando otros programas de ordenador apropiados (Olszewski, Proteins 25 (1996), 286-299; Hoffman, Comput. Appl. Biosci. 11 (1995), 675-679). Pueden utilizarse ordenadores para los análisis conformacional y energético de modelos de proteínas detallados (Monge, J. Mol. Biol. 247 (1995), 995-1012; Renouf, Adv. Exp. Med. Biol. 376 (1995), 37-45). Estos análisis pueden ser usados para identificar la influencia de una mutación particular sobre la fijación y/o el transporte de fármacos.

Habitualmente, dichas deleción, adición o sustitución de aminoácidos en la secuencia de aminoácidos de la proteína codificada por el polinucleótido de la invención, es debida a una o más sustituciones, inserciones o deleciones de nucleótidos, o cualquiera de sus combinaciones.

El polinucleótido de la invención que se usa en los métodos o usos de la presente invención, según se describe en esta memoria, puede comprender, además, al menos un nucleótido y, opcionalmente, deleciones, adiciones y/o sustituciones de aminoácidos distintas de las especificadas anteriormente en esta memoria, por ejemplo, las descritas en la técnica anterior; por ejemplo, Mickley (1998). Esto permite el estudio de efectos sinérgicos de las mutaciones en el gen MDR-1 sobre el perfil farmacológico de fármacos en pacientes que son portadores de tales formas mutantes del gen o formas mutante similares que pueden ser imitadas por las proteínas anteriormente descritas. Es de esperar que el análisis de dichos efectos sinérgicos proporcione un conocimiento más profundo del papel de fenotipos de ciertas formas de cáncer resistentes a los fármacos múltiples. De dicho conocimiento más profundo puede beneficiarse grandemente el desarrollo de composiciones de diagnóstico y farmacéuticas en relación con el cáncer.

Así pues, en una realización preferida del método de diagnóstico de resistencia o sensibilidad adquirida a los fármacos múltiples, relacionado con la presencia de la variante molecular del gen MDR-1 según se describe en esta memoria, la sustitución de nucleótidos da por resultado una expresión alterada del gen MDR-1 variante en comparación con el gen de tipo salvaje correspondiente.

El polinucleótido de la invención empleado en los métodos o usos de la presente invención puede ser, por ejemplo, DNA, cDNA, DNA genómico, RNA o DNA ó RNA producido por síntesis, o una molécula de ácido nucleico quimérica producida de modo recombinante, que comprende cualquiera de esos polinucleótidos, tanto solos como en combinación.

Con los métodos y usos de la invención, es posible ahora estudiar in vivo e in vitro la eficacia de fármacos en relación con mutaciones particulares en el gen MDR-1 de un paciente y el fenotipo afectado. Además, los métodos y usos de la invención pueden ser utilizados para determinar el perfil farmacológico de fármacos y para la identificación y preparación de otros fármacos que puedan ser más eficaces para el tratamiento de, por ejemplo, el cáncer, en particular para la mejora de ciertos fenotipos causados por las respectivas mutaciones tales como las descritas anteriormente.

Por tanto la presente solicitud de patente describe selección de fármacos/pro-fármacos y formulación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades que responden a la quimioterapia, teniendo en cuenta el polimorfismo de la forma variante del gen MDR-1 que cosegrega con el fenotipo afectado del paciente que ha de ser tratado. Esto permite la aplicación segura y económica de fármacos que, por ejemplo, eran considerados hasta la fecha no apropiados para el tratamiento terapéutico de, por ejemplo, el cáncer, debido o bien a sus efectos secundarios en algunos pacientes y/o a su perfil farmacológico incierto con respecto al mismo o diferente fenotipo o fenotipos de la enfermedad. Los medios, métodos y usos descritos en esta memoria, pueden ser usados, por ejemplo, para mejorar las recomendaciones referentes a la dosificación y permite al facultativo anticipar los necesarios ajustes de dosis, dependiendo del grupo de pacientes considerado.

En otra realización la presente invención se refiere a un método de identificación y obtención de un inhibidor del MDR-1 capaz de modular la actividad de una variante molecular del gen MDR-1 o de su producto génico, que comprende las etapas de:

(a): poner en contacto una célula que expresa una variante molecular del gen MDR-1 que comprende el polinucleótido de la invención, en presencia de componentes capaces de proporcionar una señal detectable en respuesta al transporte de fármacos, con un compuesto a ser seleccionado, en condiciones que permiten el transporte de fármacos por mediación del MDR-1, y

(b): detectar la presencia o ausencia de una señal o aumento de una señal generada desde el transporte de fármacos, en donde la presencia o aumento de la señal es indicativa de un inhibidor putativo.

El término "compuesto" en un método de la invención, incluye una sustancia única o una pluralidad de sustancias que pueden ser o no ser idénticas.

Dicho compuesto o compuestos pueden ser sintetizados químicamente o producidos mediante fermentación microbiana, pero también pueden estar comprendidos en, por ejemplo, muestras, por ejemplo, extractos de células procedentes de, por ejemplo, plantas, animales o microorganismos. Además, dichos compuestos pueden ser conocidos en la técnica pero no ser conocidos hasta ahora útiles como un inhibidor, respectivamente. La pluralidad de compuestos puede ser añadida, por ejemplo, al medio de cultivo o inyectada en una célula o un animal no humano de la invención.

Si una muestra que contiene uno o más compuestos es identificada en el método de la invención, es entonces posible o bien aislar el compuesto desde la muestra original identificada como que contiene el compuesto en cuestión, o bien puede subdividirse posteriormente la muestra original, por ejemplo, si consiste en una pluralidad de compuestos diferentes, para reducir así el número de sustancias diferentes por muestra y repetir el método con las subdivisiones de la muestra original. Puede determinarse luego si dicha muestra o dicho compuesto pone de manifiesto las propiedades deseadas, por ejemplo, mediante los métodos aquí descritos o descritos en la bibliografía científica (Spector et al., Cells manual; véase referencia bibliográfica anterior).

Dependiendo de la complejidad de las muestras, las etapas anteriormente descritas pueden ser llevadas a cabo varias veces, preferiblemente hasta que la muestra identificada según el método de la invención comprende solamente un número limitado de sustancias o solo una sustancia. Preferiblemente, dicha muestra comprende sustancias de propiedades químicas y/o físicas similares, y lo más preferible, dichas sustancias son idénticas. Los métodos de la presente invención pueden llevarse a cabo y diseñarse con facilidad por los expertos en la técnica, por ejemplo, según otros ensayos a base de células descritos en la técnica anterior o usando y modificando los métodos descritos en esta memoria. Además, los expertos en la técnica pueden reconocer con facilidad que otros compuestos y/o enzimas pueden usarse con objeto de realizar los métodos de la invención, por ejemplo, enzimas, si es necesario, que convierten un determinado compuesto en el precursor que a su vez representa un sustrato para la proteína del MDR-1. Tal adaptación del método de la invención está dentro de la habilidad de los expertos en la técnica y pueden ser llevados a cabo sin experimentación indebida.

Los compuestos que pueden ser usados según la presente invención incluyen péptidos, proteínas, ácidos nucleicos, anticuerpos, compuestos orgánicos pequeños, ligandos, imitativos de péptidos, PNAs y semejantes. Dichos compuestos pueden ser también derivados o análogos funcionales de fármacos conocidos tales como el verapamilo o la ciclosporina. Métodos de preparación de derivados y análogos químicos son bien conocidos por los expertos en la técnica y están descritos, por ejemplo, en Beilstein, Handbook of Organic Chemistry, Springer edition Nueva York Inc., 175 5ª Avenida, Nueva York, N.Y. 10010 U.S.A. y Organic Synthesis, Wiley, Nueva York, EE.UU. Además, dichos derivados y análogos pueden ser ensayados para determinar sus efectos según los métodos conocidos en la técnica o como se han descrito. Además, los imitativos de péptidos y/o el diseño ayudado por ordenador de derivados y análogos apropiados de fármacos, pueden usarse, por ejemplo según los métodos que se describen más adelante. Tales análogos comprenden moléculas que tienen como base la estructura de sustratos y/o inhibidores y/o moduladores, de MDR conocidos; véase la referencia bibliográfica más adelante

Pueden utilizarse programas de ordenador apropiados parta identificar sitios interactivos de un inhibidor putativo y la proteína del MDR-1 de la invención mediante búsquedas asistidas por ordenador de motivos estructurales complementarios (Fassina, Immunomethods 5 (1994), 114-120). Otros sistemas de ordenador apropiados para el diseño con ayuda de ordenador de proteínas y péptidos, están descritos en la técnica anterior, por ejemplo, en Berry, Biochem. Soc. Trans. 22 (1994), 1033-1036; Wodak, Ann. N.Y. Acad. Sci. 501 (1987), 1-13; Pabo, Biochemistry 25 (1986), 5987-5991. Los resultados obtenidos por el análisis con ordenador que se describen, pueden ser usados en combinación con el método de la invención, por ejemplo, para optimizar inhibidores conocidos. Imitadores de péptidos apropiados y otros inhibidores, pueden ser identificados también mediante la síntesis de bibliotecas de combinaciones de imitadores de péptidos mediante sucesiva modificación química y ensayo de los compuestos resultantes, por ejemplo, según los métodos descritos en esta memoria. Métodos para la generación y uso de bibliotecas de combinaciones de imitadores de péptidos, están descritos en la técnica anterior, por ejemplo, la publicación de Ostresh, Methods in Enzymology 267 (1996), 220-234 y de Domer, Bioorg. Med. Che., 4 (1996), 709-715. Además, la estructura tridimensional y/o cristalográfica de inhibidores y la proteína de MDR-1 de la invención puede ser usada para el diseño de fármacos peptidomiméticos (Rose, Biochemistry 35 (1996), 12933-12944; Rutenber, Bioorg. Med. Chem. 4 (1996), 1545-1558).

En resumen, los métodos citados para identificar y obtener compuestos pueden proporcionar compuestos que pueden ser usados en dosis específicas para el tratamiento de formas específicas de enfermedades, por ejemplo, cáncer, cuya quimioterapia es complicada por funcionamientos defectuosos del gen MDR-1, resultando con frecuencia un fenotipo resistente o sensible a fármacos.

Todavía en otra realización, la presente invención se refiere a un método de diagnóstico de un trastorno relacionado con la presencia de una variante molecular del gen MDR-1 o susceptibilidad a un trastorno tal, que comprende:

(a): determinar la presencia de un polinucleótido de la invención en una muestra procedente de un sujeto; y/o

(b): determinar la presencia de una forma variante de proteína del MDR-1, por ejemplo con el anticuerpo de la invención.

Según esta realización de la presente invención, el método de ensayo del estado de un trastorno o susceptibilidad a tal trastorno, puede ser efectuado usando un polinucleótido o una molécula de ácidos nucleicos de la invención, por ejemplo, en la forma de una transferencia Southern o Northern, o análisis in situ. Dicha secuencia de ácidos nucleicos puede hibridarse con una región de codificación de o bien de los genes o con una región no codificante, por ejemplo, intrón. En el caso de emplear una secuencia complementaria en el método de la invención, dicha molécula de ácidos nucleicos puede usarse de nuevo en transferencias Northern. Adicionalmente, dicho ensayo puede realizarse en conjunción con un bloqueo real, por ejemplo, de la transcripción del gen y por tanto es de esperar que tenga importancia terapéutica. Además, un cebador u oligonucleótido puede ser usado también para hibridarse con uno de los genes MDR-1 antes citados o los mRNAs correspondientes. Los ácidos nucleicos usados para hibridación, pueden, como es lógico, ser marcados convenientemente por incorporación o fijación, por ejemplo, de un marcador radiactivo u otro marcador. Tales marcadores son bien conocidos en la técnica. El marcado de dichas moléculas de ácidos nucleicos puede efectuarse por métodos convencionales. Adicionalmente, la presencia o expresión de genes MDR-1 variantes puede ser monitorizada usando un par de cebadores que se hibridan específicamente con cualquiera de las secuencias de ácidos nucleicos correspondientes y llevando a cabo una reacción de PCR según procedimientos operatorios estándar. La hibridación específica de las sondas o cebadores antes citados ocurre, preferiblemente, en condiciones de hibridación restrictivas. La expresión "condiciones de hibridación restrictivas" es bien conocida en la técnica; véase, por ejemplo, la publicación de Sambrook et al., "Molecular Cloning, A Laboratory Manual", segunda edición, CSH Press, Cold Spring Harbor, 1989; "Nucleic Acid Hybridisation, A Practical Approach", Hames y Higgins compiladores, IRL Press, Oxford, 1985. Además, el mRNA, cRNA, cDNA o DNA genómico obtenido del sujeto, puede ser secuenciado para identificar mutaciones que pueden ser "huellas dactilares" características de mutaciones del gen MDR-1. La presente invención comprende, además, métodos en los que una huella dactilar tal puede ser generada mediante RFLPs de DNA o RNA obtenido del sujeto, opcionalmente el DNA o RNA puede ser amplificado antes del análisis, cuyos métodos son bien conocidos en la técnica. Las huellas dactilares del RNA pueden realizarse, por ejemplo, sometiendo a digestión una muestra del RNA obtenido del sujeto, con una enzima de RNA adecuada, por ejemplo RNasa T_{1}, RNasa T_{2} o semejante, o una ribozima y, por ejemplo, separando por electroforesis y detectando los fragmentos de RNA según se ha descrito anteriormente.

Otras modificaciones de la realización de la invención anteriormente citada, pueden ser ideadas fácilmente por los expertos en la técnica, sin experimentación indebida de ningún tipo, partiendo de esta descripción; véanse, por ejemplo, los ejemplos. Una realización adicional de la presente invención se refiere a un método en el que dicha determinación se efectúa empleando un anticuerpo de la invención o uno de sus fragmentos. El anticuerpo usado en el método de la invención puede ser marcado con marcas detectables tales como una señal de histidina o una molécula de biotina.

En una realización preferida de la presente invención, los métodos antes descritos comprenden PCR, reacción en cadena de la ligasa, digestión de restricción, secuenciación directa, técnicas de amplificación de los ácidos nucleicos, técnicas de hibridación o inmunoensayos (Sambrook et al., referencia bibliográfica citada, CSH cloning, Harlow y Lane referencia bibliográfica citada, CSH antibodies).

En una realización preferida del método de la presente invención dicho trastorno es el cáncer.

En este contexto y tal como se usa en toda esta memoria descriptiva gen MDR-1 "funcional" significa un gen en el que la proteína codificada forma parte o la totalidad de la conformación estructural primaria de la proteína de MDR-1 de tipo salvaje, es decir, que posee la propiedad biológica de mediar el transporte de fármacos a través de la membrana. La detección de la expresión de un gen MDR-1 variante llevaría a la conclusión de que dicha expresión está relacionada con la generación o mantenimiento del fenotipo correspondiente de la enfermedad. Además, la presente invención se refiere al uso de un oligo- o polinucleótido para el diagnóstico de resistencia o sensibilidad adquirida a los fármacos múltiples relacionada con la presencia de una variante molecular del gen MDR-1, que comprende determinar en una muestra que procede de un sujeto, la presencia de un polinucleótido seleccionado entre el grupo que consiste en:

(a): Un oligonucleótido que posee la secuencia de ácidos nucleicos de SEQ ID NO 122;

(b): un polinucleótido que codifica un polipéptido de Resistencia a los Fármacos Múltiples (MDR-1), variante molecular, en el que dicho polinucleótido tiene en una posición que corresponde a la posición 176 del gen MDR-1 (Catálogo No: M29445 ó J05168) un intercambio de nucleótidos;

(c): un polinucleótido que codifica un polipéptido de MDR-1, variante molecular, en el que dicho polinucleótido posee en una posición que corresponde a la posición 176 del gen MDR-1 (Catálogo No. M29445 ó J05168), una T; y

(d): una molécula de ácido nucleico complementaria del polinucleótido de (a) a (c).

En una realización particular, dicho oligonucleótido para ser empleado en el uso de diagnóstico tiene, aproximadamente, una longitud de 10 a 100, más preferiblemente de 15 a 50 nucleótidos y comprende la secuencia de nucleótidos de SEQ ID NO: 122 o una secuencia de tipo salvaje ("wt" ) o mutada ("mut") del promotor o de un exón del gen MDR-1 que se describe en las Tabla 8, o una secuencia complementaria de una cualquiera de ellas.

Por tanto, en todavía otra realización, la presente invención se refiere a un cebador o sonda que consiste en un oligonucleótido según se ha definido anteriormente, para ser empleado en el uso de diagnóstico. En este contexto la expresión "consiste en" significa que la secuencia de nucleótidos antes descrita y empleada para el cebador o sonda de la invención no tiene otras secuencias de nucleótidos del gen MDR-1 inmediatamente adyacentes en su extremo 5' y/o 3'. No obstante, otras moléculas tales como marcadores, por ejemplo moléculas de biotina, señales de histidina, fragmentos de anticuerpos, oro coloidal, etc., así como también secuencias de nucleótidos que no corresponden al gen MDR-1, pueden estar presentes en el cebador y sondas de la presente invención. Además, es posible también usar las secuencias de nucleótidos particulares antes descritas y combinarlas con otras secuencias de nucleótidos derivadas del gen MDR-1 en donde estas secuencias de nucleótidos adicionales están interdispersas con restos distintos de ácidos nucleicos o en donde el ácido nucleico no se corresponde con las secuencias de nucleótidos del gen MDR-1.

Además, la presente invención se refiere al uso de un anticuerpo que se une específicamente al producto génico de un gen MDR-1 para detectar la expresión de un gen MDR-1, variante molecular, que comprende un polinucleótido de la invención y/o para diferenciar alelos de MDR-1 que comprenden un polinucleótido de la invención.

Aún más, la presente invención se refiere a una composición de diagnóstico que comprende el polinucleótido, el cebador o sonda o el anticuerpo como se describe en esta memoria.

Los anticuerpos contra la proteína de MDR-1 variante, de la invención, pueden prepararse mediante métodos bien conocidos usando una proteína purificada según la invención o un fragmento (sintético) derivado de ella tal como un antígeno. Pueden prepararse, por ejemplo, anticuerpos monoclonales mediante las técnicas descritas originalmente por Köhler y Milstein en Nature 256 (1975), y Galfré en Meth. Enzymol. 73 (1981), 3, que comprenden la fusión de células de mieloma del ratón con células esplénicas derivadas de mamíferos inmunizados. Los anticuerpos pueden ser anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales o anticuerpos sintéticos, así como fragmentos de anticuerpos, tales como fragmentos Fab, Fv o scFv, etc. Además, pueden obtenerse anticuerpos o sus fragmentos para los polipéptidos anteriormente citados, usando métodos que han sido descritos, por ejemplo, por Harlow y Lane en "Antibodies, A Laboratory Manual", CSH Press, Cold Spring Harbor, 1988. Estos anticuerpos pueden ser usados, por ejemplo, para la inmunoprecipitación e inmunolocalización de las proteínas de MDR-1 variantes, de la invención, así como para monitorizar la presencia de tales proteínas de MDR-1 variantes, por ejemplo, en organismos recombinantes, y para identificar compuestos que reaccionan con las proteínas según la invención. Por ejemplo, puede usarse la resonancia de plasmón superficial, tal como se emplea en el sistema BIAcore, para aumenta la eficacia de anticuerpos fágicos que se unen a un epítopo de la proteína de la invención (Schier, Human Antibodies Hybridomas, 7 (1996), 97-105; Malmborg, J. Immunol. Methods 183 (1995), 7-13).

Como se expone en los Ejemplos 6 y 8, los polimorfismos identificados según la presente invención, en especial el polimorfismo de nucleótido único (SNP) C3435T en el exón 26 del gen MDR-1, son útiles como factor farmacogenético que permite la predicción de niveles en sangre de diversos sustratos e inductores de MDR-1 para mejorar la seguridad y la eficacia de fármacos, es decir, predecir y evitar efectos secundarios e interacciones de fármacos así como aumentar la aceptación por los pacientes. Tales sustratos e inductores son, por ejemplo, fármacos anticonvulsivantes/antiepilépticos, tales como Fenitoína; glucósidos cardíacos, tales como Digoxina; fármacos inmunosupresores tales como Ciclosporina A y FK506; antibióticos macrólidos, tales como Claritromicina y Eritromicina; y antibióticos macrocíclicos tales como Rifampicina. Así pues, la presente invención se refiere también al uso de los SNPs anes descritos como factor farmacogenético, según lo anterior. Preferiblemente, el polimorfismo es el SNP del exón 26 (C3435T) del MDR-1, o bien solo o en asociación con algún otro SNP tal como los anteriormente descritos.

Otras aplicaciones de los polimorfismos identificados según la presente invención y medios y métodos que pueden ser usadas según las realizaciones anteriormente descritas, pueden encontrarse en la técnica anterior, por ejemplo, según se describe en el documento US-A-5.856.104, en el que se describen medios y métodos para ensayos de medicina legal, ensayos de paternidad, correlación de polimorfismos con rasgos fenotípicos, mapeo genético de rasgos fenotípicos, etc., que pueden ser igualmente aplicados según la presente invención.

Estas y otras realizaciones están descritas o son obvias o están abarcadas por la descripción y ejemplos de la presente invención. Otras referencias bibliográficas que conciernen a uno cualquiera de los métodos, usos y compuestos a ser empleados según la presente invención, pueden ser obtenidos de bibliotecas públicas, usado, por ejemplo, dispositivos electrónicos. Por ejemplo puede utilizarse la base de datos pública "Medline" que está disponible en Internet, por ejemplo bajo http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/medline.html. Otras bases de datos y otras direcciones tales como http://www.ncbi.nim.nih.gov/, http://www.infobiogen.fr/, htpp://www.fmi.ch/biology/research_tools.html, http://www.tigr.org/, son conocidos por los expertos en la técnica y pueden ser obtenidos también usando, por ejemplo, http//www.lycos.com. Una revisión de información de patentes de biotecnología y una revisión de fuentes importantes de información de patentes, útiles para una búsqueda retrospectiva y para estar enterado de la situación actual, se proporciona por Berks en TIBTECH 12 (1994), 352-364.

Descripción breve de los dibujos

Fig. 1: Gel de fragmentos de PCR seleccionados, antes y después de purificar. Electroforesis en gel de agarosa (Appli Chem, Darmstadt) (gel de agarosa al 1,5%) de fragmentos de PCR del MDR-1 antes (A) y después (B) de la etapa de purificación. M: marcadores de peso molecular, 1-28: fragmentos de PCR que contienen las secuencias de los exones 1-28 del gen MDR-1 humano, incluyendo secuencias importantes que están flanqueando estos exones.

Fig. 2: Ejemplos de alelos de MDR-1 homozigóticos y heterozigóticos. Las secuencias de fragmentos de la PCR que contienen las secuencias de los exones 1-28 del gen MDR-1 humano, incluyendo secuencias importantes que están flanqueando estos exones, fueron determinadas mediante secuenciación automatizada usando las técnicas del Dyeterminator ABI. Desviaciones de heterozigotos y homozigotos respecto a la secuencia de MDR-1 publicada pueden detectarse directamente en los perfiles de secuencias de DNA.

Fig.3: Ejemplos de diagnosis de alelos homozigóticos y heterozigóticos de MDR-1 Electroforesis en gel de agarosa (AppliChem, Ramstadt) (gel de agarosa al 1,5%) de los fragmentos de PCR, específicos del alelo, del exón 2 (261 bp) y del exón 5 (180 bp).

La invención será descrita ahora mediante referencia a los ejemplos biológicos que siguen que son simplemente ilustrativos y no han de ser considerados como limitación del alcance de la presente invención.

Ejemplos Ejemplo 1 Aislamiento de DNA genómico desde sangre humana, generación y purificación de fragmentos de gen MDR-1

Se obtuvo DNA genómico mediante técnicas estándar de cromatografía de intercambio iónico (kits Quiagen para aislar DNA genómico desde sangre). Se obtuvo sangre procedente de todos los individuos que fueron ensayados (voluntarios procedentes del departamento de Farmacología de la Charitee, Berlín) tomando en consideración todos los requisitos legales, éticos, médicos y burocráticos de la Clínica Charitee de Berlín, Alemania.

Se aplicaron cebadores de oligonucleótidos específicos, 2 para cada fragmento, obteniendo mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) fragmentos de DNA definidos que contenían partes específicas del gen MDR-1 humano. Estos cebadores de oligonucleótidos específicos estaban designados para unirse a secuencias aguas arriba y aguas abajo de los diversos exones del gen MDR-1. Los fragmentos de DNA que resultan eran para codificar no solo secuencias de exones, sino también algunas secuencias de intrones en los límites de exón-intrón. Se sabe que tales secuencias intrónicas cercanas a los exones son importantes para el procesamiento correcto y la expresión subsiguiente del mRNA que codifica la proteína, un proceso conocido como "corte y empalme". Pares de cebadores de oligonucleótidos que habían sido optimizados para cada uno de los 28 exones del gen MDR-1 humano, sintetizados y purificados mediante cromatografía de afinidad (cartuchos OPC). La secuencia de cada cebador está indicada en la Tabla 1.

Se llevaron a cabo reacciones en cadena de la polimerasa en condiciones que fueron optimizadas para cada uno de los fragmentos que cubren los 28 exones del gen MDR-1 humano, así como el promotor del núcleo y la región del intensificador- Las PCRs se llevaron a cabo para todos los exones en un volumen de reacción de 25 \mul. Un molde de DNA de 50 ng se añadió a tampón estándar de la PCR que contenía MgCl_{2} 1,5 mM (Quiagen, Hilden), dNTPs 50 \muM (Quiagen, Hilden), 25 pMol de cada cebador (Metabion, Munich) y 0,625 U de Taq polimerasa (Quiagen, Hilden). Todas las PCRs fueron llevadas a cabo en un termociclador de Perkin Elmer (modelo 7900) con una etapa inicial de desnaturalización de 2 min a 94ºC y 36 ciclos de amplificación de desnaturalización a 94ºC durante 45 segundos, dependiendo de la hibridación de extremos complementarios (reasociación) del cebador sobre la temperatura de fusión del cebador (condiciones de la PCR: A-H) durante 45 segundos y 45 segundos para 72ºC seguido de una extensión final de 72ºC durante 5 minutos. Para las condiciones A_H de PCR única se emplearon las temperaturas de reasociación que siguen: A: 53ºC; B: 56ºC; C: 55ºC; D: 57,5ºC; E: 58ºC; F: 59ºC, G:54ºC; H: 60ºC.

Las PCRs se llevaron a cabo para todos los fragmentos (promotor e intensificador) en un volumen de reacción de 50 \mul. 50 ng de molde de DNA (excepciones: 100 ng para los fragmentos 1-3 del promotor) se añadieron a tampón estándar de PCR que contenía MgCl_{2} (Quaigen, Hilden) 1,5 mM, dNTPs (Quiagen, Hilden) 200 \muM, 30 pMol de cada cebador (Metabion, Munich; excepción: 20 pMol para el fragmento 1 del intensificador) y 1 U de Taq polimerasa (Quaigen, Hilden). Todas las reacciones de PCRs fueron llevadas a cabo en un termociclador de Perkin Elemr (modelo 9700) con una etapa inicial de desnaturalización de 3 minutos a 94ºC y ciclos de amplificación diferentes (30 para el fragmento 2 + 4 del promotor y el fragmento 1 del intensificador; 31 para el fragmento 3 del promotor; 32 para el fragmento 1 del promotor y el fragmento 2 del intensificador) de desnaturalización 94ºC durante 30 segundos, dependiendo la reasociación del cebador de la temperatura de fusión del cebador (condiciones de la PCR: A y B durante 30 segundos, y 30 segundos para 72ºC seguido de una extensión final de 72ºC durante 2 minutos. Para las condiciones A y B de una sola PCR se emplearon las siguientes temperaturas de reasociación: A: 58ºC; B:56ºC.

Las condiciones de PCR optimizadas y el tamaño resultante de los fragmentos deseados y obtenidos, se exponen en la Tabla 1. Ejemplos de los fragmentos del gen MDR-1 que resultan que fueron usados para el análisis posterior del genotipo individual, se presentan en la Figura 1.

Los fragmentos de DNA definidos que contenían partes específicas del gen MDR-1 humano, secuencias de exones así como algunas secuencias de intrones en los límites exón-intrón, fueron procesados para separar los nucleótidos sin incorporar y los componentes del tampón que de otro modo podrían interferir con la determinación subsiguiente del genotipo individual del MDR-1 mediante secuenciación directa del DNA. Para esta purificación se usaron técnicas estándar de cromatografía de intercambio iónico (kits de Quiagen para la purificación de fragmentos de la PCR). Para todos los fragmentos, se obtuvieron rendimientos suficientes de fragmentos purificados, adecuados para los análisis directos de la secuencia de DNA. Ejemplos de fragmentos del gen MDR-1 purificados, que se usaron para el análisis directo de las secuencias del genotipo individual del MDR-1, se presentan en la Figura 1.

Ejemplo 2 Identificación de diferentes alelos del gen MDR-1 mediante determinación de las secuencias de varios individuos

Para el análisis de las secuencias de regiones importantes del gen MDR-1 humano procedente de muchos individuos diferentes, se llevaron a cabo amplificaciones por PCR de las regiones importantes del gen MDR-1 (véase la Tabla 1) y los productos de la PCR purificados fueron secuenciados seguidamente con métodos establecidos (secuenciación de ciclos de Dyeterminator ABI). Un parámetro muy importante que fue necesario considerar usando este enfoque fue que cada ser humano normal alberga dos copias del gen MDR-1. Debido a esta diploidía (de genes autosómicos y de que el MDR-1 está codificado de modo autosómico) ha de tenerse gran cuidado en la evaluación de las secuencias para ser capaces de identificar sin ambigüedad no solo variaciones de las secuencias homozigóticas sino también variaciones heterozigóticas. Debido a ello, nunca se confió en solamente una secuencia determinada, sino que siempre se obtuvieron por lo menos dos secuencias de cada fragmento génico de MDR-1 definido, procedente de cada individuo, secuenciando ambas cadenas de DNA opuestas.

Para la evaluación inicial de variaciones del MDR-1 en la población humana, el análisis de las secuencias de las regiones importantes, incluyendo todos los exones, del gen MDR-1 humano se llevó a cabo partiendo del DNA genómico procedente de 24 individuos diferentes. Este número de muestras individuales fue extendido después para fragmentos seleccionados del gen MDR-1, algunos de los cuales han sido analizados procedentes de 127 individuos. Las secuencias fueron inspeccionadas manualmente para determinar la ocurrencia de secuencias de DNA que se desviaran de las secuencias de MDR-1 publicadas, que son consideradas como las secuencias de "tipo salvaje" en todo este trabajo. Debido a que las características genéticas de la población permite un cálculo de la frecuencia esperada de alelos homozigóticos frente a alelos heterozigóticos de un gen definido ( fórmula de Hardy Weinberg,
p e2+2pq + q e2 = 1), fue posible también confirmar la distribución predicha (con tal fórmula) de alelos homozigóticos frente a alelos heterozigóticos y sus desviaciones con los descubrimientos experimentales. Esto sirve como control interno y confirmación de que una desviación detectada de una secuencia representa, sin duda, un alelo nuevo.

Fueron descubiertas diversas nuevas variaciones de la secuencia de MDR-1 y confirmadas experimentalmente usando este enfoque, que se exponen en la Figura 2. 8 polimorfismos aparecen en secuencias de intrones cercanas que flanquean los exones 5, 6, 12 y 17 (SEQ ID Nos: 91, 154 y 160 para el exón 5), (SEQ ID Nos: 101 y 166 para el exón 6), (SEQ ID NO: 116 para el exón 12) y /SEQ ID Nos: 119 y 172 para el exón 17). Se encontraron 7 polimorfismos en la región codificante, 2 en los exones 2 y 26, y uno en cada uno de los exones 5, 11 y 12, y uno en el exón 1 no codificante (SEQ ID NOs:79 y 85 (para el exón 2), 122 y 178 (para el exón 26), 97 (para el exón 5), 106 (para el exón 11), 112 (para el exón 12) y 73 (para el exón 1), respectivamente. 3 variaciones resultaron en cambios de la secuencia de aminoácidos de la proteína de MDR-1. 1 proteína (SEQ ID Nos: 85 (para N21D), 97 (para F103S) y 106 (para S400N), respectivamente). Sus cambios pueden alterar la proteína de NDR. Un cambio que no altera la proteína está localizado directamente antes del codón ATG de iniciación de la traducción (SEQ ID NO: 79). Es bien sabido que esta posición es muy importante para los niveles de expresión de proteínas, por regular la eficacia de la traducción. Otros polimorfismos no cambian la composición de aminoácidos del MDR-1, pero todavía son herramientas útiles para la determinación del genotipo de MDR-1, debido a que cada una de estas variaciones define un nuevo alelo de MDR-1. Es sabido que la expresión de MDR-1 varía grandemente entre individuos diferentes, y una explicación muy plausible de esta variabilidad de niveles de expresión es la de diferencias alélicas en la región situada directamente en el gen MDR.1 y que rodea a éste. Así pues, todos los nuevos y definidos alelos de MDR-1 sirven como marcadores para la determinación del estado del gen MDR-1 en pacientes. La importancia de este determinación del genotipo de MDR-1 para la diagnosis y el tratamiento terapéutico de enfermedades, es bien conocida por los expertos en este campo. y ha sido explicado también con detalle anteriormente en el capítulo de introducción.

Las posiciones exactas y otros detalles de los nuevos alelos de MDR-1, incluyendo la nueva secuencia exacta y la desviación de la secuencia, así como la distribución de homozigotos frente a heterozigotos del alelo en la población, se exponen en la Tabla 2. La frecuencia esperada de homozigotos del alelo variante se calculó sobre la base de la distribución de Hardy-Weinberg. La base de la secuencia que se desvía está en negrita y subrayada. La Figura 2 muestra ejemplos del descubrimiento y aspecto de nuevas variantes en muestras de DNA procedentes de individuos homozigóticos y heterozigóticos.

Ejemplo 3 Métodos para la detección específica y la diagnosis de alelos del MDR-1

Los métodos empleados para detectar los diversos alelos del MDR-1 que han sido identificados, utilizan el principio de que las diferencias específicas de las secuencias pueden ser traducidas en reactivos para la diferenciación de alelos. Estos reactivos proporcionan el fundamento necesario para el desarrollo de ensayos de diagnóstico. Ejemplos de tales reactivos incluyen, aun cuando no se limitan a ellos, oligonucleótidos que se desvían de la secuencia de MDR-1 de tipo salvaje en la sustitución de bases identificada recientemente. Con frecuencia, los principios de los ensayos de diagnosis para la determinación del estado del gen MDR-1 individual, incluyen, aun cuando no se limitan a ellas, diferencias en las eficacias de hibridación de tales reactivos para los diversos alelos del MDR-1. Además, pueden aplicarse diferencias en la eficacia de tales reactivos en sustratos iguales o diferentes para reacciones enzimáticas, por ejemplo, ligasas o polimerasas o enzimas de restricción. Los principios de estos ensayos son bien conocidos por los expertos en este campo. Son ejemplos de ello técnicas de PCR y LCR, hibridaciones Chip o análisis MALDI-TOF. Tales técnicas están descritas en la técnica anterior, por ejemplo, la técnica de PCR: Newton, (1994) PCR, BIOS Scientific Publishers, Oxford; técnica de LCR: Shimer, Ligase chain reaction. Methods Mol. Biol. 46 (1995), 269-278; hibridación Chip: Ramsay, DNA chips: State-of-the art. Nature Biotechnology 16 (1998), 40-44; y análisis MALDI-TOF: Ross, High level multiplex genotyping by MALDI-TOF mass spectrometry, Nature Biotechnology 16 (1998), 1347-1351. Otros principios de los ensayos están basados en el empleo de reactivos que reconocen específicamente la variante del MDR-1 como la proteína expresada traducida. Son ejemplos de ello anticuerpos específicos de los alelos, péptidos, análogos de sustratos, inhibidores u otras sustancias que se unen a (y en algunos casos pueden modificar también la acción de ellos) las diversas formas de proteínas del MDR-1 que son codificadas por los nuevos alelos de MDR-1. Los ejemplos que están presentados aquí, para demostrar los principios de ensayos de diagnóstico con reactivos derivados de las nuevas sustituciones de nucleótidos definidas en esta solicitud de patente, están basados en métodos de PCR. Es evidente que aplicando los reactivos específicos descritos, cualquiera de los otros métodos también funcionará para establecer la diferenciación de alelos del MDR-1.

Ejemplo 4 Diagnosis de alelos de MDR-1 mediante PCR específica

La PCR específica de alelos es una técnica bien conocida por los expertos en este campo, que permite la diferenciación de alelos de genes mediante el empleo de la reacción en cadena de la polimerasa con reactivos (combinaciones de cebadores) que están diseñados específicamente para la detección de una sola secuencia de alelos. El componente principal de tales ensayos, y el único reactivo que proporciona la especificidad de tales ensayos, son oligonucleótidos que están diseñados para contener secuencias que distinguen específicamente alelos diferentes de genes.

En este ejemplo, fueron diseñados oligonucleótidos específicos que podían distinguir diferentes alelos del MDR-1 debido a su diferencia de eficacia de hibridación para diferentes alelos y debido a su capacidad variable para servir como sustratos de reacciones enzimáticas (siendo la enzima en este ejemplo una polimerasa termoestable). Los reactivos que fueron diseñados específicamente y que son capaces de detectar la presencia y/o ausencia de los alelos del MDR-1 recientemente definidos en seres humanos individuales, se exponen como combinaciones específicas de cebadores para cada nuevo alelo en la Tabla 3. El diseño de estos reactivos se basa en las secuencias de nucleótidos recién descubiertas y en las sustituciones de bases en el gen MDR-1 humano, que están presentadas en el Ejemplo 2 y enumeradas en la Tabla 2 y en la Figura 2. Además del diseño de reactivos específicos, el ensayo de diagnóstico basado en el principio de la reacción en cadena de la polimerasa necesita la optimización de las condiciones del ensayo, es decir, condiciones de la PCR optimizadas. El resultado del ensayo es dado, en este caso, como presencia o ausencia de fragmentos de DNA específicos obtenidos usando DNA genómico procedente de seres humanos individuales como ingrediente capaz de ensayo (molde). La preparación del DNA genómico procedente de la sangre de individuos está descrita en el ejemplo 1.

Las PCRs fueron llevadas a cabo para todos los fragmentos, en un volumen de reacción de 20 \mul. Se añadieron 50 ng de molde de DNA a tampón estándar de PCR (Quiagen, Hilden) que contenía MgCl_{2} 1,5 mM, dNTPs, 250 \muM (Quiagen, Hilden), 1 x solución Q (Quiagen, Hilden), 20 pMol de cada cebador (Metabion, Munich; cebador específico de wt + cebador común y cebador específico de mut + cebador común) y 1 U de Taq-polimerasa (Quiagen, Hilden).Todas las PCRs fueron llevadas a cabo en un termociclador de Perkin Elmer (modelo 9700) con una etapa inicial de desnaturalización de 3 minutos a 95ºC y 30 ciclos de amplificación de la desnaturalización a 94ºC durante 30 segundos. dependiendo la reasociación del cebador de la temperatura de fusión del cebador (condiciones de la PCR: A-E) durante 30 segundos, y 30 segundos para 72ºC seguido de una extensión final de 72ºC durante 8 minutos. Para las condiciones de PCR únicas A-E se emplearon las siguientes temperaturas de reasociación: A 54ºC; B:58ºC; C:50ºC; D: 61ºC; E:53ºC.

La base que se desvía en la secuencia de cebador específica, respectiva, está subrayada y en negrita. La presencia o ausencia de fragmentos específicos de DNA en este ensayo se traduce en la presencia o ausencia del alelo ensayado.

Ejemplos de tales lecturas, como resultado de la diagnosis de detección de alelos de MDR-1, se exponen en la Figura 3. Es evidente según estos ejemplos(Tab.3, Fig. 3), que estos ensayos son adecuados para diferenciar la presencia en seres humanos de los alelos de MDR-1 analizados. Pueden detectarse alelos del gen MDR-1 homozigóticos y heterozigóticos, tanto frecuentes como raros. La especificidad de estos ensayos depende sola y totalmente, de los reactivos de oligonucleótidos específicos que fueron empleados. El diseño de estos reactivos depende, a su vez, de la información de la secuencia de las variantes y nuevos alelos del MDR-1 descubiertos, que se presentan en el ejemplo 2 y en la Tabla 2.

Ejemplo 5 Diagnosis y correlación de polimorfismos de MDR-1 diferentes con niveles de expresión y actividad in vivo del MDR-1 en pacientes

Para identificar correlaciones potenciales directas de polimorfismos del gen MDR-1 con fenotipos importantes desde el punto de vista clínico en seres humanos, probandas procedentes de un estudio en el Instituto Fischer-Bosch de Farmacología Clínica, del Dr Margarete, de Stuttgart, fueron sometidas a la determinación de polimorfismos del MDR-1 según se describe en los ejemplos 2-4. Los niveles de expresión del MDR-1 en el colon y el hígado de estos pacientes fueron estimados también mediante detección inmunohistoquímica establecida de la proteína de MDR-1. En la población de probandas, además de medidas de los niveles de expresión del MDR-1 en el colon, se llevaron a cabo medidas del MDR-1 por inducción del gen mediante rifampicina. Asimismo, se determinó la actividad in vivo del MDR-1 en condiciones sin inducir e inducidas por rifampicina, midiendo las concentraciones en sangre de digoxina administrada por vía oral (1 mg), que es un sustrato conocido del MDR-1 y cuya concentración en la sangre depende también de la actividad del MDR-1 en el colon.

Los resultados de las medidas del MDR-1, experimentos de inducción con rifampicina y experimentos con digoxina, así como los resultados de los análisis de detección del polimorfismos del MDR-1 en la población de probandas, muestran correlaciones con ciertos polimorfismos entre la expresión del gen MDR-1 y la actividad del MDR-1
in vivo.

Niveles de proteína del MDR-1

Como indica la tabla 4, un polimorfismo T/C en la posición 176 en el cat. No. M29445/J05168 en el exón 26 está relacionado con los niveles de expresión de MDR-1. La presencia del alelo T en esta posición indica niveles de expresión más débiles del MDR-1 en comparación con muestras que tienen solamente el alelo C homozigótico correspondiente. La media de los niveles de MDR-1 inducidos con rifampicina de la población del alelo C es mucho mayor que la de la población de T (924 frente a 587 unidades relativas). En acuerdo total con esto, un homozigoto probanda para el alelo T tenía el nivel más bajo detectable de MDR-1 sin inducir e inducido, mientras un homozigoto probanda para el alelo C exhibía el nivel más alto de todas las probandas ensayadas. La diferencia de niveles de expresión de MDR-1 inducidos entre estos valores individuales era de 9 veces.

Actividad del MDR-1 in vivo

La Tabla 5 muestra los resultados de las medidas de la actividad in vivo del MDR-1 en condiciones sin inducir e inducida con rifampicina. Esto se hizo midiendo las concentraciones en sangre de digoxina administrada por vía oral, que es un sustrato conocido del MDR-1 y cuya concentración en sangre depende también de la actividad del MDR-1 en el colon. Conforme con la observación de que el polimorfismo en la posición 176 del No de Catálogo M29445/J05168 del exón 26 T/C está relacionado con los niveles de expresión de MDR-1; se observó una correlación de este polimorfismo con los niveles de digoxina en sangre, lo que a su vez refleja la actividad de la proteína del MDR-1 in vivo. Las probandas que contienen el alelo T (que se relaciona con una expresión más débil del MDR-1, véase la Tabla 4), contienen mayores niveles en sangre de digoxina en comparación con las muestras que tienen solamente el alelo C homozigótico correspondiente. Las razones de ello es que la absorción de sustratos del MDR-1, tales como la digoxina, desde el colon hacia la sangre parece ser más eficaz en seres humanos con expresión más baja del MDR-1. Este hecho está totalmente de acuerdo con la función del MDR-1 en el colon, es decir, el retransporte y la eliminación de sustratos desde las células receptoras hacia el lumen del colon. La media de la concentración en sangre de digoxina, sin inducir e inducida con rifampicina (que se relaciona inversamente con la actividad del MDR-1) de la población del alelo C, es consistentemente menor que la de la población del T (63,9 frente a 44,9 y 45 frente a 28,6 AUC de Dig inducida). En acuerdo total con este hecho, una probanda con el alelo T homozigótico tenía la máxima concentración de digoxina detectable en la sangre después de inducción con rifampicina (57,3 AUC de Dig) y una probanda de homozigoto del alelo C ponía de manifiesto el nivel más bajo de todas las probandas (12,3 AUC de Dig). La diferencia de los niveles en sangre de digoxina entre estos individuos era más del cuádruple.

MDR-1 en una población de pacientes

Los resultados de los análisis de la correlación entre los análisis de los niveles de expresión del MDR-1, la actividad de la proteína de MDR-1 y la detección del polimorfismo del MDR-1, son corroborados adicionalmente mediante un análisis de la expresión de MDR-1 y la tipificación del genotipo de MDR-1 de varios pacientes procedentes de Instituto Fischer-Bosch de Farmacología Clínica, del Dr Margarete, de Stuttgat. Se llevó a cabo inmunohistología sobre muestras de diversos tejidos de los pacientes, en particular el colon y el hígado, y se compararon los resultados, unos con otros, para permitir realizar una comparación relativa de la proteína del MDR-1 entre estas muestras. Dentro de cada serie de experimentos, las muestras de los pacientes fueron ordenadas según la intensidad de tinción del MDR-1, es decir, la primera es igual a la máxima intensidad de MDR-1 y la última corresponde a la intensidad más baja del MDR-1.

La correlación de este análisis de ordenación con el genotipo del MDR-1 muestra que el alelo T en el polimorfismo en la posición 176 del No. de catálogo M29445/J05168 del exón 26 está relacionado con una expresión inferior del gen MDR-1 en comparación con pacientes que son portadores del alelo C homozigótico en esta posición. En este análisis, otros dos polimorfismos mostraron correlación con la expresión del MDR-1: Un genotipo T homozigótico en la posición 171466 del AC002457 (intrón 4) puede correlacionarse con alta expresión y un polimorfismo (GA) en la posición 101 del exón 11 (M29432/J05168) puede correlacionarse con una expresión baja.

Ejemplo 6 Validación de la correlación genotipo/fenotipo del polimorfismo del exón 26 (C3435T) con números de muestras extendidos

Para validar adicionalmente la correlación del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) T/C en la posición 176 del No. de catálogo M29445/J05168 que se ha descrito en los ejemplos anteriores y al que se alude ahora como SNP C3435T del exón 26 del MDR-1, (la posición corresponde al cDNA del MDR-1, GenBank no. de catálogo AF016535, exón 10 codón TTC, F335, perdido en esta secuencia), con la primera base del codón de iniciación ATG fijado a 1) con los niveles de expresión intestinal del MDR-1 (los primeros resultados se exponen en el Ejemplo 5), fueron sometidos a análisis voluntarios adicionales de otro estudio experimental realizado en el Instituto Fischer-Bisch de Farmacología Clínica del Dr. Margarete, de Stuttgart. Los niveles de expresión del MDR-1 en el intestino de estos voluntarios y pacientes, había sido determinado mediante inmunohistoquímica cuantitativa y transferencias Western de biopsias y preparaciones de enterocitos del duodeno. Para asegurar que este análisis reflejara la expresión específica de PGP en enterocitos intestinales, se analizó simultáneamente una proteína marcadora adicional que es expresada en los enterocitos, la villina. Los resultados de este análisis se muestran en la Figura 4. El genotipo T/T está asociado con niveles de expresión del MDR-1 significativamente inferiores en comparación con el genotipo C/C. Los individuos con un genotipo C/T mostraban un fenotipo intermedio.

Para llevar a cabo una validación adicional de la correlación del genotipo del MDR-1 con la absorción intestinal de digoxina, fueron evaluados voluntarios adicionales procedentes de otro estudio clínico realizado en el University Medical Center, Charite, de Berlín, que exponían niveles de digoxina en sangre después de la aplicación oral (sin inducción con rifampicina y determinación de la proteína PGP, Johne et al. (1999), Clin. Pharmacol. Thr. 66, 338-345), para determinar su genotipo del MDR-1 del exón 26. En este estudio, se evaluaron las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) durante condiciones de estado estacionario de la digoxina. Este parámetro farmacocinético revela especialmente diferencias en la absorción de digoxina entre los diferentes grupos. La Figura 5 muestra una comparación de la Cmax de digoxina de 7 voluntarios que eran portadores del alelo T/T de modo homozigótico y 7 voluntarios con el genotipo homozigótico C/C del exón 26. Los voluntarios homozigóticos para el alelo T mostraron niveles de digoxina significativamente mayores en comparación con los voluntarios con el genotipo C/C. La diferencia media de 38% en la Cmax de digoxina entre los grupos es significante desde el punto de vista estadístico (p=0,006, ensayo de muestra U 2 de Mann Whitney) y refleja el impacto de este polimorfismo sobre las características farmacocinéticas de la digoxina.

Figura 4: Correlación de SNP del exón 26 con la expresión de MDR-1 en condiciones sin inducir. El fenotipo de MDR (expresión y actividad) de 21 voluntarios y pacientes, se determinó mediante análisis de transferencia Western. La representación en forma de caja muestra la distribución de la expresión de MDR-1 agrupada según el genotipo del MDR-1 en el SNP del exón 26 relevante. La correlación genotipo-fenotipo tiene un significado de p=0,056 (N=21).

1

Figura 5: Correlación del genotipo de MDR-1 y la absorción de digoxina, in vivo. Se analizó el genotipo del MDR-1 en el exón 26 en 14 voluntarios sanos que participaron en un estudio clínico que estudiaba los niveles de digoxina en sangre en condiciones de estado estacionario (Johne et al. (1999), Clin. Pharmacol. Thr. 66, 338-345). Se encontró una diferencia significante desde el punto de vista estadístico (p=0,006; ensayo de muestras U 2 de Mann Whitney) en la comparación de las concentraciones máximas (Cmax) de digoxina entre dos grupos de 7 voluntarios sanos que llevaban o bien el genotipo T/T o el genotipo C/C. La diferencia media de 38% en la Cmax puede reflejar la importancia del genotipo sobre la absorción de digoxina después de administración por vía oral. Se empleó una dosis de 0,25 mg de digoxina en el estado estacionario.

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Ejemplo 7 Identificación de nuevos polimorfismos del MDR-1 mediante análisis de la secuencia de una colección grande de individuos diversos

Una investigación ampliada de SNPs en el gen MDR-1 humano reveló, además de los nuevos y diferentes polimorfismos de MDR-1, otros numerosos nuevos polimorfismos del gen MDR-1, que se exponen en la Tabla 8. Dentro de la nueva selección el número de muestras individuales se extendió para todos los exones del MDR-1, así como también para los fragmentos del promotor de MDR-1, algunos de los cuales habían sido analizados procedentes de 236 individuos. Es posible que además del SNP del exón 26 (C3435T) del MDR-1 que puede usarse para predecir la expresión de PGP, otros polimorfismos más raros en regiones del gen MDR-1 tengan también algún efecto sobre la expresión. Por ejemplo, polimorfismos del promotor y SNPs que cambian proteínas, es muy probable que ejerzan un efecto adicional sobre la expresión y la actividad del MDR-1. Además, todos estos nuevos polimorfismos pueden ser utilizados para generar un genotipo de MDR-1 individual, exacto- es decir, composición alélica- que puede ser único para los individuos y por tanto muy útil para predecir respuestas individuales a fármacos dependientes del MDR-1.

Cuantos más polimorfismos sean conocidos del gen MDR-1 humano, más completa y por tanto más útil será la descripción de un genotipo individual del MDR-1 La identificación de estos 32 nuevos polimorfismos del MDR-1 es otra etapa importante hacia la consecución del objetivo de establecer muchos genotipos diferentes del MDR-1 que produzcan resultados y efectos secundarios de la terapia con fármacos.

Ejemplo 8 Determinación del polimorfismo (C3435T) del exón 26 del MDR-1 como factor farmacogenético que influye en los niveles de fármacos en combinación con otros factores farmacogenéticos

El fármaco anticonvulsivante fenitoína es de uso común en el tratamiento terapéutico de la epilepsia, la supresión aguda y crónica de las arritmias ventriculares y en la intoxicación digitálica. El estrecho intervalo terapéutico con cierto número de efectos secundarios importantes en combinación con una farmacocinética no lineal (es decir, aumento superproporcional de los niveles plasmáticos en respuesta a la elevación de las dosis) hacen del tratamiento con fenitoína parámetros de enfrentamiento y adecuados para predecir los niveles plasmáticos que siguen a una dosis dada, altamente deseables con objeto de mejorar los resultados terapéuticos y prevenir efectos secundarios.

Es sabido que las enzimas polimórficas 2C9 y 2C19 tienen efecto sobre el metabolismo de la fenitoína (Mamiya et al., 1998, Epilpepsia Dec; 39 (12): 1317-23), y se ha indicado que defectos de la 2C9 pueden conducir a niveles sanguíneos anormales que pueden ocasionar efectos secundarios o ineficacia del fármaco (Aynacioglu et al., 1999, Br. J. Clin. Pharmacol. Sep; 48(3):409-15). Sin embargo, es claro también que la tipificación del genotipo de la 2C9 no permite hacer predicciones exactas de los niveles en sangre procedentes de una dosis dada. Incluso en individuos en los que se ha establecido el genotipo 2C9, compensados para el genotipo enzimático respectivo, los niveles en sangre varían significativamente.

La Tabla 6 muestra que el SNP del exón 26 (C3435T) del MDR-1 desempeña - además de la 2C9- un papel importante en los niveles sanguíneos de la fenitoína, y el establecimiento del genotipo del MDR-1 para este SNP permite una correlación más exacta entre las dosis de fenitoína, el genotipo y los niveles en sangre.

Dentro de los grupos en los que se ha establecido el genotipo de la enzima 2C9/19, pueden explicarse la variación de los niveles mediante el genotipo del MDR-1, en particular en los grupos de metabolizadores malos de 2C9/C19, que ya ponen de manifiesto niveles en sangre aumentados. Por tanto, el establecimiento del genotipo del MDR-1 permite identificar un subgrupo de pacientes que están en un riesgo aumentado de poner de manifiesto niveles de fenitoína extraordinariamente altos: metabolizadores malos que poseen el genotipo T/T del MDR-1. Estos pacientes tienen un riesgo aumentado de encontrar efectos adversos del fármaco relacionados con sobredosis. Por ejemplo, dentro de un grupo de 100 pacientes que habían recibido fenitoína, un paciente deficiente en la 2C9 con el genotipo (T/T) de la PGP bajo, mostró la concentración sanguínea máxima, que había aumentado aproximadamente el doble en comparación con la población "normal". La correlación entre el genotipo de 2C9 Cyp y los niveles plasmáticos de fenitoína es significante desde el punto de vista estadístico, pero la significación aumenta al tomar en cuenta el genotipo T/T del MDR-1 como un covariante (p<0,001, ANCOVA).

TABLA 6 Dependencia de los niveles de fenitoína de componentes farmacogenéticos

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TABLA 4

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<110> EPIDAUROS Biotechnologie Aktiengesellschaft

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<120> Polimorfismos en el gen MDR-1 humano y su uso en aplicaciones de diagnóstico y terapéuticas

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<130> D 1875 PCT

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<141>

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<160> 376

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<170> PatentIn Ver. 2.1

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tcttactgct ctctgggctt c

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<400> 11

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\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ggaatgagtg gtctctttgg

\hfill

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 12

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 12

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aaggcactgg gaacaaaagg

\hfill

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 13

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 13

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tcctagtaga aacttctacc c

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 14

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 14

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ttccgtaggg tgagagcag

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 15

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 15

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cagattttgc tctacacatg c

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 16

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 16

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

attagttatg ctgtaataca tcc

\hfill

23

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 17

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 22

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 17

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

catgtatatc acaggactga ac

\hfill

22

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 22

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 18

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ctagtagtgc atatgtctgt ag

\hfill

22

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gtgacagaat gagaacctgt c

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tggagagctg gataaagtga c

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aaattgatct gttagaagcc aag

\hfill

23

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 22

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 22

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

actaggttta aatatacatg cac

\hfill

23

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 23

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gaacagtcag ttcctatatc c

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 24

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gggcaacatc agaaagatgt g

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 25

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 25

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cacatctttc tgatgttgcc c

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 26

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 26

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aagggcaaag ggcaaggac

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 27

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 27

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tgggttttct gtggtagaaa t

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 28

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 28

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gttggtttga actaagcctc

\hfill

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 29

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 29

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aaatttctct ctctttaggc c

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 30

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 22

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 30

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ttctgaagtt aaactatacc tg

\hfill

22

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 31

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 31

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ttcttattta ttttagacag cag

\hfill

23

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 32

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 32

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gcatctccct tcataccag

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 33

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 33

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cattgataag gaataaggat agg

\hfill

23

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 34

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 34

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cctatcacaa accagactgc

\hfill

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 35

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 35

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

atttccagcg tactaaggct c

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 36

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 36

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

acttggctgt tagtagccat g

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 37

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 37

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gtcacagaaa catagcaagc c

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 38

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 38

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

caaccaatat aggagctagg c

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 39

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 22

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 39

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

acatcctgag tactaaatgc ag

\hfill

22

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 40

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

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<400> 40

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\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aaagcatgtg atatattcgt agg

\hfill

23

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 41

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 24

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<400> 41

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\hskip-.1em\dddseqskip

tttctctaat ttgttttgtt ttgc

\hfill

24

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<210> 42

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<400> 42

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\hskip-.1em\dddseqskip

tttagtttga ctcaccttcc c

\hfill

21

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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ccttccagat ccataactca g

\hfill

21

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<211> 22

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<400> 44

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\hskip-.1em\dddseqskip

taccttctag ccaaagtaat cc

\hfill

22

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<211> 22

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<212> DNA

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\hskip-.1em\dddseqskip

aagtgtaaag tgaggaccaa ac

\hfill

22

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<212> DNA

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\hskip-.1em\dddseqskip

ttcatgaggc ttcacagtag g

\hfill

21

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<211> 22

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<212> DNA

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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tcagctttct agcattgtga tg

\hfill

22

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<211> 23

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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ttgaaaggaa tctatgatct agg

\hfill

23

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<211> 21

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<212> DNA

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\hskip-.1em\dddseqskip

ttcttctcat tgcagaacac a

\hfill

21

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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tgtgaaagtg tgctcaccac

\hfill

20

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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gatctgtgaa ctcttgtttt ca

\hfill

22

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\hskip-.1em\dddseqskip

gaagagagac ttacattagg c

\hfill

21

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\hskip-.1em\dddseqskip

catgaaccat tcttagcttc tg

\hfill

22

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<210> 54

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 22

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\hskip-.1em\dddseqskip

ttgtgtcatc tttactctcc tg

\hfill

22

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<400> 55

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atgtgattat ggaataggtt gtc

\hfill

23

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<211> 23

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<400> 56

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\hskip-.1em\dddseqskip

tatttaacat ctcatacagt cag

\hfill

23

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ccaaggactg ttgaaagtag c

\hfill

21

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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ttgcatatgc aagtgtacag c

\hfill

21

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<400> 59

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cacagggttg ttgttaagcc

\hfill

20

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<212> DNA

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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tctgaggatg tttccacttt c

\hfill

21

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ttatggcttt gaagtatgag tta

\hfill

23

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\vskip0.400000\baselineskip

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\hskip-.1em\dddseqskip

gcatgcttga cagtttctga g

\hfill

21

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<211> 21

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<400> 63

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\hskip-.1em\dddseqskip

ctcagaaact gtcaagcatg c

\hfill

21

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<210> 64

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<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<400> 64

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\hskip-.1em\dddseqskip

ttggaacggc caccaagac

\hfill

19

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<211> 19

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<400> 65

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cccttctaac catggccag

\hfill

19

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<210> 66

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

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<212> DNA

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<400> 66

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\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gtgcctcctg tcaatggtg

\hfill

19

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<211> 19

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<400> 67

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\hskip-.1em\dddseqskip

ctactgaaac cgcagcatg

\hfill

19

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<210> 68

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<211> 19

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<400> 68

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\hskip-.1em\dddseqskip

ttggagacag tgactcacc

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 69

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<211> 21

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<212> DNA

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 69

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gctcattcga gtagcggctc t

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 70

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=t o c

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 70

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ctcattcgag yagcggctct t

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 71

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 71

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

agagccgcta ctcgaatgag

\hfill

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 72

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=a o g

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 72

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

agagccgctr ctcgaatgag

\hfill

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 73

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 73

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ctcattcgag cagcggctct t

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 74

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 74

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

agagccgctg ctcgaatgag

\hfill

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 75

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 75

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cttcaggtcg ggatggatct tga

\hfill

23

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 76

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=a o g

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 76

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cttcaggtcg gratggatct tga

\hfill

23

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 77

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 77

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

caagatccat cccgacctga

\hfill

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 78

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=c o t

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 78

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

caagatccat yccgacctga

\hfill

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 79

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 79

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cttcaggtcg gaatggatct tga

\hfill

23

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 80

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 80

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

caagatccat tccgacctga

\hfill

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 81

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 81

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aaactgaaca ataaaaggta

\hfill

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 82

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=a o g

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 82

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aaactgaacr ataaaaggta

\hfill

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 83

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 22

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 83

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

taccttttat tgttcagttt aa

\hfill

22

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 84

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 22

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=t o c

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 84

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

taccttttat ygttcagttt aa

\hfill

22

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 85

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(18)

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 85

\vskip1.000000\baselineskip

1000

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 86

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 22

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 86

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

taccttttat cgttcagttt aa

\hfill

22

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 87

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 22

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 87

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gacataaatg gtatgtttgt tt

\hfill

22

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 88

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> k=g o t

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 88

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

agacataaat gktatgtttg t

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 89

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 22

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 89

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aacaaacata ccatttatgt ct

\hfill

22

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 90

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> m=a o c

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 90

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aacaaacata mcatttatgt c

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 91

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 91

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

agacataaat gttatgtttg t

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 92

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 92

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aacaaacata acatttatgt c

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 93

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 93

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gatacagggt tcttcatgaa t

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 94

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=c o t

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 94

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gatacagggt ycttcatgaa t

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 95

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 95

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

attcatgaag aaccctgtat c

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 96

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=a o g

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 96

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

attcatgaag raccctgtat c

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 97

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(21)

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 97

\vskip1.000000\baselineskip

1001

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 98

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 98

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

attcatgaag gaccctgtat c

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 99

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 99

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

taagcagcaa caatgtcgtg tgc

\hfill

23

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 100

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=c o t

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 100

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

taagcagcaa yaatgtcgtg tgc

\hfill

23

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 101

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 101

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

agcagcaata atgtcgtgt

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 102

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 102

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ttcacttcag ttacccatc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 103

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=g o a

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 103

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tcacttcart tacccatc

\hfill

18

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 104

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 104

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

atgggtaact gaagtgaa

\hfill

18

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 105

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=c o t

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 105

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

atgggtaayt gaagtgaa

\hfill

18

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 106

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (2)..(16)

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 106

\vskip1.000000\baselineskip

1002

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 107

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 107

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

atgggtaatt gaagtgaa

\hfill

18

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 108

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 108

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cttgaagggc ctgaacctga

\hfill

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 109

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=c o t

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 109

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tcttgaaggg yctgaacctg

\hfill

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 110

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 110

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

caggttcagg cccttcaaga

\hfill

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 111

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=g o a

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 111

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tcaggttcag rcccttcaag a

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 112

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 18

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 112

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cttgaagggt ctgaacct

\hfill

18

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 113

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 17

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 113

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ggttcagacc cttcaag

\hfill

17

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 114

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 17

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 114

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tcagcagtca cattgca

\hfill

17

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 115

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 17

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=c o t

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 115

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cagcagtyac attgcac

\hfill

17

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 116

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 17

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 116

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cagcagttac attgcac

\hfill

17

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 117

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 117

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

caaaaattag taaaggaata

\hfill

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 118

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> w=a o t

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 118

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

acaaaaattw gtaaaggaat

\hfill

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 119

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 119

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

caaaaatttg taaaggaata

\hfill

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 120

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 16

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 120

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gaagagatcg tgaggg

\hfill

16

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 121

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 17

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=c o t

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 121

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gaagagatyg tgagggc

\hfill

17

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 122

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 17

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 122

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aagagattgt gagggca

\hfill

17

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 123

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 123

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ggtttctctt caggtcggg

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 124

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 124

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cggtttctct tcaggtcgga

\hfill

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 125

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 125

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ctcagccaac aaacttctgc

\hfill

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 126

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 24

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 126

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gaaacaagct agttaccttt tatt

\hfill

24

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 127

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 127

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aaacaagcta gttacctttt atc

\hfill

23

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 128

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 128

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tcttactgct ctctgggctt c

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 129

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 22

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 129

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gaccaccaca aaacaaacat ac

\hfill

22

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 130

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 22

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 130

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gaccaccaca aaacaaacat aa

\hfill

22

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 131

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 131

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cacacagtca gcagagaagt

\hfill

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 132

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 132

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cttcctccag attcatgaag a

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 133

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 133

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cttcctccag attcatgaag g

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 134

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 134

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cacacagtca gcagagaagt

\hfill

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 135

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 135

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aaaaggatgc acacgacatt g

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 136

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 22

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 136

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

caaaaggatg cacacgacat ta

\hfill

22

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 137

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 137

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ggaatgagtg gtctctttgg

\hfill

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 138

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 138

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gaattcagaa atgttcactt cag

\hfill

23

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 139

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 139

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gaattcagaa atgttcactt caa

\hfill

23

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 140

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 140

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

actaggttta aatatacatg cac

\hfill

23

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 141

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 141

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cctggtagat cttgaagggc

\hfill

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 142

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 20

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 142

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cctggtagat cttgaagggt

\hfill

20

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 143

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 21

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 143

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gggcaacatc agaaagatgt g

\hfill

21

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 144

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 144

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aggataggat atattccttt act

\hfill

23

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 145

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 23

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 145

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aggataggat atattccttt aca

\hfill

23

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 146

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 146

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tgggcatcac acttacccc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 147

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 147

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ctcctttgct gccctcacg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 148

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 148

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ctcctttgct gccctcaca

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 149

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 22

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 149

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gatctgtgaa ctcttgtttt ca

\hfill

22

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 150

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

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<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 150

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gactaaagag acataaatg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 151

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> s=g o c

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<400> 151

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\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gactaaagas acataaatg

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 152

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 152

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\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

catttatgtc tctttagtc

\hfill

19

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<210> 153

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<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<220>

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<223> s=c o g

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<400> 153

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catttatgts tctttagtc

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 154

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<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<400> 154

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gactaaagac acataaatg

\hfill

19

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<210> 155

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<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<400> 155

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\hskip-.1em\dddseqskip

catttatgtg tctttagtc

\hfill

19

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<210> 156

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<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<400> 156

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\hskip-.1em\dddseqskip

atcattaaat gaaatgagt

\hfill

19

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<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<220>

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<223> y=t o c

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\hskip-.1em\dddseqskip

atcattaaay gaaatgagt

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<400> 158

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\hskip-.1em\dddseqskip

actcatttca tttaatgat

\hfill

19

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<210> 159

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<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=a o g

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<400> 159

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\hskip-.1em\dddseqskip

actcatttcr tttaatgat

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

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<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 160

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\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

atcattaaac gaaatgagt

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 161

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\hskip-.1em\dddseqskip

actcatttcg tttaatgat

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 162

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 162

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\hskip-.1em\dddseqskip

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\hfill

19

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<210> 163

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<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=c o t

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<400> 163

\vskip1.000000\baselineskip

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\hskip-.1em\dddseqskip

caacaatgty gtgtgcatc

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 164

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<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 164

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gatgcacacg acattgttg

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 165

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<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=g o a

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 165

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\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gatgcacacr acattgttg

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 166

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 166

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\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

caacaatgtt gtgtgcatc

\hfill

19

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<210> 167

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<211> 19

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<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 167

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\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gatgcacaca acattgttg

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 168

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 168

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\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ggcttgaaga tgtaagaat

\hfill

19

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<210> 169

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=a o g

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 169

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\hskip-.1em\dddseqskip

ggcttgaagr tgtaagaat

\hfill

19

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<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 170

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\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

attcttacat cttcaagcc

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 171

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=t o c

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 171

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

attcttacay cttcaagcc

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 172

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 172

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ggcttgaagg tgtaagaat

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 173

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 173

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

attcttacac cttcaagcc

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 174

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 174

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gaacattgcc tatggagac

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 175

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

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<223> y=c o t

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 175

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\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gaacattgcy tatggagac

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 176

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 176

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gtctccatag gcaatgttc

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 177

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<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<220>

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<223> r=g o a

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<400> 177

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gtctccatar gcaatgttc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 178

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 178

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gaacattgct tatggagac

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 179

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 179

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gtctccataa gcaatgttc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 180

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 180

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aacttactta tatctttga

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 181

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=a o g

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 181

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aacttacttr tatctttga

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 182

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 182

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tcaaagatat aagtaagtt

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 183

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=t o c

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 183

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tcaaagatay aagtaagtt

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 184

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 184

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aacttacttg tatctttga

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 185

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 185

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tcaaagatac aagtaagtt

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 186

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 186

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

agaaatagta taatcaaca

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 187

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> w=a o t

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 187

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

agaaatagtw taatcaaca

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 188

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 188

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tgttgattat actatttct

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 189

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> w=t o a

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 189

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tgttgattaw actatttct

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 190

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 190

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

agaaatagtt taatcaaca

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 191

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 191

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tgttgattaa actatttct

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 192

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 192

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tagggagggt ttaaggcca

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 193

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=t o c

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 193

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tagggagggy ttaaggcca

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 194

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 194

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tggccttaaa ccctcccta

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 195

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=a o g

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 195

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tggccttaar ccctcccta

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 196

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 196

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tagggagggc ttaaggcca

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 197

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 197

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tggccttaag ccctcccta

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 198

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 198

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gaaaggtgag ataaagcaa

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 199

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=g o a

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 199

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gaaaggtgar ataaagcaa

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 200

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 200

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ttgctttatc tcacctttc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 201

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=c o t

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 201

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ttgctttaty tcacctttc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 202

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 202

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gaaaggtgaa ataaagcaa

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 203

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 203

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ttgctttatt tcacctttc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 204

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 204

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

catttacccc agatggacc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 205

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=c o t

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 205

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

catttacccy agatggacc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 206

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 206

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ggtccatctg gggtaaatg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 207

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=g o a

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 207

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ggtccatctr gggtaaatg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 208

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 208

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

catttaccct agatggacc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 209

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 209

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ggtccatcta gggtaaatg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 210

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 210

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gaggcgggcg gatcacgag

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 211

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=g o a

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 211

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gaggcgggcr gatcacgag

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 212

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 212

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ctcgtgatcc gcccgcctc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 213

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=c o t

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 213

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ctcgtgatcy gcccgcctc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 214

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 214

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gaggcgggca gatcacgag

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 215

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 215

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ctcgtgatct gcccgcctc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 216

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 216

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ggagaatggt gtgaacccg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 217

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=t o c

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 217

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ggagaatggy gtgaacccg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 218

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 218

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cgggttcaca ccattctcc

\hfill

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 219

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=a o g

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 219

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cgggttcacr ccattctcc

\hfill

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 220

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 220

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ggagaatggc gtgaacccg

\hfill

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 221

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 221

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cgggttcacg ccattctcc

\hfill

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 222

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 222

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

atatggaagg aaattacaa

\hfill

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 223

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=g o a

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 223

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

atatggaagr aaattacaa

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 224

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 224

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ttgtaatttc cttccatat

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 225

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=c o t

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 225

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ttgtaattty cttccatat

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 226

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 226

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

atatggaaga aaattacaa

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 227

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 227

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ttgtaatttt cttccatat

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 228

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 228

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aacacgggca ttgatctga

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 229

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=a o g

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 229

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aacacgggcr ttgatctga

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 230

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 230

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tcagatcaat gcccgtgtt

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 231

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=t o c

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 231

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tcagatcaay gcccgtgtt

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 232

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 232

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aacacgggcg ttgatctga

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 233

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 233

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tcagatcaac gcccgtgtt

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 234

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 234

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tgtattaaat gcgaatccc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 235

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=t o c

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 235

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tgtattaaay gcgaatccc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 236

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 236

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gggattcgca tttaataca

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 237

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=a o g

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 237

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gggattcgcr tttaataca

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 238

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 238

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tgtattaaac gcgaatccc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 239

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 239

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gggattcgcg tttaataca

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 240

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 240

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ttgaaagacg tgtctacat

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 241

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=g o a

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 241

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ttgaaagacr tgtctacat

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 242

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 242

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

atgtagacac gtctttcaa

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 243

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=c o t

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 243

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

atgtagacay gtctttcaa

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 244

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 244

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ttgaaagaca tgtctacat

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 245

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 245

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

atgtagacat gtctttcaa

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 246

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 246

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cgtgtctaca taagttgaa

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 247

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> w=a o t

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 247

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cgtgtctacw taagttgaa

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 248

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 248

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ttcaacttat gtagacacg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 249

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> w=t o a

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 249

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ttcaacttaw gtagacacg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 250

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 250

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cgtgtctact taagttgaa

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 251

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 251

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ttcaacttaa gtagacacg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 252

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 252

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

atgtccccaa tgattcagc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 253

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=a o g

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 253

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

atgtccccar tgattcagc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 254

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 254

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gctgaatcat tggggacat

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 255

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=t o c

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 255

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gctgaatcay tggggacat

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 256

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 256

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

atgtccccag tgattcagc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 257

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 257

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gctgaatcac tggggacat

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 258

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 258

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ccgggccggg agcagtcat

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 259

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=g o a

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 259

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ccgggccggr agcagtcat

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 260

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 260

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

atgactgctc ccggcccgg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 261

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=c o t

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 261

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

atgactgcty ccggcccgg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 262

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 262

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ccgggccgga agcagtcat

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 263

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 263

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

atgactgctt ccggcccgg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 264

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 264

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aaaatacttc ggaaatttg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 265

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=c o t

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 265

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aaaatactty ggaaatttg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 266

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 266

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

caaatttccg aagtatttt

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 267

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=g o a

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 267

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

caaatttccr aagtatttt

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 268

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 268

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aaaatacttt ggaaatttg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 269

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 269

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

caaatttcca aagtatttt

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 270

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 270

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gatacagggt tcttcatga

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 271

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=t o c

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 271

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gatacagggy tcttcatga

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 272

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 272

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tcatgaagaa ccctgtatc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 273

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=a o g

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 273

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tcatgaagar ccctgtatc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 274

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial: Synthetic DNA

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<221> CDS

\vskip0.400000\baselineskip

<222> (1)..(18)

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 274

1003

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 275

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 275

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tcatgaagag ccctgtatc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 276

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 276

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gtgcacgatg ttggggagc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 277

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=g o a

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 277

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gtgcacgatr ttggggagc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 278

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 278

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gctccccaac atcgtgcac

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 279

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=c o t

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 279

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gctccccaay atcgtgcac

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 280

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 280

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gtgcacgata ttggggagc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 281

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 281

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gctccccaat atcgtgcac

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 282

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 282

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cattaaatga aggactggg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 283

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=a o g

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 283

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cattaaatgr aggactggg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 284

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 284

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cccagtcctt catttaatg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 285

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=t o c

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 285

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cccagtccty catttaatg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 286

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 286

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cattaaatgg aggactggg

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 287

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 287

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cccagtcctc catttaatg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 288

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 288

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tcctctgaga atgtgcagt

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 289

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=a o g

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 289

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tcctctgagr atgtgcagt

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 290

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 290

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

actgcacatt ctcagagga

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 291

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=t o c

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 291

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

actgcacaty ctcagagga

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 292

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 292

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tcctctgagg atgtgcagt

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 293

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

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<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 293

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

actgcacatc ctcagagga

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 294

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 294

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aaaattgctg tcactatct

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 295

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=g o a

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 295

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aaaattgctr tcactatct

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 296

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 296

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

agatagtgac agcaatttt

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 297

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=c o t

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 297

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

agatagtgay agcaatttt

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 298

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 298

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aaaattgcta tcactatct

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 299

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 299

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

agatagtgat agcaatttt

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 300

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 300

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gagcacaaca gtccagctg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 301

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=a o g

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 301

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gagcacaacr gtccagctg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 302

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 302

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cagctggact gttgtgctc

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 303

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=t o c

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 303

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cagctggacy gttgtgctc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 304

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 304

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gagcacaacg gtccagctg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 305

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 305

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cagctggacc gttgtgctc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 306

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 306

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tgggcagacg gtggccctg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 307

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=g o a

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 307

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tgggcagacr gtggccctg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 308

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 308

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cagggccacc gtctgccca

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 309

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=c o t

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 309

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cagggccacy gtctgccca

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 310

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 310

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tgggcagaca gtggccctg

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 311

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 311

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cagggccact gtctgccca

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 312

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 312

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ctcgccctgg tagatcttg

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 313

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=g o a

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 313

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ctcgtcctgr tagatcttg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 314

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 314

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

caagatctac caggacgag

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 315

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=c o t

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 315

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

caagatctay caggacgag

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 316

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 316

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ctcgtcctga tagatcttg

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 317

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 317

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

caagatctat caggacgag

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 318

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 318

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gacctatgcg agctagacc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 319

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=g o a

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 319

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gacccatgcr agctagacc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 320

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 320

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ggtctagctc gcatgggtc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 321

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=c o t

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 321

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ggtctagcty gcatgggtc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 322

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 322

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gacccatgca agctagacc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 323

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 323

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ggtctagctt gcatgggtc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 324

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 324

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

actttgtcta atctcctgc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 325

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=a o g

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 325

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

actttgtctr atctcctgc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 326

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 326

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gcaggagatt agacaaagt

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 327

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=t o c

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 327

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gcaggagaty agacaaagt

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 328

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 328

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

actttgtctg atctcctgc

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 329

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 329

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gcaggagatc agacaaagt

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 330

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 330

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aatcattttc tgtgccaca

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 331

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> m=c o a

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 331

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aatcattttm tgtgccaca

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 332

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 332

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tgtggcacag aaaatgatt

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 333

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> k=g o t

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 333

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tgtggcacak aaaatgatt

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 334

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 334

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aatcatttta tgtgccaca

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 335

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 335

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tgtggcacat aaaatgatt

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 336

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 336

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tctactggtg tttgtctta

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 337

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=g o a

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 337

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tctactggtr tttgtctta

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 338

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 338

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

taagacaaac accagtaga

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 339

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=c o t

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 339

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

taagacaaay accagtaga

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 340

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 340

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tctactggta tttgtctta

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 341

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

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<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 341

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

taagacaaat acccgtaga

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 342

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<400> 342

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\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ttaattggcc attttggac

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 343

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<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=c o t

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\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ttaattggcy attttggac

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 344

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 344

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\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gtccaaaatg gccaattaa

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

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<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=g o a

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 345

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\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gtccaaaatr gccaattaa

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 346

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 346

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ttaattggct attttggac

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 347

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 347

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

gtccaaaata gccaattaa

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 348

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 348

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\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aattttctcc ttacgggtg

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 349

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<211> 19

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<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> m=c o a

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 349

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\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aattttctcm ttacgggtg

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

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\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 350

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cacccgtaag gagaaaatt

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 351

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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\vskip0.400000\baselineskip

<220>

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<223> k=g o t

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 351

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cacccgtaak gagaaaatt

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 352

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

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<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 352

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

aattttctca ttacgggtg

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

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<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 353

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cacccgtaat gagaaaatt

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 354

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 354

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ttctccttac gggtgttag

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 355

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> y=c o t

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 355

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ttctccttay gggtgttag

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 356

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 356

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ctaacacccg taaggagaa

\hfill

19

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\vskip0.400000\baselineskip

<210> 357

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> r=g o a

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\vskip0.400000\baselineskip

<400> 357

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ctaacaccck taaggagaa

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 358

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 358

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ttctccttat gggtgttag

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 359

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 359

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

ctaacaccca taaggagaa

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 360

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 360

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tgaatgttca gtggctccg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 361

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> m=a o c

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 361

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tgaatgttcm gtggctccg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 362

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 362

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cggagccact gaacattca

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 363

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> k=t o g

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 363

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

cggagccack gaacattca

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 364

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

\vskip0.400000\baselineskip

<213> Secuencia Artificial

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<220>

\vskip0.400000\baselineskip

<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<400> 364

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

tgaatgttcc gtggctccg

\hfill

19

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

<210> 365

\vskip0.400000\baselineskip

<211> 19

\vskip0.400000\baselineskip

<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<400> 365

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\hskip-.1em\dddseqskip

cggagccacg gaacattca

\hfill

19

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<210> 366

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<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<400> 366

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\hskip-.1em\dddseqskip

cgggtggtgt cacaggaag

\hfill

19

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<210> 367

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<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<220>

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<223> w=t o a

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<400> 367

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\hskip-.1em\dddseqskip

cgggtggtgw cacaggaag

\hfill

19

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<210> 368

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<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<400> 368

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\hskip-.1em\dddseqskip

cttcctgtga caccacccg

\hfill

19

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<210> 369

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<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<220>

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<223> w=a o t

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<400> 369

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cttcctgtgw caccacccg

\hfill

19

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<210> 370

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<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<400> 370

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cgggtggtga cacaggaag

\hfill

19

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<210> 371

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<211> 19

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<400> 371

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\hskip-.1em\dddseqskip

cttcctgtgt caccacccg

\hfill

19

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<210> 372

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<211> 6

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<212> PRT

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<213> Secuencia Artificial

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<400> 372

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\sa{Lys Leu Asn Asp Lys Ser}

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<210> 373

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<211> 7

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<212> PRT

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<213> Secuencia Artificial

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<400> 373

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\sa{Asp Thr Gly Ser Phe Met Asn}

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<210> 374

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<211> 5

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<212> PRT

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<213> Secuencia Artificial

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<400> 374

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\sa{His Phe Asn Tyr Pro}

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<210> 375

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<211> 6

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<212> PRT

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<213> Secuencia Artificial

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<400> 375

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\sa{Asp Thr Gly Leu Phe Met}

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<210> 376

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<211> 20

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<212> DNA

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<213> Secuencia Artificial

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<220>

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<223> Descripción de Secuencia Artificial: sintética

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<400> 376

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aaactgaacg ataaaaggta

\hfill

20

Claims

1. Un método para diagnosticar resistencia o sensibilidad adquirida a los fármacos múltiples, relacionada con la presencia de una variante molecular del gen MDR-1, que comprende determinar en una muestra procedente de un sujeto, la presencia de un polinucleótido seleccionado entre el grupo que consiste en:

(a): un polinucleótido que tiene la secuencia de ácidos nucleicos de SEQ ID NO 122,

(b): un polinucleótido que codifica un polipéptido de Resistencia a los Fármacos Múltiples (MDR-1), variante molecular, en el que dicho polinucleótido tiene un intercambio de nucleótidos en una posición que corresponde a la posición 176 del gen MDR-1 (Catálogo No: M29445 ó J05168);

(c): un polinucleótido que codifica un polipéptido de MDR-1, variante molecular, en el que dicho polipéptido tiene una T en una posición que corresponde a la posición 176 del gen MDR-1 (Catálogo No: M29445 ó J05168) T; y

(d): una molécula de ácido nucleico complementaria del polinucleótido de (a) a (c);

en la que la presencia de dicho polinucleótido se considera indicativa de dicha resistencia o dicha sensibilidad adquirida a los fármacos múltiples, en dicho método.

2. El método según la reivindicación 1, en el que la sustitución de nucleótidos da como resultado la expresión alterada del gen MDR-1 variante, comparada con la que corresponde al gen de tipo salvaje.

3. El método según la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha resistencia adquirida a los fármacos múltiples es en tumores y otras enfermedades, cuyo tratamiento terapéutico es dependiente del tratamiento con fármacos.

4. Un método para diagnosticar un trastorno relacionado con la presencia de una variante molecular del gen MDR-1 o susceptibilidad a tal trastorno, que comprende determinar la presencia de un polinucleótido según la reivindicación 1, en una muestra procedente de un sujeto.

5. El método según la reivindicación 4, en el que dicho trastorno es el cáncer.

6. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende PCR, reacción en cadena de ligasa, digestión de restricción, secuenciación directa, técnicas de amplificación de ácidos nucleicos, técnicas de hibridación o inmunoensayos.

7. El uso in vitro de un oligo- o polinucleótido para diagnosticar resistencia o sensibilidad adquirida a los fármacos múltiples relacionada con la presencia de una variante molecular del gen MDR-1, que comprende determinar en una muestra procedente de un sujeto, la presencia de un polinucleótido seleccionado entre el grupo que consiste
en:

(c): un polinucleótido que codifica un polipéptido de MDR-1, variante molecular, en el que dicho polipéptido tiene una T en una posición que corresponde a la posición 176 del gen MDR-1 (Catálogo No: M29445 ó J05168); y

(d): una molécula de ácidos nucleicos complementaria del polinucleótido de (a) a (c), en la que dicho oligo- o polinucleótido es adecuado para dicha determinación y en la que la presencia de dicho polinucleótido se considera indicativa de dicha resistencia o dicha sensibilidad adquirida a los fármacos múltiples, en dicho uso.

8. Una composición de diagnóstico que comprende el polinucleótido según se define en la reivindicación 1, o el oligo- o polinucleótido según la reivindicación 7.

9. El uso del polimorfismo C3435T de un solo nucleótido, del gen MDR-1, en el exón 26, según se define en la reivindicación 1(a) o (c) como un factor farmacogenético para la preparación de una composición de diagnóstico para la predicción de niveles en sangre de un sustrato y/o un inductor del MDR-1, para la mejora de la seguridad y eficacia de fármacos, para predecir y evitar efectos secundarios e interacciones de fármacos, y/o para aumentar la aceptación por los pacientes.

\newpage

10. El uso según la reivindicación 9, en el que el sustrato y/o el inductor están seleccionados entre fármacos anticonvulsivantes/antiepilépticos, glucósidos cardíacos, fármacos inmunosupresores, antibióticos macrólidos, o antibióticos macrocíclicos.

11. Un método de identificación y obtención de un inhibidor del MDR-1 capaz de modular la actividad de una variante molecular del gen MDR-1, que comprende las etapas de:

(a): poner en contacto una célula que expresa un gen MDR-1, variante molecular, que comprende un polinucleótido según se define en la reivindicación 1, en presencia de componentes capaces de proporcionar una señal detectable en respuesta al transporte de fármacos, con un compuesto a ser seleccionado, en condiciones que permiten el transporte de fármacos por mediación del MDR-1, y

(b): detectar la presencia o ausencia de una señal o el aumento de una señal generada desde el transporte de fármacos, en el que la presencia o aumento de la señal es indicativo de un inhibidor putativo.